DE60316791T2

DE60316791T2 - Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol

Info

Publication number: DE60316791T2
Application number: DE60316791T
Authority: DE
Inventors: Claude Singer; Anita Liberman; Irena Veinberg; Nina Finklestein; Tamar Nidam
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2023-08-22
Also published as: DE60316791D1; ATE375338T1; WO2004018454A1; US20040192923A1; IL166985A; WO2004018454A8; ES2294358T3; US7060837B2; AU2003258335A1; EP1501824B1; EP1501824A1; US6909004B2; US7622588B2; JP2006500380A; JP2010083897A; PT1501824E; US20050165059A1; US20050165061A1; US20050165060A1; US7022859B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Präparation von weitgehend reinem 2-(2-Pyridylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazol (Lansoprazol), das frei von Sulfon- und Sulfid-Derivaten ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Verschiedene substituierte 2-(2-Pyridylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazol-Derivative sind wohlbekannte gastrische Protonenpumpen-Inhibitoren. Diese Benzimidazol-Derivate beinhalten Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol und Rabeprazol. Diese Klasse der Benzimidazolderivate wird allgemein durch die folgende chemische Formel A dargestellt:
Das US-Patent Nr. 4,628,098 beschreibt die generische Lansoprazol-Verbindung. Lansoprazol hat den chemischen Namen (2[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol), d. h. R₁ ist Methyl, R₂ ist Trifluorethoxy, R₃ ist Wasserstoff, und R₄ ist Wasserstoff.
Als ein Charakteristikum, das es mit anderen Benzimidazol-Derivaten (z. B. Omeprazol, Pantoprazol) teilt, kann Lansoprazol die Magensäuresekretion hemmen und wird somit in gebräuchlicher Weise als ein Mittel gegen Geschwüre verwendet.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Lansoprazol bekannt. Die Mehrzahl dieser Verfahren beinhaltet die Verwendung eines Lansoprazol-Vorläufers, der eine Thioethergruppe enthält. Die Thioethergruppe wird im letzten Schritt der Herstellung zur Bildung von Lansoprazol oxidiert.
Die US-Patente der Nummern 4,628,098 und 5,578,732 (das '732-Patent) beschreiben die Oxidation der Thioethergruppe unter Verwendung von m-Chlor-Perbenzoesäure als Oxidations mittel. Jedoch führt die Verwendung von m-Chlor-Perbenzoesäure oft zu einer nicht-selektiven Oxidation der Thioethergruppe. Das '732-Patent beschreibt weiterhin ein Oxidationsverfahren mit Wasserstoffperoxid (H₂O₂) in Gegenwart eines spezifischen Vanadium-Katalysators. Andere Patente, wie etwa ES 2105953 , WO 0121617 , ES 2063705 , US 6,313,303 , WO 9947514 , WO 0168594 , beschreiben die Verwendung anderer Oxidationsmittel und/oder anderer Katalysatoren. Keines dieser Oxidationsverfahren führt zu einer selektiven Oxidation der Thioethergruppe.
Zusätzlich ist die Herstellung von Lansoprazol durch konventionelle Verfahren stets von der Bildung kleiner Mengen des entsprechenden Sulfonderivats als einer Verunreinigung begleitet. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 6,180,652 (das '652-Patent) die Anwesenheit von Sulfonderivat. Die Bildung des Sulfonderivats bringt den Nachteil einer geringen Ausbeute des gewünschten Sulfoxids mit sich.
Obwohl Versuche unternommen wurden, das Sulfonderivat von Lansoprazol abzutrennen, ist dies in Anbetracht ihrer sehr ähnlichen Strukturen und physikochemischen Eigenschaften keine einfache Aufgabe. Zu diesem Zweck beschreibt das '652-Patent ein Verfahren, das die Abtrennung von Lansoprazol von seinem Sulfonderivat erlaubt. Bei diesem Verfahren wird ein Aceton-Komplex des Lansoprazol-Salzes gereinigt.
Lansoprazol und andere 2-(2-Pyridylmethyl)sulfinyl-benzimidazol-Derivate neigen dazu, ihre Stabilität zu verlieren und zu zerfallen, wenn sie mit Spuren von einem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, in ihrer Kristallstruktur kontaminiert werden. Es ist daher erstrebenswert, dass die Benzimidazol-Kristalle frei von Lösungsmittel sind (d. h. verbleibendes Lösungsmittel sollte auf ein Minimum reduziert werden).
Das '732-Patent beschreibt die Kristallisation von Lansoprazol unter Verwendung eines Ethanol:Wasser-Lösungsmittelsystems (Vol/Vol von Ethanol:Wasser ist 9:1). Das US-Patent 6,002,011 (das '011-Patent) beschreibt die Kristallisation von Lansoprazol aus dem gleichen Ethanol:Wasser-System, das Spuren von Ammoniak enthält (0,03 Mol NH₄OH: 1 Mol Lansoprazol). Das '011-Patent offenbart ein Wiederaufschlämmverfahren in Wasser, das es erlaubt, stabileres „lösungsmittelfreies" Lansoprazol zu erhalten. Das '011-Patent offenbart nicht das Ausmaß der Reinheit von Lansoprazol. Zusätzlich sind Ethanol und Wasser schwer zu eliminieren. Selbst nach intensivem Trocknen enthält Lansoprazol nach wie vor Lösungsmittel und ist bei der Lagerung instabil.
Es gibt einen anhaltenden Bedarf, 2-(2-Pyridylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole (z. B. Lansoprazol) zu erhalten, die frei von Kontaminationen, einschließlich Sulfon- und Sulfid-Derivaten, sind. Es gab außerdem einen lange empfundenen Bedarf für ein Verfahren, um 2-(2-Pyridylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole (z. B. Lansoprazol) mit reduziertem Wassergehalt (< 0,1% m/m Wasser) herzustellen.
Wir haben entdeckt, das „lösungsmittelfreies" Lansoprazol durch die Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln erhalten werden kann. Lansoprazol, das durch dieses Kristallisationsverfahren erhalten wird, kann auf bis < 0,1% Wasser getrocknet werden, wie es vom USP-Forum gefordert wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Bei einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Reinigen von Lansoprazol bereit, insbesondere bis auf 0,20% Verunreinigungen oder weniger, wobei das Verfahren die folgenden Stufen beinhaltet: Bereitstellen einer Lösung von Lansoprazol in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt ist unter einem organischen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol (insbesondere Ethanol), Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser, in Gegenwart einer Aminverbindung, insbesondere Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin oder Methylamin; Kombinieren der bereitgestellten Lösung mit einer Säure, insbesondere Essigsäure, Ameisensäure oder Salzsäure; und Isolieren des gereinigten Lansoprazols, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol zwischen 17:1 und 1:1 (mol/mol) liegt. Wenn das Lösungsmittel ein Gemisch aus organischem Lösungsmittel und Wasser ist, so ist das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser insbesondere etwa 0,2:1 bis etwa 3:1.
Bevorzugt stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung Lansoprazol mit weniger als 0,20 Gew.-% an Verunreinigungen bereit, insbesondere wenn der Wassergehalt 0,1 Gew.-% oder weniger beträgt.
Bevorzugt stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung Lansoprazol mit weniger als 0,20 Gew.-% an kombinierten Sulfid- und Sulfon-Derivaten bereit, insbesondere wenn der Wassergehalt 0,1 Gew.-% oder weniger beträgt.
Bevorzugt stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung Lansoprazol mit weniger als 0,10 Gew.-% entweder an Sulfon- oder Sulfid-Derivat bereit, insbesondere in Kombination mit einem Wassergehalt von 0,1 Gew.-% oder weniger.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie hier verwendet, bezieht sich "LNPS" auf die Sulfid-enthaltende Ausgangsverbindung für die Herstellung von Lansoprazol. Die chemische Bezeichnung für LNPS ist 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]thio]-1H-benzimidazol. "LNP" bezieht sich auf Lansoprazol, das die chemische Bezeichnung 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl-1H-benzimidazol hat. Die vorliegende Erfindung stellt ein „weitgehend reines" Lansoprazol bereit, d. h. Lansoprazol, das weniger als 0,2 Gew.-% an Verunreinigungen enthält, bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% an kombinierten Sulfid- und Sulfon-Verunreinigungen. Weitgehend reines Lansoprazol enthält bevorzugt weniger als etwa 0,10% (m/m) Sulfon-Derivat und weniger als etwa 0,10% Sulfid-Derivat.
Wasser wird nicht als eine Verunreinigung als solche angesehen, jedoch ist seine Gegenwart in Lansoprazol unerwünscht. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Lansoprazol bereit, das weniger als etwa 0,1% (m/m) Wasser enthält, und das als „lösungsmittelfreies" (d. h. von Lösungsmittel befreites) Lansoprazol bezeichnet wird.
Solange nicht anders angegeben, beziehen sich % und % (m/m) auf die Prozent auf Gewichtsbasis.
Wie hier in Verbindung mit einer numerischen Quantität verwendet, bezieht sich „<" auf „weniger als".
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]thio]-1H-benzimidazol (LNPS) als Ausgangsmaterial für die Herstellung von 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl-1H-benzimidazol verwendet und wird in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser gelöst. Jedweder Rückstand des LNPS, der im Endprodukt verbleibt, ist eine Verunreinigung und schwer zu entfernen.
Beispielhafte organische Lösungsmittel, die für die Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, beinhalten Alkohole, wie etwa Ethanol, Methanol, n-Propanol, i-Propanol; Ketone, wie etwa Aceton und 2-Butanon; Dimethylformamid; Tetrahydrofuran; und dergleichen. Bevorzugt ist das organische Lösungsmittel Ethanol.
Bei speziellen Ausführungsformen können Gemische eines oben aufgelisteten organischen Lösungsmittels mit Wasser verwendet werden. Wenn Gemische von organischem Lösungsmittel und Wasser verwendet werden, so können verschiedene Volumenverhältnisse (vol/vol) von organischem Lösungsmittel und Wasser verwendet werden. Das Verhältnis von organischem Lö sungsmittel/Wasser kann zwischen etwa 0,2:1 bis 3:1 variieren. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Lösungsmittel/Wasser etwa 1,5:1. Die Verwendung größerer Lösungsmittel/Wasser-Verhältnisse kann in schlechten Kristallisationsausbeuten resultieren.
Wenn Gemische eines organischen Lösungsmittels mit Wasser verwendet werden, so kann das Gesamtverhältnis auf Basis von Volumen pro Gewicht von Lösungsmittel/Wasser (d. h. organisches Lösungsmittel + Wasser) zu Lansoprazol zwischen etwa 17:1 bis etwa 5:1 (vol/wt) variieren. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Lbsungsmittel/Wasser zu Lansoprazol etwa 11:1 (vol/wt).
Es werden Aminverbindungen bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet. Das Gesamtverhältnis – auf molarer Basis – von Aminverbindung zu Lansoprazol (mol/mol) kann zwischen etwa 17:1 bis etwa 1:1 variieren. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol zwischen 17:1 und 7:1 (mol/mol) oder zwischen 7:1 und 1:1 (mol/mol). Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol (mol/mol) etwa 7:1. Beispielhafte Aminverbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin, Methylamin und dergleichen. Bevorzugt ist die Aminverbindung Ammoniumhydroxid.
Die Kristallisation von Lansoprazol unter solchen Bedingungen erlaubt eine gute Abtrennung von Lansoprazol von Verunreinigungen, insbesondere Sulfon- und/oder Sulfid-Derivaten.
Bei einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Kristallisations-Reinigungsverfahren zur Aufreinigung von Lansoprazol bereit. Die Kristallisation von Lansoprazol aus einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer Aminverbindung gemäß dem Kristallisations-Reinigungsverfahren der vorliegenden Erfindung resultiert in einem weitgehend reinen Lansoprazol.
Bei der vorliegenden Erfindung wird die Reinigung von Lansoprazol durch Kristallisation erreicht, indem man eine Lösung von Lansoprazol in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser ansäuert (d. h. mit Säure kombiniert). Die hinzugefügte Säure kann die Aminverbindung während der Kristallisation von Lansoprazol neutralisieren.
Beispielhafte Säuren, die hinzugefügt werden können, um Lansoprazol zu kristallisieren, beinhalten Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure (HCl) und dergleichen. Bevorzugt ist die Säure Essigsäure.
Obwohl das gereinigte Lansoprazol, das durch das oben genannte Kristallisations-Reinigungsverfahren erhalten wird, weitgehend rein ist und vorteilhaft sein kann, enthält es nicht notwendigerweise < 0,1% Wasser in Übereinstimmung mit dem USP-Forum. Wie zuvor erwähnt, kann Wasser eine negative Auswirkung auf die Langzeitstabilität von Lansoprazol haben ( U.S. Pat. Nr. 6,002,011 ).
Somit wird bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren bereitgestellt, um das Wasser in Lansoprazol zu reduzieren (d. h. dieses von Lösungsmittel zu befreien). Bei dieser Ausführungsform kann der Wassergehalt von weitgehend reinem Lansoprazol durch Kristallisieren aus organischem Lösungsmittel auf < 0,1% Wasser reduziert werden.
Kristallisierende organische Lösungsmittel, um Lansoprazol mit < 1% (m/m) an Wasser zu erhalten, sind Methanol, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Aceton und 2-Butanon. Bevorzugt sind solche kristallisierenden organischen Lösungsmittel Methanol, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat. Am bevorzugtesten ist ein solches kristallisierendes organisches Lösungsmittel Aceton.
Die Kristallisation von Lansoprazol, um Lansoprazol mit < 0,1% Wasser zu erhalten, kann erfolgen und wird bevorzugt in Gegenwart einer Aminverbindung durchgeführt. Beispielhafte Aminverbindungen beinhalten Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin, Methylamin und dergleichen. Bevorzugt ist die Aminverbindung Ammoniumhydroxid.
Bevorzugt ist es bei dieser Ausführungsform so, dass das molare Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol (Mol:Mol bzw. mol/mol) etwa 0,05:1 beträgt.
Bevorzugt wird das vom Lösungsmittel zu befreiende Lansoprazol vor der Kristallisation vollständig in dem Lösungsmittel gelöst. Die Auflösung von Lansoprazol kann durch die Gegenwart kleiner Mengen an Wasser unterstützt werden. Die Gegenwart einer kleinen Menge an Wasser kann sichergestellt werden, indem man feuchtes Lansoprazol aus dem vorstehend genannten Reinigungsschritt verwendet, oder indem man < 20% (vol/vol) an Wasser zu dem Lösungsmittel hinzu gibt.
Die Auflösung des vom Lösungsmittel zu befreienden Lansoprazols kann bei der Rückflusstemperatur des Kristallisationslösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Auflösungstemperaturen sind in Anbetracht der beschriebenen Instabilität von Lansoprazol bei höheren Temperaturen niedriger als die Rückflusstemperatur. Bevorzugt ist die Auflösungstemperatur nicht höher als 50°C.
Die Kristallisationsausbeute von Lansoprazol kann durch Kühlen oder durch Entfernen von Lösungsmittel oder Wasser aus dem Kristallisationssystem verbessert werden. Ein Fachmann wird erkennen, dass die Techniken, die verwendet werden, um Wasser aus einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser zu entfernen, z. B. azeotrope Destillation beinhalten.
Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiel 1
Herstellung von Roh-Lansoprazol
Ein Kolben wurde mit 11 Ethanol beladen, und dieser wurde unter Rühren auf 5°C abgekühlt. Unter Mischen wurden 200 Gramm an 2-[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]thio-]-1H-benzimidazol (LNPS) und 3 Gramm Vanadium-acetyl-acetonat hinzugegeben. Es wurden 110 Gramm tert-Butyl-Hydroperoxid-Lösung langsam tropfenweise in die Suspension gegeben. Man mischte die Suspension für 4 Stunden weiter. Es wurden 40 Gramm Na₂SO₃, gelöst in 400 ml Wasser, hinzugegeben. Die Festphase ist dann durch Vakuumfiltration abzutrennen und zu trocknen. Es wurden 165 Gramm an rohem LNP erhalten (Ausbeute 79%).
Sulfon 0,3%
LNPS 0,3%
Chromatographisches Reinigungsverfahren für Lansoprazol, Monographie im USP-Forum, Band 26(5) [Sept.–Okt. 2000]. HPLC-Bedingungen:

Säule: C18

Mobile Phase: Gradient von Triethylamin in Wasser mit Acetonitril

Fluss: 0,8 ml/min

Detektion: 285 nm
Dieser chromatographische Test besitzt eine Detektionsempfindlichkeit von weniger als 0,1% Verunreinigungen in LNP.
Beispiel 1A
Herstellung von Roh-Lansoprazol
Ein Kolben wunde mit 11 Ethanol (95%) beladen, und dieser wurde unter Rühren auf 5°C abgekühlt. Unter Mischen wurden 200 Gramm an 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]thio]-1H-benzimidazol (LNPS) und 3 Gramm Vanadium-acetyl-acetonat hinzugegeben. Es wurden 110 Gramm an tert-Butyl-hydroperoxid-Lösung langsam in die Suspension getropft. Die Suspension wurde für 6 Stunden weiter gemischt. Es wurden 40 Gramm Na₂SO₃, gelöst in 400 ml Wasser, hinzugegeben.
1 l Wasser (pH von etwa 8–8,5; Einstellen des pH durch Zugabe von NH₄OH) wurde zu der Suspension hinzugegeben, und die Suspension wurde für 17 Stunden bei 25°C weiter gemischt. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt, und die Festphase wurde durch Vakuumfiltration abgetrennt und dann getrocknet. Es wurden 178 Gramm an Roh-LNP erhalten (Ausbeute 85%). Sulfon 0,15%.
Beispiel 2
Reinigung von Lansoprazol
In einen 0,251-Kolben wurden 67,5 ml Ethanol 95%, 15 ml an Ammoniumhydroxid (NH₄OH) 24% und 45 ml Wasser gegeben und unter Rühren auf 5°C abgekühlt. Unter Mischen wurden 10 Gramm Roh-Lansoprazol hinzugegeben und bis zur Auflösung auf 52°C erhitzt. Es wurde 1 Gramm an Aktivkohle zu der leicht trüben Lösung hinzugegeben und für eine kurze Zeit auf 49°C gehalten. Der Kohlenstoff wurde auf einem Filter abgetrennt, und der Kuchen wurde mit einem Gemisch aus 14 ml Ethanol und 12 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde abgekühlt, und Lansoprazol wurde durch die Zugabe von 3,75 ml Essigsäure präzipitiert. Die Suspension wurde auf 10°C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 8,7 Gramm an reinem Lansoprazol erhalten (Ausbeute: 89%). Sulfon 0,05%, LNPS unterhalb der Nachweisgrenze.

Die oben beschriebene Prozedur wurde in anderen Beispielen angewandt, wo das Lösungsmittel und/oder das Amin verschieden war(en). Die folgende Tabelle illustriert diese Beispiele:

Beispiel	Lösungsmittel	Wasser	Amin	Ausbeute	Sulfon	LNPS
		ja/nein		%	%	%
3	i-Propanol	nein	NH₄OH	52,7	0,03	0,02
4	Ethanol	nein	NH₄OH	46,5	0,07	< DL¹
5	n-Propanol	ja	NH₄OH	91,5	0,08	0,04
6	i-Propanol	ja	NH₄OH	90,8	0,07	< DL
7	Ethanol	ja	Triethylamin	87,6	0,05	< DL
8	i-Butanol	ja	Triethylamin	80,7	0,06	< DL

¹unterhalb der Nachweisgrenze (DL, detection limit)

Beispiel 9
Präparation von Lansoprazol mit < 0,1% (m/m) Wasser
In einen 0,251-Kolben wurden 29,8 Gramm feuchtes LNP-Kristall und 30 ml Aceton eingefüllt. Die Suspension wurde auf 52°C erhitzt, und es wurden 150 ml Aceton eingetropft, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und konzentriert, bis das Gewicht der Reaktionsmasse 48,5 Gramm betrug. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit 20 ml kaltem Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 18,58 Gramm an Produkt erhalten (Ausbeute: 91%). Gehalt an Wasser gemäß Karl-Fischer-Test: 0,05%.
Entsprechend Beispiel 3 wurden die folgenden anderen Beispiele durchgeführt:

Beispiel Lösungsmittel Ausbeute Wasser

% %(KF¹)

10 Dimethylcarbonat 87,5 0,04

11 2-Butanon 88,5 0,03

12 Methanol 72 0,06

¹Karl-Fisher-Methode zur Wasserbestimmung ist das USP-Verfahren, wie beschrieben im USP-Forum, Band 26(5) [Sept.–Okt. 2000].

Beispiel 13
Präparation von Lansoprazol mit < 0,1% (m/m) Wasser
In einen 0,11-Kolben wurden 4 Gramm trockene LNP-Kristalle und 60 ml Aceton, enthaltend 15% Wasser, eingefüllt. Die Lösung wurde unter Mischen für 17 Stunden auf 25°C gehalten. Die Lösung wurde auf 15 Gramm konzentriert und filtriert. Nach dem Trocknen wurden 3,4 Gramm Produkt erhalten (Ausbeute: 84,7%). Wassergehalt gemäß Karl-Fischer-Test: 0,06%.
Beispiel 14
Präparation von Lansoprazol mit < 0,1% (m/m) Wasser
In einen 50 ml-Kolben wurden 11,6 ml Aceton, 3,1 ml Wasser und 0,05 ml NH₄OH eingefüllt. Die Lösung wurde auf 45°C erhitzt, und unter Mischen wurden 5,8 Gramm an LNP-Kristall eingefüllt. Die Lösung wurde auf 61°C erhitzt und unmittelbar auf 5–10°C abgekühlt. Nach der Filtration und Trocknung wurden 5,0 Gramm Produkt erhalten (Ausbeute: 87%). Wassergehalt gemäß Karl-Fischer-Test: 0,03%.
Beispiel 15
Lansoprazol (5,0 Gramm) wurde in 30 ml Aceton, enthaltend 15 Volumen-% an Wasser, unter Erhitzen am Rückfluss gelöst. Wasser (30 ml) wurde tropfenweise für 5 min zu der klaren Lösung hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung filtriert, was nach dem Trocknen 4,5 Gramm an Produkt erbrachte (Ausbeute: 90%). Der Wassergehalt gemäß Karl-Fischer-Test betrug 0,08%.
Beispiel 16
Lansoprazol (5,0 Gramm) wurde in 30 ml Aceton, enthaltend 15 Volumen-% an Wasser, unter Erhitzen am Rückfluss gelöst. Wasser (60 ml) wurde tropfenweise für 5 min zu der klaren Lösung hinzugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung filtriert, was nach dem Trocknen 4,6 Gramm an Produkt erbrachte (Ausbeute: 92%). Der Wassergehalt gemäß Karl-Fischer-Test betrug 0,08%.
Es ist eine Anzahl von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben worden. Die vorliegende Erfindung soll durch die hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen nicht im Schutzumfang eingeschränkt werden.

Claims

Verfahren zum Reinigen von Lansoprazol, bei dem man: a) eine Lösung von Lansoprazol in einem Lösungsmittel, welches ausgewählt ist unter einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser, in der Gegenwart einer Aminverbindung bereitstellt, b) die bereitgestellte Lösung mit einer Säure kombiniert und c) das gereinigte Lansoprazol isoliert, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol zwischen 17:1 und 1:1 (mol/mol) liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol zwischen 17:1 und 7:1 (mol/mol) liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol zwischen 7:1 und 1:1 (mol/mol) liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol 17:1 (mol/mol) beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol 7:1 (mol/mol) beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis von Aminverbindung zu Lansoprazol 1:1 (mol/mol) beträgt.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Lösung ein organisches Lösungsmittel ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Alkohol, Aceton, 2-Butanon, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran besteht.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel der Alkohol Ethanol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Lösungsmittel ein Gemisch von organischem Lösungsmittel und Wasser ist und das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser zwischen 0,2:1 und 3:1 (Vol/Vol) liegt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser 1,5:1 (Vol/Vol) beträgt.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Aminverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin und Methylamin besteht.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Aminverbindung Ammoniumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Säure ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Essigsäure, Ameisensäure und Salzsäure besteht.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Säure Essigsäure ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das gereinigte Lansoprazol weniger als 0,2 Gew.-% Verunreinigungen aufweist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das gereinigte Lansoprazol zusammen weniger als 0,2 Gew.-% Sulfid- und Sulfonverunreinigungen aufweist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das gereinigte Lansoprazol weniger als 0,1 Gew.-% von entweder Sulfid- oder Sulfonderivat aufweist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, bei dem man weiterhin das gereinigte Lansoprazol in einem organischen Lösungsmittel kristallisiert, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Aceton, 2-Butanon, Methanol, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat besteht, und bei dem man Lansoprazol isoliert, welches weniger als 0,1%, m/m, Wasser aufweist.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Methanol, Dimethylcarbonat und Diethylcarbonat.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die Kristallisation in der Gegenwart einer Aminverbindung durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Aminverbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Diethylamin, Triethylamin und Methylamin besteht.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Aminverbindung Ammoniumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, wobei die Kristallisation durch die Zugabe von Wasser bewirkt wird.