DE3046914A1 - 6-(pyridinyl)-pyridazine und ihre herstellung - Google Patents
6-(pyridinyl)-pyridazine und ihre herstellungInfo
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Description
NACi
10/We -2-
STERLING DRUG INC./ New York / USA
6-(Pyridinyl)-pyridazine und ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin, das als cardiotonisches
Mittel nützlich ist und seine Herstellung.
Gemäß Haginiwa et al /Yakugaku Zasshi _98 (1), 67-71 (1978);
Chem.Abstrs. 8£, 170,096v (1978L7 wurde 3(2H)-Pyridazinon mit
Pyridin-1-oxid und platiniertem Pd-C-Katalysator zur Reaktion
gebracht/ um 6-(2-Pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon herzustellen.
In der japanischen Patentpublikation 19 987/79, veröffentlicht
15. Februar 1979, basierend auf der Anmeldung 85 192/77 vom 15. Juli 1977 der Firma Yoshitomi Pharmaceutical Ind. Ltd. wird
u.a. die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon
beschrieben durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluß einer äthanolischen Lösung von 3-Isonicotinoyl)-propansäure
/das Gleiche wie /^0x0-/^(4-pyridinyl)-buttersäure/ und Hydrazinhydrat.
Von dem 4,S-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon
und den eng verwandten 4,5-Oihydro-6-(4- oder 3- oder 2-pyridinyl)-5-R-3(2H;
pyridazinonen,worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist/wird gesagt
(Seite 2 der englischen übersetzung), daß sie "nicht nur
nützlich als Arzneimittel wie hypotensive und Antithrombusmittel aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungen wie hypotensiver,
Blutplättchenkoagulierungs-inhibierender und Membran-stabilisierender
Wirkung, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Arzneimittel nützlich sind".
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Die Erfindung betrifft 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin oder ein Säureadditionssalz
davon, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten ist.
Diese Verbindung ist als cardiotonisches Mittel nützlich wie dies durch pharmakologische Standardauswertungsverfahren bestimmt wird.
Eine bevorzugte Verbindung ist 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Die obigen erfindungsgemäßen Produkte können hergestellt werden durch Reaktion von 6-PY-3-pyridazinol mit einem Chlorierungsoder Bromierungsmittel zur Erzeugung von 3-Chlor- oder- 3-Brom-6-PY-pyridazin
und Umsetzung der 3-Chlor- oder 3-Bromve~£bindung mit
Hydrazin.
Die Erfindung betrifft auch 3-Chlor- oder 3-Brom-6-PY-pyridazin
oder ein Säureadditionssalz davon, worin PY wie oben definiert ist, wobei eine bevorzugte Ausfuhrungsform das 3-Chlorprodukt' ist, worin
PY 4-Pyridinyl darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner eine cardiotonische Zusammensetzung für die Steigerung der cardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzungen
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil die obigen cardiotonischen 3-Hydrazino-6-PY-pyridazine oder
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon umfassen. Man kann die cardiale Kontraktilität bei einem Patienten, der eine
solche Behandlung benötigt, steigern, welche die orale oder parenter ale Verabreichung in fester oder flüssiger Dosierungsform
einer wirksamen Dosis des cardiotonischen Mittels 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes
davon an einen solchen Patienten umfaßt, wobei eine bevorzugte Ausführungsform die Verwendung des Cardiotonikums mit PY
ist gleich 4-Pyridinyl ist.
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Das hier verwendete Symbol PY beispielsweise als 6-Substituent
in 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin bedeutet 4- oder 3-Pyridinyl oder
4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten/
erläutert durch 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl,
3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl
(alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl,
2 ,ö-Dimethyl-^-pyridinyl, 2-Athyl-4-pyridinyl,
2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl,
2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl, 2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl,
2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und so weiter.
Das 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin und 3-Chlor- oder 3-Brom-6-PY-pyridazin
sind beide nützlich in Form der frei-en Base und in der
Form der Säureadditionssalze und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Additionssalze sind einfach eine zweckmäßigere
Form der Verwendung; in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform zwangsläufig auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die
Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden, umfassen vorzugsweise solche, welche bei Kombination mit
der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen
der Salze relativ unschädlich sind, so daß die guten cardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base des 3-Hydrazino-6-PY-pyridazins
innewohnen, durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden.Bei der Durchführung
der Erfindung ist es zweckmäßig, die Form der freien Base zu verwenden; jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze
in dem Bereich der Erfindung solche, welche sich von Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure
und organischen Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Chinasäure
und dergleichen ableiten, welche das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthan-
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sulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat
bzw. Chinat liefern.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung werden entweder durch Auflösen der freien Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer
Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die geeignete Säure enthalten und Isolieren des Salzes durch Eindampfen
der Lösung oder durch Reaktion der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet,
oder durch Einengung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
Obzwar pharmazeutisch annehmbare Salze der. basischen Verbindung
bevorzugt sind, fallen alle Säureadditionssalze in den Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für
die freie Basenform, selbst wenn ein bestimmtes Salz als solches nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie beispielsweise.
wenn das Salz gebildet wird nur zum Zwecke der Reinigung oder Identifizierung oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren
verwendet wird.
Die Molekularstrukturen des 3-Hydrazino-6-PY-pyridazins und 3-Chlor-6-PY-pyridazins
wurden aufgrund der Untersuchungen der Infrarot-, kernmagnetischen und Massenspektren sowie durch Übereinstimmung
der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen zugeordnet.
Die Art und Weise der Anwendung der Erfindung soll nun im allgemeinen
beschrieben werden, so daß der Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie Gebrauch davon machen kann.
Die Chlorierung oder Bromierung des 6-PY-3-Pyridazinols (tautomer
mit 6-PY-3(2H)-pyridazinon) zur Erzeugung von 3-Chlor-6-PY-pyrida-
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zin wird zweckmäßig durch Erhitzen des 6-PY-3-Pyridazinols mit einem chlorierenden oder bromierenden Mittel, vorzugsweise Phosphor
oxychlorid/ auf einem Dampfbad durchgeführt. Alternativ sind andere Chlorierungsmittel/ welche verwendet werden können, Phosphortrichlorid
und Phenylphosphonyldichlorid (C6H5POCl2). Die Reaktion
kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf etwa 70 bis 1200C, vorzugsweise etwa 90 bis 1000C in Abwesenheit oder Anwesenheit
eines geeigneten Lösungsmittels beispielsweise Dioxan, Benzol, Toluol oder dergleichen durchgeführt werden. Diese Chlorierung
ist weiter unten in den Beispielen D-1 bis D-6 näher erläutert. In gleicher Weise kann man als Bromlerungsmittel Phosphoroxybromid
oder Phosphortribromid unter ähnlichen Reaktionsbedingungen verwenden.
Die 6-PY-3-P-yridazinole, welche als Zwischenprodukte bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendet werden, sind in Form ihrer tautomeren 6-PY-3(2H)-Pyridazinone in der Patentanmeldung
P 30 32 137.0 der gleichen Anmelderin beschrieben.
Die Dehydrierung von 4,5-Dihydro-6-PY-3-pyridazinol (tautomer
mit 4,5-Dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinon) zur Erzeugung von 6-PY-3-Pyfidazinol
wird vorzugsweise durch Reaktion mit Brom in heißer Essigsäure durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei etwa
80 bis 12O0C vorzugsweise auf einem Dampfbad bewirkt. Diese Dehydrierung
ist weiter unten in den Beispielen C-1 bis C-6 beschrieben.
Die Herstellung des Zwischenprodukts 4,5-Dihydro-6-PY-3-pyridazinol
wird durchgeführt durch Reaktion von 4-Oxo-4-PY-butannitril mit einem Hydrazinsalz einer starken anorganischen Säure oder organischen
Sulfonsäure bei etwa 65 bis 1200C in einem geeigneten Lösungsmittel
vorzugsweise bei etwa 80 bis 1000C in einem Gemisch von Wasser und einem niedrig-Alkanol.Die Reaktion wird vorzugsweise
durch Erhitzen zum Rückfluß von 4-Oxo-4-PY-butannitril mit Hydra·
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zinsulfat in wäßrigem Äthanol bewirkt. Andere verwendbare Hydrazinsalze
sind Hydrazindihydrochlorid, Hydrazindimethansulfonat
und ähnliche Salze abgeleitet von Phosphorsäure, Äthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure und dergleichen Säuren. Andere niedrig-Alkanole,
welche als Lösungsmittel verwendbar sind, sind Methanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, und 2-Methyl-n-propanol.
Diese Herstellung ist weiter unten in den Beispielen B-1 bis B-6 näher erläutert.
Die als Zwischenprodukte auftretenden 4-Oxo-4-PY-butannitrile
sind allgemein bekannte Verbindungen, beispielsweise aus Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974) und werden durch .allgemein bekannte
Methoden hergestellt. Die Herstellung dieserJVerbindungen ist weiter unten in den Beispielen A-1 bis A-6 näher erläutert.
Die Reaktion von Hydrazin mit 3-Chlor- oder 3-Brom-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
zur Erzeugung von 3-Hydrazin-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
wird durch Erhitzen von Reaktionsteilnehmern bei etwa 60 bis 1000C in einem geeeigneten Lösungsmittel vorzugweise jedoch
gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 75 bis 850C durchgeführt
und wird zweckmäßig und vorzugsweise durchgeführt durch Erhitzen der Reaktanten in unter Rückfluß siedendem Isopropylalkohol vorzugweise
unter Stickstoff. Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Dioxan, Äthanol, 2-Methoxyäthanol oder dergleichen.Gegebenenfalls
kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie zu beschränken.
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A. 4-Oxo-4-PY-butannltrile,
A-1 4-0x0-4-(4-pyridinyl)-butannitrll
Zu einer gerührten Mischung, welche 29,4 g· Natriumcyanid und
500 ml Acetonitril enthält, wurde nach 10 Minuten langem Rühren
tropfen-weise über einen Zeitraum von 3 Stunden eine Lösung zugesetzt,
welche 64,2 g 4-Pyridinincarboxaldehyd in 500 ml Acetonitril enthielt und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur
während einer Stunde gerührt. Zu der gerührten Mischung wurde langsam während einer Stunde eine Lösung von 24,5 g Acrylnitril
in 200 ml Acetonitril gegeben und die entstandene Reaktionsmischung wurde.
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
im Vakuum bei einer 540C nicht übersteigenden Temperatur vom ~~
Lösungsmittel befreit. Der halbfeste Rückstand wurde abgekühlt, gut mit 400 ml Chloroform vermischt und das Gemisch filtriert.
Das Chloroform wurde im Vakuum bei einer 500C nicht übersteigenden
Temperatur abdestilliert und der verbleibende ölige Rückstand wurde mit drei 200 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Toluollösung
wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum unterhalb 500C destilliert, um das Toluol zu entfernen.
Der Rückstand kristallisierte bei starkem Abkühlen. Eine kleine Probe wurde zurückbehalten und der Rest wurde in 50 ml
warmem Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und dann langsam mit 125 ml Äther verdünnt, dann stark gekühlt und
mit einem von der genannten kleinen Probe erhaltenen Kristall angeimpft. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde gesammelt,
mit 25 ml eines 1:3 (Vol/Vol) Gemisches von Isopropylakohol/Äther
gewaschen, und an der Luft getrocknet und ergab 52,1 g 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril, F = 53,5 - 550C.
Beim Arbeiten nach dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren/
jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 4- oder 3-PY-Carboxaldehyds, anstelle von 4-Pyridin-
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carboxaldehyd können die entsprechenden 4-Oxo-4-PY-butannitrile
der Beispiele A-2 bis A-6 erhalten werden.
A-2. 4-OXO-4-(3-pyridinyl)-butannitril.
A-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
A-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
A-5. 4-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
A-6. 4-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
B. 4,S-
B-1 r 4,5-Dihydro-6- (4-pyridlnyl)-3-pyridazinol·.
Ein Gemisch, das 2,4 g 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril (auch
als ^Oxo-Z^H-pyridinylJ-butyronitril bezeichnet), 1,96 g Hydrazinsulf
at, 100 ml absolutes Äthanol und 100 ml Wasser enthielt,
wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt (etwa 15 Stunden).
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum erhitzt, um das Lösungs-"mittelgemisch
zu entfernen. Der verbleibende Rückstand-.·, wurde in Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10 %-iger
wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und ein gelber, fester Stoff schied sich ab. Der feste Stoff wurde gesammelt, mit
Wasser gewaschen und im Vakuum über P2 0C während 4 Stunden getrocknet.
Das kernmagnetische (NMR-) bzw. Massenspektrum zeigte, daß es mit demjenigen des gewünschten Produkts übereinstimmte,
zeigte jedoch Spuren von Verunreinigungen. Der feste Stoffwurde
dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert, im Vakuum über P3O5
über Nacht getrocknet und ergab als goldfarbene Kristalle 0,9 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, F 185 - 187 0C, das
mit 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinol tautomer ist.
Die obige Reaktion kann auch unter Verwendung einer moläquivalen-ten
Menge von Hydrazindihydrochlorid oder Hydrazin-di-(methan-
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sulfonat) anstelle von Hydrazinsulfat durchgeführt werden.
Wenn man nach dem in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahren arbeitet/
jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des entsprechenden 4-Oxo-4-PY-butannitrils anstelle von 4-Oxo-4-(4-pyridinyD-butannitril,
so können die entsprechenden 6-PY-3-pyridazinole der Beispiele B-2 bis B-6 erhalten werden.
B-2. 6-(3-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-3. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-4. 6-(5-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-5. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-6. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C. 6-PY-3-pyridaz inole
C-1. 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol
Ein 2 1 Dreihalskolben war mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen. In den Kolben
wurden 750 ml Essigsäure und 16,3 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol
gegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad während etwa 20 Minuten erhitzt und dann wurde eine Lösung, welche
50 ml Brom und 150 ml Essigsäure enthielt, anfangs tropfenweise zugegeben. Die ersten 50 ml der Lösung wurden während eines Zeitraumes
von etwa 20 Minuten zugegeben und dann begann ein fester Stoff auszufallen. Der Rest der Bromlösung wurde dann auf einmal
zugegeben und anschließend erfolgte die Zugabe von 60 ml mehr Brom. Das meiste des festen Stoffes löste sich wieder auf und
die entstandene Mischung wurde unter Rühren auf einem Dampfbad während 6 Stunden erhitzt und dann bei Raumtemperatur über das
Wochenende (etwa 65 Stunden) stehen gelassen. Eine kleine Menge an kristallinem Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde
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im Vakuum erhitzt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der verbleibende
Rückstand wurde mit 500 ml siedendem Wasser behandelt, wonach sich das Meiste des Rückstandes auflöste. Es wurde Natriumbisulf
it zu der heißen Mischung zugesetzt, bis die Entwicklung von Schwefeldioxid aufhörte. Das Gemisch wurde dann durch
Zugabe von Natriumbicarbonat gegenüber Lackmuspapier schwach basisch gemacht. Der sich abscheidende feste Stoff wurde gesammelt,
aus Isopropylakohol umkristallisiert und im Vakuum über P2 0S ^ei
45°C während 17 Stunden getrocknet und ergab 6,0 g 6- (4-Pyridinyl)
3-pyridazinol-hydrat (6:1),F 222 - 2240C, das mit 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-hydrat
tautomer ist. ~
Wenn man nach dem in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahren arbeitet,
jedoch anstelle von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol eine moläquivalente Menge des geeigneten 4,5-Dihydro-6-PY-3-pyridazinols
verwendet, so können die entsprechenden 6-PY-3-pyridazinole der Beispiele C-2 bis C-6 erhalten werden.
C-2. 6-(3-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-3. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-4. 6-(5-Methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-5. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-6. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
D. 3-Chlor-6-PY-pyrldazin
D-1. 3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
In einen 50 ml Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem
Rückflußkühler und einem Trockenrohr versehen ist, wurde eine Mischung von 2 g 3-(4-Pyridinyl)-6-pyridazinol und 20 ml Phosphoroxychlorid
gegeben. Das Gemisch wurde während 21 Stunden auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde im
Vakuum zur Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids und
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flüchtiger Reaktionsprodukte erhitzt und das entstandene ölige Material wurde in einem Eisbad stark gekühlt und mit etwa 20 ml
Wasser verrührt.Die entstandene Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Natriumbicarbonat basisch gemacht.
Der sich abscheidende feste Stoff wurde gesammelt, aus absolutem Äthanol umkristallisiert und in einem Vakuumofen über
PjOc während 17 Stunden getrocknet und ergab 1,6 g 3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin,
F 172 - 173°C.
Säureadditionssalze des 3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-pyridazins werden zweckmäßig hergestellt/ indem zu einem Gemisch von 0,5 g
3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin in etwa 10 ml wäßrigem Methanol
die geeignete Säure z.B.Methansulfοnsäure, konzentrierte
Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure bis zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugegeben, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen
stark gekühlt und das ausgefallene Salz. z.B. Dimethansulfonat
bzw. Sulfat bzw. Phosphat gesammelt wird.
Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren molar-äquivalente
Mengen von jeweils 3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-pyridazin und der geeigneten Säure beispielsweise Milchsäure oder Salzsäure
zugesetzt werden, zur Herstellung des Lactats bzw. Hydrochlorids von 3-Chlor-6-{4-pyridinyl)-pyridazin in wäßriger Lösung.
Wenn man nach dem in Beispiel D-1 beschriebenen Verfahren arbeitet,
jedoch anstelle von 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol eine mol-äquivalente Menge des entsprechenden 6-PY-3-Pyridazinols
verwendet, so können die entsprechenden 3-Chlor-6-PY-3-pyridazine der Beispiele D-2 bis D-6 erhalten werden.
D-2. 3-Chlor —6-(3-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-3. 3-Chlor —6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazin.
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D-4. 3-Chlor —6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3-pyridazin.
D-5. 3-Chlor —6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazin. D-6. 3-Chlor —6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-pyridazin.
E. 3-Hydrazino—6-PY-pyridazine
E-1. 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
In einen 250 ml Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler, einem
Einlaßrohr und einem magnetischen Rührer versehen war, wurde ein "Gemisch gegeben, das 2,8 g 3-Chlor —6-(4-pyridinyl)-pyridazin,
'6 -ml Hydrazin und 75 ml Isopropylalkohol enthielt und das Gemisch
"wurde unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stun
den zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit einer minimalen Menge Wasser
aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht, woraufhin sich ein kristalliner fester Stoff abschied.
Der feste Stoff wurde aus Wasser umkristallisiert und in einem Vakuumofen über P2 0C ^ei 400C über Nacht (etwa 15 Stunden)
getrocknet und ergab 2,0 g 3-Hydrazino -6-(4-pyridinyl)-pyridazin,
F 178 - 1800C.
Säureadditionssalze des 3— Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazins können
zweckmäßig hergestellt werden, indem zu einem Gemisch von 1 g 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin in etwa 20 ml wäßrigem
Methanol die geeignete Säure beispielsweise Methansulfonsäure,
konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure bis auf etwa ein pH von 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Vex
dampfen stark gekühlt und das ausgefallene Salz beispielsweise Dimethansulfonat,
Sulfat, Phosphat gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden,
indem zu Wasser unter Rühren moläquivalente Mengen von jeweil
3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure zugesetzt werden zur Herstellung
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des Lactat- bzw. Hydrochloridsalzes von 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
In wäßriger Lösung.
Wenn man analog dem in Beispiel E-1 beschriebenen Verfahren arbeitet,
jedoch anstelle von 3-Chlor-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazin eine mo!äquivalente Menge des geeigneten 3-Chlor-6-PY-pyridazins
verwendet, so können die entsprechenden 3-Hydrazino-6-PY-pyridazine der Beispiele E-2 bis E-6 erhalten werden.
E-2. 3-Hydrazino-6-(3-pyridinyl)-pyridazin.
E-3. 3-Hydrazino-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-pyridazin.
E-4. 3-Hydrazino-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-pyridazin.
E-5. 3-Hydrazino-6-(3-äthyl-4-pyridinyl)-pyri&azin.
E-6. 3-Hydrazino-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-pyridazin.
Die Nützlichkeit des 3-Hydrazino-6-PY-pyridazins oder eines Salzes
davon als cardiotonisches Mittel wird durch seine Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren demonstriert beispielsweise
indem eine beträchtliche Steigerung der kontraktiven Kraft der isolierten Katzenvorhöfe und Papillarmuskel und indem
eine bedeutende Steigerung der cardialen kontraktilen Kraft beim anaesthesierten Hund bei niedrigen oder minimalen Änderungen der
Herzfrequenz und des Blutdrucks verursacht wird. Diese bekannten Testverfahren sind in US-Patent 4 072 746 vom 7.Februar 1978 beschrieben.
Beim Test durch das Verfahren des isolierten Katzenvorhofs und Papillarmuskels zeigte sich, daß das 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin
bei einer Dosis von 100 μg/ml eine bedeutende Steigerung, d.h.
mehr als 25 %, der Papillarmuskelkraft und eine bedeutende Steigerung^,
h. mehr als 25 % der rechten—Vorhofkraft verursachte,
während nur eine niedrige prozentuelle Steigerung (etwa ein Drittel oder weniger als der Prozentsatz der Steigerung der rechten-Vorhof-
oder papillären Muskelkraft) bei der rechten-Vorhofrate
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bzw.-Geschwindigkeit verursacht wird.Beispielsweise wurde bei einer
bevorzugten Ausfuhrungsform, dem 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin
gefunden, daß es beim Test nach dem genannten Verfahren des Katzenvorhofs bzw. der Papillarmuskeln bei 100 ug/ml eine Papillarmuskelkraftsteigerung
von 54 % Steigerung und eine rechte-Vorhofkraftsteigerung von 38 % verursacht.
Beim Test nach dem Verfahren des anaesthesierten Hundes verursachte
das 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin bei intravenöser Verabreichung bei 0,1, 0,3, 1,0 oder 3,0 mg/kg eine bedeutende Steigerung, d.h.
mehr als 25 %, der cardialen kontraktilen Kraft oder cardialen Kontrakt!Iitat mit nur niedrigen oder minimalen Jfoderungen (weniger"
als 25 %) der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Beispielsweise wurde gefunden, daß, 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin beim
Test bei den genannten Dosierungen Steigerungen der cardialen Kontraktilkraft von etwa 33 bis 142 % verursachte.
Die Erfindung umfaßt auch eine cardiotonische Zusammensetzung zur
Steigerung der cardialen Kontraktilität, wobei diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als aktiven Bestandteil
davon das cardiotonische 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin oder
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon umfaßt. Die Erfindung umfaßt auch in ihrem Bereich die Methode zur Steigerung
der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche darin besteht, daß man einem
Patienten eine wirksame Menge von 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon verabreicht.
In der klinischen Praxis wird diese Verbindung oder das Salz davon normalerweise oral oder parenteral in einem weiten Bereich
von Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen ZUr oralen Verabreichung umfassen die komprimierten
Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei solchen
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festen Zusammensetzungen ist wenigstens einer der aktiven Verbindungen
mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Stärke, Calciumcarbonat/ Sucrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Talk und dergleichen enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch
annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elexiere, welche auf diesem Gebiet allgemein verwendete inerte
Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen
auch~TÜlfsmittel wie Netzmittel und Suspendiermittel oder Süßmittel,
Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen Verabreichung
auch Kapseln von absorbierbarem Material wie Gelatine, welche die aktive Komponente mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln
oder Exzipienten enthalten.
Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen
sterile, ,wäßrige, wäßrig—organische oder organische Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglycol, Polyäthylenglycol,
pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie
Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel wie
Stabilisiermittel, Konservierungsmittel, Netzmittel/ Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten.
Sie können sterilisiert werden beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien-zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung
von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen erzeugt werden, welche unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen in-
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jizierbaren Medium gelöst werden.
Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in der Zusammensetzung und die Methode zur Steigerung der cardialen Kontraktilität können
variiert werden, so daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die an einen bestimmten Patienten verabreichte Dosierung ist variabel
in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien: Der Verabreichungsweg, die
Dauer der Behandlung, die Größe und Kondition des Patienten, die Wirksamkeit der aktiven Komponente und das Ansprechen des Patienten
darauf. Eine wirksame Dosierungsmenge an aktiver Komponente kann demnach nur von dem Kliniker bestimmt werden, der alle Kriterier
in Betracht zieht und am besten die für den Patienten notwendigen Maßnahmen beurteilen kann.
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Claims (8)
- Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assman.. - Dr. R. Kocnigsberyer Dipl.-Phys. R. Holzbaucr - Dipl.-lng. F. Klingseisen Dr. F. Zumstein jun.PATENTANWÄLTE ΓNAO IGEftiilCj IfΘΟΟΟ München 2 Brttul-ieusslraOe * ■ Telefon SnmmelNr 52 53 41 Telcoramm» Zumpot · Telex 5 29 979Case 3661 B _ _ , _, _ „ ,ίο/we 30A69HPatentansprüche(Λ^) Ein 3-Hydrazino-6-PY-pyridazin oder ein Säureadditionssalz davon, worin PY A- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten bedeutet.
- 2. 3-Hydrazino-6-(4-pyridinyl)-pyridazin oder ein Säureadditionssalz davon.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3«—Chlor- oder 3-Brom-6-PY-pyridazin mit Hydrazin umsetzt, worin PY wie oben definiert ist, und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davorFüberführt.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Chlor- oder 3-Brom-6-PY-pyridazin hergestellt wird unter Umsetzung von 6-PY-3-pyridazinol mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4,dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorierungsmittel Phosphoroxychlorid ist.
- 6. Eine cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der Kontraktilität bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzung einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 umfaßt.
- 7. 3-Chlor- oder 3-Brom-6-PY-pyridazin oder ein Säureadditionssalz davon, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit ein« oder zwei niedrig-Alkyl-Substituenten bedeutet.
- 8. 3-Chlor—6-(4-pyridinyl)-pyridazin oder ein Säureadditionssalz davon130038/0700ORIGINAL INSPECTED
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