CN1520403A - 托拉塞米的新颖多晶型物v - Google Patents

托拉塞米的新颖多晶型物v Download PDF

Info

Publication number
CN1520403A
CN1520403A CNA008196567A CN00819656A CN1520403A CN 1520403 A CN1520403 A CN 1520403A CN A008196567 A CNA008196567 A CN A008196567A CN 00819656 A CN00819656 A CN 00819656A CN 1520403 A CN1520403 A CN 1520403A
Authority
CN
China
Prior art keywords
torasemide
novel polymorph
acid
preparation
modification
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA008196567A
Other languages
English (en)
Inventor
D
D·菲利奇
M·杜米奇
�����Ƥ��
B·克莱皮科
A·达尼洛夫斯基
M·图亚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Industrija dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska Industrija dd filed Critical Pliva Farmaceutska Industrija dd
Publication of CN1520403A publication Critical patent/CN1520403A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及托拉塞米的新颖多晶型物，涉及它的制备方法，涉及它作为托拉塞米结晶变体I和III制备的原料的用途，涉及无定形托拉塞米变体和涉及托拉塞米的可药用盐，涉及包含该托拉塞米新颖多晶型物V作为活性成分的药物剂型以及它的用途。

Description

托拉塞米的新颖多晶型物V
本发明涉及N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基-苯基氨基)-3-吡啶磺酰胺(进一步称为它的普通名“托拉塞米”)的新颖结晶形式，特别涉及托拉塞米的新颖多晶型物V，涉及它的制备方法，涉及它作为制备托拉塞米结晶变体I和III的原料的用途，涉及无定形托拉塞米变体和涉及托拉塞米的可药用盐，涉及包含该托拉塞米新颖多晶型物V作为活性成分的药物剂型以及它的用途。
托拉塞米是所谓“袢利尿剂”类别中的新的有效利尿剂，它描述在DE专利25 16 025(实施例71)中。在结构上，它完全不同于相同类别的利尿剂如呋塞米、布美他尼和阿佐塞米。除利尿剂性能以外，它也具有抗高血压药性能。
作为享利袢的利尿剂，它作为防止由与局部缺血有关的代谢或离子异常引起的心脏或心脏组织损伤的药物用于血栓形成、心绞痛、哮喘、高血压、肾水肿、肺水肿、原发性和继发性醛固酮症、Bartter综合征、肿瘤、青光眼、眼内压的降低、急性或慢性支气管炎的治疗、用于由创伤、局部缺血、脑震荡、转移或癫痫发作引起的脑水肿的治疗。
物质以多于一种结晶形式存在的能力被定义为多晶现象并且这些不同的结晶形式被称为“多晶型物变体”或“多晶型物”。一般情况下，多晶现象由物质分子改变它的构型或形成不同分子间和分子内相互作用、特别是氢键的能力而引起，它反映于不同多晶型物的晶格中的不同原子排列中。在几种有机化合物中发现多晶现象。在药物中，在约70％巴比妥类药物，60％磺胺和60％类固醇中发现多晶现象，并且所述类别的约50％的药物在市场上未以它们的最稳定形式存在(T.Laird，Chemical Development and Scale-up in the FineChemical Industry，Principles and Practices，CourseManual，Scientific Update，Wyvern Cottage，1996)。
物质的不同多晶型物具有不同的晶格能，因此，它们显示不同的固态物理性能如形式，密度，熔点，颜色，稳定性，溶解速率，研磨容易程度，造粒，致密化等，在药物中这些因素可影响药物剂型制备的可能性，它们的稳定性，溶解和生物可利用度并因此影响它们的作用。
药物多晶现象是各学科专家队伍的研究目的[J.Haleblian，W.McCrone，J.pharm.Sci.58(1969)911；L.Borka，Pharm.Acta Helv.66(1991)16；M.Kuhnert-Brandstatter，Pharmazie 51(1996)443；H.G.Brittain，J.pharm.Sci.86(1997)405；W.H.Streng，DDT 2(1997)415；K.Yoshii，Chem.Pharm.Bull.45(1997)338等]。多晶现象的良好知识代表药物开发整个过程关键观察的先决条件。因此，在决定固态的药物剂型的生产和考虑剂量大小、稳定性、溶解和预期作用时，必须确定所有固态形式的存在(在市场上可以发现一些计算机程序，如<<多晶型物>>作为<<Cerius2>>程序的模块，MSI Inc.，USA)并且确定它们每种的物理化学性能。只有在这些确定的基础上，才可以选择合适的多晶型物用于具有所需性能的药物制剂的开发。
从许多这样的努力中，仅提及少数作为例子。因此，Gordon等人(US4,476,248)保护布洛芬的新颖结晶形式及其制备方法。Bunnel等人(EP733,635)保护新颖结晶形式，它的制备方法和包含该新颖形式的药物奥氮平的药物制剂。R.B.Gandhi等人(EP749,969)保护从一种或多种形式I，II和III的混合物制备stavudine多形态形式I的新方法，而A.Caron等人(EP708,103)保护irbesartane的新颖结晶形式，它的制备方法以及包含此结晶形式的药物制剂。Chikarai shi等人(WO9626197)除多形态形式以外，也保护吡咯他尼的无定形形式以及它的制备方法。J.-B.Cha等人(WO9857967)保护无定形形式，它的制备方法和包含此无定形形式的药物伊曲康唑的药物制剂，而E.Occeli等人(WO90/00553)保护药物盐酸和氢溴酸利福喷汀的晶体多晶型物I和II和无定形物。此外，对于新的抗糖尿病药曲格列酮，G.Om Reddy等人(US5,700,820)保护六种多晶型物：五种晶体多晶型物和一种无定形物。
已知托拉塞米可以三种结晶变体存在，不同之处在于晶胞的参数，它由在它们单晶上的X射线衍射确认，并以一种无定形变体存在(HR专利申请P20000162A)。熔点为169℃的变体I[ActaCryst..B34(1978)，1304-1310]和熔点为165℃的变体III(WO00/20395)在空间群P21/c中单斜晶地结晶(棱晶)，而熔点为162℃的变体II在空间群P2/n中单斜晶地结晶(箔)[ActaCryst..B34(1978)，2659-2662]。
除以上内容以外，US专利5,914,336保护新托拉塞米多晶型物的用途，然而，其中仅陈述它的一些物理化学性能如熔点，形成热，溶解度，IR光谱中的第一谱带，但没有粉末和单晶的X射线图样。由于陈述的数据并不与多晶型物的表征相关，不认为US专利5,914,336所要求的主题是可靠的。
在我们关于托拉塞米领域的进一步研究中，我们令人惊奇地发现新颖结晶托拉塞米变体，即，迄今为止是未知的托拉塞米新颖多晶型物V。
根据本发明以具有流动性性能的可流动结晶粉末形式制备了托拉塞米的新颖多晶型物V，即，它以不带静电荷的“自由流动”形式获得。
在溶液中，托拉塞米的新颖多晶型物V等同于其它已知托拉塞米变体，这一点可从NMR和UV光谱得到证实的。另一方面，固态分析技术如差示扫描量热法(DSC)，X射线粉末图样(XRD)和IR光谱揭示了与已知托拉塞米变体比较的差异。
托拉塞米的新颖多晶型物V的DSC(图1)显示由于分解(在IR光谱和薄层色谱基础上也是明显的)在约157.59℃的一个放热最大值(在约150.74℃开始)(10℃/min的加热速率)。
托拉塞米的新颖多晶型物V的X射线图样不同于已知托拉塞米变体的X射线粉末图样(图2)。
在KBr中记录的托拉塞米的新颖多晶型物V样品的IR光谱(图3)不同于已知托拉塞米变体的IR光谱。托拉塞米的新颖多晶型物V显示在2671-3327cm-1和在1468-1705cm-1处的特征吸收谱带。
图1表示托拉塞米新颖多晶型物V的差示扫描量热法(DSC)的特征热分析图。
图2表示托拉塞米新颖多晶型物V的特征X射线粉末图样。
图3表示在KBr中记录的托拉塞米新颖多晶型物V的特征IR光谱。
根据本发明的托拉塞米新颖多晶型物V可以通过采用无机或有机酸对碱性托拉塞米溶液的快速酸化而获得。
托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法包括：
(i)根据已知方法制备托拉塞米多晶型物I，
(ii)托拉塞米多晶型物I在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得的溶液进行快速酸化，
(v)过滤获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由如下数据表征：
●DSC：在约157.59℃(在约150.74℃下开始)下的放热最大值(图1)；
●X射线粉末图样(2Θ)：5.610；6.130；7.480；7.970；9.310；9.615；10.835；11.020；12.340；13.075；13.460；13.920；14.200；15.090；16.080；16.710；17.445；17.720；18.460；18.850；19.825；20.340；20.990；21.980；22.075；22.630；22.935；23.410；23.845；24.880；25.560；26.035；27.285；27.540；28.170；28.645；29.350；29.975；30.575；31.265；32.300；34.050；35.650；36.375；37.100，和38.145(图2)；
●在2671-3327下和在1468-1705下(图3)的IR-特征吸收谱带(cm-1)。
根据本发明的进一步实施方案，托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法还包括：
(i)根据已知方法制备托拉塞米多晶型物II，
(ii)托拉塞米多晶型物II在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得溶液进行快速酸化，
(v)过滤所获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由在先前方法中表示的数据表征。
根据本发明的进一步实施方案，托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法还包括：
(i)根据已知方法制备托拉塞米多晶型物III，
(ii)托拉塞米多晶型物III在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得溶液进行快速酸化，
(v)过滤获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由在先前方法中表示的数据表征。
根据本发明的进一步实施方案，托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法还包括：
(i)根据已知方法制备无定形托拉塞米变体，
(ii)无定形托拉塞米变体在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得溶液进行快速酸化，
(v)过滤获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由在先前方法中表示的数据表征。
根据本发明的进一步实施方案，托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法还包括：
(i)根据本发明方法制备托拉塞米新颖多晶型物V，
(ii)托拉塞米新颖多晶型物V在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得溶液进行快速酸化，
(v)过滤获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由在先前方法中表示的数据表征。
根据本发明的进一步实施方案，托拉塞米新颖多晶型物V的制备方法还包括：
(i)根据已知方法制备托拉塞米多晶型物I，II和III，根据已知方法制备无定形托拉塞米变体和根据本发明方法制备托拉塞米新颖多晶型物V，
(ii)托拉塞米多晶型物I，II和III、无定形托拉塞米变体和托拉塞米新颖多晶型物V的任意混合物在碱水溶液中的溶解，
(iii)过滤获得的溶液，
(iv)在0℃-35℃的温度下采用酸水溶液对获得溶液进行快速酸化，
(v)过滤获得的悬浮液，
(vi)采用去离子水洗涤这样获得的托拉塞米新颖多晶型物V的晶体并在3小时内在50℃下将它们在真空干燥器中干燥，获得的晶体由在先前方法中表示的数据表征。
根据本发明方法，氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液以及碳酸钠和碳酸钾的水溶液可用于托拉塞米变体碱性溶液的制备。
根据本发明方法，碱性托拉塞米溶液的酸化可以采用如下物质进行：无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
还已经确定的是在使用本发明方法时，不发生托拉塞米的分解，即，获得了托拉塞米化学纯的新颖多晶型物V(TLC和HPLC)。
已经另外确定的是在正常贮存条件下，托拉塞米新颖多晶型物V在研磨和压挤时稳定，即，它并不转变成托拉塞米的结晶变体I，II和III或转变成无定形托拉塞米变体。
可以根据常规方法将根据本发明方法制备的新颖多晶型物V转化成托拉塞米的结晶变体I，II和III或转化成无定形托拉塞米变体，即，它可用作公知的托拉塞米结晶变体I，II或III或无定形托拉塞米变体制备的起始原料。
可以采用公知的方式，将根据本发明制备的托拉塞米新颖多晶型物V转化成托拉塞米的可药用盐。
托拉塞米的新颖多晶型物V在水中释放(USP24)与已知托拉塞米变体在相同介质中的释放情况相比较的检验显示它的释放更缓慢。这使得托拉塞米的新颖多晶型物V适用于具有立即或延长作用的药物制剂的制备。
作为合适托拉塞米形式，根据本发明方法制备的托拉塞米新颖多晶型物V可以用作利尿剂或作为药物用于防止由与局部缺血有关的代谢或离子异常引起的心脏或心脏组织损伤，用于血栓形成、心绞痛、哮喘、高血压、肾水肿、肺水肿、原发性和继发性醛固酮症、Bartter综合征、肿瘤、青光眼、眼内压的降低、急性或慢性支气管炎的治疗、用于由创伤、局部缺血、脑震荡、转移或癫痫发作引起的脑水肿的治疗和用于由变应原引起的鼻感染的治疗。
本发明也涉及一种药物剂型如片剂、胶囊或注射剂，其中包含有效量的托拉塞米新颖多晶型物V作为活性成分，可不与或与一种或多种药用添加剂如糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、下模剂和抗粘附剂以及用于调节流动性的可能试剂相结合。
由如下非限制性实施例说明本发明。
实施例1
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制备的托拉塞米结晶变体I(1.0g)溶于5％氢氧化钠水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％盐酸水溶液酸化15秒。抽滤(such off)晶体，采用去离子水并丙酮洗涤和在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
在Perkin-Elmer DSC7设备上，在10℃/分钟的加热速率下记录如图1所示的样品的特征DSC曲线。
在PHILIPS PW3710仪器上，在Cu X射线[λ(CuKα1)＝1.54046埃和λ(CuKα2)＝1.54439埃]下，记录如图2所示的特征X射线粉末图样。
在IR-分光光度计Niolet-Magna 760上，在KBr中记录如图3所示的样品的特征IR光谱。
实施例2
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制备的托拉塞米结晶变体II(1.0g)溶于5％氢氧化钾水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用10％乙酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例3
将根据WO 00/20395制备的托拉塞米结晶变体III(10.0g)溶于10％碳酸钠水溶液(30ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％硫酸水溶液酸化60秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤和在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(8.1g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例4
将根据HR专利申请P20000162A制备的无定形托拉塞米变体(10.0g)溶于10％碳酸钾水溶液(30ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用10％酒石酸水溶液酸化90秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(8.0g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例5
将根据本发明实施例3制备的托拉塞米的新颖多晶型物V(10.0g)溶于5％氢氧化锂水溶液(30ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％磷酸水溶液酸化120秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(7.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例6
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310制备的托拉塞米结晶变体I和II的混合物(1.0g)溶于10％碳酸钾水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％对甲苯磺酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例7
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制备的托拉塞米结晶变体I和III的混合物(1.0g)溶于5％氢氧化钠水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％硝酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例8
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制备的托拉塞米结晶变体II和III的混合物(1.0g)溶于5％氢氧化钾水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用10％丙酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例9
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和WO 00/20395制备的托拉塞米结晶变体I，II和III的混合物(1.0g)溶于5％氢氧化锂水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用10％草酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例10
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和HR专利申请P20000162A制备的托拉塞米结晶变体I和无定形托拉塞米变体的混合物(1.0g)溶于10％碳酸钠水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％甲磺酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例11
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310和根据本发明实施例1制备的托拉塞米结晶变体I和托拉塞米新颖多晶型物V的混合物(1.0g)溶于10％碳酸钾水溶液(3ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用5％盐酸水溶液酸化15秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(0.9g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例12
将根据Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310，WO 00/20395，HR专利申请P20000162A和本发明实施例1制备的托拉塞米结晶变体I，II和III，无定形托拉塞米变体和托拉塞米新颖多晶型物V的混合物(10.0g)溶于5％氢氧化钠水溶液(30ml)，然后在20℃温度下，将溶液采用10％乙酸水溶液酸化60秒。抽滤晶体，采用去离子水和丙酮洗涤并在真空干燥器中在50℃下干燥3小时。获得化学纯的托拉塞米新颖多晶型物V(8.0g)，m.p.153-155℃。
这样获得的样品的IR光谱相应于根据实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V的IR光谱。
实施例13
在37℃的温度下(USP24)，测试根据本发明实施例1获得的托拉塞米新颖多晶型物V在水中活性物质的释放，结果见表1。
表1：托拉塞米的新颖多晶型物V在水中的释放(USP24)(37℃，50rpm，1000ml)
    时间(min)     释放的托拉塞米(％)
    01530456090120     011.320.526.030.036.040.7

Claims (13)

1.由如下数据表征的托拉塞米的新颖多晶型物V：
DSC：采用10℃/min的加热速率，在约157.59℃(在约150.74℃下开始)下放热最大值；
X射线粉末图样(2Θ)：5.610；6.130；7.480；7.970；9.310；9.615；10.835；11.020；12.340；13.075；13.460；13.920；14.200；15.090；16.080；16.710；17.445；17.720；18.460；18.850；19.825；20.340；20.990；21.980；22.075；22.630；22.935；23.410；23.845；24.880；25.560；26.035；27.285；27.540；28.170；28.645；29.350；29.975；30.575；31.265；32.300；34.050；35.650；36.375；37.100，38.145；
在2671-3327cm-1和在1468-1705cm-1处的IR-特征吸收带。
2.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于它是化学纯的。
3.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于它不含水。
4.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于它不含溶剂。
5.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V的制备方法，其特征在于在0℃-35℃的温度下将托拉塞米的碱性溶液用无机或有机酸进行快速酸化。
6.根据权利要求5的托拉塞米的新颖多晶型物V的制备方法，其特征在于使用托拉塞米的结晶变体I，II和III、无定形托拉塞米变体或托拉塞米的新颖多晶型物V或托拉塞米的结晶变体I，II和III、无定形托拉塞米变体或托拉塞米的新颖多晶型物V的任何相互混合物作为托拉塞米变体。
7.根据权利要求5的托拉塞米的新颖多晶型物V的制备方法，其特征在于为了托拉塞米碱性溶液的制备，使用氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液以及碳酸钠和碳酸钾的水溶液。
8.根据权利要求5的托拉塞米的新颖多晶型物V的制备方法，其特征在于为了酸化，使用无机酸如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
9.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于它用作托拉塞米结晶变体I，II和III或无定形托拉塞米变体的制备原料。
10.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于它用作托拉塞米可药用盐制备的原料。
11.根据权利要求1的托拉塞米的新颖多晶型物V，其特征在于作为合适的托拉塞米形式它可用作利尿剂或作为药物用于防止由与局部缺血有关的代谢或离子异常引起的心脏或心脏组织损伤，用于血栓形成、心绞痛、哮喘、高血压、肾水肿、肺水肿、原发性和继发性醛固酮症、Bartter综合征、肿瘤、青光眼、眼内压的降低、急性或慢性支气管炎的治疗、用于由创伤、局部缺血、脑震荡、转移或癫痫发作引起的脑水肿的治疗，用于由变应原引起的鼻感染的治疗。
12.药物剂型，其特征在于它包含有效量的根据权利要求1的托拉塞米新颖多晶型物V作为活性成分，可不与或与一种或多种药用添加剂如糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物、下模剂和抗粘附剂以及用于调节流动性的可能试剂相结合。
13.根据权利要求12的药物剂型，其特征在于它是片剂、胶囊或注射剂。
CNA008196567A 2000-05-19 2000-09-25 托拉塞米的新颖多晶型物v Pending CN1520403A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HRP20000328A 2000-05-19
HR20000328A HRP20000328A2 (en) 2000-05-19 2000-05-19 Novel polymorph v of torasemide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1520403A true CN1520403A (zh) 2004-08-11

Family

ID=10947111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA008196567A Pending CN1520403A (zh) 2000-05-19 2000-09-25 托拉塞米的新颖多晶型物v

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7241782B1 (zh)
EP (1) EP1283828B1 (zh)
JP (1) JP2003533512A (zh)
KR (1) KR20030016267A (zh)
CN (1) CN1520403A (zh)
AP (1) AP2002002679A0 (zh)
AR (1) AR028840A1 (zh)
AT (1) ATE342890T1 (zh)
AU (1) AU2000274381A1 (zh)
BG (1) BG107407A (zh)
BR (1) BR0015877A (zh)
CA (1) CA2409699A1 (zh)
CZ (1) CZ20024104A3 (zh)
DE (1) DE60031450T2 (zh)
DZ (1) DZ3356A1 (zh)
EA (1) EA005003B1 (zh)
EE (1) EE200200637A (zh)
GE (1) GEP20043321B (zh)
HR (1) HRP20000328A2 (zh)
HU (1) HUP0302135A2 (zh)
IL (1) IL152810A0 (zh)
IS (1) IS6620A (zh)
MA (1) MA25748A1 (zh)
MX (1) MXPA02011402A (zh)
NO (1) NO20025509D0 (zh)
NZ (1) NZ522544A (zh)
PL (1) PL358257A1 (zh)
SK (1) SK17712002A3 (zh)
TR (1) TR200202544T2 (zh)
WO (1) WO2001087841A1 (zh)
YU (1) YU84202A (zh)
ZA (1) ZA200209181B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100421662C (zh) * 2005-11-08 2008-10-01 周卓和 托拉塞米分散片及其制备方法和应用
CN105949115A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 南京正科医药股份有限公司 一种新晶型托拉塞米
CN115417810A (zh) * 2022-09-22 2022-12-02 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法
CN117486789A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 江西中医药大学 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL354262A1 (en) * 1999-08-11 2003-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd.Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Torsemide polymorphs
IN192178B (zh) * 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
US7067385B2 (en) * 2003-09-04 2006-06-27 Micron Technology, Inc. Support for vertically oriented capacitors during the formation of a semiconductor device
CN1824647B (zh) * 2005-02-22 2011-04-20 田边三菱制药株式会社 (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055650A (en) 1974-04-17 1977-10-25 A. Christiaens Societe Anonyme Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
US4476248A (en) * 1983-02-28 1984-10-09 The Upjohn Company Crystallization of ibuprofen
IN182496B (zh) * 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
HRP980532B1 (en) * 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100421662C (zh) * 2005-11-08 2008-10-01 周卓和 托拉塞米分散片及其制备方法和应用
CN105949115A (zh) * 2016-05-26 2016-09-21 南京正科医药股份有限公司 一种新晶型托拉塞米
CN115417810A (zh) * 2022-09-22 2022-12-02 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法
CN117486789A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 江西中医药大学 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001087841A1 (en) 2001-11-22
DZ3356A1 (en) 2001-11-22
BG107407A (en) 2004-01-30
TR200202544T2 (tr) 2003-03-21
EP1283828B1 (en) 2006-10-18
US20070238759A1 (en) 2007-10-11
DE60031450D1 (de) 2006-11-30
CZ20024104A3 (cs) 2003-04-16
MA25748A1 (fr) 2003-04-01
HUP0302135A2 (hu) 2003-10-28
US7241782B1 (en) 2007-07-10
EE200200637A (et) 2004-04-15
EP1283828A1 (en) 2003-02-19
NO20025509L (no) 2002-11-15
KR20030016267A (ko) 2003-02-26
ATE342890T1 (de) 2006-11-15
PL358257A1 (en) 2004-08-09
JP2003533512A (ja) 2003-11-11
AP2002002679A0 (en) 2002-12-31
IS6620A (is) 2002-11-14
EA200201236A1 (ru) 2003-04-24
AU2000274381A1 (en) 2001-11-26
MXPA02011402A (es) 2003-06-06
BR0015877A (pt) 2003-04-29
SK17712002A3 (sk) 2003-05-02
DE60031450T2 (de) 2007-09-20
IL152810A0 (en) 2003-06-24
EA005003B1 (ru) 2004-10-28
YU84202A (sh) 2006-05-25
HRP20000328A2 (en) 2002-02-28
NO20025509D0 (no) 2002-11-15
NZ522544A (en) 2004-07-30
AR028840A1 (es) 2003-05-28
GEP20043321B (en) 2004-04-13
CA2409699A1 (en) 2001-11-22
ZA200209181B (en) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1125049C (zh) 托拉沙得新晶体变型n
RU2419621C2 (ru) Гетероциклические соединения, пригодные для использования в качестве анаболических агентов скота
CN1520403A (zh) 托拉塞米的新颖多晶型物v
CN1681802A (zh) 兰索拉唑多晶型和其制备方法
EP2265271A1 (en) Crystalline 2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-n-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide
CN104788438A (zh) 恩格列净b晶型及其制备
CN1211368C (zh) 无定形的托拉塞米变体
RU2001111831A (ru) Кристаллическая модификация n-тораземида, способ ее получения, фармацевтическая форма
CN103664881A (zh) 结晶变体形态b的达比加群酯及其制备方法和用途
JP2023528565A (ja) Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法
CN110234318A (zh) 酰胺化合物及其应用
JPWO2003011812A1 (ja) ヒト−β−トリプターゼ阻害活性を有する新規アミン誘導体およびそれを含有する医薬
US6703410B1 (en) Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide
JP2002542242A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
US10301353B2 (en) Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib
KR101377860B1 (ko) 페난트렌온 화합물, 조성물 및 방법
TWI638810B (zh) 氘代咪唑酮化合物之晶型ｉ及其製備方法和用途
JP2002504153A (ja) 結晶性ロキシフィバン
CN116804013A (zh) 抗2型糖尿病的化合物及其用途
EP1532112B1 (en) Process for the preparation of modification i of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide
WO2017129024A1 (zh) 一种维利帕尼晶型a及其制备方法
CN116731040A (zh) 一种头孢泊肟酯n-甲酰异丙酯异构体的制备方法
CN109912486A (zh) 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法
CN86104086A (zh) 2-卤麦角溴烟酯衍生物和其酸加成盐及新的2-卤麦角溴烟酯类的制备方法
CN110194769A (zh) 一类hdac、cdk双靶点抑制剂及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned