DE60318319T2

DE60318319T2 - Verfahren zur herstellung von modifikation i von n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3 pyridinsulfonamid

Info

Publication number: DE60318319T2
Application number: DE60318319T
Authority: DE
Inventors: Darko Filic; Miljenko Dumic; Aleksandar Danilovski; Bozena Klepic; Ines Fistric; Marina Marinkovic; Jasna Horvat-Mikulcic
Original assignee: Pliva Hrvatska doo
Current assignee: Pliva Hrvatska doo
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-07
Publication date: 2008-12-11
Anticipated expiration: 2023-07-08
Also published as: AU2003255850A1; EP1532112B1; WO2004009554A1; HRP20020603A2; PL373280A1; JP2005537273A; AR040502A1; ATE382037T1; US20060100439A1; HRP20020603B1; CN1668596A; EP1532112A1; DE60318319D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Modifikation I von N-(1-Methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinsulfonamid (im weiteren Text der Anmeldung mit dem generischen Namen „Torasemid" bezeichnet).
Torasemid ist ein neues wirkungsvolles Diuretikum der Klasse so genannter „Schleifen" (loop)-Diuretika und wird in dem deutschen Patent DE 25 16 025 (Beispiel 71) als 3-Isopropylcarbamylsulfonamid-4-(3'-methyl)-phenylaminopyridin beschrieben. Strukturell unterscheidet es sich vollständig von Diuretika derselben Klasse wie etwa Furosemid, Bumetanid und Azosemid. Neben diuretischen Eigenschaften besitzt es außerdem antihypertensive Eigenschaften.
Als Diuretikum der Henle'schen Schleife ist es als Mittel zur Vorbeugung von Schädigungen des Herzens oder des Herzgewebes, die durch metabolistische oder ionische Abweichungen im Zusammenhang mit Ischämie hervorgerufen werden, bei der Behandlung von Thrombose, Angina pectoris, Asthma, Hypertonie, Nierenödem, Lungenödem, primärem und sekundärem Aldosteronismus, Bartter-Syndrom, Tumoren, Glaukom, Verringerung des Augeninnendrucks, akuter oder chronischer Bronchitis, bei der Behandlung von Hirnödem hervorgerufen durch Trauma, Ischämie, Gehirnerschütterung, Metastasen oder epileptische Anfälle und bei der Behandlung von durch Allergien hervorgerufenen Naseninfektionen interessant.
Bislang waren einige kristalline Modifikationen von Torasemid bekannt: Modifikation I [Acta Cryst. 634 (1978), 1304–1310], Modifikation II [Acta Cryst. B34 (1978), 2659–2662], Modifikation III ( US-Patent 6,166,045 ), Modifikation N ( US-Patent 6,399,637 ), Modifikation V (PLIVA; PCT/WO 01/87841 ), Modifikation V (TEVA; PCT/WO 01/10441 ) sowie eine amorphe Modifikation von PLIVA ( PCT/WO 01/70694 ), eine amorphe Modifikation von TEVA ( PCT/WO 01/10441 ) und Dupont 2 Solvataddukte ( PCT/WO 01/10441 ). Die Kristallmodifikationen I, II und N unterscheiden sich in ihren Einzelzellparametern, was durch die Röntgenbeugung ihrer Einkristalle bestätigt wird. Modifikation I mit einem Schmelzpunkt von 169°C [Acta Cryst. B34 (1978), 1304–1310] und Modifikation N mit einem Schmelzpunkt von 165°C [ US-Patent 6,399,637 ; Croat. Chem. Acta 74 (2001) 103–120] kristallisieren in der monoklinen Raumgruppe P2₁/c (Prismen), wohingegen Modifikation II mit einem Schmelzpunkt von 162°C in der monoklinen Raumgruppe P2/n (Folien) kristallisiert [Acta Cryst. B34 (1978), 2659–2662].
Es ist bekannt, dass Modifikation I von Torasemid und Modifikation II von Torasemid gleichzeitig kristallisieren, wenn eine Torasemidlösung in einem Lösungsmittelgemisch von Petrolether/Ethanol langsam verdampft [Acta Cryst. B34 (1978), 1304–1310]. Eine solche Art der Herstellung, bei der beide Modifikationen aus demselben Lösungsmittelgemisch auskristallisieren und daher im Hinblick auf ihre makroskopische Kristallform getrennt werden müssen, ist für die Herstellung in großem Maßstab aber sicherlich nicht geeignet.
Ferner ist in der Patentanmeldung PCT/WO 01/10441 die Herstellung von Modifikation I von Torasemid durch Umkristallisation der Modifikation II von Torasemid oder eines Gemischs der Modifikationen I und II von Torasemid oder der Modifikation V (TEVA) von Torasemid oder der Dupont-Form-2-Solvataddukte von Torasemid sowie deren Gemische aus Methanol beschrieben.
Im Gegensatz zu Obigem ist in den Texten der Patente US 4,743,693 ; US-Neuausgabe 34,580 ; US 4,822,807 ; US-Neuausgabe 34,672 ; US 5,914,336 und US 6,166,045 beschrieben, dass bei der Umkristallisation aus Lösungsmitteln immer die Modifikation II von Torasemid gebildet wird. Außerdem ist bekannt, dass bei Erwärmung von Torasemid in den meisten Lösungsmitteln dessen irreversible Zersetzung erfolgt ( US 4,743,693 ; US-Neuausgabe 34,580 ; US 4,822,807 ; US-Neuausgabe 34,672 ), wobei der Gehalt an begleitenden Verunreinigungen zunimmt. Angesichts dieser Aussagen ist die Umkristallisation kein geeignetes Verfahren für die Herstellung der Modifikation I von Torasemid.
Die Patente US 4,743,693 und US-Neuausgabe 34,580 schützen ein Verfahren zur Herstellung der Modifikation I von Torasemid, worin eine Suspension von Modifikation II von Torasemid, die gemäß Patent DE 25 16 025 hergestellt wurde, in Wasser unter Zugabe einer katalytischen Menge der Modifikation I von Torasemid (0,1%) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 90°C innerhalb von 3 h bis zu 14 Tagen gerührt wird. Es wird erwähnt, dass keine Zersetzung von Torasemid auftritt. Die Patentanmeldung PCT/WO 01/10441 offenbart die Herstellung von Modifikation I von Torasemid durch Rühren der Modifikation II von Torasemid oder eines Gemischs der Modifikationen I und II von Torasemid in einem Lösungsmittelgemisch, das Acetonitril enthält, unter Rückfluss oder in einem Gemisch aus DMSO:Acetonitril bei einer Temperatur von 20°C bis 30°C für 30–45 min oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser:Acetonitril bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C über einen Zeitraum von mehr als 45 min. In derselben Patentanmeldung ist außerdem die Herstellung von Modifikation I von Torasemid durch Rühren von Dupont-Form 2 von Torasemid in Wasser bei pH 5 und bei Raumtemperatur oder durch Rühren von Modifikation II von Torasemid in Ethanol oder Dimethylformamid, ebenfalls bei Raumtemperatur, offenbart.
Aus den Texten der Patente US 4,743,693 ; US-Neuausgabe 34,580 ; US 4,822,807 ; US-Neuausgabe 34,672 ; US 5,914,336 und US 6,166,045 ist erkennbar, dass durch die Herstellung und herkömmliche Reinigung von rohem Torasemid entweder durch Präzipitation oder durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln die Modifikation II von Torasemid erhalten wird.
Rollinger et al.* (European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Bd. 53, Nr. 1, S. 75–86) offenbart die Kristallisation von Torasemid I aus einer heißen gesättigten Lösung von Methanol, Ethanol und Propanol durch Kühlen. WO 00/20395 A betrifft die Herstellung von Torasemid III.
Bei unseren Forschungen auf dem Gebiet von Torasemid haben wir überraschenderweise ein neues, bisher unbekanntes Verfahren zur Herstellung der Modifikation I von Torasemid gefunden.
Das neue Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid umfasst die Herstellung von Modifikation I von Torasemid durch direktes Ansäuern eines alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs der letzten Phase der Synthese von Torasemid. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht ein effektiveres, schnelleres und ökonomisch verträglicheres Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung zur Herstellung des alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs der letzten Phase der Synthese von Torasemid können wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie etwa Lösungen von Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid sowie wässrige Lösungen von Alkalicarbonaten wie etwa Lösungen von Natrium- und Kaliumcarbonat verwendet werden.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Ansäuern des alkalischen Extraktes des ursprünglichen Reaktionsgemischs der letzten Phase der Synthese von Torasemid mit anorganischen Säuren wie etwa Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäuren und mit organischen Säuren wie etwa Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsauren sowie Kohlendioxid durchgeführt werden.
Das Ansäuern des alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs der letzten Phase der Synthese von Torasemid wird durch kontinuierliche Zugabe der Säure bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise unter Rühren bei einer Rührgeschwindigkeit von 10–300 U/min innerhalb von 5 min bis 24 h bis zu einem pH-Wert von etwa 8,5 bis etwa 5,0, am meisten bevorzugt von etwa 7,5 bis etwa 7,0 erreicht ist, durchgeführt, was von der Säure/Basenkonzentration sowie von der Chargengröße, dem Volumen, der Konstruktion und der Geometrie des Reaktors abhängt. Während der Zugabe der Säure ist es nicht erforderlich, lokale hohe Konzentrationen der Säure zu verhindern.
Nachdem der gewünschte pH-Wert erreicht ist, wird die Suspension vorzugsweise für weitere 10–240 min bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C gerührt, am meisten bevorzugt bei Raumtemperatur, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Die Kristalle werden aus dem wässrigen Medium auf herkömmliche Weise wie etwa durch Filtration abgetrennt und dann auf einen niedrigen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet, am meisten bevorzugt unterhalb von 0,5%.
Es wurde gefunden, dass bei der Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens keine Zersetzung von Torasemid auftritt, Modifikation I von Torasemid enthält die Lösungsmittelrückstände innerhalb Pharmakopeia-Grenzen und die Verunreinigungen, die in dem alkalischen Extrakt des ursprünglichen Reaktionsgemischs der letzten Phase der Synthese von Torasemid möglicherweise enthalten sind, gelangen in die Basen, was bedeutet, dass eine chemisch reine Modifikation I von Torasemid erhalten wird.
Außerdem wurde gefunden, dass die stabile Modifikation I von Torasemid, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird, in einer „free flow" (freifließenden)-Form erhalten wird, d. h. für die Herstellung von pharmazeutischen Formen wie etwa Tabletten, Kapseln oder Injektionen geeignet ist.
Beispiel 1
Das ursprüngliche Reaktionsgemisch der letzten Phase der Synthese von Torasemid (ausgehend von 100 g 4-Hydroxy-3-pyridinsulfonsäure) wurde mit einer etwa 10%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Zu der alkalischen Lösung wurde eine etwa 10%-ige wässrige Essigsäurelösung kontinuierlich innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur bei einer Rührgeschwindigkeit von etwa 50 U/min zugegeben, um pH 7,0 zu erreichen. Anschließend wurde die erhaltene Suspension für weitere 30 min bei derselben Temperatur gerührt. Die Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen, woraufhin nach Trocknen zu einem konstanten Gewicht in einem Vakuumtrockner 100 g der Modifikation I von Torasemid erhalten wurden.
Gehalt gemäß HPLC 99,2%, Feuchtigkeit < 0,2%
Das IR-Spektrum und das Röntgenpulverdiffraktometrie-Muster der so erhaltenen Probe der Modifikation I von Torasemid entsprachen dem IR-Spektrum und dem Röntgenpulverdiffraktometrie-Muster einer authentischen Probe der Modifikation I von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978), 1304–1310 erhalten wurde.
Beispiel 2
Das ursprüngliche Reaktionsgemisch der letzten Phase der Synthese von Torasemid (ausgehend von 10,0 kg 4-Hydroxy-3-pyridinsulfonsäure) wurde mit einer etwa 2,5%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid behandelt. Zu der Lösung wurde eine etwa 5%-ige wässrige Salzsäurelösung innerhalb von 60 min bei Raumtemperatur bei einer Rührgeschwindigkeit von etwa 200 U/min zugegeben, um pH 7,1–7,2 zu erreichen. Anschließend wurde die erhaltene Suspension für weitere 60 min bei derselben Temperatur gerührt. Die (Kristalle wurden abgesaugt und mit Wasser gewaschen, woraufhin nach Trocknen zu einem konstanten Gewicht in einem Vakuumtrockner 11,0 kg einer stabilen Modifikation I von Torasemid erhalten wurden.
Gehalt gemäß HPLC 99,1%, Feuchtigkeit 0,3%.
Das IR-Spektrum und das Röntgenpulverdiffraktometrie-Muster der so erhaltenen Probe der Modifikation I von Torasemid entsprachen dem IR-Spektrum und dem Röntgenpulverdiffraktometrie-Muster einer authentischen Probe der Modifikation I von Torasemid, die gemäß Acta Cryst. B34 (1978), 1304–1310 erhalten wurde.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid, dadurch gekennzeichnet, dass ein alkalischer Extrakt des ursprünglichen Reaktionsgemischs aus der letzten Phase der Synthese von Torasemid kontrolliertem Ansäuern mit anorganischer oder organischer Säure unterzogen wird, indem die Säure kontinuierlich bei oder ungefähr bei Raumtemperatur zugegeben wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikation I von Torasemid chemisch rein ist.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikation I von Torasemid weniger als 0,5% Wasser enthält.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifikation I Lösungsmittelreste innerhalb Pharmakopöe-Grenzen enthält.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung des alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs aus der letzten Phase der Synthese von Torasemid wässrige Lösungen von Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid und wässrige Lösungen von Natrium- und Kaliumcarbonat verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ansäuern des alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs aus der letzten Phase der Synthese von Torasemid anorganische Säuren wie etwa Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- und Salpetersäuren oder organische Säuren wie etwa Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Ansäuern des alkalischen Extrakts des ursprünglichen Reaktionsgemischs aus der letzten Phase der Synthese von Torasemid Kohlendioxid verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern bis zu einem pH-Wert von etwa 8,5 bis etwa 5,0 durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern bis zu einem pH-Wert von etwa 7,5 bis etwa 7,0 durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern bei einer Rührergeschwindigkeit von 10 U/min bis 300 U/min durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern innerhalb von 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ansäuern durchgeführt wird, ohne hohe lokale Säurekonzentrationen zu vermeiden.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation II von Torasemid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Ansäuern und Erreichen des gewünschten pH-Wertes erhaltene Suspension für 10 Minuten bis 240 Minuten gerührt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Ansäuern und Erreichen des gewünschten pH-Wertes erhaltene Suspension bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C gerührt wird.
Verfahren zur Herstellung von Modifikation I von Torasemid gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Ansäuern und Erreichen des gewünschten pH-Wertes erhaltene Suspension bei Raumtemperatur gerührt wird.