EA005003B1 - Новый полиморф v торасемида - Google Patents
Новый полиморф v торасемида Download PDFInfo
- Publication number
- EA005003B1 EA005003B1 EA200201236A EA200201236A EA005003B1 EA 005003 B1 EA005003 B1 EA 005003B1 EA 200201236 A EA200201236 A EA 200201236A EA 200201236 A EA200201236 A EA 200201236A EA 005003 B1 EA005003 B1 EA 005003B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- torasemide
- polymorph
- novel polymorph
- preparation
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к новому полиморфу V торасемида, к способу его получения, к его применению в качестве сырья для получения кристаллических модификаций I и III торасемида, к аморфным модификациям торасемида и к фармацевтически приемлемым солям торасемида, к фармацевтическим формам, содержащим указанный новый полиморф V торасемида в качестве активного ингредиента, а также к их применению.
Description
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме Ы-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метил-фениламино)-3 -пиридинсульфонамида (в дальнейшем называемом его родовым названием «торасемид»), особенно к новому полиморфу V торасемида, к способу его получения, к его применению в качестве сырья для получения кристаллических модификаций I и III торасемида, к аморфным модификациям торасемида и к фармацевтически приемлемым солям торасемида, к фармацевтическим формам, содержащим указанный новый полиморф V торасемида в качестве активного ингредиента, а также к их применению.
Торасемид представляет собой новое сильнодействующее мочегонное средство класса так называемых «петлевых диуретиков», описанное в патенте ΌΕ 2516025 (пример 71). Структурно он полностью отличается от диуретиков такого же класса, таких как фуросемид, буметанид и азосемид. Помимо мочегонных свойств он также обладает гипотензивными свойствами.
Как диуретик петли Генле он применим в качестве вещества, предотвращающего повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, легочного отека, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Способность вещества существовать в более чем одной кристаллической форме называется полиморфизмом, а такие различные кристаллические формы называются «полиморфными модификациями» или «полиморфами». В целом, полиморфизм вызван способностью молекулы вещества изменять свою конформацию либо обеспечивать различные межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия, в частности водородные связи, что находит свое отражение в разных расположениях атомов в кристаллических решетках различных полиморфов. Полиморфизм наблюдается у некоторых органических соединений. Среди лекарственных препаратов полиморфизм наблюдается приблизительно у 70% барбитуратов, 60% сульфониламидов и 60% стероидов, при этом приблизительно 50% лекарственных препаратов не выпускаются на рынке в их наиболее устойчивых формах (Т. Байб, С11С1шса1 Осус1оршсп1 аиб 8са1е-ир ίη 1Не Еше Сйеш1са1 [пби51г^·, Ртшсй р1с5 аиб Ргасбсек, Соигае Маииа1, 8с1еи1|Пс Ирба!е, ХУусегп Со!!аде, 1996).
Различные полиморфы вещества имеют различную энергию кристаллической решетки, и, таким образом, они проявляют различные физические свойства твердого состояния, такие как форма, плотность, температура плавления, цвет, стабильность, скорость растворения, легкость измельчения, способность к гранулированию, прессованию, которые могут повлиять на возможность получения фармацевтических форм, их стабильность, растворимость, биодоступность и, следовательно, их действие.
Полиморфизм лекарственных препаратов является предметом исследования междисциплинарных групп экспертов [I. На1еЫ1аи, V. МсСгоие, I. РНагт. 8сБ 58 (1969) 911; Ь. Вогка, РНагт. Ас1а Не1у. 66 (1991) 16; М. КийиейВтаибйайет, Р11агта/1е 51 (1996) 443; Н.С. Вй!!аш, I. РНагт. 8сБ 86 (1997) 405; XV. Н. 81геид, ΌΌΤ 2 (1997) 415; К. УозЬл, СНет. РНагт. Ви11. 45 (1997) 338, и т.д.]. Хорошее знание полиморфизма является предварительным условием для критической оценки всего процесса разработки лекарственного препарата. Таким образом, при принятии решения о получении фармацевтической формы в твердом виде и относительно величины дозы, стабильности, растворимости и ожидаемого действия, необходимо установить существование всех твердых форм (на рынке имеются некоторые компьютерные программы, например Ро1утогрН в виде модуля программы Сепий, М8I Шс., И8А), а также определить физико-химические свойства каждой из них. Только на основе указанных данных может быть выбран полиморф, подходящий для разработки фармацевтических составов с желательными свойствами.
Из большого количества таких разработок в качестве примера могут быть упомянуты лишь некоторые. Так, Сотбои е! а1. (И8 4476248) защитили новую кристаллическую форму ибупрофена и способ его получения. Вииие1 е! а1. (ЕР 733635) защитили новую кристаллическую форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного препарата оланзапина, содержащего указанную новую форму. КВ. СаибЫ е! а1. (ЕР 749969) защитили новый способ получения полиморфной формы I ставудина из смеси одной или нескольких форм I, II и III, в то время как А. Сагои е! а1. (ЕР 708103) защитили новую кристаллическую форму ирбесартана, способ его получения, а также фармацевтические составы, содержащие данную кристаллическую форму. СШкатащЫ е! а1. (νθ 9626197) защитили, помимо полиморфной формы, аморфную форму пиретанида, а также способы его получения. Т-В. С На е! а1. (νθ 9857967) защитили аморфную форму, способ ее получения и фармацевтические составы лекарственного препарата итраконазол, содержащего данную аморфную форму, в то время как Е. Оссе11 е! а1. (νθ 90/00553) описывают кристаллические полиморфы I и II и аморфные формы лекарственного препарата рифапентина гидрохлорида и гидробромида. Далее, 6. От Кеббу с1 а1. (И8 5700820) описывают шесть полиморфов нового противодиабетического троглитазона: пять кристаллических полиморфов и один аморфный.
Известно, что торасемид может существовать в трех кристаллических модификациях, отличаясь по параметрам элементарной ячейки, что подтверждается дифракцией рентгеновских лучей на их монокристаллах, а также в одной аморфной модификации (заявка на патент НК Р20000162А). Модификация I, температура плавления которой составляет 169°С |Ас1а Сгуй. В34 (1978), 1304-1310], и модификация III, температура плавления которой составляет 165°С (\УО 00/20395), кристаллизуются моноклинически в пространственной группе Р 21/с (призмы), в то время как модификация II, температура плавления которой составляет 162°С, кристаллизуется моноклинически в пространственной группе Р 2/п (листочки) |Ас1а Стук!. В34 (1978), 2659-2662].
Кроме того, патент США 5914336 описывает применение нового полиморфа торасемида, однако в нем указаны лишь некоторые его физико-химические свойства, такие как температура плавления, температура образования, растворимость, первая полоса в ИК-спектре, однако отсутствуют рентгенограммы его порошка и монокристаллов. Поскольку приведенные данные не относятся к характеристике полиморфизма, то заявленный предмет патента США 5914336 не рассматривается как достоверный.
В своих дальнейших исследованиях торасемида авторы неожиданно обнаружили новую кристаллическую модификацию торасемида, т. е. новый полиморф V торасемида, неизвестный до настоящего времени.
Новый полиморф V торасемида получают в соответствии с предлагаемым способом в виде текучего кристаллического порошка, обладающего свойством текучести, т.е. его получают в «свободнотекучей форме», не способной статически заряжаться.
В растворе новый полиморф V торасемида идентичен другим известным модификациям торасемида, что подтверждается ЯМР- и УФспектрами. С другой стороны, способы анализа твердого состояния, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С). рентгенограмма порошка (ΧΚΌ) и ИК-спектроскопия обнаруживают различие при сравнении с известными модификациями торасемида.
О8С нового полиморфа V торасемида (фиг. 1) показывает один экзотермический максимум при температуре около 157,59°С (начало при температуре около 150,74°С) (скорость нагревания составляет 10°С/мин), вызываемый разложением (что также очевидно из данных ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии).
Рентгенограмма порошка нового полиморфа V торасемида отличается от рентгенограмм порошков известных модификаций торасемида (фиг. 2).
ИК-спектр образца нового полиморфа V торасемида, записанный в КВг (фиг. 3), отличается от ИК-спектров известных модификаций торасемида. Новый полиморф V торасемида показывает характерные полосы поглощения при 2671-3327 см-1 и 1468-1705 см-1.
На фиг. 1 представлена характерная термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) нового полиморфа V торасемида.
На фиг. 2 представлена характерная рентгенограмма порошка нового полиморфа V торасемида.
На фиг. 3 представлен характерный ИКспектр нового полиморфа V торасемида, записанный в КВг.
Новый полиморф V торасемида в соответствии с настоящим изобретением может быть получен путем быстрого подкисления щелочных растворов торасемида неорганическими или органическими кислотами.
Способ получения нового полиморфа V торасемида включает:
(ί) получение полиморфа I торасемида в соответствии с известным способом, (ΐΐ) растворение полиморфа I торасемида в водном растворе основания, (ш) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35°С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются следующими данными:
Э8С: экзотермический максимум при температуре около 157,59°С (начало при температуре около 150,74°С) (фиг. 1);
- рентгенограмма порошка (2θ): 5,610; 6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 и 38,145 (фиг. 2);
- характерные для ИК полосы поглощения (см-1) : при 2671-3327 и при 1468-1705 (фиг. 3) .
В соответствии со следующим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:
(ί) получение полиморфа II торасемида в соответствии с известным способом, (ίί) растворение полиморфа II торасемида в водном растворе основания, (ίίί) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 °С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе.
В соответствии с очередным вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:
(ί) получение полиморфа III торасемида в соответствии с известным способом, (ίί) растворение полиморфа III торасемида в водном растворе основания, (ίίί) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 °С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе.
В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:
(ί) получение аморфной модификации торасемида в соответствии с известным способом, (ίί) растворение аморфной модификации торасемида в водном растворе основания, (ίίί) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35 °С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе.
В соответствии со следующим вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:
(ί) получение нового полиморфа V торасемида в соответствии со способом по настоящему изобретению, (ίί) растворение нового полиморфа V торасемида в водном растворе основания, (ш) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35°С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе.
В соответствии с очередным вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения нового полиморфа V торасемида также включает:
(ί) получение полиморфов I, II и III торасемида в соответствии с известными способами, получение аморфной модификации торасемида в соответствии с известным способом и получение нового полиморфа V торасемида в соответствии со способом по настоящему изобретению, (ίί) растворение любой смеси полиморфов I, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида и нового полиморфа V торасемида в водном растворе основания, (ίίί) фильтрацию полученного раствора, (ίν) быстрое подкисление полученного раствора водным раствором кислоты при температуре от 0 до 35°С, (ν) фильтрацию полученной суспензии, (νί) промывание полученных таким образом кристаллов нового полиморфа V торасемида деминерализованной водой и их сушку в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С, при этом полученные кристаллы характеризуются данными, указанными в предыдущем способе.
В соответствии с настоящим способом, для получения щелочных растворов модификаций торасемида могут быть использованы водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия, а также водные растворы карбонатов натрия и калия.
В соответствии с настоящим способом, подкисление щелочных растворов торасемида может быть осуществлено неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная и азотная кислоты, а также органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты.
Было также установлено, что при осуществлении настоящего способа не происходит разложения торасемида, т.е. он обеспечивает получение химически чистого нового полиморфа V торасемида (ТСХ и ВЭЖХ).
Также было дополнительно установлено, что при нормальных условиях хранения новый полиморф V торасемида устойчив при измельчении и прессовании, т.е. он не превращается в кристаллические модификации I, II и III торасемида либо в аморфную модификацию торасемида.
Ί
Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим способом, может быть превращен в кристаллические модификации I, II или III торасемида либо в аморфную модификацию торасемида в соответствии с известными способами, т.е. он может служить в качестве исходного материала для получения хорошо известных кристаллических модификаций I, II или III торасемида либо аморфной модификации торасемида.
Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим изобретением, может быть превращен в фармацевтически приемлемые соли торасемида хорошо известным способом.
Исследование высвобождения (И8Р 24) нового полиморфа V торасемида в воде по сравнению с профилем высвобождения известных кристаллических модификаций торасемида в такой же среде показывает более медленное его высвобождение. Это делает новый полиморф V торасемида подходящим для получения фармацевтических препаратов, оказывающих немедленное или пролонгированное действие.
Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с настоящим способом, может быть использован как подходящая форма торасемида в качестве диуретика либо вещества, предотвращающего повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, легочного отека, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций, вызванных аллергенами.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим формам, таким как таблетки, капсулы или инъекции, содержащие эффективное количество нового полиморфа V торасемида в качестве активного ингредиента, без добавления или с добавлением одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, таких как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, присадки, облегчающие выемку изделий из форм, и антиадгезивы, а также, возможно, агенты для регулирования текучести.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Кристаллическую модификацию I торасемида (1,0 г), полученную в соответствии с Ле1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310, растворяют в 5% водном растворе гидроксида натрия (3 мл) , а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором соляной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при
50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9·γ), т.пл. 153-155°С.
Характерную кривую Э8С образца, представленную на фиг. 1, записывают на приборе Регкш-Е1тег Э8С7 при скорости нагревания, составляющей 10°С/мин.
Характерную рентгенограмму порошка, представленную на фиг. 2, записывают на приборе РШЫРЗ Р\У3710 под Си рентгеновским излучением |к(СиКа1) = 1,54046 А (СиКа2) = 1,54439 А].
Характерный ИК-спектр образца, представленный на фиг. 3, записывают в КВг на ИКспектрофотометре №со1е!-Мадпа 760.
Пример 2. Кристаллическую модификацию
II торасемида (1,0 г), полученную в соответствии с Лс1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310, растворяют в 5% водном растворе гидроксида натрия (3 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором уксусной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 3. Кристаллическую модификацию
III торасемида (10,0 г), полученную в соответствии с νθ 00/20395, растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (30 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 60 с 5% водным раствором серной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,1 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 4. Аморфную модификацию торасемида (10,0 г), полученную в соответствии с хорватской заявкой на патент Р20000162А, растворяют в 10% водном растворе карбоната калия (30 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 90 с 10% водным раствором винной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,0 г), т.пл. 153155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового поли9 морфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 5. Новый полиморф V торасемида (10,0 г) в соответствии с примером 3 настоящего изобретения растворяют в 5% водном растворе гидроксида лития (30 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 120 секунд 10% водным раствором фосфорной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (7,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 6. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I и II торасемида, полученных в соответствии с Ле!а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310, растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (3 мл) , а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором п-толуолсульфоновой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 7. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I и III торасемида, полученных в соответствии с Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и XVО 00/20395, растворяют в 10% водном растворе гидроксида натрия (3 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором азотной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 8. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций II и III торасемида, полученных в соответствии с Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и νθ 00/20395, растворяют в 5% водном растворе гидроксида калия (3 мл) , а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 10% водным раствором пропионовой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 9. Смесь (1,0 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, полученных в соответствии с Ле!а Сгу§1. В34 (1978) 13041310 и νθ 00/20395, растворяют в 5% водном растворе гидроксида лития (3 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 10% водным раствором щавелевой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 10. Смесь (1,0 г) кристаллической модификации I торасемида и аморфной модификации торасемида, полученных в соответствии с Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и хорватской заявкой на патент Р20000162А, растворяют в 10% водном растворе карбоната натрия (3 мл) , а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором метансульфоновой кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 11. Смесь (1,0 г) кристаллической модификации I торасемида и нового полиморфа
V торасемида, полученных в соответствии с Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310 и примером 1 настоящего изобретения, растворяют в 10% водном растворе карбоната калия (3 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 15 с 5% водным раствором соляной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (0,9 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 12. Смесь (10,0 г) кристаллических модификаций I, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида и нового полиморфа
V торасемида, полученных в соответствии с Ас1а Сгу§1. В34 (1978) 1304-1310, νθ 00/20395, хорватской заявкой на патент Р20000162А и примером 1 настоящего изобретения, растворя ют в 5% водном растворе гидроксида натрия (30 мл), а затем при температуре 20°С раствор подкисляют в течение 60 с 10% водным раствором уксусной кислоты. Кристаллы отсасывают, промывают деминерализованной водой и ацетоном и сушат в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 50°С. Получают химически чистый новый полиморф V торасемида (8,0 г), т.пл. 153-155°С.
ИК-спектр полученного таким образом образца соответствует ИК-спектру нового полиморфа V торасемида, полученного в соответствии с примером 1.
Пример 13. Новый полиморф V торасемида, полученный в соответствии с примером 1 настоящего изобретения, подвергают тестированию на высвобождение активного вещества в воде при температуре 37°С (методика И8Р 24), а результаты приведены в таблице.
Высвобождение нового полиморфа V торасемида в воде (Ό8Ρ 24) (37°С, 50 об./мин, 1000 мл)
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полиморф V торасемида, отличающийся тем, что он имеет следующие характеристики:И8С: экзотермический максимум при температуре около 157,59°С (начало при температуре около 150,74°С) при скорости нагревания, составляющей 10°С/мин;рентгенограмма порошка (2Θ): 5,610;6,130; 7,480; 7,970; 9,310; 9,615; 10,835; 11,020; 12,340; 13,075; 13,460; 13,920; 14,200; 15,090; 16,080; 16,710; 17,445; 17,720; 18,460; 18,850; 19,825; 20,340; 20,990; 21,980; 22,075; 22,630; 22,935; 23,410; 23,845; 24,880; 25,560; 26,035; 27,285; 27,540; 28,170; 28,645; 29,350; 29,975; 30,575; 31,265; 32,300; 34,050; 35,650; 36,375; 37,100 и 38,145;характерные для ИК полосы поглощения при 2671-3327 и 1468-1705 см-1.
- 2. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он является химически чистым.
- 3. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он не содержит воды.
- 4. Полиморф V торасемида по п.1, отличающийся тем, что он не содержит растворителя.
- 5. Способ получения полиморфа V торасемида по п.1, отличающийся тем, что щелочной раствор торасемида подвергают быстрому подкислению в течение 15-120 с неорганическими или органическими кислотами при температуре от 0 до 35°С.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве исходного реагента используют кристаллические модификации I, II и III торасемида, аморфную модификацию торасемида или полиморф V торасемида, или любую общую смесь кристаллических модификаций I, II и III торасемида, аморфной модификации торасемида или полиморфа V торасемида.
- 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что для получения щелочных растворов водных растворов торасемида используют водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия, а также водные растворы карбонатов натрия и калия.
- 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что для подкисления применяют неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная или азотная кислота, а также органические кислоты, такие как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота.
- 9. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве исходного соединения для получения кристаллических модификаций I, II и III торасемида или аморфной модификации торасемида.
- 10. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве реагента для получения фармацевтически приемлемых солей торасемида.
- 11. Применение полиморфа V торасемида по п.1 в качестве активного соединения, используемого как диуретик или вещество, предотвращающее повреждения сердца или сердечной ткани, вызванные метаболическими или ионными нарушениями, связанными с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, легочного отека, первичного и вторичного альдостеронизма, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, снижения внутриглазного давления, острого или хронического бронхита, для лечения отека мозга, вызванного травмой, ишемией, сотрясением головного мозга, метастазами или эпилептическими припадками, а также для лечения назальных инфекций, вызванных аллергенами.
- 12. Фармацевтическая форма, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество полиморфа V торасемида по п.1 без добавления или с добавлением одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, таких как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, присадки, облегчающие выемку изделий из форм, и антиадгезивы, а также, возможно, агенты для регулирования текучести.
- 13. Фармацевтическая форма по п.12, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку, капсулу или жидкость для инъекций.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HR20000328A HRP20000328A2 (en) | 2000-05-19 | 2000-05-19 | Novel polymorph v of torasemide |
PCT/HR2000/000033 WO2001087841A1 (en) | 2000-05-19 | 2000-09-25 | Novel polymorph v of torasemide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200201236A1 EA200201236A1 (ru) | 2003-04-24 |
EA005003B1 true EA005003B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=10947111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200201236A EA005003B1 (ru) | 2000-05-19 | 2000-09-25 | Новый полиморф v торасемида |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7241782B1 (ru) |
EP (1) | EP1283828B1 (ru) |
JP (1) | JP2003533512A (ru) |
KR (1) | KR20030016267A (ru) |
CN (1) | CN1520403A (ru) |
AP (1) | AP2002002679A0 (ru) |
AR (1) | AR028840A1 (ru) |
AT (1) | ATE342890T1 (ru) |
AU (1) | AU2000274381A1 (ru) |
BG (1) | BG107407A (ru) |
BR (1) | BR0015877A (ru) |
CA (1) | CA2409699A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20024104A3 (ru) |
DE (1) | DE60031450T2 (ru) |
DZ (1) | DZ3356A1 (ru) |
EA (1) | EA005003B1 (ru) |
EE (1) | EE200200637A (ru) |
GE (1) | GEP20043321B (ru) |
HR (1) | HRP20000328A2 (ru) |
HU (1) | HUP0302135A2 (ru) |
IL (1) | IL152810A0 (ru) |
IS (1) | IS6620A (ru) |
MA (1) | MA25748A1 (ru) |
MX (1) | MXPA02011402A (ru) |
NO (1) | NO20025509L (ru) |
NZ (1) | NZ522544A (ru) |
PL (1) | PL358257A1 (ru) |
SK (1) | SK17712002A3 (ru) |
TR (1) | TR200202544T2 (ru) |
WO (1) | WO2001087841A1 (ru) |
YU (1) | YU84202A (ru) |
ZA (1) | ZA200209181B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU781461C (en) * | 1999-08-11 | 2006-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Torsemide polymorphs |
IN192178B (ru) | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
US7067385B2 (en) * | 2003-09-04 | 2006-06-27 | Micron Technology, Inc. | Support for vertically oriented capacitors during the formation of a semiconductor device |
CN1824647B (zh) * | 2005-02-22 | 2011-04-20 | 田边三菱制药株式会社 | (±)2-(二甲基氨基)-1-{[O-(m-甲氧基苯乙基)苯氧基]甲基}乙基氢琥珀酸酯盐酸盐的晶体 |
CN100421662C (zh) * | 2005-11-08 | 2008-10-01 | 周卓和 | 托拉塞米分散片及其制备方法和应用 |
CN104370805B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-09-07 | 天津汉瑞药业有限公司 | 托拉塞米化合物 |
CN105949115A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种新晶型托拉塞米 |
CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
CN117486789A (zh) * | 2023-12-29 | 2024-02-02 | 江西中医药大学 | 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4055650A (en) | 1974-04-17 | 1977-10-25 | A. Christiaens Societe Anonyme | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines |
GB1477664A (en) | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
US4476248A (en) * | 1983-02-28 | 1984-10-09 | The Upjohn Company | Crystallization of ibuprofen |
IN182496B (ru) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
US5914336A (en) * | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
-
2000
- 2000-05-19 HR HR20000328A patent/HRP20000328A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-26 AR ARP000103199A patent/AR028840A1/es unknown
- 2000-09-25 EA EA200201236A patent/EA005003B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 TR TR2002/02544T patent/TR200202544T2/xx unknown
- 2000-09-25 KR KR1020027015607A patent/KR20030016267A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 NZ NZ522544A patent/NZ522544A/en unknown
- 2000-09-25 CZ CZ20024104A patent/CZ20024104A3/cs unknown
- 2000-09-25 BR BR0015877-1A patent/BR0015877A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-25 WO PCT/HR2000/000033 patent/WO2001087841A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-25 SK SK1771-2002A patent/SK17712002A3/sk unknown
- 2000-09-25 DE DE60031450T patent/DE60031450T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 GE GE4998A patent/GEP20043321B/en unknown
- 2000-09-25 DZ DZ003356A patent/DZ3356A1/fr active
- 2000-09-25 IL IL15281000A patent/IL152810A0/xx unknown
- 2000-09-25 JP JP2001584237A patent/JP2003533512A/ja active Pending
- 2000-09-25 PL PL00358257A patent/PL358257A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-25 AU AU2000274381A patent/AU2000274381A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-25 HU HU0302135A patent/HUP0302135A2/hu unknown
- 2000-09-25 EP EP00962739A patent/EP1283828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-25 US US10/276,881 patent/US7241782B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 AP APAP/P/2002/002679A patent/AP2002002679A0/en unknown
- 2000-09-25 CN CNA008196567A patent/CN1520403A/zh active Pending
- 2000-09-25 CA CA002409699A patent/CA2409699A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-25 EE EEP200200637A patent/EE200200637A/xx unknown
- 2000-09-25 MX MXPA02011402A patent/MXPA02011402A/es unknown
- 2000-09-25 YU YU84202A patent/YU84202A/sh unknown
- 2000-09-25 AT AT00962739T patent/ATE342890T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-11 MA MA26902A patent/MA25748A1/fr unknown
- 2002-11-12 ZA ZA200209181A patent/ZA200209181B/en unknown
- 2002-11-14 IS IS6620A patent/IS6620A/is unknown
- 2002-11-15 NO NO20025509A patent/NO20025509L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 BG BG107407A patent/BG107407A/xx unknown
-
2007
- 2007-06-14 US US11/763,156 patent/US20070238759A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
TWI518072B (zh) | 塔適那偉(atazanavir)硫酸氫鹽之製法及其新穎的形式 | |
US20070238759A1 (en) | Novel Polymorph V of Torasemide | |
CA2480352A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
RU2210569C2 (ru) | Кристаллическая модификация n-тораземида, способ ее получения, фармацевтическая форма | |
EP1988899A2 (en) | Aripiprazole co-crystals | |
WO2002085889A1 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
AU2002307892A1 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
EA004950B1 (ru) | Аморфная модификация торасемида | |
JP2023528565A (ja) | Glp-1受容体アゴニストの結晶形aおよびその調製法 | |
KR19980064286A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형) | |
EP1532112B1 (en) | Process for the preparation of modification i of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide | |
JP2010518011A (ja) | 化学化合物、医薬組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |