DE60031450T2 - Polymorph v von torasemid - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue kristalline Form von N-(1-Methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinsulfonamid (im Folgenden mit seinem internationalen Freinamen "Torasemid" bezeichnet), insbesondere eine neue polymorphe Form V von Torasemid, ein Verfahren für deren Herstellung, ihre Verwendung als Ausgangsmaterial für die Herstellung der kristallinen Modifikationen I und N (früher "III") von Torasemid, amorphe Torasemid-Modifikationen und pharmazeutisch akzeptable Salze von Torasemid, pharmazeutische Formen, die die neue polymorphe Form V von Torasemid als Wirkstoff enthalten, sowie ihre Verwendung.
  • Torasemid ist ein neues potentes Diuretikum aus der Klasse der so genannten "Schleifendiuretika", das in dem DE-Patent 25 16 025 (Beispiel 71) beschrieben wird. Strukturell unterscheidet es sich vollständig von Diuretika aus der gleichen Klasse, wie Furosemid, Bumetanid und Azosemid. Zusätzlich zu seinen diuretischen Eigenschaften besitzt es auch antihypertensive Eigenschaften.
  • Als Diuretikum der Henle-Schleife ist es als Mittel zur Vermeidung von Herzschäden oder Herzgewebeschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die bei Ischämie auftreten, bei der Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödemen, Lungenödemen, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndroms, von Tumoren, Glaukomen, zum Senken des intraokularen Drucks, bei der Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, bei der Behandlung von Hirnödemen, die durch Hirnverletzungen, Ischämie, Gehirnerschütterungen, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und bei der Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene hervorgerufen werden, brauchbar.
  • Die Fähigkeit einer Substanz, in mehr als einer kristallinen Form vorzukommen, wird als Polymorphie bezeichnet, und die verschiedenen kristallinen Formen werden als "polymorphe Modifikationen", "polymorphe Formen" oder "Polymorphe" bezeichnet. Im Allgemeinen wird die Polymorphie durch die Fähigkeit der Moleküle einer Substanz hervorgerufen, ihre Konformation zu ändern oder verschiedene intermolekulare und intramolekulare Wechselwirkungen, vor allem Wasserstoffbrückenbindungen, einzugehen, was sich in den verschiedenen Atomanordnungen in den Kristallgittern der verschiedener polymorphen Formen widerspiegelt. Polymorphie kommt in zahlreichen organischen Verbindungen vor. Bei Arzneimitteln kommt Polymorphie bei etwa 70% der Barbiturate, 60% der Sulfonamide und 60% der Steroide vor, und etwa 50% der Arzneimittel aus diesen Klassen sind auf dem Markt nicht in ihrer stabilsten Form erhältlich (T. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).
  • Die verschiedenen polymorphen Formen einer Substanz haben verschiedene Kristallgitterenergien, und sie zeigen somit verschiedene physikalische Eigenschaften im festen Zustand, wie Form, Dichte, Schmelzpunkt, Farbe, Stabilität, Lösegeschwindigkeit, Leichtigkeit der Zerkleinerung, Kornbildung, Verdichtung etc., die sich bei Arzneimitteln auf die Möglichkeit der Zubereitung pharmazeutischer Formen, ihre Stabilität, die Löslichkeit und die Bioverfügbarkeit und demzufolge ihre Wirkung auswirken können.
  • Polymorphie von Arzneimitteln ist der Gegenstand von Studien von interdisziplinären Teams von Fachleuten [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brit tain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, etc.]. Gute Kenntnisse über die Polymorphie stellen eine Voraussetzung für eine kritische Überwachung des gesamten Vorgangs einer Arzneimittelentwicklung dar. Bei der Entscheidung über die Herstellung einer pharmazeutischen Form im festen Zustand und im Hinblick auf die Dosisgröße, die Stabilität, die Löslichkeit und die zu erwartende Wirkung ist es demnach erforderlich, alle existierende festen Zustandsformen zu ermitteln (am Markt sind einige Computerprogramme erhältlich, z.B. "Polymorph" als ein Modul des "Cerius2"-Programms, MSI Inc., USA) und die physikalisch-chemischen Eigenschaften aller Formen zu bestimmen. Nur auf der Basis dieser Bestimmungen kann die geeignete polymorphe Form für die Entwicklung von pharmazeutischen Formulierungen mit den gewünschten Eigenschaften ausgewählt werden.
  • Von der großen Zahl derartiger Bemühungen werden nur einige als Beispiel erwähnt. Gordon et al. ( US 4,476,248 ) haben eine neue kristalline Form von Ibuprofen und ein Verfahren für deren Herstellung geschützt. Bunnel et al. ( EP 0 733 635 ) haben eine neue kristalline Form des Wirkstoffs Olanzapin, ein Verfahren für deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die diese neue Form enthalten, geschützt. R. B. Gandhi et al. haben ein neues Verfahren für die Herstellung einer polymorphen Form I von Stavudin aus einem Gemisch der Formen I, II und/oder III geschützt, während A. Caron et al. ( EP 0 708 103 ) eine neue kristalline Form von Irbesartan, ein Verfahren für deren Herstellung sowie pharmazeutische Formulierungen, die diese Form kristalline enthalten, geschützt haben. Chikaraishi et al. (WO 9626197) haben zusätzlich zu einer polymorphen Form auch eine amorphe Form von Piretanid sowie Verfahren für deren Herstellung geschützt. J.-B. Cha et al. (WO 9857967) haben eine amorphe Form des Wirkstoffs Itraconazol, ein Verfahren für deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die diese amorphe Form enthalten geschützt, während E. Occeli et al. (WO 90/00553) kristalline polymorphe Formen I und II und amorphe Formen des Arzneimittels Rifapentin in Form des Hydrochlorids und des Hydrobromids geschützt haben. Weiterhin haben G. O. Reddy et al. ( US 5,700,820 ) sechs polymorphe Formen, fünf kristalline polymorphe Formen und eine amorphe Form, des neuen Antidiabetikums Troglitazon geschützt.
  • Es ist bekannt, dass Torasemid in drei kristallinen Modifikationen, die sich hinsichtlich der Parameter der Elementarzellen unterscheiden, was durch Röntgenbeugung an Einkristallen bestätigt wird, und in einer amorphen Modifikation existieren kann (HR-Patentanmeldung P20000162A). Die Modifikation I mit einem Schmelzpunkt von 169°C [Acta Cryst. B34 (1978), 1304–1310] und die Modifikation N mit einem Schmelzpunkt von 165°C (WO 00/20395) kristallisieren monoklin in der Raumgruppe P 21/c (Prismen), während die Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 162°C monoklin in der Raumgruppe P 2/n kristallisiert (blattförmig) [Acta Cryst. B34 (1978), 2659–2662].
  • Zusätzlich zu dem obigen wird durch das US-Patent 5,914,336 die Verwendung einer neuen polymorphen Form von Torasemid geschützt, in diesem Patent werden jedoch nur einige ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt, Bildungswärme, Löslichkeit, erste Bande im IR-Spektrum, jedoch keine Röntgenbeugungsmuster des Pulvers und der Einkristalle darin angegeben. Da die angegebenen Daten für die Charakterisierung der Polymorphie nicht relevant sind, wird angenommen, dass der in US 5,914,336 beanspruchte Gegenstand nicht zuverlässig ist.
  • Bei unserer weiteren Forschungstätigkeit auf dem Torasemid-Gebiet haben wir überraschend eine neue kristalline Modifikation von Torasemid gefunden, nämlich die neue polymorphe Form V von Torasemid, die zuvor noch nicht bekannt war.
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren in der Form eines fließfähigen kristallinen Pulvers hergestellt, das die Eigenschaft der Fließfähigkeit aufweist, d.h. es wird in einer "freifließenden" Form erhalten, die statisch nicht aufladbar ist.
  • In einer Lösung ist die neue polymorphe Form V von Torasemid identisch mit den anderen bekannten Torasemid-Modifikationen, was sich aus den NMR- und UV-Spektren einwandfrei ergibt. Andererseits zeigen Festkörperanalysetechniken, wie die dynamische Differenzkalorimetrie ("differential scanning calorimetry" DSC), die Röntgenpulverdiffraktometrie ("X-ray powder pattern" XRD) und die IR-Spektroskopie einen Unterschied im Vergleich zu den bekannten Torasemid-Modifikationen.
  • Die DSC-Untersuchung der neuen polymorphen Form V von Torasemid (1) zeigt ein exothermes Maximum bei etwa 157,59°C (Anfang bei etwa 150,74°C) (Aufheizgeschwindigkeit: 10°C/min), das von der Zersetzung herrührt (ebenfalls klar ersichtlich auf der Basis der IR-Spektroskopie und der Dünnschichtchromatographie (TLC)).
  • Das Röntgenpulverdiffraktogramm der neuen polymorphen Form V von Torasemid unterscheidet sich von den Röntgenpulverdiffraktogrammen der bekannten Torasemid-Modifikationen (2).
  • Das IR-Spektrum einer Probe der neuen polymorphen Form V von Torasemid, das in KBr aufgenommen wurde (3) unterscheidet sich von den IR-Spektren der bekannten Torasemid-Modifikationen. Die neue polymorphe Form V von Torasemid zeigt charakteristische Absorptionsbanden bei 2671 bis 3327 cm–1 und bei 1468 bis 1705 cm–1.
  • 1 zeigt ein charakteristisches Thermogramm einer dynamischen Differenzkalometrie-Messung (DSC-Messung) der neuen polymorphen Form V von Torasemid.
  • 2 zeigt ein charakteristisches Röntgenpulverdiffraktogramm der neuen polymorphen Form V von Torasemid.
  • 3 zeigt ein charakteristisches IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, das in KBr aufgenommen wurde.
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch das Ansäuern alkalischer Torasemid-Lösungen mit anorganischen oder organischen Säuren während 1 bis 120 s bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C erhalten werden.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid umfasst folgende Schritte:
    • (i) Herstellen einer polymorphen Form I von Torasemid unter Anwendung eines bekannten Verfahrens,
    • (ii) Auflösen der polymorphen Form I von Torasemid in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Ansäuern der erhaltenen Lösung während 15 bis 120 s mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die folgenden Daten gekennzeichnet sind:
    • • DSC: exothermes Maximum bei etwa 157,59°C (Anfang bei etwa 150,74°C) (1);
    • • Röntgenpulverdiffraktogramm (28): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 und 38,145 (2);
    • • charakteristische IR-Absorptionsbanden bei 2671 bis 3327 und bei 1468 bis 1705 cm–1 (3).
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid auch die folgenden Schritte:
    • (i) Herstellen einer polymorphen Form II von Torasemid unter Anwendung eines bekannten Verfahrens,
    • (ii) Auflösen der polymorphen Form II von Torasemid in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Ansäuern der erhaltenen Lösung während 15 bis 120 s mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die im obigen Verfahren angegebenen Daten gekennzeichnet sind.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid auch die folgenden Schritte:
    • (i) Herstellen einer polymorphen Form N von Torasemid unter Anwendung eines bekannten Verfahrens,
    • (ii) Auflösen der polymorphen Form N von Torasemid in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Ansäuern der erhaltenen Lösung während 15 bis 120 s mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die im obigen Verfahren angegebenen Daten gekennzeichnet sind.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid auch die folgenden Schritte:
    • (i) Herstellen einer amorphen Torasemid-Modifikation unter Anwendung eines bekannten Verfahrens,
    • (ii) Auflösen der amorphen Torasemid-Modifikation in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Schnelles Ansäuern der erhaltenen Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die im obigen Verfahren angegebenen Daten gekennzeichnet sind.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid auch die folgenden Schritte:
    • (i) Herstellen einer neuen polymorphen Form V von Torasemid unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
    • (ii) Auflösen der neuen polymorphen Form V von Torasemid in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Schnelles Ansäuern der erhaltenen Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die im obigen Verfahren angegebenen Daten gekennzeichnet sind.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Form V von Torasemid auch die folgenden Schritte:
    • (i) Herstellen der polymorphen Formen I, II und III von Torasemid unter Anwendung bekannter Verfahren, Herstellen einer amorphen Torasemid-Modifikation unter Anwendung eines bekannten Verfahrens und Herstellen der neuen polymorphen Form V von Torasemid unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens,
    • (ii) Auflösen eines beliebigen Gemischs der polymorphen Formen I, II und III von Torasemid, der amorphen Torasemid-Modifikation und/oder der neuen polymorphen Form V von Torasemid in einer wässrigen Lösung einer Base,
    • (iii) Filtrieren der erhaltenen Lösung,
    • (iv) Ansäuern der erhaltenen Lösung während 15 bis 120 s mit einer wässrigen Lösung einer Säure bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C,
    • (v) Filtrieren der erhaltenen Suspension,
    • (vi) Waschen der so erhaltenen Kristalle der neuen polymorphen Form V von Torasemid mit entmineralisiertem Wasser und 3 h Trocknen der Kristalle in einem Vakuumtrockner bei 50°C, wobei die erhaltenen Kristalle durch die im obigen Verfahren angegebenen Daten gekennzeichnet sind.
  • Gemäß dem vorliegenden Verfahren können wässrige Lösungen von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie wässrige Lösungen von Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat für die Herstellung alkalischer Lösungen der Torasemid-Modifikationen verwendet werden.
  • Das Ansäuern der alkalischen Torasemid-Lösungen kann gemäß dem vorliegenden Verfahren mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden.
  • Es wurde auch nachgewiesen, dass bei Anwendung des vorliegenden Verfahrens keine Zersetzung von Torasemid stattfindet, d.h. es wird eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (TLC und HPLC) erhalten.
  • Es wurde außerdem nachgewiesen, dass die neue polymorphe Form V von Torasemid unter normalen Lagerungsbedingungen stabil beim Zerkleinern und Pressen ist, d.h. sie wandelt sich nicht in die kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid oder in eine amorphe Torasemid-Modifikation um.
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid, die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wird, kann mit herkömmlichen Verfahren in die kristallinen Modifikationen I, II oder N umgewandelt werden, d.h. sie kann als Ausgangsmaterial für die Herstellung der wohlbekannten kristallinen Modifikationen I, II oder N von Torasemid oder einer amorphen Torasemid-Modifikation dienen.
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, kann in allgemein bekannter Weise in pharmazeutisch akzeptable Salze umgewandelt werden.
  • Die Untersuchung der Freisetzung (USP 24) der neuen polymorphen Form V von Torasemid in Wasser, verglichen mit dem Freisetzungsprofil bekannter kristalliner Torasemid-Modifikationen im gleichen Medium, ergab, dass es langsamer freigesetzt wird. Hierdurch ist die neue polymorphe Form V von Torasemid für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine sofortige oder verlängerte Wirkung haben, geeignet.
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt wurde, kann, als eine geeignete Form von Torasemid, als Diuretikum, oder als Mittel zur Verhinderung von Herz- oder Herzgewebsschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die mit der Ischämie zusammenhängen, bei der Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödemen, Lungenödemen, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndrom, von Tumoren, Glaukomen, zum Senken des intraokularen Drucks, bei akuter oder chronischer Bronchitis, bei der Behandlung von Hirnödemen, die durch Hirnverletzungen, Ischämie, Gehirnerschütterungen, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und bei der Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene hervorgerufen werden, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionen, die eine wirksame Menge der neuen polymorphen Form V von Torasemid als Wirkstoff enthalten, ohne oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusätzen, wie Zucker, Stärke, Stärkederivaten, Cellulose, Cellulosederivaten, Formtrennmittel, Antiadhäsiva und gegebenenfalls Mitteln zur Regulierung der Fließfähigkeit.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1
  • Die kristalline Modifikation I von Torasemid (1,0 g), die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 hergestellt wurde, wurde in einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Die charakteristische DSC-Kurve der Probe, die in 1 gezeigt wird, wurde in dem Gerät Perkin-Elmer DSC7 bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/min aufgenommen.
  • Das charakteristische Röntgenpulverdiffraktogramm, das in 2 gezeigt wird, wurde in dem Gerät PHILIPS PW3710 unter Bestrahlung mit Cu-Röntgenstrahlung aufgenommen [λ(CuKα1) = 1,54046 Å und λ(CuKα2) = 1,54439 Å].
  • Das charakteristische IR-Spektrum der Probe, das in 3 gezeigt wird, wurde in KBr in einem IR-Spektralphotometer Nicolet-Magna 760 aufgenommen.
  • Beispiel 2
  • Die kristalline Modifikation II von Torasemid (1,0 g), die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 hergestellt wurde, wurde in einer 5%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 10%igen wässrigen Essigsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 3
  • Die kristalline Modifikation N von Torasemid (10,0 g), die gemäß WO 00/20395 hergestellt wurde, wurde in einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung (30 ml) gelöst, und anschließend wurde die Lösung während 60 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Schwefelsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (8,1 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 4
  • Die amorphe Torasemid-Modifikation (10,0 g), die gemäß der HR-Patentanmeldung P20000162A hergestellt wurde, wurde in einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung (30 ml) gelöst, und anschließend wurde die Lösung während 90 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 10%igen wässrigen Weinsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (8,0 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 5
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid (10,0 g) gemäß Beispiel 3 der vorliegenden Erfindung wurde in einer 5%igen wässrigen Lithiumhydroxidlösung (30 ml) gelöst, und anschließend wurde die Lösung während 120 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Phosphorsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (7,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 6
  • Ein Gemisch (1,0 g) der kristallinen Modifikationen I und II von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 hergestellt wurden, wurde in einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen p-Toluolsulfonsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 7
  • Ein Gemisch (1,0 g) der kristallinen Modifikationen I und N von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 und WO 00/20395 hergestellt wurden, wurde in einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Salpetersäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 8
  • Ein Gemisch (1,0 g) der kristallinen Modifikationen II und N von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 und WO 00/20395 hergestellt wurden, wurde in einer 5%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 10%igen wässrigen Propionsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 9
  • Ein Gemisch (1,0 g) der kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 und WO 00/20395 hergestellt wurden, wurde in einer 5%igen wässrigen Lithiumhydroxidlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 10%igen wässrigen Oxalsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 10
  • Ein Gemisch (1,0 g) einer kristallinen Modifikationen von Torasemid und einer amorphen Torasemid-Modifikation, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 und der HR-Patentanmeldung P20000162A hergestellt wurden, wurde in einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Methansulfonsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 11
  • Ein Gemisch (1,0 g) aus einer kristallinen Modifikation I von Torasemid und der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310 und gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, wurde in einer 10%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung (3 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 15 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h in einem Vakuumtrockner bei 50°C getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (0,9 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 12
  • Ein Gemisch (10,0 g) aus den kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid, einer amorphen Torasemid-Modifikation und der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978) 1304–1310, WO 00/20395, der HR-Patentanmeldung P2000162A und Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, wurde in einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (30 ml) gelöst, anschließend wurde die Lösung während 60 s bei einer Temperatur von 20°C mit einer 10%igen wässrigen Essigsäurelösung angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit entmineralisiertem Wasser und Aceton gewaschen und 3 h bei 50°C in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde eine chemisch reine, neue polymorphe Form V von Torasemid (8,1 g), Smp. 153–155°C, erhalten.
  • Das IR-Spektrum der so erhaltenen Probe entspricht dem IR-Spektrum der neuen polymorphen Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurde.
  • Beispiel 13
  • Die neue polymorphe Form V von Torasemid, die gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, wurde einem Test zur Freisetzung des Wirkstoffs in Wasser bei einer Temperatur von 37°C (USP 24) unterzogen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.
  • Tabelle 1: Freisetzung der neuen polymorphen Form V von Torasemid in Wasser (USP 24) (37°C, 50 U/min, 1000 ml)
    Figure 00200001

Claims (12)

  1. Polymorphe Form V von Torasemid, die durch die folgenden Daten gekennzeichnet ist: DSC: exothermes Maximum bei etwa 157,59°C (Anfang bei etwa 150,74°C) bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10°C/min., Röntgenpulverdiffraktogramm (2θ): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 et 38,145; und charakteristische IR-Absorptionsbanden bei 2671 bis 3327 und bei 1468 bis 1705 cm–1.
  2. Polymorphe Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kein Wasser enthält.
  3. Polymorphe Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie kein Lösungsmittel enthält.
  4. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine alkalische Lösung von Torasemid mit anorganischen oder organischen Säuren während 15 bis 120 s bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35°C angesäuert wird.
  5. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form V von Torasemid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Torasemid-Modifikation die kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid, eine amorphe Torasemid-Modifikation oder die polymorphe Form V von Torasemid oder ein beliebiges Gemisch der kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid, einer amorphen Torasemid-Modifikation oder der polymorphen Form V von Torasemid verwendet werden/wird.
  6. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form V von Torasemid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass wässrige Lösungen von Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid sowie wässrige Lösungen von Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat zur Herstellung von alkalischen Lösungen von Torasemid verwendet werden.
  7. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form V von Torasemid nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, und organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zum Ansäuern verwendet werden.
  8. Polymorphe Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Ausgangsmaterial für die Herstellung der kristallinen Modifikationen I, II und N von Torasemid oder einer amorphen Torasemid-Modifikation verwendet wird.
  9. Polymorphe Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Ausgangsmaterial für die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Torasemidsalzen verwendet wird.
  10. Polymorphe Form V von Torasemid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als eine geeignete Form von Torasemid verwendet werden kann, die als Diuretikum oder als Mittel zur Verhinderung von Herz- oder Herzgewebsschäden, die durch metabolische oder ionische Anomalien verursacht werden, die mit Ischämie zusammenhängen, zur Behandlung von Thrombosen, Angina pectoris, Asthma, Bluthochdruck, Nierenödem, Lungenödem, primärem und sekundärem Aldosteronismus, des Bartter-Syndrom, von Tumoren, Glaukomen, für die Senkung des intraokularen Drucks, zur Behandlung von akuter oder chronischer Bronchitis, zur Behandlung von Hirnödemen, die durch Ischämie, eine Gehirnerschütterung, Metastasen oder epileptische Anfälle verursacht werden, und zur Behandlung von Nasenentzündungen, die durch Allergene verursacht werden, dient.
  11. Pharmazeutische Form, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine wirksame Menge der polymorphen Form V von Torasemid nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält, ohne oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, wie Zuckern, Stärke, Stärkederivaten, Cellulose, Cellulosederivaten, Formtrennmitteln, Antiadhäsiva und gegebenenfalls Mitteln zur Regulierung der Fließfähigkeit.
  12. Pharmazeutische Form nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Tablette, eine Kapsel oder eine Injektion handelt.
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