DE2708331A1 - Antimikrobielle bis-pyridinium-verbindungen - Google Patents
Antimikrobielle bis-pyridinium-verbindungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. A-rsmann · Or. R. Koer.igsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
D.N. 6308-10B 12/n
STERLING DRUG Inc., New York, N.Y./USA
Antimikrobielle Bis-pyridinium-Verbindungen
Die Erfindung betrifft Bis-(4-amino-l-pyridinium)-alkane und
a,a'-Bis-(4-amino-l-pyridinium)-xylole sowie deren Herstellung.
Diese Verbindungen sind zur Bekämpfung von Bakterien, Fungi und Herpes-Viren und in bestimmten Fällen zur Verhinderung von
Zahnbelag geeignet.
Die US-PS 3 055 902 beschreibt eine Gruppe von Bis-(4-aminol-pyridinium)-alkanen
als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Bis-(4-amino-l-piperidino)-alkane, die bakteriostatische
und bakterizide Wirkungen aufweisen sollen.
W.C. Austin et al., J.Pharm.Pharmacol. 1I-, 80-93 (1959) beschreibt
l,10-Bis-(4-amino-l-pyridinium)-decan-dijodid und l,10-Bis-(4-acetamido-l-pyridinium)-decan-dijodid. Es wird
erwähnt, daß bestimmte Species unter der großen unterschied-
709836/078«
lichen Gruppe von beschriebenen quaternären Ammoniumverbindungen
amöbizide, antibakterielle, antifilarielle und trypanozide
Wirksamkeit aufweisen, jedoch sind keine biologischen. Oaten für irgendeine der vorstehend genannten Verbindungen angegeben.
Die Erfindung betrifft Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-alkane der Formel I
RNH-
N-Y-
N 7- NHR
+2
-x
und a,al-Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-xylole der folgenden
Formel II
NHR
+2
-x
wobei in Formel I
Y eine Alkylengruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen ist, die die beiden 4-(R-NH)-l-Pyridinylgruppen durch 4 bis 18 Kohlenstoff
atome trennt;
R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, substituiert durch Methylendioxy oder ein oder zwei Substituenten,
ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Cyano und Trifluormethyl, darstellt und
in der Formel II
R Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit
1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist,
Q die Bedeutung von Methyl oder Chlor hat und ν eine ganze Zahl von O bis 4 ist;
709836/0788
und in den Formeln I und II
A ein Anion darstellt;
m = 1 oder 3;
η β 1 oder 2 und
χ β 1, 2 oder 3; wobei (m)(2) - (n)(x).
Diese Verbindungen sind als antibakterielle und antifungide Mittel geeignet und sind viruzid aktiv gegen Herpes-Vifen.
Bestimmte Verbindungen der Formel I sind auch zur Verhinderung von Zahn-Piaque bzw. von bakteriellem Zahnbelag geeignet, beispielsweise:
l,6-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid und das
entsprechende Dichlorid,
l,6-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid und das entsprechende Dichlorid,
1,6-Bis-[4-(decylamino)-!-pyridinium]-hexan-dibromid,
1,6-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid,
l,7-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid, 1,7-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid,
1,7-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid,
1,7-Bis-[4-(decyiamino )-l-pyridinium]-heptan-dibroraid,
1,7-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid,
l,8-Bis-[4-0ieptylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid und das
entsprechende Dichlorid,
l,8-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridiniura]-octan-dichlorid,
l,8-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid,
709836/07&8
1,8-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid,
1,8-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid,
l,8-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid,
l,9-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonan-dichlorid,
1,9-Bi s- [ 4- (nony latnino) - 1-pyridinium ] -nonan-dibr omid,
1,9-Bis-[4-(decylamino)-1-pyridinium]-nonan-dibromid,
l,9-Bis-[4-(3odecylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid,
1,10-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid und
das entsprechende Dichlorid,
1,10-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid,
1,10-Bi s-[4-(decylamino)-1-pyridinium]-decan-dibromid,
1,10-Bi s-[4-(dodecylamino)-1-pyridinium]-decan-dibromid,
l,10-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-decan-dichlorid,
1,12-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid und
das entsprechende Dichlorid,
l,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid,
1,12-Bi s-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-dodecan-dibromid,
1,12-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid,
1,12-Bi s-[4-(decylamino)-1-pyridinium]-dodecan-dibromid,
l,12-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid,
1,12-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-1-pyridinium]-dodecan-dibromid
und das entsprechende Dichlorid,
I1i4-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid und
das entsprechende Dichlorid,
709836/0786
1, l4-Bis-[4-,(heptylamino)-l-pyridinium]-tetradecan~dibromid
und das entsprechende DiChlorid, .
1, l4-Bis-[4-(octylatnino)-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid,
und als besonders bevorzugte Species:
l,9-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid,
1,10-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-1-pyridinium]-decan-dibromid,
l,10-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridiniura]-decan-dichlorid und das
entsprechende Dibromid,
1,9-Bi s-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-nonan-dibromid,
1,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dichlorid und
1,8-Bis-[4-(octylamino)-1-pyridinium]-octan-dibromid.
Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in einer oralen Hygiene-Zusammensetzung zur Verhinderung von Zahn-Plaque, die.
eine wirksame Menge einer der vorstehenden Verbindungen und einen verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Träger umfaßt.
Die Erfindung betrifft auch eine antibakterielle, antifungide und viruzide Zusammensetzung, die zur topischen Verabreichung
geeignet ist, die eine wirksame Menge einer Verbindung der vorstehenden Formeln I oder II und einen verträglichen, pharmazeutisch
brauchbaren Träger enthält. Die Erfindung betrifft ferner eine Hautreinigungs-Zusammensetzung, enthaltend eine antibakteriell,
antifungid und viruzid wirksame Menge einer Verbindung der vorstehenden Formeln I oder II, ein verträgliches, pharmazeutisch
brauchbares oberflächenaktives Mittel und einen verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Träger.
Die Erfindung betrifft ferner eine antibakterielle, antifungide
und viruzide Zusammensetzung, die zum Auftragen auf leblose Oberflächen geeignet ist und eine antibakteriell, antifungid
und viruzid wirksame Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel I oder II, vermischt mit einem verträglichen Vehikel
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bzw. Träger,, enthält. J
Die Verbindungen der Formeln I und II können durch Umsetzung eines 4-(R-Amino)-pyridins der Formel III
mit einem disubstituierten Alkan der Formel IV
Z-Y-Z IV
oder einem α,α'-disubstituierten Xylol der Formel V
hergestellt werden, wobei in den Formeln IV und V
Y eine Alkylengruppe mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen ist,
die die Gruppen Z durch 4 bis 18 Kohlenstoffatome trennt;
Z Chlor, Brom, Jod, Methansulfpnyloxy, Äthansulfonyloxy,
Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy ist;
Q Methyl oder Chlor bedeutet; ν eine ganze Zahl von O bis 4 darstellt;
und worin:
falls das 4-(R-Amino)-pyridin (III) mit einem disubstituierten
Alkan (IV) umgesetzt wird,
R in der Formel III eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, substituiert durch Methylenidoxy oder
ein oder zwei Halogenatome, niedrig-Alkyl-Gruppen, niedrig-Alkoxy-Gruppen,
Nitrogruppen, Cyanogruppen oder Trifluormethyl-Substituenten, darstellt; und
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falls das 4-(R-Amino)-pyridin (III) mit einem α,α'-disubstituierten.
Xy.lol (V) umgesetzt wird,
R in der Formel III Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist·
In der Formel I ist die Alkylengruppe Y ein zweiwertiger gesättigter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 4 bis 18, vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, die in gerader oder
verzweigter Kette angeordnet sind, und die beiden 4-(R-NH)-I-pyridinyl-Gruppen
durch 4 bis 18, vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoff atome trennt, beispielsweise:
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 1,7-Heptylen, 1,8-Octylen,
1,9-Nonylen, 1,10-Decylen, 1,11-Undecylen, 1,12-Dodecylen,
1,13-Tridecylen, 1,14-Tetradecylen, 1,15-Pentadecylen,
1,16-Hexadecylen, 1,17-Heptadecylen, 1,18-Octadecylen, 1-Methyl-l,4-butylen,
3-Methyl-l,5-pentylen, 2-Äthyl-l,4-butylen, 3-Methyl-l,6-hexylen, 2,4-Dimethyl-l,5-pentylen, 1-Methyl-l, 7-heptylen,
3-Äthyl-l,6-hexylen, 3-Propyl-l,5-pentylen, 4,4-Dimethyl-l,7-heptylen,
2,6-Dimethyl-l,7-heptylen, 2,4,4-Trimethyl-l,6-hexylen,
2,7-Dimethyl-l,8-octylen, 1-Methyl-l,10-decylen,
5-Äthyl-l,9-nonylen, 3,3,6,6-Tetramethyl-l,8-octylen,
3,8-Dimethyl-l,10-decylen, 3-Methyl-l,11-undecylen, 6-Methyl-1,12-dodecylen,
2-Methyl-l,13-tridecylen, 4,9-Dimethyl-l,12-dodecylen,
4-Methyl-l,14-tetradecylen, 2,13-Dimethyl-l,14-tetradecylen,
l,4-Dipropyl-l,4-butylen, 3-(3-Pentyl)-l,5-pentylen, 2-(4,8-Diraethylnonyl)-l,4-butylen, l-Heptyl-l,5-pentylen
und dergleichen.
Es ist ersichtlich, daß, falls Y 4 Kohlenstoffatome enthält,
letzteres selbstverständlich in gerader Kette angeordnet sein muß und daß in gleicher Weise, falls Y 18 Kohlenstoffatome
enthält und die beiden 4-(R-NH)-l-Pyridinyl-Gruppen durch 18 Kohlenstoffatome trennt, diese Kohlenstoffatome ebenfalls
in gerader Kette angeordnet sein müssen. In allen anderen Fällen kann Y entweder gerad- oder verzweigtkettig sein.
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In der Formel I ist R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit. β bis 18, vorzugsweise 7 bis 9 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise:
n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl,
n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl,
n-Heptadecyl, n-Octadecyl, 1-Methylpentyl, 2,2-Dimethylbutyl,
2-Methylhexyl, 1,4-Dimethylpentyl, 2-Äthylpentyl, 3-Äthylpentyl,
2-Methylheptyl, 1-Äthylhexyl, 2-Äthylhexyl, 2-Propylpentyl,
2-Methy1-3-äthylpentyl, 3-Äthylhepty1, 1,3,5-Trimethylhexyl,
ljS-Dimethyl^-äthylhexyl, 2-Propylheptyl, 5-Methyl-2-butylhexyl,
2-Propylnonyl, 2-Butyloctyl, 1,1-Dimethylundecyl, 2-Pentylnonyl,
1,2-Dimethyltetradecyl, 1,1-Dimethylpentadecyl und dergleichen.
Stellt R in der Formel I eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen
dar, so umfaßt diese Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen.
Stellt R in der Formel I Phenyl, substituiert durch Methylendioxy
oder ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro, Cyano und Trifluormethyl,
dar, so werden umfaßt: p-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl,
m-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m-Fluorphenyl, p-Jodphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Dibromphenyl,
3,5-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Methylenidoxyphenyl,
p-Äthylphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Nitrophenyl, o-Cyanophenyl,
m-(Trifluormethyl)-phenyl, 2-Methoxy-5-raethylphenyl und
dergleichen.
In der vorstehenden Formel II stellt R eine gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 18, vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen dar und umfaßt zusätzlich zu den vorstehend
genannten Alkylgruppen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen Gruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, Isopropyl,
1-Methylpropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl,
1-Methylpentyl und dergleichen.
709836/0786
ϊη den vorstehenden Formeln I und II kann R auch Benzyl sein.
Gegebenenfalls kann der Phenylrest der Benzylgruppe substituiert sein durch einen oder zwei Substituenten, wie beispielsweise
Halogen, Hydroxy., niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Nitro,
Cyano, Trifluormethyl und dergleichen.
R ist in den beiden Formeln I und II gleich.
Ist A in den vorstehenden Formeln ein Anion, so kann es Anionen sowohl von anorganischen als auch von organischen Säuren
darstellen, beispielsweise:
Bromid, Chlorid, Fluorid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat,
SuIfamat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
Naphthalinsulfonat, Naphthalindisulfonat, Cyclohexylsulfamat,
Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Succinat,
Tartrat, Oxalat, Citrat, Lactat, Gluconat, Ascorbat, Lactat, Phthalat, Salicylat, Benzoat, Pikrat, Methanphosphonat,
Arsenit, Arsenat, Thiosulfat, Perchlorat, Tartronat, Sarkosinat, N-Lauroylsarkosinat, Monofluorphosphat, Hexafluoraluminat, Hexafluorsilicat,
Hexafluorstannat, Fluorzirkonat, Tetrafluorborat, Hexachlorplatinat, Tetrachloraluminat, Hexachlorstannat und
dergleichen. Bevorzugt sind Bromid und Chlorid.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" soll Fluor, Chlor, Brom
und Jod umfassen.
In den Ausdrücken niedrig-Alkyl und niedrig-Alkoxy bedeutet
"niedrig" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
Die Umsetzung zur Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formeln I oder II führt man zweckmäßig durch Reaktion von 2 Mol
eines 4-(R-Amino)-pyridins der Formel III mit 1 Mol eines entsprechend
disubstituierten Alkans oder Xylols (Formeln IV oder V) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niedrig-Alkanol,
709836/0788
Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Benzol,
Toluol, Xylol und dergleichen, bei einer Temperatur von etwa 80 bis 15O°C während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden durch.
Gewöhnlich werden die Reaktionskomponenten in Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel
oder in einem niedrig-Alkanol während etwa 2 bis 20 Stunden
auf 60 bis 100°C erhitzt.
Alternativ kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erhitzen stöchiometrischer Mengen der Reaktionskomponenten
währen«
geführt werden.
geführt werden.
ponenten während etwa 2 bis 5 Stunden auf 120 bis 150°C durch-
Die resultierenden Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-Verbindungen (Formeln I und II) werden in üblicher Weise isoliert, beispielsweise
durch Filtrieren, falls das Produkt in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, oder durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Äther, Benzol
oder Hexan, um das Produkt auszufällen, oder durch Verdampfen
des Reaktionsmediums, wobei das Produkt als Rückstand verbleibt. Das isolierte Rohprodukt kann durch Kristallisieren aus
einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Adsorbens, z.B. Aktivkohle oder Diatomeenerde, gereinigt werden.
Die nach der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellten
Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium-Verbindungen enthalten selbstverständlich ein Anion (A in den Formeln I und II), das
der austretenden Gruppe des reagierenden disubstituierten Alkans oder Xylols (Z in den Formeln IV und V) entspricht.
Jedoch kann der anionische Rest dieser Verbindungen gegebenenfalls
variiert werden gemäß üblichen Ionenaustausch-Methoden, beispielsweise durch Leiten einer Lösung einer Pyridiniumverbindung
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol oder Wasser, durch ein Bett aus einem synthetischen
Ionenaustauscherharz, das das gewünschte Anion enthält. Das Lösungsmittel wird verdampft, und die resultierende Pyridinium-
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verbindung, die das gewünschte Anion enthält, wird durch Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt.
Alternativ kann eine Pyridiniumverbindung mit einem löslichen Salz umgesetzt werden, das das gewünschte Anion enthält, in
Verbindung mit einer Gegenreaktion, die das Anion der Pyridiniumverbindung unter Bildung eines unlöslichen Niederschlags
bindet. Letzterer wird abgetrennt, wobei eine Lösung der Pyridiniumverbindung zurückbleibt, die das gewünschte Anion enthält.
Beispielsweise wird ein Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-alkan-dihalogenid
mit dem Silbersalz einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt. Das ausgefällte Silberhalogenid
wird entfernt, wobei eine Lösung der Pyridiniumverbindung zurückbleibt, die das gewünschte organische oder anorganische
Anion enthält.
Die vorstehende Art einer doppelten Umsetzungsreaktion kann auch zur Herstellung unlöslicher Pyridiniumverbindungen verwendet
werden. So wird eine lösliche Bis-[4-(R-araino)-l-pyridinium]-Verbindung
mit einem löslichen Salz umgesetzt, das das gewünschte Anion enthält, das sich mit dem Pyridinium-Kation verbindet
unter Bildung des gewünschten Produkts in Form einer unlöslichen Ausfällung. Diese unlöslichen Pyridiniumsalze sind
für Isolierungs- und Reinigungs-Zwecke nützlich und dienen bei entsprechender Verarbeitung zu Emulsionen, Crdmes, Pasten, Lotionen,
Gels oder Pulvern auch als Depot-Präparate, die eine langsame,andauernde Freisetzung der antimikrobiellen Pyridiniumverbindung
ergeben. Darüber hinaus sind unlösliche Salze, wie sie sich von bestimmten Anionen, wie den in der US-PS
3 937 807 beschriebenen, ableiten, zur Verringerung der Zahnfärbung bzw. Fleckenbildung am Zahn von Mitteln wirksam, die
Zahn-Plaque verhindern.
Sollte also der anionische Teil einer bestimmten Verbindung den Charakteristika, wie Löslichkeit, Stabilität, Molekulargewicht,
physikalischem Aussehen, Toxizität und dergleichen, entsprechen,
die diese Verbindung für einen bestimmten Zweck ungeeig-
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net machen, so kann die Verbindung bequem in eine andere geeignetere
Form umgewandelt werden. Zur Anwendung auf der Haut oder anderen Geweben oder in der Mundhöhle werden selbstverständlich
pharmazeutisch brauchbare Anionen verwendet, wie beispielsweise Fluorid, Chlorid, Bromid, Jodid, Methansulfonät usw.
Die 4-(R-Amino)-pyridine der Formel III, die als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, sind allgemein bekannt oder, falls es sich um speziell neue Verbindungen handelt, werden sie nach
Verfahren hergestellt, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben wurden.
Zweckmäßig stellt man die 4-(R-Amino)-pyridine durch Umsetzung von 4-Chlor- oder 4-Brompyridin oder N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit einem geeignet substituierten Amin her. Die Umsetzung wird gewöhnlich durch Erwärmen der Reaktionskomponenten
in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf 150 bis 225 C während etwa 1,5 bis 3 Stunden durchgeführt. Das Produkt wird
in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Extrahieren aus alkalischem wäßrigen Medium in ein organisches Lösungsmittel,
wie Äther, Methylenchlorid oder Chloroform, Verdampfen des organischen Lösungsmittels und Kristallisieren des Rückstands
aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Alternativ erhält man die 4-(R-Amino)-pyridine durch katalytische
Hydrierung einer Mischung, die 4-Aminopyridin und eine Carbonylverbindung mit dem entsprechenden Kohlenstoffgehalt
enthält. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50 bis 70°C in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
Äthanol, unter einem Wasserstoffdruck von 1,41 bis 4,22 kg/cm
(20-60 psi) in Anwesenheit eines Palladium-Hydrierungskatalysators durchgeführt. Im allgemeinen genügt eine Hydrierungszeit von 4 bis 10 Stunden. Die Anwendung eines großen Über-Schusses
der Carbonylverbindung, d.h. 200 % oder darüber, führt vorteilhaft zu hohen Ausbeuten an reinem Produkt bei einer Reaktionszeit
von 5 Stunden oder weniger. Nach der Entfernung des Katalysators wird das Produkt durch Verdampfen des Lösungs-
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4k
mittels und entweder Destillieren des Rückstands oder Kristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert·
Die Umsetzung eines Aldehyds mit dem entsprechenden Kohlenstoffgehalt
mit 4-Aminopy.ridin in Anwesenheit von Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen führt ebenfalls zu den 4-(R-Amino)-pyridinen.
Die 4-(R-Amino)-pyridine können auch durch Acylierung von 4-Aminopyridin
mit einem Acylhalogenid mit dem entsprechenden Kohlenstoffgehalt, gefolgt von einer Reduktion des resultierenden
Amids hergestellt werden. Die Acylierung wird gemäß dem Fachmann bekannten bzw. üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise
durch Umsetzung von 4-Aminopyridin mit einem Acylhalogenid
in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin.
Das so hergestellte Amid wird anschließend mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumhydrid, in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Dioxan, reduziert, und das Aminprodukt wird nach üblicher Verfahrensweise
isoliert.
Die disubstituierten Alkane der Formel IV, die ebenfalls als
Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder können, falls es sich um spezielle
neue Verbindungen handelt, nach Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben sind.
Die α,α'-disubstituierten Xylole der Formel III, die ebenfalls
als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder, falls es sich um spezielle neue Verbindungen
handelt, können sie nach Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
So wird eine entsprechende chlor- oder methylsubstituierte Phthalsäure, Isophthalsäure oder Terephthalsäure oder der
Ester davon zu dem entsprechenden Χγ1ο1-α,α·-αΐο1 mit einem
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Metallhydrid., wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äther oder Dioxan, reduziert.
Das so hergestellte Xylol-cCjOi'-diol wird anschließend in ein
α,α'-Dihalogenxylol, beispielsweise durch Umsetzung mit Bromwasserstoff,
Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid
oder Kaliumjodid oder Orthophosphorsäure nach üblichen Methoden umgewandelt. Alternativ kann das Xylol-a,a'-diol in
einen Sulfonatester durch Umsetzung mit Methan-, Äthan-, Benzoloder
p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit eines Säureakzeptors,
wie Pyridin, gemäß üblichen Verfahrensweisen umgewandelt werden·
Wie im nachstehenden genauer beschrieben, besitzen die Verbindungen
der Formeln I und II in vitro eine antimikrobielle Aktivität gegenüber verschiedenen Species von Mikroorganismen, die
sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien, verschiedene Species von Fungi und Herpes-Viren einschließen. Die Verbindungen
sind daher zur Anwendung als antimikrobielle oder antiseptische
Mittel geeignet, die topisch aufgetragen werden können, um eine Entkeimung der menschlichen Haut oder anderer Gewebe zu
bewirken und unbelebte Oberflächen antiseptisch zu machen bzw. zu desinfizieren. So können die Verbindungen in topischen antiseptischen
Lösungen zur Behandlung von Wunden, in antibakteriellen Reinigungsmitteln, wie chirurgischen Handwäschen, präoperativen
Hautpräparaten für Patienten, Seifen und Shampoos oder in Haushalts- und industriellen Reinigingsmitteln, Desinfektionsmitteln
und Schutzüberzügen, wie Anstrichen, Lacken bzw. Firnissen und Wachsen, verwendet werden. Die Verbindungen
werden für die vorstehend angezeigten Zwecke durch Kombination mit üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägern, verträglichen kationischen,
anionischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, Puffermitteln, geruchgebenden Mitteln und farbgebenden
Mitteln zur Verwendung geeignet gemacht und werden auf eine zu desinfizierende Oberfläche in üblicher Weise, wie durch
Aufbürsten, Sprühen, Auftupfen, Eintauchen und dergleichen aufgetragen.
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Zur Anwendung als Haureinigungstnittel können die Bis-[4-(R-amino)-i-pyridinium]-Verbindungen
als Flüssigkeiten hergestellt werden oder, falls gewünscht, können die flüssigen Formulierungen
durch bestimmte Zusätze zu einem Gel oder eine Paste eingedickt oder gemäß üblichen Methoden zu einem Stift geformt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen mit jeglichem verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren oberflächenaktiven Mittel,
vorzugsweise einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel, wie den in der US-PS 3 855 140 beschriebenen Polyoxyäthylen-Polyoxypropylen-Copolymeren,
Aminoxiden, wie dem in der US-PS 3 296 145 beschriebenen Stearyldimethylaminoxid und dergleichen,
oder mit Mischungen davon formuliert werden. Die Formulierungen können zusätzlich pharmazeutisch brauchbare
Verdünnungsmittel, wie Wasser, niedrige Alkanole und dergleichen, Säuren, Basen oder Puffermittel, um den pH-Wert bei 5,0
bis 7,5 zu halten, und gegebenenfalls Parfüms und Farbstoffe enthalten.
Die Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-Verbindungen werden im allgemeinen
in solchen Formulierungen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 2,0 Gewichts-%, vorzugsweise 1,0 Gewichts-%, präsentiert.
Bei Herstellung einer Tinktur können die Bis-[4-(R-amino)-lpyridinium]-Verbindungen
mit Wasser, einem niedrig-Alkanon, z.B. Aceton, und einem niedrig-Alkanol, wie Äthanol, formuliert
werden. Falls gewünscht, kann die Tinktur mit einem färbgebenden Mittel getönt werden. Der aktive Bestandteil liegt im allgemeinen
in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1,0 % (Gew./ Vol.), vorzugsweise 0,1 % (Gew./Vol.) vor.
Alternativ können die Verbindungen in geeigneten pharmazeutischen Vehikeln zur Behandlung von bakteriellen, Fungus- und
Herpes-Viren-Infektionen formuliert werden, beispielsweise als
Lotionen, Salben oder Cremes, durch Einarbeiten in übliche Lotion-, Salben- oder Creme-Basismaterialien, wie Alkylpolyätheralkohole,
Cetylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen,
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oder als Pulver durch Einarbeiten in übliche Pulver-Basisstoffe, wie Stärke,!Talkum und dergleichen, oder als Gel durch Einarbeiten
in übliche Gel-Basisstoffe, wie Glycerin und Tragant. Sie können auch zur Anwendung als Aerosol-Sprays oder Schäume formuliert
werden.
Bei der Anwendung zur Antiseptischmachung und Desinfektion von nicht-lebenden Oberflächen können die Verbindungen mit bekannten
Detergentien und Grundstoffen, wie Trinatriumphosphat, Borax und dergleichen, formuliert werden. Die Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]-Verbindungen
sind im allgemeinen in derartigen Formulierungen in einer Konzentration von bis zu etwa 10 Gewichts-%
vorhanden.
Wie im folgenden genauer beschrieben, sind einige der Verbindungen
der Formel I wirksam bei der Verhinderung der Bildung von Zahn-Plaque. Ist eine derartige Anwendung der Verbindungen
beabsichtigt, so können sie zweckmäßig auf die Zähne in Form einer Mundwäsche oder eines Zahnpflegemittels angewendet wer-.
den. Die Verbindungen können mit üblichen Ingredientien formuliert werden, die in Mundwäschen und Zahnpflegemittelformulierungen
verwendet werden, beispielsweise Wasser, Alkohol, Glycerin, Puffer, Eindickungsmittel, geschmacksgebende Mittel
und färbende Mittel. Diese Formulierungen können gegebenenfalls auch andere bekannte Bestandteile, insbesondere solche, enthalten,
die zur Verringerung der zahnfärbenden Wirkung oder der fleckenbildenden Wirkung auf Zähnen geeignet sind, wie die
Anti-Calculus-Mittel, die in der US-PS 3 934 002 beschrieben
sind, beispielsweise Zinkphenolsulfonat, 8-Hydroxychinolin, Dinatriumäthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat
usw., und die Aminocarboxylat-Verbindungen, die in der US-PS 3 937 807 beschrieben
sind, beispielsweise Nitrilotriessigsäure, 2-Hydroxyäthylnitrilodiessigsäure
oder wasserlösliche Salze davon. Das Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium}-alkan
liegt gewöhnlich in derartigen Formulierungen in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,05 Gewichts-%,
vorzugsweise etwa 0,01 Gewichts-%, vor.
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Es versteht sich, daß die Vehikel, Verdünnungsmittel, Träger und AdditiVe bzw. Zusatzstoffe, die in den vorstehenden Formulierungen
vorhanden sind, mit dem aktiven Bestandteil verträglich sind, d.h., daß die antibakterielle, antifungide und
viruzide Wirksamkeit der Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-Verbindungen nicht durch Wirkungen beeinträchtigt wird, die der Natur
des Vehikels, Verdünnungsmittels, Trägers oder anderen Zusatzes zuzuschreiben sind.
Die molekularen Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf der Basis der Untersuchung ihrer Infrarot- und NMR-Spektren
zugeordnet und durch das Übereinstimmen zwischen den berechneten und gefundenen Werten der Elementaranalyse bestätigt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
A. Eine Mischung aus 130 g (0,67 Mol) 4-Brompyridin-hydroChlorid
und 152 g (1,0 Mol) n-Heptylamin-hydrochlorid wurde in
einem Ölbad erhitzt. Als die Badtemperatur 180 bis 185°C erreichte, begann die Reaktionsmischung zu schmelzen, und man
begann zu rühren. Bei 190 bis 195°C war das Schmelzen beendet, und die flüssige Mischung wurde gerührt und 2,5 Stunden
auf 210 bis 22O°C erhitzt. Die Reaktionsraischung wurde dann
auf Raumtemperatur abgekühlt und der resultierende Feststoff in Wasser gelöst, mit 35%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforraextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Das resultierende viskose Öl wurde mit einer geringen
Menge η-Hexan verdünnt und abgekühlt, wobei sich ein Feststoff ergab, der durch Filtration gesammelt und an der
Luft getrocknet wurde, wobei man 86,6 g 4-(Heptylamino)-pyridin vom F - 49 bis 51°C erhielt.
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B. Alternativ wurde 4-(Heptylamino)-pyridin wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 229 g (1,0 Mol) N-.(4-PyridyD-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
und 228 g (1,5 MoI)' n-Heptylamin-hydrochlorid
wurde 2 Stunden unter Rühren in einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 215°C erhitzt. Die Reaktionsmischung
wurde auf 8O°C abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, mit einer 35%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und nacheinander mit Xther und Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das verbleibende viskose Öl wurde in Äther gelöst, und die ätherische
Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde mit Chloroform re-extrahiert, und die Chloroformextrakte
wurden mit der ätherischen Lösung vereinigt. Die vereinigten organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Abkühlen des verbleibenden Öls auf -78°C
bewirkte eine teilweise Verfestigung. Das halbfeste Material wurde mit einer geringen Menge Äther verdünnt und filtriert.
Der so erhaltene Feststoff wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Chloroform gelöst, die erhaltene Lösung
wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das
erhaltene halbfeste Material wurde mit einer geringen Menge
. Äther verdünnt und gekühlt. Der so hergestellte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem kleinen Volumen
kalten Äthers gewaschen, wobei sich nach dem Trocknen 84,6 g 4-(Heptylamino)-pyridin vom F β 50 bis 53 C ergaben.
C. 4-(Heptylamino)-pyridin wurde ferner durch Hydrieren einer
Mischung aus 4-Aminopyridin und Heptaldehyd gemäß dem nachstehend in Beispiel 10 B beschriebenen Verfahren hergestellt.
D. Zu einer gerührten warmen Lösung aus 10,0 g (0,052 Mol)
4-(Heptylamino)-pyridin in 40 ml Acetonitril wurde tropfenweise
eine Lösung von 9,3 g (0,026 Mol) 1,14-Dibromtetradecan
in 230 ml Acetonitril zugegeben, und die resul-
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tierende Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach, dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur,
ausfallende Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet, wobei man
13,9 g l,14-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-tetradecandibromid
vom P = 88 bis 90°C erhielt.
Eine Lösung von 5,0 g l,l4-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid
in 5,0 ml Methanol wurde in den oberen Teil einer Kolonne mit einem Durchmesser von 7,62 cm (3 inches)
gegeben, die 500 ml synthetisches Anionenaustauscherharz in der
Chloridform (erhältlich von Rohm & Haas unter dem Handelsnamen Amberlite IRA 400), gepackt in Methanol, enthielt, und mit
fünf 125 ml-Anteilen Methanol eluiert. Die vereinigten Eluate
wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und das verbleibende Öl wurde erneut in Äthanol gelöst, mit Entfärbungskohle
behandelt und zur Trockne verdampft. Der verbleibende Feststoff wurde mit Äther, der einige Tropfen Acetonitril
enthielt, verrieben, durch Filtration gesammelt und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei man 3,94 g 1,14-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dichlorid
vom F= 113 bis 116°C erhielt.
Eine gerührte Suspension von 11,54 g (O,O6 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin
in 75 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß erhitzt, bis eine klare homogene Lösung gebildet war. Zu der klaren Lösung
wurde anschließend eine warme Lösung von 9,84 g (0,03 Mol) 1,12-Dibromdodecan in 75 ml Acetonitril zugetropft. Nach beendeter
Zugabe wurde das Erhitzen unter Rückfluß 18 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde in Äther aufgeschlämmt,
durch Filtration gesammelt und 48 Stunden im Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei man 21,1 g l,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
vom F = 101 bis 103°C erhielt.
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Beispiel 4
*^
A. Eine Lösung von 6,6 g l,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
in 25 ml Methanol wurde in den oberen Teil einer Kolonne mit einem Durchmesser von 7,62 cm (3 inches)
gegeben, die mit 1 1 synthetischem Anionenaustauscherharz in der Chloridform (erhältlich von Rohm & Haas unter dem
Handelsnamen AmberIite IRA 400) in Methanol gepackt war, und langsam mit 100 ml-Anteilen Methanol eluiert, bis 700 ml
Eluat gesammelt worden waren. Die vereinigten Eluate wurden unter vermindertem Druck bei unterhalb 25°C zur Trockne verdampft.
Das verbliebene Harz wurde wiederholt mit einer Mischung aus Äther und Acetonitril (6/l) verrieben und im Vakuum
getrocknet, wobei man 5,0 g 1,12-Bi s-[4-(heptyl amino)-l-pyridinium]-dodecan-dichlorid
vom F « 109 bis 112°C erhielt.
B. Alternativ wurde eine Mischung aus 76,8 g (0,4 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin
und 47,8 g (0,2 Mol) 1,12-Dichlordodecan 4 Stunden auf 125 bis 1300C erhitzt. Nach gelindem Abkühlen
wurden 300 ml Acetonitril zugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf Dampfbadtemperatur erhitzt, um eine vollständige
Lösung zu bewirken, und anschließend über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Das ausgefällte Produkt wurde durch
Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril und Äther gewaschen, und das hygroskopische Produkt wurde unmittelbar
im Vakuum getrocknet, wobei man 112 g l,12-Bis-[4-heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dichlorid
vom F » 112 bis 115°C erhielt,
A. Eine Mischung aus 100,0 g (0,51 Mol) 4-Brompyridin-hydrochlorid
und 110 g (0,8 Mol) n-Hexylamin-hydrochlorid wurde in einem Ölbad erhitzt. Als die Badtemperatur 175 bis 18O°C
erreichte, begann die Reaktionsmischung zu schmelzen, und es wurde mit dem Rühren begonnen. Die Temperatur des Bades
wurde dann auf 227°C erhöht und das Rühren 3,5 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
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die Reaktionsmischung in heißem Wasser gelöst, die resultierende1
Lösung mit Eis gekühlt, mit verdünntem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und gekühlt. Der verbleibende Feststoff wurde
durch Filtration gesammelt und mit kaltem Äther gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats ergab einen zweiten Feststoff-Anschuß.
Die Ausbeuten wurden vereinigt, in Chloroform gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde mit kaltem Äther verrieben. Das
so erhaltene Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 63,6 g
4-(Hexylamino)-pyridin vom F » 66 bis 68°C erhielt. Das Verdampfen des Filtrats ergab weitere 7,0 g vom F = 65 bis
67°C.
B. Alternativ wurde 4-(Hexylamino)-pyridin wie folgt hergestellt.
Eine Mischung aus 229 g (1 Mol) N-(4-Pyridyl)-pyridniumchlorid-hydrochlorid und 207 g (1,5 Mol) n-Hexylamin-hydrochlorid
wurde 1,75 Stunden gerührt und auf 175 bis 185°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt
und mit 750 ml Eiswasser verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit einer 35%-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht und nach weiterer Verdünnung mit 1 1 Wasser mit Äther und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem
Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, erneut in Chloroform gelöst, die resultierende
Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck
zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Äther und Acetonitril trituriert. Der so erhaltene
Feststoff wurde erneut in Chloroform gelöst, und
die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde unter verringertem
Druck1zur Trockne verdampft und der Rückstand mit kaltem
Äther texturiert, wobei man 71,Og 4-(Hexylamino)-pyridin
vom F - 68 bis 7O°C erhielt.
C. Zu einer gerührten warmen Lösung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin in 50 ml Acetonitril fügte man tropfenweise
eine Lösung von 10,7 g (0,03 Mol) 1,14-Dibromtetradecan in 250 ml Acetonitril, und die resultierende Mischung
wurde 22 Stunder Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockne verdampft.
Der zurückbleibende Feststoff wurde in Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem
Druck zur Trockne verdampft und das resultierende Öl aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde durch
Filtrieren gewonnen und 48 Stunden bei 70 c/o,l mm getrocknet, wobei man 13,4 g 1,l4-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid
vom F = 91 bis 93°C erhielt.
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g 1,14-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid, erhielt man 4,33 g des entsprechenden Dichlorids vom F = 94 bis 95°C.
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 5 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylaralno)-pyridin
und 9,85 g (0,03 Mol) 1,12-Dibromdodecan,erhielt man 17,6 g
1,12-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid vom F - 122 bis 124°C.
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Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g l,l2-Bis-[4-{hexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid,
erhielt man 3,69 g des entsprechenden Dichlorids vom F = 86 bis 88°C.
A. Eine Mischung aus 183,3 g (0,8 Mol) N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
und 162 g (0,98 Mol) n-Octylaminhydrochlorid wurde in einem Ölbad auf eine Badtemperatur
von 225 bis 23O°C (Innentemperatur 188°C) erwärmt. Die resultierende
Flüssigkeit wurde 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf
70°C gekühlt, mit 1 1 Eis und Wasser verdünnt, mit 35%-igem
wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und unter Vakuum zur Trockne verdampft. Das resultierende
Öl wurde auf -78°C gekühlt. Der gebildete HaIb-Feststoff wurde mit Äther trituriert, und der so erhaltene
Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Das Filtrat ergab einen weiteren
Anschuß von 10 g. Die Ausbeuten wurden vereint, in Chloroform gelöst,und anschließend an eine Behandlung mit Entfärbung
skohle und Filtrieren (dreimalige Wiederholung) wurde die Chloroformlösung unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft. Der resultierende Feststoff wurde mit Äther trituriert, gekühlt, durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem
Äther-Hexan gewaschen, wobei man 63,3 g fast farbloses 4-(0ctylamino)-pyridin vom F ■ 62 bis 63°C erhielt.
B. Alternativ wurde 4-(0ctylamino)-pyridin wie folgt hergestellt;
Eine Mischung aus 94 g (1 Mol) 4-Aminopyridin, 384 g (3 Mol) Octaldehyd, 7 g 1096-igem Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator
und ausreichend absolutem Äthanol zur Bildung eines Gesamtvolumens von 1,2 1 wurde 4,5 Stunden bei 70 bis
90°C unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3,16 kg/cm
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(45 psi) ,hydriert. Nach dem Kühlen der Mischung wurde der
Hydrierungskatalysator durch Filtrieren entfernt, und das Piltrat würde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft.
Das zurückbleibende Öl kristallisierte beim Stehen, und der Peststoff wurde mit Hexan trituriert, durch Filtrieren, gesammelt,
mit frischem Hexan gewaschen und bei 4O°C im Vakuum unter Bildung von 182 g 4-(Octylamino)-pyridin vom
F .- 70 bis 73°C getrocknet.
C. Zu einer gerührten warmen Lösung von 10,Og (0,049 Mol)
4-(0ctylamino)-pyridin in 150 ml Acetonitril wurde tropfenweise eine Lösung von 7,4 g (0,0245 Mol) 1,10-Dibromdecan
in 50 ml Acetonitril gefügt, und die resultierende Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen
und Rühren während 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtrieren gewonnen, mit Acetonitril
gewaschen und 48 Stunden bei 85°C getrocknet, wobei man 15,6 g 1,10-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-decan-dibrotnid
vom F - 163 bis 164°C erhielt.
A. In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g 1,10-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid,
erhielt man 4,31 g des entsprechenden DiChlorids vom F - 213 bis 214°C.
B. Alternativ wurde eine Mischung aus 61,8 g 4-(Octylamino)-pyridin
und 31,5 g 1,10-Dichlordecan gerührt und langsam auf 120°C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt, und die
Temperatur der nunmehr exothermen Reaktion stieg weiter auf 18O°C an. Bei beginnender Kristallisation der Reaktionsmischung
wurden 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid rasch zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde erwärmt, wobei
man eine klare homogene Lösung erhielt, die man anschließend auf O0C kühlte. Das ausgefällte Produkt wurde durch
Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und 24 Stunden unter einem Vakuum bei 600C getrocknet, wobei man 73 g
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1,10-Bis-[4-(octylamino J-l-pyridiniumJ-decan-dichlorid vom
F != 215 bis 217°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,1 g (0,054 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin und
7,34 g (0,027 Mol) 1,8-Dibromoctan und Erwärmen der Reaktionsmischung während 6 Stunden unter Rückfluß, erhielt man 15,6 g
l,8-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid vom F = 174 bis 175°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g 1,8-Bis-[4~octylamino)-l-pyridinium]-octandibromid,
erhielt man 4,30 g des entsprechenden Dichlorids vom F - 210 bis 211°C.
Beispiel 13
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,1 g (0,054 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin und
6,6 g (0,027 Mol) 1,6-Dibromhexan und Erwärmen der Reaktionsmischung während 9 Stunden unter Rückfluß, erhielt man 15,1 g
l,6-Bis-[4-jbctylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid vom F =
136 bis 138°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g l,6-Bis-[4-^bctylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid,
erhielt man 4,23 g des entsprechenden Dichlorids vom F ο 189 bis 191°C.
Zu einer gerührten warmen Lösung von 2,06 g (0,01 Mol) 4-(Octylamino)-pyridin
in 15 ml Acetonitril fügte man tropfenweise eine Lösung von 1,37 g (0,005 Mol) 1,6-Hexandiol-dimethansulfonat
in 10 ml Acetonitril, und die resultierende Mischung wurde
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20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde
zur Trockne unter verringertem Druck verdampft, und das resultierende
gummiartige Produkt wurde mit Äther trituriert, wobei man einen farblosen hygroskopischen Peststoff erhielt· Das Produkt
wurde erneut in einer Mischung aus Äthanol, Benzol und Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter
verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, und der resultierende weiße Feststoff
wurde rasch durch Filtrieren gewonnen, mit wasserfreiem Äther gewaschen und 72 Stunden bei 28°c/o,l mm getrocknet, wobei man
2,65 g l,6-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-hexan-dimethansulfonat als wachsartigen weißen Feststoff erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 14,24 g (0,08 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin und
8,64 g (0,04 Mol) 1,4-Dibrombutan,erhielt man nach dem Triturieren
des Rohprodukts mit einer Mischung aus Acetonitril und Aceton 20,45 g l,4-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-butan-dibromid
vom F = 199 bis 201°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin und
7,32 g (0,03 Mol) 1,6-Dibromhexan, erhielt man nach dem Triturieren
des Rohprodukts mit einer Mischung aus Äther, Acetonitril und Aceton 14,9Og l,6-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]·
hexan-dibromid vom F = 178 bis 179°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin und
7,75 g (0,03 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man nach dem Triturieren
des Rohprodukts mit einer Mischung aus Acetonitril und Aceton 16,4 g l,7-Bis-[4-(hexylaraino)-l-pyridinium]-heptan·*
dibromid vom F = 157 bis 158°C.
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In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin und 8,6 g (0,03 Mol) 1,9-Dibrotnnonan, erhielt man 17,15 g 1,9-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F = 114 bis
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 15,4 g (0,08 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin und
8,64 g (0,04 Mol) 1,4-Dibrombutan, erhielt man 23,1 g 1,4-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-butan-dibromid
vom P = 229 bis 23O°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,0 g (0,052 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin und
6,7 g (0,026 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 14,05 g 1,7-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
vom F β 142 bis 143°C*.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,6 g (0,06 Mol)4-(Heptylamino)-pyridin und
8,2 g (0,03 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril-Äther 18,6 g 1,8-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid
vom F = 161 bis 162°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g (0,0076 Mol) l,8-Bis-[4-(heptylamino)-<
l-pyridinium]-octan-dibromid, erhielt man 4,1 g des entsprechenden
Dichlorids vom F = 206 bis 2O8°C.
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In gleicherι Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 15,4 g (0,08 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin und
11,44 g 1,9-Dibromnonan, erhielt man 21,3 g l,9-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F = 115 bis 116°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g (0,0075 Mol) l,9-Bis-[4-(heptylamino)-lpyridinium]-nonan-dibromid,
erhielt man 4,2 g des entsprechenden Dichlorids vom F = 154 bis 155 C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 9 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 15,4 g (0,08 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin und
12,0 g (0,04 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 25,7 g 1,10-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid
vom F = 163 bis 165°C.
Beispiel 27
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 5,0 g (0,0073 Mol) l,10-Bis-[4-(heptylamino)-lpyridinium]-decan-dibromid,
erhielt man 4,35 g des entsprechenden Dichlorids vom F «= 209 bis 210°C.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 30 ml synthetischem Anionenaustauscherharz
in der Hydroxidform (Handelsprodukt der Rohm & Haas unter dem Handelsnamen AmberIite IRA 400) in 150 ml Wasser
fügte man tropfenweise 48%-ige wäßrige Fluorwasserstoffsäure,
bis die Mischung sauer war. Nach dem Rühren während weiterer 0,5 Stunden wurde die Aufschlämmung in eine Säule gegossen.
Die Säule wurde ablaufen gelassen und das Harz mit einer Lösung von 15 ml 48%-iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure in 185 ml
destilliertem Wasser gewaschen. Das Harz wurde anschließend mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Eluat schwach sauer
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war, worauf nacheinander mit 20%-igem, 40%-igem und 50%-igem
wäßrigen Methanol und schließlich mit absolutem Methanol gewaschen wurde, bis das Eluat neutral war. In das obere Ende
dieser Säule eines Ionenaustauscherharzes, das sich nunmehr in der Fluoridform befand, wurde eine Lösung von 0,25 g
(0,000365 Mol) 1,10-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]~decandibromid
in 1 ml Methanol gefügt. Fünf Fraktionen von jeweils 15 ml wurden gesammelt. Die ersten drei Fraktionen wurden vereint
und unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand wurde in einer Mischung aus Toluol und Äthanol
gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde erneut
in einer Mischung aus Benzol und Aceton gelöst, und die Lösung wurde auf ein geringes Volumen konzentriert. Der Feststoff,
der sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und 24 Stunden bei 24°c/o,1 mm getrocknet, wobei man 0,11 g
unreines 1,10-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridnium]-decan-difluorid
vom F = 85. bis 90°C erhielt.
A. Eine feste Mischung aus 115 g (0,5 Mol) N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
und 119 g (0,66 Mol) n-Nonylaminhydrochlorid wurde in einem Ölbad auf eine Badtemperatur von
22O°C (Innentemperatur 190 bis 194°C) erwärmt, und die resultierende
Flüssigkeit wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf
800C gekühlt, mit 1,2 1 Eis und Wasser verdünnt, mit 35%-igem
wäßrigen Natriumhydroxid alkalsich gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle versetzt, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft. Das zurückbleibende viskose Öl wurde auf -78°C
gekühlt und mit Äther trituriert. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem Äther gewaschen.
Das FiItrat ergab einen zweiten Anschuß an Feststoff.
Die vereinten Ausbeuten wurden in Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt
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und filtriert. Dies wurde einmal wiederholt, und das Filtrat
,wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft. Der zurückbleibende Halb-Feststoff wurde mit Äther trituriert und gekühlt, wobei man einen fast farblosen
Feststoff erhielt, den man durch Filtrieren gewann, mit kaltem Äther wusch und trocknete. Der Feststoff wurde in
Chloroform aufgenommen, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter verringertem
Druck zur Trockne verdampft. Durch Kühlen des. so erhaltenen Halb-Feststoffs und Triturieren mit Äther erhielt
man einen farblosen Feststoff, der durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet wurde, wobei
man 51,7 g 4-(Nonylamino)-pyridin vom F = 59 bis 60 C erhielt.
Das Filtrat ergab einen zweiten Anschuß von 11,6 g vom F = 55 bis 57°C.
B. Alternativ wurde 4-(Nonylamino)-pyridin wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 39,5 g (0,42 Mol) 4-Arainopyridin, 175 g (1,24 Mol) Nonylaldehyd, 5,0 10% Palladium-auf-Kohle-Hydrierungskatalysator
und ausreichend absolutem Äthanol, um ein Gesamtvolumen von 600 ml zu ergeben, wurde erwärmt
und unter einem Anfangsdruck von 3,16 kg/cm (45 psi) hydriert, bis die Absorption von Wasserstoff beendet war. Die
Reaktionsmischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur
Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde anschließend im Vakuum zur Entfernung von jeglichem Nonylalkohol, der gebildet
worden sein kann, destilliert. Eine Fraktion, die bei 63 bis 64 c/4,5 mm siedet, wurde gewonnen und beiseitegestellt.
Der Rückstand wurde mit Äther trituriert und auf -78°C gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch
Filtrieren gewonnen und mit kaltem Äther gewaschen. Dieses Produkt wurde in Chloroform gelöst, die resultierende Lösung
wurde mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit
Äther trituriert und auf -78°C gekühlt. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Äther
gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 27,0 g
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4-(Nonylamino)-pyridin vom P = 57 bis 59°C erhielt·
C. Eine gerührte Suspension von 11,0 g (0,05 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin
in 150 ml Acetonitril wurde bis zur Erzielung einer klaren homogenen Lösung erwärmt» Zu dieser klaren
Lösung wurde eine Lösung von 6,8 g (0,025 Mol) 1,8-Dibromoctan
in 50 ml Acetonitril getropft, und die resultierende Mischung wurde 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei
sich ein Feststoff aus der Lösung abschied. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff durch Filtrieren gewonnen, in Methanol
erneut gelöst, die resultierende Lösung mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft. Durch Triturieren des zurückbleibenden Öls mit Äther, der eine geringe Menge an Acetonitril enthielt, erhielt
man einen farblosen kristallinen Feststoff, der durch Filtrieren gewonnen und getrocknet wurde, wobei man 15,5 g
1,8-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid vom
F - 178 bis 179°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,54 g (0,026 Mol) 4-(Propylamino)-pyridin
und 3,90 g (0,013 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 5,19 g
l,10-Bis-[4-(propylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid vom F =
bis 2O7°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 14,24 g (0,08 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin
und 9,20 g (O,04 Mol) 1,5-Dibrompentan, erhielt man nach dem
Umkristallisieren aus Acetonitril-Aceton 12,3 g l,5-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-pentan-dibromid vom F = 155 bis 156 C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,7 g (0,06 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin und
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8,2 g (0,03 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man 16,3 g 1,8-Bis-[4-(hexylämino)-l-pyridinium]-octan-dibromid
vom F = 180 bis
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,5 g (0,07 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin
und 10,5 g (0,035 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 16,0 g
l,10-Bis-[4-(hexylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid vom F «
148 bis 149°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamino)-pyridin
und 8,2 g (0,038 Mol) 1,4-Dibrombutan, erhielt man 18,2 g
l,4-Bis-[4-(cyclohexylamine)-l-pyridinium]-butan-dibromid vom
F - 288 bis 29O°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamine)-pyridin
und 8,75 g (0,038 Mol) 1,5-Dibrompentan, erhielt man 19,0 g l,5-Bis-[4-(cyclohexylamine)-l-pyridinium]-pentan-dibromid vom
F - 255 bis 256°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, Jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamine)-pyridin
und 9,3 g (0,038 Mol) 1,6-Dibromhexan, erhielt man 19,1 g l,6-Bis-[4-(cyclohexylamine)-l-pyridinium]-hexan-dibromid vom
F = 307 bis 3O8°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamine)-pyridin
und 9,8 g (0,038 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 2,01 g
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1, 7-Bis-[ 4-(cyclohexylamino)-!-pyridinium]-heptan-dibromid vom
P - 311 bis 313°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamino)-pyridin
und 10,34 g (0,038 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man 19,1 g
1,8-Bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid vom
F = 270 bis 271°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamino)-pyridin
und 10,8 g (0,038 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 16,3 g l,9-Bis-[4-(cyclohexylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid vom
F = 149 bis 151°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 29 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 13,4 g (0,076 Mol) 4-(Cyclohexylamino)-pyridin
und 11,4 g (0,038 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 19,0 g
1,10-Bis-[4-(cyclohexylamino)-1-pyridinium]-decan-dibromid vom
F = 226 bis 227°C.
A. Eine Mischung aus 298,0 g (1,33 Mol) N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
und 322 g (2 Mol) 2-Xthylhexylamin-hydrochlorid wurde 2 Stunden unter Rühren in einem Ölbad bei
einer Badtemperatur von 215°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 60°C gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz
von Eis kaltgehalten, während mit 35%-igem wäßrigen Natriumhydroxid
alkalisch gemacht wurde. Die alkalische Mischung wurde mit Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte
wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde unter verringertem
Druck destilliert, wobei man 101,0 g 4-(2-Äthyl-
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hexylaminö)-pyridin vom Kp. 145 bis 150 c/o,9 mm erhielt.
B. Alternativ wurde 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin wie folgt
hergestellt:
Zu einer gerührten Lösung von 800 g (8,4 Mol) 4-Aminopyridin und 1500 ml Triäthylamin in 6,4 1 Methylenchlorid wurde während 3 Stunden eine Lösung von 1610 g (10,0 Mol) 2-Äthylhexanoylchlorid
in 1,6 1 Methylenchlorid gefügt. Während der Zugabe wurde die Temperatur bei 15°C gehalten. Nach beendeter
Zugabe wurde die Mischung auf dem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wurde sorgfältig
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
Durch Verdampfen des Filtrats erhielt man 1843 g N-(4-Pyridyl)-2-äthylhexanamid.
Zu einer Mischung aus 100 g (2,63 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 2 1 Tetrahydrofuran wurde in ausreichender Geschwindigkeit,
um einen sanften Rückfluß zu erhalten, eine Lösung von 570 g (2,62 Mol) N-(4-Pyridyl)-2-äthylhexanamid in 4 1
Tetrahydrofuran gefügt. Nach beendeter Zugabe (etwa 3 Stunden) wurde die Reaktionsmischung 7 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Mischung nacheinander mit 100 ml Wasser, 100 ml 15%-igem Natriumhydroxid und 300 ml
Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter
verringertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes vereint und im Vakuum
destilliert, wobei man 837 g 4-(2-Xthylhexylamino)-pyridin vom Kp. 135 bis 16O°c/o,2 mm erhielt.
C. Zu einer gerührten warmen Lösung von 10,3 g (0,05 Mol)
4-(2-Xthylhexylamino)-pyridin in 50 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 8,2 g (0,025 Mol) 1,12-Dibromdecan in
170 ml Acetonitril getropft, und die resultierende Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Beim Kühlen auf
0 C fiel ein erster Anschuß an Produkt aus und wurde durch
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Filtrieren gewonnen. Durch Verdampfen des Filtrats und Triturieren
des Rückstands mit Äther -erhielt man einen zweiten Anschuß. Die vereinten Ausbeuten wurden in Methanol gelöst,
die resultierende Lösung mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert, und das FiItrat wurde unter verringertem Druck
zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde gekühlt und mit Äther trituriert, wobei man einen leicht gefärbten
Feststoff erhielt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril-Äther,
gefolgt vom Triturieren des Produkts mit Äther und anschließend mit Acetonitril, erhielt man nach 72-stündigem
Trocknen im Vakuum bei 6O°C 14,7 g 1,12-Bis-[4-(2-Äthylhexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
in Form eines farblosen Granulats vom F = 146 bis 147°C.
A. Eine Mischung aus 353,5 g (1,72MoI) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 205 g (0,86 Mol) 1,12-Dichlordodecan wurde auf
1200C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt, und die Temperatur
der nunmehr exothermen Reaktion stieg auf 180 bis 190 C an. War die Temperatur auf 135°C abgesunken, so wurde
sorgfältig 1 1 Acetonitril zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhielt.
Die heiße Acetonitril-Lösung wurde mit gleichen Lösungen aus
zwei weiteren Ansätzen vereint, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt, und das ausgefällte
Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Zweimaliges Umkristallisieren
aus Acetonitril ergab 97Og l,12-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dichlorid
vom F = 168 bis 171°C.
B. Alternativ erhielt man in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3,0 g (0,00405 Mol)
l,12-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibroraid,
2,0 g des entsprechenden Dichlorids vom F = 172 bis
173°C.
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-V-
Beispiel 43 - ■ .
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,3 g (0,05 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin
und 6,45 g (0,025 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 14,85 g
1,7-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid vom F =
129 bis 131°C.
A. In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,1 g (0,054 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin
und 7,72 g (0,027 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 17,0 g l,9-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F ■ 117 bis 199°C.
B. Das entsprechende Dichlorid, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 2, wies einen Schmelzpunkt von 161 bis
162°C auf.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,3 g (0,05 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin
und 8,2 g (0,025 Mol) 1,12-Dibromdodecan, erhielt man 15,2 g l,12-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid vom
F ■ 119 bis 120°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,8 g (0,028 Mol) 4-(0ctylamino)-pyridin
und 5,0 g (0,014 Mol) 1,14-Dibromtetradecan erhielt man 9,3 g 1,14-Bis-[4-(octylamino )-l-pyridinium]-tetradecan-dibromid vom
F - 113 bis 115°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,0 g (0,05 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin
und 6,1 g (0,025 Mol) 1,6-Dibromhexan, erhielt man 15,2 g l,6-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid vom F =
bis 154°C.
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In gleicher Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 6,5 g (0,0095 Mol) l,6-Bis-[4-(nonylamino)-lpyridiniumj-hexan-dibromid,
erhielt man 4,95 g des entsprechenden Dichlorids vom F- = 194 bis 195°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 8,8 g (0,04 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin und
5,2 g (0,02 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 12,2 g 1,7-Bis-[4~(nonylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
vom F = 132 bis 134°C.
3h gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 11,0 g (0,05 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin und 7,15 g (0,025 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 15,7 g 1,9-Bis-[4-(nonylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F = 121 bis 122°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,0 g (0,05 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin und
7,5 g (0,025 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 15,63 g 1,10-Bis-[4-(nonylaminö)-l-pyridinium]-decan-dibromid
vom F *= 172 bis 173°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 41 C beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,12 g (0,046 Mol) 4-(Nonylamino)-pyridin
und 7,54 g (0,023 Mol) 1,12-Dibromdodecan, erhielt man 16,4 g l,12-Bis-[4-(nonylaraino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid vom F =
105 bis 106°C.
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Zu einer gerührten warmen Lösung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthyihexylamino)-pyridin
in 100 ml Acetonitril tropfte man eine Lösung von 6,9 g (0,03 Mol) 1,5-Dibrompentan in 25 ml
Acetonitril, und die resultierende Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt
und mit Äther bis zur leichten Trübung verdünnt. Durch weiteres Kühlen und Rühren erhielt man eine feste Ausfällung, die
durch Filtrieren gewonnen und mit einer kalten Mischung von Acetonitril und Äther gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff
wurde in Äthanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfäbrungskohle behandelt und filtriert. Durch Verdampfen
des Filtrats erhielt man ein blaßgelbes viskoses Öl, das aus Acetonitril-Äther kristallisiert wurde. Der resultierende
Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Acetonitril-Äther gewaschen und 24 Stunden unter einem Vakuum
bei 90°C getrocknet, wobei man 13,6 g 1,5-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-pentan-dibromid
vom F = 150 bis 151 C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 7,32 g (0,03 Mol) 1,6-Dibromhexan, erhielt man 16,1 g 1,6-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
vom F = 208 bis 2O9°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 7,75 g (0,03 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 17,9 g 1,7-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
von F = 219 bis 22O°C.
Ih gleicher Weise wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
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und 8,2 g (0,03 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man 15,9 g 1,8-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid
vom F
160 Ms 161°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 8,6 g (0,03 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 15,2 g 1,9-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F =
158 bis 159°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 53 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,4 g (0,06 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 9,0 g (0,03 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 17,4 g 1,10-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid
vom F =
162 bis 163°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 5,0 g 1,10-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid,
erhielt man 4,11 g des entsprechenden Di-
chlorids vom F = 191 bis 192°C.
Zu einer gerührten warmen Lösung von 12,0 g (0,063 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin
in 1OO ml Acetonitril tropfte man eine Lösung von 7,4 g (0,032 Mol) 1,5-Dibrompentan in 25 ml Acetonitril,
und die resultierende Mischung wurde 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gekühlt, und es
wurde allmählich Äther bis zur Ausfällung eines farblosen Feststoffs zugesetzt· Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen,
aus Acetonitril-Äther umkristallisiert und 48 Stunden bei 90°c/
1 mm getrocknet, wobei man 15,9 g l,5-Bis-[4-(heptylamino)-lpyridiniumj-pentan-dibromid
vom F = 153 bis 154°C erhielt.
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Beispiel 61 °
In gleicher' Weise wie in Beispiel 60 beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 19,2 g (0,1 Mol) 4-(Heptylamino)-pyridin und 12,2g (0,05 Mol) 1,6-Dibromhexan, erhielt man 27,5 g Rohprodukt.
Durch Umkristallisieren einer Probe von 15 g aus Acetonitril-Äther erhielt man 11,45 g l,6-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
vom F β 149 bis 15O°C.
A. Eine Suspension von 24,0 g rohem l,6-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
in 500 ml Wasser wurde mit 3n-wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem.Druck
zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Methanol gelöst und mit Methansulfonsäure angesäuert sowie
unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol erneut gelöst, mit Entfärbungskohle
behandelt, filtriert und zur Trockne im Vakuum verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der beim Triturieren
mit Äther und anschließend Acetonitril 18,2 g eines gummiartigen Peststoffs ergab. Der rohe Feststoff wurde in
Wasser gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 35%-igem
wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Der resultierende Feststoff wurde
nacheinander mit Äther und Acetonitril trituriert, durch Filtrieren gewonnen und getrocknet, wobei man 16,3 g eines
lohfarbenen Feststoffs vom F » 105 bis 108°C erhielt. Der so erhaltene Feststoff wurde in 100 ral Methanol gelöst, und
die resultierende Lösung wurde mit Methansulfonsäure angesäuert. Durch Verdampfen zur Trockne unter verringertem
Druck ergab sich ein viskoses Öl, das in 20 ml Methanol aufgenommen und portionsweise mit 150 ml Wasser behandelt
wurde. Die resultierende Suspension wurde in Eis gekühlt, und der suspendierte Feststoff wurde durch Filtrieren ge-
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wonnen und -mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde
anschließend in heißem Aceton aufgeschlammt, gekühlt, durch
Filtrieren gewonnen, mit kaltem Aceton gewaschen und 48 Stunden bei 95°c/l mm getrocknet, wobei man 10,8 g eines lohfarbenen
Feststoffs vom F = 163 bis 165°C erhielt. Dieses Produkt ergab einen positiven Chloridionen-Test mit Silbernitrat,
und sein NMR-Spektrum zeigte die Abwesenheit der Methansulf
onatgruppe an.
B. Eine Suspension von 14,0 g l,6-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
in 500 ml Wasser wurde mit 35%-igem wäßrigen Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck
zur Trockne verdampft. Der teilweise feste Rückstand wurde in 1 1 Acetonitril-Benzol gelöst, und die resultierende Lösung
wurde unter Vakuum zur Trockne verdampft. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Der endgültige Rückstand
wurde in 50 ml Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 500 ml Benzol verdünnt und in Eis gekühlt,
wobei man nach dem Filtrieren und Trocknen 5,3 g eines lohfarbenen
Feststoffs erhielt. Das Filtrat ergab einen zweiten Anschuß von 4,8 g. Die Ausbeuten wurden vereint und in 50 ml
Acetonitril gelöst. Durch Verdünnen mit Äther fiel ein Feststoff aus, der durch Filtrieren gesammelt und 48 Stunden bei
95°c/l mm getrocknet wurde, wobei man 8,85 g eines lohfarbenen Feststoffs vom F = 174 bis 176°C erhielt. Dieses Produkt
ergab ebenfalls einen positiven Chloridionen-Test mit Silbernitrat.
C. Die Produkte der vorstehenden Teile A und B wurden vereint, mit 300 ml Wasser vermischt und bis zur Erzielung einer homogenen
Lösung erwärmt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit 50 ml 12n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die
resultierende Suspension wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Eis behandelt. Der so
erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit
7 0 9 R 3 fi / Π 7 R 6
kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde anschließend in Aceton gelöst, die resultierende Lösung
wurde mit einer Mischung aus Benzol und Äthanol verdünnt, und es wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste
Rückstand wurde in 100 ml Aceton aufgeschlämmt, und die
Aufschlämmung wurde mit Äther verdünnt und filtriert, wobei man nach 48-stündigem Trocknen bei 105 c/l mm und 72-stündigem
Trocknen bei 115 c/l mm 16,3 g rohes 1,6-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-hexan-dichlorid
in Form eines fast weißen Feststoffs vom F = 176 bis 178°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 60 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 10,30 g (0,050 Mol) 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
und 5,4 g (0,025 Mol) 1,4-Dibrombutan, erhielt man 14,9 g
l,4-Bis-[*4-(2-äthylhexyl amino )-l-pyridini um ]-butan-dibromid vom F = 245 bis 246°C.
A. Eine Mischung aus 229 g (1,0 Mol) N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
und 244 g (1,26 Mol) n-Decylamin-hydrochlorid wurde gerührt und etwa 2,5 Stunden auf 190 bis
195 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend langsam auf 400C abkühlen gelassen und mit 2 1 Wasser verdünnt.
Die resultierende Lösung wurde durch Zugabe von Eis abgekühlt und mit 200 ml 35%-igem wäßrigen Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Der dunkle Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und mit kaltem Wasser gewaschen.
Dieses Material wurde in 1 1 Chloroform gelöst, und der resultierende Feststoff wurde mit Entfärbungskohle behandelt
und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit 150 ml
Äther trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde erneut
in Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat
wurde erneut mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
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Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne
verdampft, und der zurückbleibende Feststoff wurde mit Äther trituriert. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril
erhielt man nach dem Trocknen unter Vakuum 96,1 g 4-(Decylamino)-pyridin
vom F = 71 bis 73°C.
B. Zu einer gerührten warmen Lösung von 12,2 g (0,052 Mol)
4-(Decylamino)-pyridin in 150 bis 170 ml Acetonitril wurde tropfenweise eine Lösung von 6,35 g (0,026 Mol)
1,6-Dibromhexan in 60 ml Acetonitril zugesetzt, und die resultierende Mischung wurde etwa 20 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Eis gekühlt, und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren
gewonnen und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Das so erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst, und die resultierende
Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne unter verringertem
Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit 50 ml kaltem Äther trituriert, durch Filtrieren gewonnen und 2 Tage
über Phosphorpentoxid bei 70°c/0,l mm getrocknet, wobei
man 14,6 g l,6-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-hexandibromid vom F = 138 Bis 140°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 64 B beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,2 g (0,052 Mol) 4-(Decylamino)-pyridin
und 6,7 g (0,026 Mol) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 16,0 g 1,7-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid vom F =
bis 147°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 64 B beschrieben, jedoch
unter Verwendung von 11,7 g (0,050 Mol) 4-(Decylamino)-pyridin und 6,8 g (0,025 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man 16,9 g
l,8-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid vom F = bis 182°C.
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In gleicher Weise wie in Beispiel 64 B beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,7 g (0,050 Mol) 4-(Decylamirio )-pyridin
und 7,15 g (0,025 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 15,1 (
1,9-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid vom F = 124 bis 126°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 64 B beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,2 g (0,048 Mol) 4-(Decylamino)-pyridin
und 7,2 g (0,024 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 14,6 g
l,10-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid vom F = 173 bis 174°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 64 B beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,2 g (0,048 Mol) 4-(Decylamino)-pyridin
und 7,9 g (0,024 Mol) 1,12-Dibromdodecan, erhielt man 16,5 g l,12-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
vom F «= 102 bis 106°C.
Zu einer gerührten warmen Lösung von 13,6 g (0,052 Mol)
4-(Dodecylamino)-pyridin in 140 ml Acetonitril tropfte man eine Lösung von 6,34 g (0,026 Mol) 1,6-Dibromhexan in 50 ml
Acetonitril, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt,
und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen. Der gewonnene Feststoff wurde in absolutem Äthanol gelöst,
und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem
Druck zur Trockne verdampft, wobei man einen weißen festen Rückstand erhielt, der in Äther aufgeschlämmt, durch Filtrieren
gewonnen und bei 6O°c/o,l mm getrocknet wurde unter Bildung von 17,63 g l,6-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
vom F = 164 bis 165 C.
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"Ζ5 -
Beispiel 71 V»
In gleiche'r Weise wie in Beispiel 70 beschrieben, jedoch unter
Verwendung von 13,6 g (0,052 Mol) 4-(Dodecylamino)-p'yridin und 6,71 g (0,026MoI) 1,7-Dibromheptan, erhielt man 18,03 g 1,7-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
vom F « 148 bis 150°C.
Beispiel 72
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,59 g (0,048 Mol) 4-(Dodecylamino)-pyridin
und 6,53 g (0,024 Mol) 1,8-Dibromoctan, erhielt man 16,18 g 1,8-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid vom
F β 184 bis 185°C.
Beispiel 73
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,59 g (0,048 Mol) 4-(Dodecylamino)-pyridin
und 6,86 g (0,024 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 19,35 g l,9-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
vom F β 134 bis 135°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 12,59 g (0,048 Mol) 4-(Dodecylamino)-pyridin
und 7,2 g (0,024 Mol) 1,10-Dibromdecan, erhielt man 18,08 g l,10-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid
vom F « 178 bis 180°C.
In gleicher Weise wie in Beispiel 70 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,54 g (0,044 Mol) 4-(Dodecylamino)-pyridin
und 7,22 g (0,022 Mol) 1,12-Dibromdodecan, erhielt man 17,68 g l,12-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
vom F = 75 bis 77°C.
7098^6/0786
Beispiel 76 ^*
A. Zu einer gerührten warmen Lösung von 21,0 g (0,102 Mol)
4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin in 150 ml N,N-Dimethylformamid
tropfte man eine Lösung von 11,02 g (0,051 Mol) 1,4-Dibrombutan
in 50 ml "Acetonitril, und die resultierende Mischung wurde 2,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die
Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Äther verdünnt, und das Produkt wurde kristallisieren gelassen.
Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit einer Mischung aus Acetonitril und Äther
gewaschen, an der Luft getrocknet, und man erhielt 27,4 g 1,4-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-butan-dibromid
vom F = 182 bis 189°C.
B. Eine Suspension des vorstehenden Produkts in 500 ml Wasser wurde mit Eis und 2n-wäßrigem Natriumhydroxid behandelt,
und die resultierende Mischung wurde sorgfältig mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, wobei man 21,0 g der entsprechenden
Anhydro-Base in Form eines Öls erhielt, das beim Stehen fest wurde.
C. Eine Lösung, die die vorstehende Anhydro-Base in 250 ml Methanol enthielt, wurde mit einer Lösung von Methansulfonsäure
in Methanol angesäuert. Durch Verdampfen zur Trockne unter verringertem Druck erhielt man ein Öl, das aus Methanol-Äther
kristallisiert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei man
nach 48 Stunden bei 92°c/o,l mm 18,95 g l,4-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-butan-dimethansulfonat
vom F = 245 bis 247°C erhielt.
A. Zu einer gerührten warmen Lösung von 21,0 g (0,102 Mol)
4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin in 200 ml N,N-Dimethylformamid
wurde eine Lösung von 12,45 g (0,051 Mol) 1,6-Dibrom-
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hexan in 50 ml Acetonitril getropft, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden auf einen) Dampfbad erwärmt. Beim
Kühlen auf Raumtemperatur begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Die Reaktionsmischung wurde, mit 150 ml Acetonitril
verdünnt und weiter in Eis gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, an der Luft
getrocknet, und man erhielt 27,2 g l,6-Bis-[4-p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
vom F = 148 bis 15O°C.
B. Eine methanolische Lösung der entsprechenden Anhydro-Base,
hergestellt aus dem vorstehenden Dibromid gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 76 B, wurde mit Methansulfonsäure
angesäuert und anschließend unter verringertem Druck zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde aus Aceton-Methanol
kristallisiert, wobei man nach dem 48-stündigen Trocknen bei 75°c/o,l. mm 25,2 g l,6-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-hexan-dimethansulfonat
vom F = 108 bis 1100C erhielt.
A. Zu einer gerührten warmen Lösung von 21,0 g (0,102 Mol)
4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin in 200 ml N,N-Dimethylformamid
wurde eine Lösung von 13,9 g (0,051 Mol) 1,8-Dibromoctan in 50 ml Acetonitril getropft, und die resultierende
Mischung wurde 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 100 ml Acetonitril
verdünnt, und es wurde weitere 2,5 Stunden erwärmt, worauf weitere 100 ml Acetonitril zugesetzt wurden. Nach 2-stündigem
Erwärmen wurde die Reaktionsmischung gekühlt, und der Feststoff, der ausgeschieden war, wurde durch Filtrieren
gewonnen, mit einer Mischung aus Acetonitril und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 30,1 g 1,8-Bis-[4-(pchlorphenylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid
vom F = 245 bis 247°C erhielt.
B. Eine methanolische Lösung der entsprechenden Anhydro-Base, hergestellt aus dem vorstehenden Dibromid nach der Ar-
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beitsweise des Beispiels 76 B, wurde mit Methansulfonsäure angesäuert und anschließend unter verringertem Druck
zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde
mit Aceton bis zur Trübung versetzt, worauf mit einer geringen Menge an Methanol geklärt und gekühlt wurde.
Der rohe Feststoff, der sich abschied, wurde gewonnen und aus Acetonitril-Aceton umkristallisiert, wobei man nach
36-stündigem Trocknen bei 8O°c/o,l mm 23,5 g l,8-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-octan-dimethansulfonat
vom P - 164 bis 165°C erhielt.
A. Zu einer gerührten warmen Lösung von 21,0 g (0,102 Mol)
4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin in 200 ml N,N-Dimethylformamid
tropfte man eine Lösung von 15,3 g (0,051 Mol) 1,10-Dibromdecan in 50 ml Acetonitril, und die resultierende Mischung
wurde 3,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem
Druck zur Trockne verdampft, und das zurückbleibende Öl wurde aus Methanol-Acetonitril kristallisiert. Der so erhaltene
Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen und mit einer kalten Mischung aus Acetonitril und Äther gewaschen,
wobei man 28,0 g 1,10-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid vom F = 225 bis 23O°C erhielt.
B. Eine methanolische Lösung der entsprechenden Anhydro-Base, hergestellt aus dem vorstehenden Dibromid gemäß der Arbeitsweise
von Beispiel 76 B, wurde mit Methansulfonsäure angesäuert und anschließend unter verringertem Druck zur
Trockne verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde aus Acetonitril-Äther
kristallisiert. Der so erhaltene rohe Feststoff wurde in Methanol gelöst, und die resultierende Lösung
wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das in
einer Mischung aus Acetonitril und Aceton unter Bildung eines rohen Feststoffs suspendiert wurde. Durch Umkristal-
709836/0786
lisieren. aus Methanol-Äther erhielt man nach 48-^stündigem
Trocknen bei 95°c/o,1 mm 18,4 g 1,10-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-decan-dimethansulfonat
vom P =
202 bis 2O4°C.
Zu einer gerührten warmen Lösung von 10,0 g (0,049 Mol)
4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin in einer Mischung aus 275 ml Acetonitril und 100 ml N,N-Dimethylformamid tropfte man eine
Lösung von 5,75 g (0,025 Mol) 1,5-Dibrompentan in 25 ml Acetonitril,
und die resultierende Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend
unter verringertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einer Mischung aus Äther und Acetonitril trituriert.
Der so erhaltene blaßgelbe Feststoff wurde erneut in Äthanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle
behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, und das zurückbleibende Öl
wurde aus Äther-Acetonitril kristallisiert. Der farblose Feststoff
wurde aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert und 48 Stunden bei 115°c/o,l mm getrocknet, wobei man 8,1 g 1,5-Bis-[4-p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-pentan-dibromid
vom F β 166 bis 168°C erhielt.
Zu einer gerührten warmen Lösung von 10,0 g (0,049 Mol) 4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin
in einer Mischung aus 125 ml N,N-Dimethylformamid und 50 ml Acetonitril wurde eine Lösung von
6,45 g 1,7-Dibromheptan in 25 ml Acetonitril getropft, und die resultierende Mischung wurde 19 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter verringertem Druck zur Trockne verdampft, und das zurückbleibende
öl wurde aus Äthanol-Acetonitril kristallisiert. Der so
erhaltene Feststoff wurde in Methanol gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne verdampft und das zurückbleibende Öl erneut aus Äthanol-Acetonitril
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kristallisiert. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen und.36 Stunden bei lO5°c/o,l mm getrocknet, wbei man 10,4 g
1, 7-rBis-!-[4-Cp-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
vom P = 202 bis 2O4°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 81 beschrieben, jedoch unter Anwendung von 10,0 g (0,049 Mol) 4-(p-Chlorphenylamino)-pyridin
und 7,15 g (0,025 Mol) 1,9-Dibromnonan, erhielt man 11,2 g l,9-Bis-[4-(p-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-nonan-
dibromid vom F = 178 bis 179°C.
Mittels folgender Arbeitsweisen, die den in den vorstehenden
Beispielen gleich sind, erhält man folgende Bis-[4-(R-amino)-1-pyridinium]-alkane:
3-Äthyl-l,6-bis-[4-(tetradecylamino)-l-pyridinium]-hexan-dibromid
durch Umsetzung von l,6-Dibrom-3-äthylhexan mit 4-(Tetradecylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von fi-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit Tetradecylamin-hydrochlorid
erhält;
1,5-Bis-[4-(octadecylamino)-l-pyridinium]-pentan-dibromid
durch Umsetzung von 1,5-Dibrompentan mit 4-(Octadecylamino)-pyridin,-das
man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl )· pyridiniumchlorid-hydroChlorid mit Octadecylamin-hydrochlorid
erhält;
1,ll-Bis-[4-(2,2-dimethylbutylamino)-l-pyridinium]-3-methylundecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,ll-Dibrom-3-methylundecan mit 4-(2,2-Dimethylbutylamino)-pyridin, das man seinerseits
durch Umsetzung von N~(4-Pyridyl)-pyridiniumchloridhydrochlorid mit 2,2-Dimethylbutylamin-hydrochlorid erhält;
1,l8-Bis-[4-(1,4-dimethylpentylamino)-l-pyridinium]-octadecandibromid
durch Umsetzung von 1,18-Dibromoctaaecan mit 4-(l,4-Pimethylpentylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umset-
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zung von N-H-PyridyD-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit
1,4-Dimethylpentylamin-hydrochlorid erhält;
4,9-Dimethyl-l,12-bis-[4-(1,5-dimethyl-4-äthylhexylamino)-lpyridinium]-dodecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,12-Dibrom-4,9-dimethyldodecan mit 4-(l,5-Dimethyl-4-äthylhexylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit 1,5-Dimethyl-4-äthylhexylamin-hydrochlorid
erhält;
1,10-Bis-[4-(cyclopentylainino )-l-pyridinium]-decan-dichlorid
durch Umsetzung von 1,10-Dichlordecan mit 4-(Cyclopentylarnino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit Cyclopentylamin-hydrochlorid erhält;
l,12-Bis-[4-(cycloheptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,12-Dibromdodecan mit 4-(Cycloheptylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit Cycloheptylamin-hydrochlorid erhält;
l,6-Bis-[4-(p-bromphenylamino)-l-pyridinium]-3-methylhexandibromid
durch Umsetzung von l,6-Dibrom-3-methylhexan mit 4_(p-Bromphenylamino)-pyridin, das man seinerseits durch Umsetzung
von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit p-Bromanilin-hydrochlorid erhält;
l,10-Bis-[4-(m-fluorphenylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid durch Umsetzung von 1,10-Dibromdecan mit 4-(m-Pluorphenylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-PyridyD-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit m-Fluoranilinhydrochlorid erhält;
l,4-Bis-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-l-pyridinium]-2-äthylbutan-dibromid
durch Umsetzung von l,4-Dibrom-2-äthylbutan
mit 4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-pyridin, das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-
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hydrochloric mit 3-Chlor-4-fluoranilin-hydroChlorid erhält}
1,10-Bis-[4-(benzylaminoJ-l-pyridiniumJ-decan-dichlorid durch
Umsetzung von·1,10-Dichlordecan mit 4-(Benzylamino)-pyridin;
l,8-Bis-[4-(3,4-methylendioxyphenylamino)-l-pyridinium]-octandibromid
durch Umsetzung von 1,8-Dibromoctan mit 4-(3,4-Methylendioxyphenylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit
3,4-Methylendioxyanilin-hydrochlorid erhält;
1,9-Bis-[4-(p-äthylphenylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid
durch Umsetzung von 1,9-Dibromnonan mit 4-(p-Xthylphenylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit p-Äthylanilin-hydrochlorid erhält;
1,10-Bis-[4-(p-methoxyphenylamino)-l-pyridinium]-decan-dichlorid
durch Umsetzung von 1,10-Dichlordecan mit 4-(p-Methoxyphenylamino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit p-Anisidinhydrochlorid
erhält;
1,ll-Bis-[4-(m-nitrophenylamino)-l-pyridinium]-undecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,11-Dibromundecan mit 4-(m-Nitrophenylamino)-pyridin,
das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit m-Nitroanilin-hydrochlorid
erhalten wird;
1,12-Bis-[4-(o-cyanophenylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,12-Dibromdodecan mit 4-(o-Cyanopheny3amino)-pyridin,
das man seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit o-Cyanoanilin-hydrochlorid
erhält;
1,16-Bis-(4-[m-(trifluormethyl)-phenylamino]-l-pyridinium}-hexadecan-dibromid
durch Umsetzung von 1,16-Dibromhexadecan
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und 4-[m-(Trifluormethyl )-phenylamino]-pyridin, das seinerseits
durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchloridhydrochlorid mit m-iTrifluormethyD-anilin-hydrochlorid erhalten
wird, und
1,7-Bis-[4-(2-methoxy-5-methylphenylamino)-l-pyridinium]-heptan-dibromid
durch Umsetzung von 1,7-Dibromheptan mit
4-(2-Methoxy-5-methylphenylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit 2-Methoxy-5-methylanilin-hydrochlorid erhalten wird.
4-(2-Methoxy-5-methylphenylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit 2-Methoxy-5-methylanilin-hydrochlorid erhalten wird.
Im folgenden sind weitere Beispiele für Bis-[4-(R-amino)-lpyridinium]-alkane
der Formel I aufgeführt, die gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen erhalten werden:
3-toethyl-l,5-bis-[4-(undecylamino)-l-pyridinium]-pentandibromid,
3-Propyl-l,5-bis-[4-(tridecylamino)-l-pyridinium]-pentandichlorid,
4,4-Dimethyl-l,7-bis-[4-(pentadecylamino)-l-pyridinium]-heptansulfat,
2,6-Dimethyl-l,7-bis-[4-(hexadecylamino)-l-pyridinium]-heptandisulfat,
l-Methyl-l,4-bis-[4-(heptadecylamino)-l-pyridinium]-butandibenzolsulfonat,
2,4,4-Trimethyl-l,6-bis-[4-(2-methylhexylamino)-l-pyridinium]-hexan-bis-cyclohexylsulfamat,
l,17-Bis-[4-(3-äthylpentylamino)-l-pyridinium]-heptadecandibromid,
1,16-Bis-[4-(1-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-hexadecandinitrat,
!,lS-Bis-f^-CheptylaminoJ-l-pyridiniumj-pentadecan-dibromid,
1,l3-Bis-[4r(octylamino)-l-pyridinium]-tridecan-di-2-naphthalin-sulfonat,
1,ll-Bis-[4-(3-äthylheptylamino)-l-pyridinium]-undecan-2,6-naphthalin-disulfonat,
4-Methyl-l,14-Bis-[4-(2-propylpentylamino)-l-pyridinium]-tetradecan-dichlorid,
5-Xthyl-l,9-bis-[4-(1,3,5-trimethylhexylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid,
3,3,6,6-Tetramethyl-l,8-bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid,
2,13-Ditnethyl-l, 14-bis-[4- (1, 2-dimethyltetradecylamino )-lpyridiniumj-tetradecyl-dibromid,
l,6-Bis-[4-(l-methylpentylamino)-l-pyridinium]-hexan-di-ptoluolsulfonat,
1,8-Bis-[4-(2-methylheptylamino)-l-pyridinium]-octan-dijodid,
l,8~Bis-[4-(2-tnethyl-3-äthylpentylamino)-l-pyridindium]-cctandiäthansulfonat,
l,9-Bis-[4-(o-chlorphenylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid,
l,8-Bis-[4-(p-jodphenylaraino)-l-pyridiniutn]-octan-dijodid,
l,12-Bis-[4-(2,4-difluorphenylamino)-l-pyridinium]-dodecandibromid,
l,ll-Bis-[4-(2,5-dibromphenylamino)-l-pyridinium]-undecandibromid,
l,10-Bis-[4-(3,5-dichlorphenylamino)-l-pyridinium]-decandichlorid,
l,8-Bis-[4-(2-fluorbenzylarnino)-l-pyridiniutn]-octan-di chlorid,
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l,l8-Bis-[4»-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-pyridinium]-octadecandibromid,'
ι . ·
l,4-Bis-[4-(4-hydroxy-3-methoxybenzylamino)-l-pyridinium]-butan-dibromid
und
1,12-Bis-[4-(4-methylbenzylamino)-l-pyridinium]-dodecandibromid.
2u einer warmen gerührten Lösung von 11,52 g (0,06 Mol)
4-(Heptylamino)-pyridin in 100 ml Acetonitril wurde in geringen
Anteilen eine Lösung von 7,92 g (0,03 Mol) α,α'-Dibrom-p-xylol
in 150 ml Acetonitril gefügt. Nach beendeter Zugabe hatte sich eine große Masse von farblosen Kristallen
aus der Lösung abgeschieden. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur
wurde das feste Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Acetonitril-Äther gewaschen, mit 3,1 g des Produkts, das
in einem vorhergehenden Ansatz erhalten worden war, vereint und 28 Stunden bei 100 c/o,l mm getrocknet, wobei man 22,0 g
a,al-Bis-[4-(heptylamino)-pyridinium]-p-xylol-dibromid vom F =
297 bis 298°C erhielt.
In gleicher Weise wie in Beispiel 83 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 11,6 g (0,065 Mol) 4-(Hexylamino)-pyridin
und 8,7 g (0,033 Mol) α,α'-Dibrom-p-xylol und Rückfluß der
Reaktionsmischung während 20 Stunden, erhielt man 19,3 g cc,a'-Bis-[4-(hexylamino)-pyridinium]-p-xylol-dibromid vom
F = 313 bis 315°C.
Eine Suspension von 19 g 4-Aminopyridin und 23 g α,α'-Dichlor-2,3,5,6-tetramethyl-p-xylol
in 600 ml Methanol wurde auf einem Dampfbad zur völligen Auflösung erwärmt. Nach dem Abfiltrieren
von einer geringen Menge an unlöslichem Material wurde die
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klare Lösung gelinde auf dem Dampfbad während 2 Stunden erwärmt, wobei sich ein weißer Peststoff abzuscheiden begann.
Die. Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt," und das feste Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, nacheinander mit Methanol
und Äther gewaschen und 24 Stunden unter Vakuum bei 1OO°C getrocknet, wobei man 29 g <x,a'-Bis-(4-amino-l-pyridinium)-2,3,5,6-tetramethyl-p-xylol-dichlorid
vom P >34O°C erhielt.
Zu einer heißen Lösung von 12,5 g (0,132 Mol) 4-Aminopyridin
in 100 ml. 2-Propanol wurden 11,6 g (0,066 Mol) <x,ccf-Dichlorp-xylol
und anschließend 400 ml Methanol gefügt· Die Mischung wurde zur völligen Auflösung erwärmt. Nach dem Filtrieren von
einer geringen Menge an unlöslichem Material wurde die klare Lösung mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und auf Raumtemperatur
gekühlt. Das feste Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 16 g
a,a'-Bis-(4-amino-l-pyridinium)-p-xylol-dichlorid vom F = 332
bis 335°C erhielt.
Im folgenden sind Beispiele für cc,a'-Bis-[4-(R-amino)-l-pyridinium]-xylole
der Formel II aufgeführt, die man gemäß den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhält:
α,α'-Bis-[4-(ethylamino)-l-pyridinium]-p-xylol-dibromid durch
Umsetzung von α,α'-Dibrom-p-xylol mit 4-(Äthylamino)-pyridin;
a,a1-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-p-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α'-Dichlor-p-xylol mit 4-(2-Äthylhexylamino)-pyridin
(Kp. 145 bis 15O°c/o,9 mm), das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit 2-Äthylhexylamin-hydrochlorid erhalten wurde;
α,α'-Bis-[4-(decylamino)-l-pyridinium]-p-xylol-dibromid durch
Umsetzung von α,α'-Dibrom-p-xylol mit 4-(Decylamino)-pyridin
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(F a 71 bis 73°C), das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-PyridylJrpyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit n-Decylamin-hydrochlorid hergestellt wurde;
a,al-Bis-[4-(dodecylamino)-l-pyridinium]-p-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α'-Dichlor-p-xylol mit 4-(Dodecylamino)-pyridin;
α,α·-Bi s-[4-(octadecy1amino)-1-pyridinium]-p-xyIo1-dibromid
durch Umsetzung von oCjOC'-Dibrom-p-xylol mit 4-iOctadecylaminopyridin,
das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit Octadecylamin-hydrochlorid erhalten wird;
α,α'-Bi s-[4-(tetradecylamino)-1-pyridinium]-m-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α'-Dichlor-m-xylol mit 4-(Tetradecylamino
)-pyr id in (F = 91 bis 93 C), das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit
Tetradecylamin-hydrochlorid hergestellt wird;
α,α'*-Bis-[4-^butylamino)-l-pyridinium]-o-xylol-dibromid durch
Umsetzung von α,α'-Dibrom-o-xylol mit 4-(Bu ty I amino )-pyri din;
α,α · -Bis-[4-(3-äthylheptylamino)-1-pyridinium]-5-methyl-ra-xylol-dibromid
durch Umsetzung von a,a'-Dibrom-5-methyl-m-xylol mit 4-(3-Äthylheptylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung
von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit 3-Athylheptylamin-hydrochlorid erhalten wird;
a,al-Bis-[4-(2-methylheptylamino)-l-pyridinium]-2,5-dimethylp-xylol-dibromid
durch Umsetzung von a,a'-Dibrom-2,5-dimethylp-xylol
mit 4-(2-Methylheptylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid mit 2-Methylheptylamin-hydrochlorid erhalten wirdf
α,α'-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-2,4,6-trimethyl-m-xyloldichlorid
durch Umsetzung von a,a'-Dichlor-2,4,6-trimethyl-mxylol
mit 4-(0ctylamino)-pyridin (F = 62 bis 63°), das seiner-
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seits durch. Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchloridhydrochlorid
mit n-pctylamin-hydrochlorid erhalten wird;
α,α f-Bis-[4-(2,2-dimethylbutylamino)-l-pyridinium]-2-chlorp-xylol-diChlorid
durch Umsetzung von α,α·,2-Trichlor-p-xylol
mit 4-(2,2-Dimethylbutylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit 2,2-Dimethylbutylamin-hydrochlorid erhalten wird;
a,al-Bis-[4-Methylamino)-l-pyridinium]-4-chlor-o-xylol-dibromid
durch Umsetzung von a,a'-Dibrom-4-chlor-o-xylol mit
4-(Methylamino)-pyridin;
a,a'-Bis-[4-(2-propylpentylamino)-l-pyridinium]-2,5-dichlorp-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α1,2,5-Tetrachlorp-xylol
mit 4-(2-Propylpentylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit 2-Propylpentylamin-hydrochlorid erhalten wird;
α,α'-Bis-[4-(1,1-dimethylundecylamino)-l-pyridinium]-2,3,5-trichlor-p-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α',2,3,5-Pentachlor-p-xylol
mit 4-(1,1-Dimethylundecylamino)-pyridin,
das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit 1,l-Dimethylundecylamin-hydrochlorid
erhalten wird;
α,α·-Bis-[4-(nonylamino)-1-pyridinium]-2,3,5,6-tetrachlorp-xylol-dichlorid
durch Umsetzung von α,α1,2,3,5,6-Hexachlorp-xylol
mit 4-(Nonylamino)-pyridin. (F = 59 bis 60 C), das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlorid
mit n-Nonylamin-hydrochlorid erhalten wird;
a,a'-Bis-[4-(benzylamino)-l-pyridinium]-p-xylol-dibromid durch
Umsetzung von α,α'-Dibrom-p-xylol mit 4-(Benzylamino)-pyridin,
das seinerseits durch Umsetzung von N-(4-Pyridyl)-pyridniumchlorid-hydrochlorid mit Benzylamin erhalten wird, und
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a,al-Bis-[4-.-(benzylamino)-l-pyridinium]-2-chlor-p-xyloldichlorid
durch Umsetzung von α,α1,2-iTrichlor-p-xylol mit
4-(Benzylamino)-pyridin, das seinerseits durch Umsetzung von
N-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid-hydrochlprid mit Benzylamin
erhalten wird.
Die antibakteriellen und antifungiden Eigenschaften von repräsentativen
Beispielen der Verbindungen der Formel I wurden unter Anwendung einer Modifikation der Autotiter-Methode
von Goss et al., Applied Microbiology, 16. (9) 1414-1415 (1968), bei der 1000 mcg/ml Lösung der zu untersuchenden Verbindung
hergestellt wird, bestimmt. In der erste Gefäß des "Autotray"
fügt man 0,1 ml der Testlösung. Die Aktivierung des Autotiters initiiert eine Folge von Arbeitsgängen, durch die
0,05 ml der Lösung der Testverbindung aus dem Gefäß mittels einer Mikrotiter-Übertragungsschleife alxjezogen und mit 0,05 ml
sterilem Wasser verdünnt wird. Anschließend werden automatisch in jedes Gefäß 0,05 ml inokuliertes, doppelt-starkes semisynthetisches
Medium (Glucose) gefügt, ©as Gesamtverfahren
führt zu endgültigen Konzentrationen an Arzneimittel im Bereich von 500 bis 0,06 mcg/ml in zweifach absteigender Folge.
Der "Autotray" wird 2 8 bis 20 Stunden bei 3 7° C inkubiert, wobei die Fallen visuell auf das Wachstum untersucht werden,
das sich durch eine Trübung zeigt; die Konzentration der letzten Probe in der Reihe, die kein Wachstum (oder keine Trübung)
aufweist, wird als minimale inhibierende Konzentration (MIC) in mcg/ml aufgezeichnet. Die Verbindungen wurden so in Lösungen
gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien untersucht, einschließlich Staphylococcus aureus,
Proteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, und gegenüber
Fungi, wie Aspergillus niger, Candida albicans und Trichophyton mentagrophytes.
Viele der Verbindungen der Formel I haben sich auch als antibakteriell
wirksam gegenüber Streptococcus mutans und Actinomyces A-viscosis erwiesen.
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Die viruzide Aktivität von repräsentativen Beispielen gegenüber dem Herpes simplex-Virus vom Typ 2 wurde in vitro bestimmt,
wobei eine Verfahrensweise ähnlich der Scheiben-Inhibierung s-Unter suchung zur Bestimmung, spezieller Inhibitoren
für DNA enthaltende Viren angewendet wurde, die von E.C. Herrmann jr., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 107, 142 (1961)
veröffentlicht wurde, wobei 2 mg der zu untersuchenden Verbindung auf die Oberfläche des Wachstumsmediums aufgebracht
wurden. Die Verbindungen der Beispiele 3, 5 C, 7, 9 Cr 10,
11, 13, 17, 18, 21, 22, 24, 31, 33, 35, 36, 37, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 63, 81, 82, 83 und 84 erwiesen sich als
aktiv, und die Verbindungen der Beispiele 16, 34, 39, 40 und 79 B erwiesen sich als nicht aktiv.
Die Zahn-Plaque verhindernde Wirksamkeit bestimmter Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wurde durch Messung der Fähigkeit dieser Verbindungen bestimmt, die Produktion von Zahn-Plaque
durch Streptococcus mutans OMZ-61 zu verhindern. Dabei
wurde wie folgt vorgegangen:
Ein Kulturmedium des Plaque-erzeugenden Streptococcus mutans OMZ-61, das 1,5 g BBL-Fleischextrakt, 5 g Natriumchlorid,
10 g dehydratisierte Trypticase, 5 g Sucrose bzw. Dextrose
und ausreichend destilliertes V/asser enthält, um ein Gesamtvolumen von 1000 ml zu ergeben, wird auf den pH-Wert 7,0 gebracht
und durch Membranfiltration sterilisiert. Das Medium wird aseptisch in 10 ml aliquoten Teilen in 150 χ 16 mm-Teströhrchen
verteilt und bei Gefriertemperatur bis zum Gebrauch gelagert.
Die Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung erhält man durch Auflösen von 100 mg der Verbindung in 1 ml destilliertem
Wasser mit Hilfe von ausreichend O,ln-Natriumhydroxid, 10%-igem Dimethylsulfoxid oder 10%-igem N,N-Dimethylformamid
und Verdünnen der resultierenden Lösung mit destilliertem Wasser auf 10 ml. Diese 1,0%-ige Lösung und eine l:10-Verdünnung
in destilliertem Wasser (0,1 %) werden durch Membranfiltration vor der Anwendung sterilisiert.
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Ein steriles Stück von Plaque-freiern natürlichen Zahnschmelz
oder von synthetischem Hydroxylapatit wird in jeder Konzentration der Verbindung während zwei 1-minütigen Perioden suspendiert,
worauf eine 1-minütige Trocknungsperiode an der Luft folgt. Jedes Stück wird .anschließend in die einzelnen Teströhrchen
eingetaucht und 5 Minuten bewegt, die steriles destilliertes Wasser zur Spülung enthalten. Sie werden anschließend
in 10 ml flüssiges Fleischextrakt-Medium eingetaucht, dem 0,3 ml einer 24-stündigen anaeroben Kultur von Streptococcus
mutans zugesetzt worden waren. Die Röhrchen, die den "behandelten" Hydroxylapatit und Streptococcus mutans enthalten,
werden anschließend anaerob 24 Stunden bei 3 7°C inkubiert. Das gleiche Verfahren wird bei zweimaligem 1-minütigen Tränken
in der Lösung der Verbindung, gefolgt von jeweils 1 Minute Lufttrocknung und schließlicher 5-minütiger Spülung, wird wiederholt, bevor erneut der Hydroxylapatit in einem frischen Rohr
suspendiert wird, das 10 ml Fleischextrakt-Medium und 0,3 ml Inoculum enthält. Am Ende der zweiten 24-stündigen Periode
wird jedes Stück Hydroxylapatit 1 Minute in 3 aufeinanderfolgenden Röhrchen mit destilliertem Wasser gespült. Diese werden
anschließend 1 Minute in einer Lösung von F-,D-und C-Rot Nr.3-Farbstoff
suspendiert. Diese Fleckenbildung wird zur leichteren Identifizierung der Plaque-Entwicklung nach der 48-stündigen
Behandlungsperiode mit dem Plaque-erzeugenden Organismus durchgeführt. Auf die Färbungsperiode folgt eine weitere 10-minütige
Spülung, um überschüssigen Farbstoff zu entfernen. Jegliche Plaque-Bildung ergibt leuchtend-rosa Flecken. Die Testergebnisse
werden als Plaque-Inhibierung (aktiv) oder keine Plaque-Inhibierung (inaktiv) bei der untersuchten prozentualen
Konzentration abgelesen. Aktive Verbindungen werden in aufeinanderfolgend verringerten Dosierungen untersucht, um
die minimal wirksame Konzentration zu bestimmen. In einigen Fällen wird die Beeinträchtigung der Plaque-Bildung durch die
Inhibierung des Wachstums des Organismus in dem Kulturmedium bewirkt, da die Verbindung aus dem Hydroxylapatit ausgelaugt
wurde und in dem Medium eine antibakterielle Konzentration ergab. Falls dies auftritt, wird die Verbindung in geringeren
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Konzentrationen untersucht, bis das Wachstum des Organismus in dem umgebenden Medium gleich dem des in der nicht-medizierten:
Kontrollkultur ist. Bei diesen geringen Konzentrationen kann eine Plaque-Bildung auftreten oder nicht.
Ein Haften der Testverbindung an der Zahnoberfläche (substantiv), das selbstverständlich zur Verhinderung von Zahn-Plaque
darauf notwendig ist, kann jedoch die Anhäufung von fleckenbildenden bzw. färbenden Mitteln, z.B. Kaffee, Tabak,
Nahrungsmittelfarbstoffe usw., auf der Zahnoberfläche bewirken. Daher wurde die vorstehende Verfahrensweise auch zur Bewertung
des fleckenbildenden bzw. farbgebenden Potentials verwendet, d.h. der Fähigkeit der Testverbindung, das Haften
von fleckenbildenden bzw. färbenden Mitteln an der Zahnoberfläche
zu begünstigen. So ist eine gleichmäßig blaßrosa Färbung, die an der zu untersuchenden Oberfläche nach der letzten
Spülung haftet, ein Anzeichen für das Fleckenbildungsbzw. Färbungs-Potential der untersuchten prozentualen Konzentration
und wird als "Färbungskonzentration" bezeichnet. Die gleichmäßig blaßrosa Farbe, die durch die zu untersuchende
Verbindung bewirkt wird, läßt sich bequem von der lokalisierten glänzend-rosa Farbe unterscheiden, die durch die Plaque-Bildung
verursacht wird. Im allgemeinen haben die bevorzugten Species vorteilhaft eine Färbungskonzentration, die weit
über der minimal wirksamen Plaque-verhindernden Konzentration liegt.
Numerische antibakterielle, antifungide und Zahn-Plaque-verhindernde
Test-Daten für die Verbindungen sind.in der nachfolgenden
Zabelle A aufgeführt. Entsprechende Daten für zwei bekannte Verbindungen, nämlich 1,8-Bis-(4-amino-l-pyridinium)-octan-dibromid
(Vergleichsverbindung I) und 1,10-Bis-(4-aminol-pyridinium]-decan-dibromid
(Vergleichsverbindung II) sind ebenfalls in der Tabelle A zu Vergleichszwecken aufgeführt.
Die Färbungskonzentrationen von repräsentativen Beispielen sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt.
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Die antibakterielle Wirksamkeit in Anwesenheit von Serum wurde für repräsentative Beispiele durch Standard-Serien-Röhrchen-Verdünnungstests
bestimmt, wobei paarweise Vergleiche von minimal inhibierenden Konzentrationen (MIC.) in Abwesenheit und
in Anwesenheit von in der Hitze inaktiviertem (30 Minuten bei 56°C) Pferde-Serum (40 %) in dem Testmedium bestimmt
wurden. Die Ergebnisse sind als das ...-fache Anwachsen des MIC (mcg/ml) gegenüber Staphylococcus aureus und Escherichia
coli, bewirkt durch die Anwesenheit von Serum, ausgedrückt und in der nachfolgenden Tabelle B aufgeführt.
Die Wirksamkeit zur Verhinderung von Zahn-Plaque in Anwesenheit
von sterilem menschlichen Speichel (50 %) wurde an repräsentativen Beispielen untersucht. Die Ergebnisse wurden
als minimal wirksame Konzentration abgelesen und sind in der nachfolgenden Tabelle C aufgeführt.
Die akute orale Toxizität (ALD5 ) verschiedener repräsentativer
Beispiele wurde wie folgt bestimmt: Gruppen von 3 jungen erwachsenen männlichen Swiss-Webster-Albino-Mäusen wurden
etv/a 4 Stunden vor der Medikation ohne Futter gehalten und anschließend einmal oral mit einem Magenschlauch mediziert.
Alle Mäuse wurden 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Eine Autopsie sämtlicher Mäuse der Untersuchung zeigte keine
beträchtlichen Gewebeveränderungen, mit Ausnahme der Gruppe, die 1000 mg/kg der Verbindung von Beispiel 25 erhalten hatte,
wobei eine Blutung des glandulären Teils der Mägen von zwei der drei Mäuse festgestellt wurde· Die Ergebnisse sind in der
nachfolgenden Tabelle D aufgeführt.
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| S. Aureus Smith |
E. coli Vogel |
K. pneum. 39645 |
Antibakterielle und Antifungus-Aktivität in vitro
MIC (mcg/ml) |
Ps. aerug. MGH-2 |
E. coli ΛΒ1932-1 |
E. coli 100/B22 |
S. pyrogon. C203 |
λ. niger 16404 |
C. albicans 10231 |
C. albicans Wise. |
- |
Plaque-ν er-
hind.Wirks. |
inakt· | |
| 31.3 | 125 | >500 | P. mirab. MGH-I |
>500 | 125 | 250 | 31,3 | 125 | 125 | 125 | T. menta. 9129 |
1,0 | ||
|
\bd.
ViB, Nr. |
7,8 | 62,5 | 250 | >500 | 500 | 31,3 | 62,5 | 7,8 | 125 | 62,5 | 62,5 | 125 · | sucht(%) | 1,0 |
| I | 7,8 | 15,6 | >250 | >500 | ^-125 | 7,8 | 15/6 | 1,95 | >25O | 125 | 12,5 | 15,6 | akt. | 1,0 |
| II | 3,9 | 15,6 | 500 | >250 | 500 | 3,9 | 15,6 | 1,95 | 62,5 | 62,5 | 125 | 62,5 | 1,0 | |
| 76C | 0,4 | 3,1 | 31,3 | 500 | 125 | 1,6 | 3,1 | 0,2 | 31,3 | 62,5 | 62,5 | 15,6 | 1,0 | |
| 77Β |
0,4
0,2 0,24 |
1,6
3,1 |
VM OV ViI
VO ViI M |
125 |
62,5
125 |
0,8
1,6 1,95 |
If*
1,6 1,95 |
0,4 0,4 0,98 |
25
25 7,8 |
3,13
6,25 3,9 |
6,25
6,25 τι Q |
31,3 |
1,0
1,0 |
|
| ?8Β | 0,24 | 1,95 | 3,9 |
>125
>25O >125 |
125 | 1,95 | 1,95 | 0,98 | 15,6 | 3,9 |
6,25
3,13 3,9 |
|||
|
79Β
61 62C |
0,49
0,39 |
31,3
Ir 95 |
31,3
1,95 |
125 | 125 |
3,9
0,98 |
7,8
0,98 |
1*95
0,49 |
15,6
15,6 |
15,6
0,98 |
15,6
1,95 |
3,9 | 1,0 | |
| 21 | 0,49 | 31,3 | 125 |
>125
62J |
>125 | 7,8 | 7,8 | 0,78 | >250 | 7,8 | 15,6 |
7,8
1,95 |
||
|
60
22 |
0,39 | 15,6 | 15,6 | >250 | >125 | 7,8 | 7,8 | 0,49 | 15,6 | 6,25 ■ | 7,8 | 15,6 | 1,0 |
I1P
I |
| 17 | 0,5 | 1.95 | 1,95 | >125 | 31,3 | 1,0 | 1,95 | 1,0 | 7,8 | 1,0 | 1,95 | 15,6 | 0,1 | 1—' |
| 18 | 62,6 | 1,95 | ||||||||||||
| 23 | ||||||||||||||
| 0,1 |
O OO CO
| S. Aureus |
E. coli |
K. sncum. |
Antibakterielle und Antifungus-Aktivität
MIC {mcg/ml) |
Ps.
acrug. |
E. coli | E. coli |
S.
pyrogen. |
Λ. niger | in vitro | C albicans |
T. menta. | Plaque-ν er- hind.Wirks. |
jnakti | |
| Vb d, v.B. |
Snith | Vogel | 39645 |
P.
nirab. |
MGH-2 | ΛΒ1932-1 | 100/D22 | C203 | 16404 |
C.
albicans |
wise. . | 9129 |
Kbnz.unter-
sucht(%) |
1,0 |
| Nr. | 0,21 | 3,9 | 7,8 | MGH-I | 125 | 1,95 | 3,9 | 0,49 | 7,8 | 10231 | 3,9 | 7,8 | aktiy | 1,0 |
| 32 | 0,39 | 1,95 | 3,9 | >250 | 125 | 1,95 | 1|95 | 0,49 | 15,6 | 3,9 | 3,9 | 3,9 | 1,0 | |
| 19 | 0,195 | 1,95 | 3,9 | 125 | 31,3 | 0,98 | 1,95 | 0,49 | 3,9 | 1,95 | 3,9 | 1,95 | 1,0 | |
| 33 | 1,95 | 125 | >125 | 31.3 | >125 | 31,3 | 62,5 | 0,98 | 31,3 | 1,95 | 62,5 | 31,3 | 1/0 | |
| 31 | 7,8 | 125 | ^ 125 | >25b | >250 | 62f5 | 125 | 1,95 | 125 | 31,3 | 125 | 15,6 | 1,0 | |
| 16 | 0,98 | 31,3 | >125 | >125 | >25O | 7.,8 | 15,6 | 0,49 | 15,6 | 125 | 15,6 | 3f9 | ||
| 20 | 0,37 | 0,75 | 1,49 | >250 | H,9 | 0,75 | 0,75 | 1,95 | 2,98 | 15,6 | 1,49 | 0,75- | ||
| 26 | 0,25 | 1,0 | 1,95 | 6,0 | 62,5 | 1,0 | 1,95 | 0,5 | 3,9 | 0,75 | I1O | 0,5 | O7Ol | |
| 24 | 0,25 | I1O | 1,95 | 15,6 | 31,3 | 1,0 | 1,0 | 0,5 | 1,95 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,003 | M |
| 25 | 0,98 | 62,5 | >125 | 31,3 | 125 | 7,8 | 31,3 | 1,25 | 31,3 | I1O | 31,3 | 15,6 | 0,004 | IfO |
| 63 | 0,49 | 15,6 | >125 | >125 | 125- | 7,8 | 15,6 | 0,625 | 31,3 | 31,3 | 15,6 | 7,8 | ||
| 53 | 0,49 | 7,8 | 125 | >125 | >50 | 1,95 | 3,9 | 0,625 | 15,6 | 31,3 | 7,8 | 1I" | . | 1,0 |
| 54 | 0,49 | 3,9 | 7,8 | >125 | 125 | 3,9 | >,9 | 0,49 | 15,6 | 7,8 | 7,8 | 1,95 | cn cn Ί |
1,0 |
| 55 | 0,31 | 0,98 | 7,8 | >125 | 125 | 0,98 | 0,98 | 0#>5 | 15,6 | 7,8 | 3,9 | 0,98 | r | |
| 57 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 125 | 7,8 | 1,0 | 0,5 | 3>9 | 3,9 | 1,0 | lf0 | |||
| 27 | 7,8 | 1.96 | 0,004 | |||||||||||
|
S.
Aureus |
E. . coli |
K.
pneum. |
Tabelle A | (Portsetzung) | Ps. aerug. |
E. coli | E. coli | S. pyrog-2n. |
A. niger | C- albicans |
C.
albicans |
Ti, men ta, |
Plaque-ν er
... hind.Wirks. |
inakt- | |
| Smith | Vogel | 39645 | MGH-2 | AB1932-1 | 100/D22 | C203 | 16404 | 10231 | Wise. | 9129 |
κοηζ. unter
sucht^) |
||||
| Mbe VB |
0,24 | 1,5 | 3,0 | Antibakterielle und Antifungus-Aktivität in vitro ,MIC (mcg/ml) |
48,4 | 0,37 | 0,76 | 1,95 | 6.0 | 5,0 | 1|5 | Oj-76 | akt. | ||
| Nr | 0,25 | 1,0 | 1,95 |
P.
mirab. |
51,5 | 1,0 | 0,5 | I1 0 | 15,6 | 1,95 | 1*95 | 1,0 | 0,00 3 | ||
| 58 | 0,31 | 5,9 | 7,8 | MGH-I | 125 | 0,98 | 1,95 | 0,16 | 15,6 | 5,9 | 5,9 | 1,95 | 0,003 | 1,0 | |
| 59 | 0,98 | 5,9 | >125 | 12,1 | >125 | 125 | 5,9 | 0,49 | 51,5 | 51,3 | 31,3 | 7,8 | 0,004 | 1,0 | |
| 56 | 0,625 | 0,98 | 7/8 | 7,8 | 125 | 0,98 | 1,95 | 0,24 | 15,6 | 5,9 | 5,9 | 5,9 | 1,0 | ||
| 81 | 125 | 125 | >500 | 125 | >500 | 125 | 125 | 31,3 | 500 | 500 | 500 | 125 | 1,0 | ||
| 82 | 125 | >500 | >500 | >125 | >5oo | >500 | >500 | 15,6 | 500 | 500 | 300 | 125 | ι,ο | ||
| .34 | 15,6 | ^25 | >125 | >125 | >125 | 125 | >125 | 15t6 | 125 | 125 | 125 | 15,6 | i.»o j • ■ |
||
| 35 | 7,8 | >125 | >125 | >500 | 125 | 125' | >125 | 7,8 | >125 | 125 | 125 | 15,6 | |||
| 36 | 7,8 | 125 | >125 | >500 | >125 | 51,5 | 125 | 1|95 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 15,6 | I | ι,ο | |
| 37 | 3,9 | 62,5 | >125 | >125 | 250 | 51,5 | 62,5 | 0,93 | 15,6 | 51,3 | 51,3 | 5,9 | öl cn |
1,0 | |
| 80 |
0,24
0,98 0,39 |
15,6
31,3 1,56 |
>125
125 3,13 |
>125 |
>125
500 6,25 |
7,8
51,5 6,25 |
15,6
31,3 3,13 |
5,9 5,9 0,39 |
7,8
7,8 3,13 |
5,9 15£ |
7,8
15,0 3,13 |
1,95
5,9 1,56 |
|||
| 38 | 1.0 | 1,95 | 3,9 | >125 | 1,95 | 1,0 | 1,0 | I1O | 7.8 | 3.9 | 7f 8 | i»o | 0,004 | ||
| 40 39 3 |
>125 | 0,01 | |||||||||||||
| 2 | >125 >5oo 3,13 |
||||||||||||||
| 3,9 | |||||||||||||||
CD OO CO CO
|
Vbd
VB |
S. Aureus |
E.
coil |
K.
pneum. |
Tabelle A | [Fortsetzung) | Ps. aerug. |
E. coli | E. coli |
S.
pyrogen. |
Λ. niger |
C.
albicans |
C.
albicans |
T. menta. | Plaque- ver- hind.Wirks. |
ItEP- | I |
I
t |
|
| Nr. | Smith | vogel | 39645 | MGH-2 | ΛΒ1932-1 | 100/B22 | C203 | 16404 | 10231 | Wise. | 9129 | Kbnz.u _j5lictl t |
inakt. | |||||
| 4 | 0,25 | 0,5 | 1,95 | Antibakterielle und Antifungus-Aktivität in vitro MIC (meg/ml) |
3,9 | 1,0 | 0,5 | 1,0 | 7,8 | 1,95 | 1/95 | 0,5 | aktxv | I | ||||
| 8 | 0,25 | 1,0 | 1I0 | P. mirab. |
15,6 | 1,0 | 0,5 | 1I0 | 7,8 | 1J0 | 1,0 | 1,0 | 0,003 | * | ||||
| ID | 0,77 | 1,5« | 0,77 | KCH-I | 3,0 | 3,0 | 0,77 | 1,95 | 3,0 | 1,5» | 1,5* | 0t77 | 0,01 | |||||
| 10 | 0,5 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 3»9 | .ι,ο | 1,0 | 1,0 | 7,8 | 1,95 | 1,95 | 1,55 | ||||||
| 7 | 0,15 | 0,37 | 1,5 | 7,8 | 23,8 | 0,37 | 0,37 | 1,0 | 3,0 | 0,74 | 0,7Ί | 0,37 | 0,005 | |||||
| O co |
5C | 0,38 | 0,76 | 0,76 | It 5ft | 6,0 | 0,76 | 0,76 | 1|C | 3,0 | 1,5 | 0,76 | 0,76 | 0,01 | ||||
| 00 | 6 | 0,5 | 1,0 | 1,0 | 3,9 | 3,9 | 0,5 | 0,5 | 1,95 | 1,0 | 1,95 | 0,5 | 0,005 | |||||
| ο | 13 | 0,5 | 1,95 | 5,9 | 6,0 | 31,3 | If0 | 1,95 | 0,5 | V | 1,95 | 1,95 | 0,5 | 0,004 | ||||
|
GO
cn |
14 | 0,25 | 1,0 | 1,95 | 1,5 | .31,3 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 15,6 | 1,95 | 1,95 | ι,ο | 0,004 | ||||
| 11 | 0,25 | 1,0 | 1,95 | 3,9 | 15,6 | 1,0 | 1,95 | 1,0 | 3,9 | IfO | 1,0 | 0,5 | 0,004 | |||||
| 12 | 0,25 | ι,ο | 1,0 | 31,3 | 7,8 | 1,0 | 0,5 | 0,5 | 7,8 | ι,ο | ι,ο | ι,ο | 0,004 | |||||
| 9C | 0,5 | 1,95 | 3,9 | 15,6 | 3,9 | 1,0 | 1,95 | 0,5 | 1*95 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,005 | |||||
| 45 | 0,5 | 1,95 | 1,0 | 7,8 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 1,0 | 7,8 | 1,0 | 3,9 | ι,ο | 0,004 | |||||
| 43 | 0,5 | 1,95 | If0 | 3,9 | 31,3 | 1,0 | 1,0 | ι,ο | 7,8 | It 95 | 1,95 | ι,ο | 0^005 | |||||
| 46 | lf0 | 7,8 | 7,8 | 3,9 | 3,9 | 3.9 | 3,9 | 1.95 | 15,6 | 7»8 | 7,8 | 1,95 | 0,005 | |||||
| 1,95 | 0,005 | |||||||||||||||||
| 7,8 | ||||||||||||||||||
| 3*9 | ||||||||||||||||||
co
OT
09
σ»
|
S..
Aureufl |
E.
coil |
K.
pneuin. |
Tabelle A | (Fortsetzung) |
Ps.
aerüg. |
E. coil | E. coli |
S.
pyrocjen |
A. niger |
C.
albicans |
C.
albicans |
T. menta. | Plaque-v er- hind.Wirks. |
inakt | |
| Smith | Vogel | 39645 | MGH-2" | AB1932-1 | 100/B22 | C203 | 16404 | 10231 | Wisdr. | 9129 | Kon z. unter sucht^) |
||||
|
Vbd.
V.B. |
1,0 | 1,95 | Antibakterielle und Antifungus-Aktivität in vitro MIC (mcg/ml) |
3,9 | I1O | I1O | 0,5 | 3,9 | 1,0 | 1,95 | i,o | aktiv | |||
| Nr. | V | 1,0 | 3,9 |
P.
irtirab |
15,6 | 1,95 | 1,95 | 1,0 | 15,6 | 3,9 | 1,95 | 1,0 | . 0,003 | ||
| 44A | ι>° | 1,95 | 3I9 | MGH-I | 15,6 | 1,95 | 1,95 | 1IO | 3,9 | 1,95 | 1,95 | 1,0 | 0,004 | ||
| 47 | ι,β. | 3J9 | 1,95 | 15,6 | 7,8 | 1,95 | 1,95 | 1,95 | 7,8 | 3,9 | 3,9 | 1,95 | 0,01 | ||
| 48 | 1,95 | 1,95 | 3I9 | 3,9 | 3,9 | 3,9 | 1,95 | 1,95 | M | 3,9 | 3,9 | 1,95 | 0,004 | I | |
| 29C | 1,95 | 1,95 | M | 7,8 | 3I0 | 3)9 | 3J9 | 1,95 | 7,8 | 3,9 | 3,9 | 1,95 | 0,004 | I | |
| 50 | 1,95 | 3I9 | V | 3I9 | 3,9 | 7,8 | 3,9 | 1,95 | 15,6 | 7r8 | 7,8 | 1,95 | 0,004 | ||
| 51 | 7,8 | 31,3 | 762,5 | 3,9 | >62,5 | 62,5 | >6 2,5 | 15,6 | >έ2,5 | 31,3 | 31,3 | 7,8 | 0,01 | ||
|
52
ι |
7,8 | 62,5 | >62f5 | V | >62,5 | >62,5 | 62f5 | 15,6 | >62,S | >62,5 | 31,3 | 7,8 | |||
| '72 | 7,8 | 31,3 | >62,5 | 3,9 | >62,5 | >62,5 | 62,5 | 7,8 | 62,5 | 15,6 | 31,3 | 7,8 | 0,1 | ||
| 73 | 3,9 | 62,5 | >62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 7,8 | 62,5 | 62,5 | 62f5 | 7,8 | 0,1 | ||
| 70 | 15,6 | >62f5 | >62t5 | 62,5 | >62,5 | 762,5 | >62j5 | 15,6 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | 15,6 | O1I | ||
| 71 | 31,3 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | 15,6 | >62,5 | >62,5 | >62,5 | 15,6 | 0,1 | ||
| 74 | 1,0 | V | 7,8 | 62,5 | 7,8 | 3,9 | 3,9 | 1,0 | 7,8 | 15,6 | 15,6 | 1,95 | 1,0 : | ||
| 75 | 1I0 | 1,95 | 3,9 | >62,5 | 7,8 | 7,8 | 3,9 | 1,95 | 15,6 | 7,8 | 15,6 | 1,9 S | 0,01 | ||
| 65 | λ. 9 | 15,6 | >62,5 | 7.? | 7,? | 3.9 | 1.95 | 31r3 | 31,3 | 15>6 | 3^9 | O7Ol | |||
| 66 | 3,9 | 0,Ol | |||||||||||||
| 67 | 7,8 | ||||||||||||||
| 7.8 | |||||||||||||||
O OO CO
CD QO CaI
α -j αο
σ,
| S. Aureus Smith |
ε.
coll Vogel |
χ
pneum 39645 |
Antibakterielle und Antifungus-Aktivität in vitro | Ps. aerug. MGH- 2 |
E. coil
AB1932-1 |
MIC (mcg/ml) | S. pyrogen. C203 |
A. niger
16404 |
C. albicans 10231 |
C. albicans Wise. |
T. ment».
9129 |
Plaque-ν er-
hind.Wirks. |
inakt. | |
| 1,95 | 7,8 | 31;3 | 15,6 | 15,6 | Έ. coil 100/B22 |
3,9 | 15,6 | 15,6 | 15,6 | 3,9 | ||||
| Vbd V.B. Nr. |
1,95 | 7,8 | 31,3 |
P.
mirab MGH-I |
15,6 | 31,3 | 15,6 | 3,9 | 15,6 | 15,6 | 15,6 | 3>9 | sucht(%) | |
| 68 | 0,5 | 1,0 | 1,95 | 7I8 | 15,6 | 1,95 | 15,6 | 1,0 | 7,8 | 1,95 | 1,95 | 1,0 | akt. | |
| 69 | 1,0 | 3I9 | 15,6 | 7,8 | 1I95 | 1,95 | I1V | 7,8 | 1,95 | 3,9 | 1,0 | 0,01 | ||
| 49 | 0,5 | 1I0 | 1,95 | 3F9 | I1O | 7I8 | 0,5 | 3»9 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,1 | ||
| 64Β |
1,95
1,95 |
>62,5
15,6 |
>62j5
125 |
1,95 |
>€2,5
125 |
>62,5
7,8 |
1I0 | 3,9 |
31,3
125 |
15,6
125 |
7,8 125 |
1,0
125 |
0^004 | IfQ |
| 4 IC | 1,44 | 23,2 | 92,6 | 3,9 | 92,6 | 5,8 |
>62,5
15,6 |
1,0 | 23,2 | 23,2 | 46,3 | 5,8 | 0,01 | |
|
30
83 |
31,3 | 500 | 500 |
>250
125 |
500 | - | 11,6 | - | 500 | 500 | - | 250 | 0,1 | |
| 84 | 250 | 500 | 500 | 92,6 | 500 | - | - | - | 31,3 | 500 | - | - | ||
| 85 | 500 | - | ||||||||||||
| 86 | 500 | |||||||||||||
O OO CO
?3
Wirkung von Serum auf die bakteriostatische Aktivität
MIC (tncg/ml) gegenüber den aufgezeigten Bakterien
|
Verbin
dung von Beispiel Nr. |
S. | Aufeus ATCC 6538 | ...-fache Ansteigen |
E. | Coil ATCC 8739 |
..-f ac .;-i es
Ansteigen |
| 79B | 0% Serum |
4(# Serum |
32 | oji Serum |
Serum | 32 |
| 22 | 0,25 | 7,8 | 16 | 0,5 | 15,5 | 8 |
| 33 | 0,25 | 3,9 | 16 | 0,5 | 3,9 | 16 |
| 26 | 0,125 | 1,95 | 16 | 0,25 | 3,9 | 16 |
| 24 | 0,125 | Ii95 | 16 | 0,5 | 7,8 | 32 |
| 58 | 0,125 | 1,95 | 16 | 0,25 | 7,8 | 32 |
| 3 | 0,25 | 1,9 | 8 | 15*6 | 32 | |
| ID | 0,39 | 3,12 | 16 | 0,78 | 25,0 | 16 |
| 7 | 0,195 | 3,12 | 16 | 1,56 | 25,0 | 32 |
| 5C | 0,10 | 1,56 | 32 | 0,39 | 12,5 | 32 |
| 13 | 0,10 | 3,12 | 128 | 0,78 | 25,0 | 32 |
| 11 | 0,25 | 31,2 | 16 | I1O | 31,2 | 64 |
| 9C | 0,5 | 7,8 | 16 | 0,5 | 31,2 | 64 |
| 29C | 0,5 | 7,8 | 16 | 1,0 | 62,5 | 16 |
| 4 IC | 0,5 | 7,8 | 32 | 3,9 | 62,5» | 64 |
| 83 | 0,25» | 7,8 | 8 | 1,0 | 62,5 | 8 |
| 84 | 0,78 | 6,25 | 4 | 0,78 | 6,25 | 4 |
| 3.12 | 12r5 | lr56 | 6,25 |
709836/0786
- >1 Tabelle C
Färbungswirkung und Wirkung von Speichel auf die
Zahn-Plaque-verhindernde Wirksamkeit
| Verbindung von Bei spiel Nr. |
Zahn-Plaque-ver hindernde Aktivität in 50 % Speichel Minim.wirks.Konzentration(%) |
Färbungs- Konzentration (%) |
| 27 | 0,05 | |
| 24 | ca. 0,005 | 0,05 |
| 25 | 0,05 | |
| 58 | ca. 0*005 | 0,05 |
| 59 | 0,05 | |
| 56 | 0,1 | 0,05 |
| 3 | 0,1 | 0,05 |
| 4 | ca. 0,005 | 0,005 |
| 5C | 0705X | 0,005 |
| 6 - | 0,005 | |
| 13 | 0,005 | |
| 14 | 0,1 | 0,05 |
| 11 | 0,05 | 0,05 |
| 12 | 0,05 | |
| 9C | ca. 0,005 | 0,05 |
| 10 | 0,005 | 0,05 |
| 44A | 0,005 | 0,05 |
| 47 | 0,004 | |
| 29C | 0,004 | |
| 50 | 0,004 | |
| 51 | 0,004 | |
| 49 | 0,005 |
1. Kein Bakterienwachstum bei dieser Konzentration, Plaque-Bildung
bei 0.005%
709836/0786
• Akute orale Toxizität (ALD50)
Verbindung Lösung Dosierung, rag/kg Sterblichkeit von Bei- oder des gesamten
spiel Nr. Suspension Materials 24 Std. 7 Tage
wäßrige 125 0/3 θ/3 Lösung 250 θ/3 o/3
500 1/3 1/3
1000 3/3 3/3
7-Tage-ALD50 =625 mg/kg
Suspension 125 o/3 o/3 in 1 % Tragant 250 θ/3 θ/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
wäßrige 125 0/3 i/3 Lösung 250 0/3 θ/3
500 1/3 1/3
1000 · 1/3 3/3
7-Tage-ALD50 = 250 mg/kg
Suspension 125 o/3 o/3 in 1 % Tragant 250 0/3 o/3
500 0/3 1/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
wäßrige 250 l/3 l/3 Lösung 500 l/3 l/3
1000 3/3 3/3
7-Tage-ALD50 » 500 mg/kg
Suspension 125 θ/3 θ/3 in 1 % Tragant 250 o/3 θ/3
500 0/3 1/3
1000 1/3 1/3
7-Tage-ALD50 β 1000 mg/kg
Suspension 125 0/3 o/3 in 1 % Tragant 250 0/3 o/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 »
>1000 mg/kg
709836/0786
Verbindung; Lösung Dosierung, tng/kg Sterblichkeit von Bei- oder des gesamten
spiel Nr. Suspension Materials 24 Std. 7 Tage
Suspension 125 o/3 o/3
in 1 % Tragant 250 o/3 l/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 1/3
7-Tage-ALD50 » 1000 mg/kg
wäßrige 125 o/3 o/3
Lösung 250 l/3 1/3
500 2/3 3/3
1000 3/3 3/3
7-Tage-ALD50 =315 mg/kg
C Suspension 125 o/3 o/3
in 1 % Tragant 250 0/3 0/3
500 0/3 0/3
1000 1/3 1/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
wäßrige 125 l/3 l/3 Lösung 250 0/3 1/3
500 2/3 2/3
1000 3/3 3/3
7-Tage-ALD50 = 315 mg/kg
D Suspension 125 0/3 o/3
in 1 % Tragant 250 0/3 0/3
500 1/3 1/3
1000 2/3 2/3
7-Tage-ALD50 » 750 mg/kg
Suspension 125 o/3 o/3 in 1 % Tragant 250 0/3 0/3
5OO 0/3 1/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
wäßrige 125 o/3 o/3 Lösung 250 0/3 0/3
500 1/3 1/3
1000 2/3 2/3
7-Tage-ALD50 = 750 mg/kg
709836/0786
| Tabelle D | (PortSetzung) | 270833 | 1 | 0/3 0/3 0/3 1/3 |
Taqe | |
| Verbindung, von Bei- SDiel Nr. |
Lösung oder Suspension |
Dosierung, mg/kg des gesamten Materials ; |
A— f V^ \-s vy \*s 1 Sterblichkeit |
mg/kg |
CO CO CO CO
OOOO |
|
| 9 C | Suspension in 1 % Tragant |
125 250 500 1000 |
24 Std. 7 |
CO CO CO CO
OOOO |
||
| 7-Tage-ALD50 = >1000 | OOOO U) OJ OJ OJ I |
mg/kg |
OOOO
OJ U) U> U> |
|||
| IO | wäßrige Lösung |
125 250 500 1000 |
in g/kg |
CO CO CO CO
OOOO |
||
| 7-Tage-ALD50 =» >1000 |
CO CO CO CO
OOOO |
OOOO
U) U> OJ OJ |
||||
| 58 | Suspension in 1 % Tragant |
125 250 500 1000 |
mg/kg | |||
| 7-Tage-ALD50 = >1000 | 0/3 0/3 u/3 0/3 |
CO CO CO CO
O O CNJ T-" |
||||
| 59 | wäßrige Lösung |
125 250 500 1000 |
mg/kg | |||
| 0/3 0/3 1/3 1/3 |
0/3 0/3 0/3 l/S |
|||||
| 56 | Suspension in 1 % Tragant |
7-Tage-ALD5O = 750 mg/kg | ||||
| 125 250 500 1000 |
0/3 0/3 0/3 1/3 |
|||||
| 14 | Suspension in 1 % Tragant |
7-Tage-ALD5 = >1000 | ||||
| 125 250 500 1000 |
CO CO CO CO
OOOO |
|||||
| 44 A | Suspension in 1 % Tragant |
7-Tage-ALD50 = >1000 | ||||
| 125 250 500 1000 |
7-Tage-ALD50 β
>1000 mg/kg
709836/0788
Tabelle D (Portsetzung) ?7Πβ??1
Verbindung '" Lösung Dosierung, mg/kg Sterblichkeit von Bei ^ ! oder des gesamten
spiel Nr. Suspension Materials 24 Std. 7 Tage
C Suspension 125 o/3 o/3
in 1 % Tragant 250 o/3 0/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
C Suspension 125 o/3 . o/3
in 1 % Tragant 250 0/3 0/3
500 0/3 0/3
1000 0/3 0/3
7-Tage-ALD50 =
>1000 mg/kg
70 9 836/0786
Claims (10)
- PatentansprücheVerbindung der Formel IRNH-Q-ONHRoder der Formel II+2RlRNH -I/ N-CH2-^/NHR+2-xIIwobei in Formel I:Y.eine Alkylengruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die die beiden 4-(R-NH)-l-Pyridinyl-Gruppen durch 4 bis 18 Kohlenstoffatome trennt;R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl, substituiert durch Methylendioxy oder ein oder zwei Halogen-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethyl-Substituenten, ist;undin Formel II:R Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;Q = Methyl oder Chlor; ν - eine ganze Zahl von O bis 4; und falls in den Formeln I und II A ein Anion ist,709838/0786ORIGINAL INSPECTEDm = 1 oder 3, j,ri - 1 oder 2, χ = i, 2 oder 3 und
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, ist.
- 3. l,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dibromid.
- 4. 1,12-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-dodecan-dichlorid.
- 5. l,10-Bis-[4-( octylaminoj-l-pyridiniumj-decanchlorid.
- 6. 1,10-Bis-[4-(propylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 Mol eines 4-(R-Amino)-pyridins der Formel IIImit 1 Mol eines disubstituierten Alkans der Formel TVZ-Y-Z IVoder mit 1 Mol eines α,α«-disubstituierten Xylols der Formel Vumsetzt, wobei R in der Formel III dem R in der Formel I entspricht, falls man eine Verbindung der Formel I her-709836/0788stellt, und R in der Formel III dem R in der Formel II entspricht, falls man eine Verbindung der Formel II herstellt, und Z Chlor, Brom, Jod, Methansulfοnyloxy, Äthansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet, A in der resultierenden Verbindung der Formel I oder II dem Z entspricht undgegebenenfalls A durch ein anderes gewünschtes Anion ersetzt·
- 8. Antibakterielle, antifungide und viruzide Zusammensetzung, insbesondere eine Hautreinigungs-Zusammensetzung, geeignet zur topischen Verabreichung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch brauchbaren Träger, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
- 9. Orale Hygiene-Zusammensetzung zur Verhinderung von Zahn-Plaque, enthaltend eine wirksame Menge von l,9-Bis-[4-(heptylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid, 1,10-Bis-[4-(2-äthylhexylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid, 1,10-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-decan-dichlorid, l,9-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-nonan-dibromid, l,12-Bis-[4-(heptylaminoj-l-pyridiniumj-dodecan-dichlorid, l,8-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-octan-dibromid oder 1,10-Bis-[4-(octylamino)-l-pyridinium]-decan-dibromid und einen verträglichen, pharmazeutisch brauchbaren Träger.
- 10. Antibakterielle, antifungide und viruzide Zusammensetzung, geeignet zur Anwendung auf nicht-lebende Oberflächen, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch im Gemisch mit einem geeigneten Träger.709836/0788
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