DE3027901A1 - Als cardiotonische mittel verwendbare 5-(4-pyridinyl)-2-(1h)-pyridinone und ihre herstellung - Google Patents
Als cardiotonische mittel verwendbare 5-(4-pyridinyl)-2-(1h)-pyridinone und ihre herstellungInfo
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Description
Case 3652A -2-
STERLING DRUG INC., New York/USA
Als cardiotonische Mittel verwendbare 5-«(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone
und ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft 3-substituierte 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone,
die als cardiotonische Mittel verwendbar sind und ihre Herstellung.
(DE-OS 26 46 469)
Die US-PS 4 072 746/beschreibt bestimmte 3-unsubstituierte und
substituierte 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone als als cardiotonische
Mittel verwendbar, wobei der 3-Substituent u.a. Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Acylamino und Cyano ist. Sie beschreibt auch als Zwischenprodukte entsprechende 3-substituierte Verbindungen,
bei denen der 3-Substituent Nitro, Halogen oder Carbamoyl ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine cardiotone Zusammensetzung zur Erhöhung der cardialen Korxtraktilitc.t,wobei diese Zusammensetzung
einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff ein 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon enthält.
Die Erfindung betrifft das 3-(Hydroxy- oder Hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)~2(1H)-pyridinoη
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon. Diese Verbindungen sind als
cardiotone Mittel verwendbar, wie durch pharmakologische Standardbewertungsverfähren
bestimmt wurde.
Man kann das 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon herstel-
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len, indem man unter Druck eint Mischung von einem Alkalimetallniedrig-alkOiCid
bzw. Alkalimetall-niedrig-alkoholat, niedrig-Alkanol
und 3-Halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon erhitzt und die Reaktionsmischung ansäuert. Bei diesem Verfahren verwendet man
vorzugsweise Natriummethylat, Methanol und 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon.
Die Bezeichnung "niedrig", wie sie vorliegend verwendet wird/ bedeutet "Alkoxide" bzw. "Alkoholate" und "Alkano-Ie",
von denen jedes 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
Das 3-Hydroxymethyl-5-(4^pyridinyl) -2 (1H) -pyridinon kann man herstellen,
indem man 5- (4-Pyridinyl) -2 (111) -pyridinon mit überschüssigem
Formaldehyd bei einem sauren pH umsetzt.
Die Erfindung betrifft auch eine cardiotone Zusammensetzung zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität,wobei diese Zusammensetzung
einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff das cardiotone 3-(Hydroxy-oder Hydroxymethy])-5- (4-pyridinyl) -2 (1H) pyridinon
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon enthält.
Man kann die cardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine
derartige Behandlung erfordert, erhöhen, indem man einem solchen Patienten eine wirksame Menge an cardiotonem 3-(Hydroxy-oder
Hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2 (1H)-pyridinon oder einem pharmazeutisch
verträglichem Säureadditionssalz hiervon verabreicht.
Das 3-(Hydroxy-oder Hydroxymethyi)-5- (4-pyridinyl)-2 (1H) -ryridinon
ist sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze verwendbar, wobei beide Formen in den Bereich der Erfindung
fallen. Die Säureaaditionssalze stellen einfach eine bequemere Verwendungsform dar und in der Praxis führt die Verwendung
der Salzform inhärent zur Verwendung der Baseform. Die Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können,
umfassen vorzugsweise diejenigen, die in . Kombination mit der
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freien Base pharmazeutisch verträgliche Salze ergeben, d.h. Salze,
deren Anionen für den Lebewesenorganismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, derart, daß die auf die
freie Base zurückzuführenden günstigen cardiotonen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind,
beeinträchtigt werden. Bei der praktischen Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, die freie Baseform zu bilden, jedoch sind
geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze im Bereich der Erfindung diejenigen, die sich ableiten von Mineralsäuren,wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure und organischen Säuren,
wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure und dergleichen, die das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Nitrat, Lactat,
Tartrat,Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
Cyclohexylsulfonat und das China-saure Salz ergeben.
Die Säureadditionssalze dieser basischen Verbindung werden hergestellt,
indem man entweder die freie Base in wäßriger oder wäßrigalkoholischer Lösung oder anderen geeignten Lösungsmitteln, die
die geeignete Säure enthalten, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder indem man die freie Base und die Säure in
einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei sich in diesem Falle das Salz direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten
werden kann.
Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze dieser basischen Verbindung
bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quellen
für die freie Basenform verwendbar, selbst wenn das spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt erwünscht ist, beispielsweise
wenn das Salz lediglich zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn-es als Zwischenprodukt bei der
Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionen-
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austauschverfahren verwendet wird.
Die molekulare Struktur des 3-(Hydrori'- oder Hydroxy-methyl) - 5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinons
wurde unter Zugrundelegung der Ergebnisse von Infrarot-/ kernmagnetische.n Resonanz- und Massenspektren
,von chromatographischen Beweglichkeiten und der Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen
zugeordnet.
Die Art der Durchführung und Verwendung der Erfindung werden nun in allgemeiner Weise derart beschrieben, daß der Fachmann der
pharmazeutischen Chemie sie durchführen und verwenden kann.
Die Umsetzung von 3-Halo-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon mit einem
Alkalimetall-niedrig-alkoxid· bzw. Alkalimetall-niedrig-alkoholat und einem niedrig-Alkanol zur Herstellung von 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)
-2 (1H) -pyridinon wird durchgeführt, indem man die Reaktanten durch Verwendung von Natriummethylat, Methanol und 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
bei ca. 2000C einer Autoklavenbehandlung unterzieht und die Reaktionsmischung vorzugsweise gekühlt
ansäuert.
Die Umsetzung von 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon mit überschüsgem
Formaldehyd bei einem sauren pH zur herstellung von 3-Hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
wird durchgeführt, indem man die Reaktanten bei ca. 75 bis 125JC erhitzt. Sie wird vorzugsweise
durchgeführt, indem man einen sauren pH von ca 2.-0 bis 5,0, einen großen molaren Überschuß von Formaldehyd und eine Reaktionstemperatur von ca. 90 bis 11O0C verwendet. Die Menge des Formaldehyds
kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren, vorausgesetzt, daß er im Überschuß gegenüber 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
vorliegt. In der Praxis kann ein großer Überschuß, z.B. vom ca. Zehnfachen bis Hundertfachen verwendet werden, jedoch
kann ein so geringer, wie ein zweifacher Überschuß, oder weniger
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Formaldehyd verwendet werden, obgleich die Reaktionsdauer langer
ist. Aufgrund ihrer raschen Verfügbarkeit und geringen Kosten ist eine 37 %-ige wäßrige Formaldehydlösung bevorzugt.
Die Zwischenprodukte, das 3-Halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
und 5-(4-Pyridinyl)-2(IH)-pyridinon, sowie, ihre Herstellung werden
in der US-PS 4 072 746 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon,
alternativ als 5-Hydroxy-/3,4'-bipyridin7~6(1H)-on bezeichnet.
Man unterzog eine Mischung,die 50 g 3-Brom-5-(4-pyridinyl)-2(IH)-pyridinon,
60 g Natriummethylat und 650 ml Methanol enthielt, bei etwa 2000C während 12 Stunden einer Autoklavenbehandlung.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die wäßrige Mischung wurde mit Essigsäure
neutralisiert und der erhaltene Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus Dimethylformamid
umkristallisiert, nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, um eine Ausbeute von 11 g an 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)
-2(1H)-pyridinon zu ergeben, F > 3000C.
Die ^äureadditionssalze des 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinons
werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man vorsichtig zu einer Mischung von 1 g 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
in ca. 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulf onsäure, konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte
Phosphorsäure,bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, die Mischung
nach dem teilweisen Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz, z.B. das Dimethansulfonate. -Sulfat bzw.Phosphat sammelt.
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Das Säureadditionssalz wird zweckmäßigerweise auch in wäßriger Lösung hergestellt/ indem man zu Wasser unter Rühren molaräquivalente
Mengen jeweils von 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridi · non und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Chlorwasserstoff
säure zugibt, um das Monolactat— bzw. Monohydrochloridsalz in wäßriger Lösung herzustellen.
3-Hydroxymethy1-5-(4-pyridinyl)2-(1H)-pyridinon,
alternativ als 5-(Hydroxymethyl)-/3,4'-bipyridin7-6(1H)-on bezeichnet
Man erhitzte eine Lösung, die 17,2 g 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon,
100 ml 37 %-iges Formaldehyd und 300 ml 15 %-ige wäßrige Schwefelsäure enthielt, auf einem Dampfbad etwa 20 Stunden. Die
dünnschichtchromatographische Analyse einer Probe der Reaktionsraischung
unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol (3:1 Vol/Vol)
zeigte an, daß noch Ausgangsmaterial vorlag. Es wurden weitere 100 ml Formaldehyd zugegeben und die Mischung weitere 8 Stunden
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Als -sich durch dünnscMchtchromatographische Analyse wie oben zeigte, daß noch
Ausgangsmaterial vorhanden war, wurden weitere 200 ml Formaldehyd zugegeben, und die Mischung weitere 32 Stunden erhitzt. Die
Reaktionsmischung, die dann kein Ausgangsmaterial mehr enthielt, wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid neutralisiert und wieder
geküiilt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde aus etwa 600 ir.l
Wasser umkristallisiert und getrocknet, um 12 g 3-Hydroxymethy1-5-(4-pyridinyl)-2
(1H)-pyridinon, f = 219-222oC (Zers.) zu ergeben.
Die Säureadditionssalze von 3-Hydroxymethy 1-5-(4-pyridinyl)-2 (1H) pyridinon
werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man.vorsichtig zu einer Mischung von 1 g 3-Hydroxymethy1-5-(4-pyridinyl)-
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2(IH)-pyridinon in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure
, z.B. Methansulfonsäure/ konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte
Phosphorsäure,bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, die
Mischung nach teilweisem Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz,z.B. Dimethansulfonat/ Sulfat bzw. Phosphat,sammelt.
Das Säureadditionssalz wird zweckmäßigerweise auch in wä3riger Lösung hergestellt, indem man zu Wasser unter Rühren molaräquivalente
Mengen von jeweils 3-Hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
und der geeigneten Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure
oder Milchsäure zugibt, um das Monohydrochlorid- bzw. Monolactatsalz
in wäßriger Lösung herzustellen.
Die Verwendbarkeit von 3-Hydroxy- oder Hydroxymethyl-5-(4-pyridinyl)-2(iH)-pyridinon
oder von deren Salz als cardiotonische Mittel wird durch deren Wirksamkeit in pharmakologischen Standardtestverfahren
gezeigt, beispielsweise indem man eine signifikante Erhöhung des Kontraktilitätsvermögens isolierter Katzenatria und
des papiliären Muskels herbeiführte und indem man eine signifikante
Erhöhung des cardialen Kontraktilitätsvermögens beim anacsthetisierten
Hund unter geringen oder minimalen Änderungen der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks herbeiführte. Diese Testverfahren
werden in den folgenden Absätzen beschrieben.
Man anaesthetisierte Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht
von 1,5 bis 3,5 kg mit 30 mg/kg i. p. Natriumpentobarbital und ließ sie ausbluten. Man öffnete den Brustkorb einer jeden
Katze, schnitt das Herz heraus, spülte mit Salzlösung und sezierte die beiden Atria und ein oder mehrere kleine, dünne papilläre
Muskeln von dem rechten Ventrikel. Man überführt dann die Gewebe in Petrischslen, die mit kalter modifizierter Tyrodelösung gefüllt
sind und"in die CL eingeleitet wird. Man befestigt einen Silberdraht
an jedam der beiden sich gegenüberstehenden Enden des
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Gewebes und hakt einen der Drähte an eine Glaselektrode- Das Präparat
wird dann unmittelbar darauf in einem 40 oder 50 ml Organbad;gefüllt
mit modifizierter Tyrodelösung von 370C^fixiert. Der
zweite Draht wird mit einem Kraftverschiebungswandler verbunden und die Spannung wird so eingestellt, daß man eine maximale Kontraktilitätsstärke
erhält (papillärer Muskel 1,5+0,5 g, linke Atria 3,0+0,6 g, rechte Atria 4,5+0,8 g). Der Wandler ist mit
einem Grass-Polygraphen verbunden und die Stärke und Rate der Kontraktion werden kontinuierlich aufgezeichnet. Aufgrund der Gegenwart
des sinuartrialen Knotens schlägt das rechte Atrium spontan, während das linke Atrium und der papilläre Muskel elektrisch mit
einer Geschwindigkeit von 2 Schlägen/Sekunda durch einen den Schwellenwert
übersteigenden senkrechten Impuls mit einer Dauer von 0,5 mSekunden stimuliert werden.
Die als Bad für das Präparat dienende modifizierte Tyrodelösung besitzt die folgende Zusammensetzung (in mMol):
NaCl 136,87, KCl 5,36, NaH3PO4 0,41, CaCl3 1,8, MgCl3.6H3O 1,05,
NaHCO3 11,9, Glukose 5,55 und EDTA 0,04. Die Lösung wird mit
einer Gasmischung, bestehend aus 95 % O3 und 5 % CO3, equilibriert
und der pH mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung auf 7,4 eingestellt.
Das Präparat wird 1 Stunde vor Verabreichung irgendeiner Testverbindung
für die Equilibrierung belassen und die Badflüssigkeit wird drei- bis viermal während der Equilibrierungsdauer ausgewechselt.
Man gibt das 3-(Hydroxy- oder Hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon,
gelöst in einem Träger ( z.B. Tyrodelösung oder eine wäßrige Lösung des Säureadditionssalzes der zu untersuchenden
Verbindung)j oder den Träger allein zu dem Gewebebad zu und registriert die vollständige Reaktion. Die Gewebe werden
zwischen den Dosen gewaschen, bis die Vor-Wirkstoffkontrollwerte hinsichtlich der Rate und der Stärke der Kontraktion erhalten
werden. Es werden 4 bis 6 Dosen an das gleiche Präparat im Verlaufe von 4 bis 6 Stunden verabreicht.
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Bei der Untersuchung mit Hilfe des vorstehend beschriebenen Verfahrens
an isolierten Katzenatria und am papillären Muskel zeigte es sich, daß das 3-<iIydroxy- oder Hydroxymethyl) -5- (4-pyridiny^-2(1H)-pyridinon
bei einer Untersuchung bei Dosen von 30, 100 bzw. 300 ug/ml eine signifikante Zunahme, d.h. von höher als
25 % bei der papillären Muskelntärke und· eine signifikante Zunahme,
d.h. von höher als 25 % bei der rechten artrialen Stärke verursachte, während lediglich eine geringe prozentuale Zunahme
(etwa 1 /3 oder weniger als die prozentuale Zuncihme bei der rechten
atrialen oder papillären Muskelstärke) hinsichtlich der rechten atrialen Rate verursacht wurde.
Verfahren bei anaesthetisierten Hunden
Bei diesem Verfahren werden Mongrelhunde beiderlei Geschlechts
mit einem Gewicht von 9 bis 15 kg verwendet. Die Hunde werden
. mit 30 mg/kg i.V. Natriumpentobarbital anaesthetisiert. Erforderlichenfalls
wurden zusätzliche Dosen an Pentobarbital verabreicht. Man führt eine intratracheale Kanüle ein und führt eine Belüftung
durch mit Hilfe einer positiven Harvarddruckpumpe mit konstantem Volumen unter Verwendung von Raumluft. Man kanüliert die rechte
femorale Arterie und verbinder, die Kanül-a mit einem Statham P23A
Druckumwandler zur Messung des arteriellen Blutdrucks. Man kanüliert die rechte remorale Vene und verwendet diese für die intravenöse
Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung. Man befestigt an der rechten Vordergliedmaße, der rechten Hintergliedmaße
und linken Hintergliedmaße Stiftelektroden und überwacnt das Blei-II-Elektrocardiogramm.
Man führt eine ventrodorsale Insision beim dritten intercostalen
Zwischenraum durch, entnimmt das Herz und näht ein Walton-Brodie-Belastungsmeßgerät
.an die Wand des rechten Ventrikels zur Messung der cardialen kontraktilen Stärke, d.h. der cardialen
Kontraktilitä4:. Man mißt den Aorten- und Coronarblutstrom mit
einer Impulsfeldsonde für den elektromagnetischen Strom (Caro-
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lina Medical Electronics), die um das zur Rede stehende Blutgefäß
eingesetzt worden ist. Der Aortablutstrom wird als annähernder
Index für die cardiale Leistung verwendet und die gesamte periphere Resistenz wird aus dem Aortablut st rom und dem mittleren 'arteriellen
.Druck berechnet. All die vorstehenden gemessexien Parameter
werden gleichzeitig auf einem Mehrkanal-Grass-Polygraphen
aufgezeichnet.
Die Testverbindung wird intravenös als einzige Bolusinjektion von
0/30 bis 10 mg/kg verabreicht.
Bei einer Untersuchung nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren
an anaesthetisierten Hunden verursachte 3^ydroxy- oder Hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
bei einer intravenösen Verabreichung als einzige Bolusinjektion von 3 oder 10 mg/kg eine
signifikante Zunahme, d.h. von größer als 25 % bei der cardialen kontraktilen Stärke oder cardialen Kontraktilität bei lediglich
geringen oder minimalen Änderungen ( weniger als 25 %) hinsichtlich der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks .
In der klinischen Praxis wird die erfindungsgemäße Verbindung oder ihr Salz normalerweise oral oder parenteral in zahlreichen
Dosierungsformen verabreicht. Feste Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Zusammensetzungen ist zuraindest
eine der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Calciumcarbonat, Sucrose oder
Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können außer inerten Verdünnungsmitteln auch weitere Substanzen enthalten, z.B. Gleitmittel,
wie Magnesiums te ar at,. Talk und dergleichen.
Die flüssigen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen
pharmaze'atisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Cuspensionen,
Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel enthal-
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ten, iie üblicherweise im Stande der Technik verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln
können derartige Zusammensetzungen auch Adjuvantien, enthalten, wie Netz- oder Suspendiermittel und süßende, geschmackverleihende»
Aroma- bzw» Duftstoffe und konservierende Mittel. Erfinüungsgemäß umfassen die Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem clciterial, wie Gelatine,
die den Wirkstoff mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate für die parenterale Verabreichung umfassen
sterile wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel
oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche öle, wie CQLvenöl und injizierbare organische Ester,
wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel
enthalten.
Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes
Filter, durch ein Einarbeiten von sterilisierenden liitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch
Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusönmensetzungen hergestellt werden, die in sterilem
Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Milieu unmittelbar
vor der Verwendung gelöst werden können.
Die Prozentanteile an Wirkstoff in der Zusammensetzung und die
Methode zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität können so variiert werden, daß t-ine geeignete Dosierung erzielt wird. Die an
einen speziellen Patienten verabreichte Dosierung ist variabel in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikers, wobei die folgenden
Kriterien zugrunde gelegt werden: Der Verabreichungsweg, die Behandlungsdauer, die Größe und der Zustand des Patienten,-
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die Wirksamkeit der wirksamen Komponente und die Reaktion des Patienten
auf dieselbe. Eine effektive Dosierungsmenge der wirksamen Komponente kann somit lediglich durch den Kliniker bestimmt werden,
der sämtliche Kriterien in Betracht zieht und zugunsten des Patienten seine bestmögliche Beurteilung vornimmt.
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Claims (3)
1. 3-(Hydroxy- oder Hydroxymethyl)-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.
2.Verfahren zur Herstellung·einer Verbindung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) unter Druck eine Mischung eines 3-Halo-5-(4-pyridinyl)-2(1H) pyridinons
,eines Alkalimetall-niedrig-alkoxids bzw.- Alkalimetall-niedrig-alkoholats
und eines niedrig-Alkanols erhitzt und die Reaktionsmischung zur Bildung von 3-Hydroxy-5-(4-pyridinyl)-2(1H)-pyridinon
ansäuert, oder
b) 5-(4-Pyridinyl)-2(1H)-pyridinon mit einem Überschuß an Formaldehyd
bei einem sauren pH zur Bildung von 3-Hydroxymethyl-5-(4~pyridinyl)-2
(1H)-pyridinon umsetzt.
3. Cardiotone Zusammensetzung zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität,
dadurch gekennzeichnet, daß diej=e einen pharmazeutisch
verträglichen inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder hergestellt gemäß dem
Verfahren nach Anspruch 2 enthält.
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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| DE3027901A1 true DE3027901A1 (de) | 1981-03-26 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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