DD238383A5 - Verfahren zur herstellung neuer verbindungen - Google Patents

Abstract

Es sind Verbindungen der Formel (I) beschrieben, worin R1, R2, R3, R5 und R6 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben und R4 eine Phenylgruppe ist, die drei oder vier Substituenten traegt, oder eine ungesaettigte 5gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein einziges Heteroatom ausgewaehlt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaelt, wobei R4 substituiert ist durch CF3, XR22, Nitro, Halogen, CN, C1-6-Alkyl, Formyl, Dioxalanyl, N(R23)COR24, CONR25R26 oder Amino, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenylsulfonyl oder durch Trifluoracetyl, und R4 einen Substituenten an dem dem Atom benachbarten Atom traegt, durch welches R4 an den Rest des Molekuels gebunden ist, R22 Phenyl oder C1-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen bedeutet; X die Bedeutung O oder S(O)n hat, n 0, 1 oder 2 ist; und R23, R24, R25 und R26, die gleich oder verschieden sein koennen, jeweils Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten. Es sind auch Verfahren zum Herstellen der Verbindungen und deren Formulierung und Verwendung als pharmazeutische Mittel, z. B. fuer die Behandlung von kardiovaskulaeren Zustaenden, beschrieben. Es sind weitere Verbindungen R4CHO beschrieben, die zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) anwendbar sind.

Description

(XIII)

aufweist, worin R₇ Trifluormethyl, Phenylthio, Fluor, Phenylsulfonyl, Nitro oder Chlor; R₈ Nitril, Chlor, Fluor, Phenylthio, Methylthio, Phenylsulfonylamino, Trifluoracetyl, Trifluormethyl, Methoxy, Propylthio, Nitro oder Amino; Rg Wasserstoff, Fluor oder Chlor; und R₁₀ Wasserstoff, Fluor, Methoxy oder Chlor bedeuten.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ Wasserstoff; R₂ -CH₂F oder CH₃, R₃ Methyl, R₅ 3-Thietanyl, 1-Methyläthyl, Cyclobutyl, 3-Thietanyl-S,S-dioxid, 6-(5-Phenyl-3-pyrazolyloxy)-hexyl, Cyclopropylmethyl, 6-((6-Methyl-2-phenyl-4-pyrimidinyl)-oxy)-hexyl oder-äthyl, R₆ Methyl oder (2-Aminoäthoxy)-methyl und R₄3-Nitro-2-thienyl oder eine Gruppe der Formel (XlII), worin R₇ CF₃, R₈ Cl oder CN, R₉ Wasserstoff und R₁₀ F sind, bedeuten.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (l)3-Methyl-5-(3-thietanyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, 3-Methyl-5-(6-((6-methyl-2-phenyl-4-pyrimidinyl)-oxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluorm ethyl )-phenyl)-2-(fluormethyl)-i^-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder 3-Äthyl-5-methyl-2-((2-aminoäthoxy)-methyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.

Sie können in der Medizin angewendet werden, da sie pharmakologische Eigenschaften bei Lebewesen zeigen, insbesondere blockieren sie das Eindringen von Kalzium in den vaskulären und Herzmuskeln, was zu einer Senkung des Blutdruckes, der Inotropie und der Herzrase führt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Eine sehr große Anzahl von Dihydropyridinen, feststellbare Nifedipine, sind als vorteilhafte Pharmazeutika beschrieben. Keine von diesen haben die Struktur oder die Eigenschaften von diesen neuen Verbindungen.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden neue Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen und Zwischenprodukte und die pharmazeutisch annehmbaren Salze bereitgestellt, die wertvoll sind, weil sie bei Lebenwesen pharmakologische Eigenschaften zeigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen zu entwickeln, die pharmakologisch wertvoll sind.

Gemäß der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I)

OO R_r

(I)

worin R₁ Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet;

R₃ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils-(CH₂J_x-(CHR₃₄JyR₃₅ sind; χ eine ganze Zahl von 0 bis 7 inkl ist;

у 0 oder 1 ist;

R₃₄ Wasserstoff, C₁^-Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl. darstellt; R₃₅ Wasserstoff, C^-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, durch C_1H3-Alkoxy, durch С^-АІкапоуІ oder durch Hydroxy; einen 4-, 5- oder 6gliedrigen, Sauerstoff, Stickstoff oder S(O)_n enthaltenden heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert ist durch C^-Alkyl; Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl., welches Cycloalkyl seinerseits gegebenenfalls überbrückt, durch C^-Alkyl substituiert oder an einen Phenylring kondensiert ist; eine Gruppe -CH=CHR₁₃, wobei R₁₃ Cyclolkyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl. ist; oder eine C^-Alkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe(n) gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, bedeutet; oder, wenn χ eine ganze Zahl von 1 bis 7 inkl. ist, R₃₅CN, -SO₂R₃S oder eine Gruppe der Formel (II) oder (III)

N K _ H

(in)

bedeutet, wobei Rn und Ri₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C^-Alkyl oder Phenyl sind; und R₃₃ C^-Alkyl oder C^-Alkylphenyl bedeutet; R₂ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CN, CHO oder C^-Alkyl gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls substituiert durch Halogen, durch Hydroxy, durch -COOH oder einen C₁^-Alkylester hievon, durch eine C₁_₆-ß-Ketoestergrupe, durch eine 2-Amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl-Gruppe oder durch eine Gruppe-NR₁₄R₁₅, wobei R₁₄ und R₁₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C^-Alkyl, -C(=NCN)S-C₁^-AIkVl oder eine Gruppe der Formel (IV)

(IV)

sind oder miteinander eine Kette -CR₁₆=N-CR₁₇=CR₁₈, -CH₂CH₂N(R₁₉)CH₂CH₂- oder CO(o-Phenylen)CO- bilden, Rie, R₁₇ und R₁₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C₁-^-Al kyl bedeuten, R₁₉ Wasserstoff; C^-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen; -CONR₂₀R₂I; oder einen 5gliedrigen ungesättigten Ring, der Stickstoff und gegebenenfalls auch Schwefel enthält, darstellt;

R₂₀ und R₂₁, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeuten, darstellen; R₄ eine Phenylgruppe ist, die 3 oder 4 Substituenten trägt, oder eine ungesättigte 5gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein einziges Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei R₄ substituiert ist durch CF₃, XR₂₂, Nitro, Halogen, CN, C₁₄₅-AIlCyI, Formyl, Dioxalanyl, -N(R₂₃)COR₂₄, -CONR₂5R₂e oder Amino, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenylsulfonyl oder durch Trifluoracetyl, und R₄ einen Substituenten an dem dem Atom benachbarten Atom trägt, durch welches R₄ an den Rest des Moleküls gebunden ist.

R₂₂ Phenyl oder C₁^₆-Alkyi gegebenenfalls substituiert durch Halogen bedeutet;

X die Bedeutung O oder S(O)_n hat,

η 0,1 oder 2 ist; und

R₂3# R24< R₂₅ und R₂₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, daß,

i) wenn R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ CH₂F bedeutet, R₃ Methyl darstellt und R₅ 1-Methyläthyl oder Cyclopentyl ist, R₄ nicht 2-(Trifluormethyl)-3-chlor-6-fluorphenyl bedeutet,

ii) wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ CH₂F bedeutet, R₃ Methyl darstellt und R₅ 1-Methyläthyl ist, R₄ nicht 2,3-Di-chlor-6-fluorphenyl bedeutet, und

iii) wenn R₄ eine heterocyclische Gruppe ist, zumindest eines von R₂ und R₆ eine andere Bedeutung als Alkyl oder Alkoxyalkyl

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze jener Verbindungen, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, vorgesehen.

Gemäß der Erfindung ist weiters ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon vorgesehen, welches umfaßt:

a) die Umsetzung der Verbindungen der Formeln

R₄CHO (V),

R₅OOCCH₂COR₆ (VII), R₃OOCCH₂COR₂ (X) und R₁NH₂ (XIV)

oder der partiellen Kondensate hievon, in welchen Formeln R-i, R₂, R₃-, R₄, R₅ und R₆ die obigen Bedeutungen haben,

b) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe-S(0)_m-enthält, worin m 1 oder 2 ist, durch selektive Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin m O oder 1 ist,

c) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines oder beide von R₂ und R₆-CHF₂ oder -CH₂F sind, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines oder beide von R₂ und R₆ -CHO bzw. -CH₂L sind, wobei L -OH oder eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Fluorierungsmittel,

d) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CHO trägt, durch

i) selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CH(OR₂7)₂ trägt, wobei R₂7 C-i-e-Alkyl ist oder die beiden Gruppen R₂7 miteinander eine Kette -CH₂CH₂- bilden, oder ii) selektive Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CH₂OH trägt.

e) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines von R₂ R₆ -CH₂OH ist, durch selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines von R₂ und R₆ -CH₂Z bedeutet und Z eine gut abspaltbare Gruppe darstellt,

f) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe -CN trägt, durch Entfernen von ROH aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe -CH=NOR trägt, worin -OR eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet,

g) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Wasserstoff ist oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Gruppe -COOH trägt, durch reduktive Spaltung oder Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Carbonsäureestergruppe trägt,

h) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Carbonsäureestergruppe oder eine ß-Ketoestergruppe trägt, durch Veresterung oder Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Wasserstoff oder eine Gruppe R₃ oder R₅, die von jener verschieden ist, die im Endprodukt erwünscht ist, bedeutet oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Gruppe -COOH trägt,

i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆ Methyl ist, durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆ -CH₂Y bedeutet und Y eine zu Wasserstoff reduzierbare Gruppe ist,

j) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten-NH₂trägt, durch Entfernung einer Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung, die eine geschützte Aminogruppe trägt,

k) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch eine gut abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel <XI) bzw. (XII)

N N __ H

HO

CXI)

oder einem Tautomer oder Salz hievon, worin R₁₁ und R₁₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

I) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch eine Gruppe -CH(R₃₆)(CH₂OH)-CH₂OH ist, wobei R₃₆ Wasserstoff oder Alkyl darstellt, durch selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch 3-Oxetanyl darstellt, das seinerseits gegebenenfalls in Stellung 3 durch Alkyl substituiert ist,

m) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ C₁^-AIlCyI ist, durch C₁_₆-Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff ist,

n) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines von Ri₄ und R₁₅ eine Gruppe der Formel (IV) ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines von R_u und R_1S -Cf=NCN)S-C₁^₆-AIlCyI ist, mit Hydrazin,

o) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₄ und F₁₅ miteinander eine KeOe-CR₁₆=N-CR₁₇=CR₁₈- bilden, durch

Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Ri₄ und R₁₅ beide Wasserstoff sind, mit Ammoniak und einem Alkanaldehyd und einem Alkanendion, worin die beiden Sauerstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden,

p) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₉ Alkylaminocarbonyl oder einen 5gliedrigen Ring bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₁₉ Wasserstoff ist, mit einem Alkylisocyanat oder mit einer entsprechenden 5gliedrigen Ringverbindung, die eine gut abspaltbare Gruppe trägt,

q) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₄ oder Ri₅ eine GrUpPe-Cf=NCN)S-C₁-S-AIkYl ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₁₄ und R15 Wasserstoff ist, mit einem N-cyanoiminodithiocarbonat,

r) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines yon R₂ und R6 durch eine г-pyrimidin-4-yl-Gruppe substituiert ist, durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆ durch eine ß-Ketoestergruppe substituiert ist, mit Guanidin, oder

s) die Herstellung eines optischen Isomeren einer Verbindung der Formel (I) durch Trennung einer Mischung von optischen Isomeren der Verbindung und,

wenn erwünscht oder notwendig. Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder vice versa.

Die Reaktionen von Verfahren a) (Hantzch Synthese! können durchgeführt werden, indem man die Reagentien einer erhöhten Temperatur, z. B. von etwa 20 bis 140⁰C in An-oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. eines nied. Alkanols, aussetzt. Die Reaktion von Verfahren a) kann umfassen:

i) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V)

R4CHO (V)

mit Verbindungen der Formeln (Vl) und (VII)

R₃OOCCH=C(R₂)NH₂ (Vl)

R₅OOCCH₂COR₆ (VII),

worin R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben oder ii) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

R₄CH=C(COOR₅)COR₆ (VIII),

worin R₄, R5 und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (Vl) oder iii) die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (VII), (IX) und (XIV)

R₄CH=C(COOR₃)COR₂ (IX)

oder die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (VIII), (X) und (XIV) oder die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (V), (VII), (X) und (X!V).

In Verfahren a)iii) kann die Verbindung (XIV) als ein Salz, z. B. Ammoniumacetat, vorhanden sein. In Verfahren a) kann ein Teil eines Hydroxytetrahydropyridinzwischenproduktes gebildet werden und die Ausbeute an dem erwünschten Dihydropyridin kann durch Dehydratisierung dieses Zwischenproduktes erhöht werden, beispielsweise unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Trifluoracetanhydrid in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Methylenchlorid.

Verfahren d) kann unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, ζ. B. Peressig- oder m-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan oder einer Mischung von Methanol und Essigsäure durchgeführt werden.

Verfahren c) wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa-70 bis 10O⁰C und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff und vorzugsweise Methylenchlorid, durchgeführt. Das Fluorierungsmittel ist vorzugsweise ein Dialkylaminoschwefeltrifluorid, z. B. Diäthylaminoschwefeltrifluorid, oder (2-Chlor-1,1,2-trifluoräthyl)-diäthylamin. Die Gruppe L kann beispielsweise-OSO₂Rx sein, worin Rx Ci_6-Alkyl, z. B. Methyl, oder Aryl, z.B. p-Tolyl, ist.

Die Hydrolyse von Verfahren d) kann unter Verwendung einer wässerigen Säure, beispielsweise Salzsäure (z. B. 0,5 bis 2,5 M) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oderTetrahydrofuran, durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa-10 bis 50⁰C durchgeführt werden. Die selektive Oxidation von Verfahren d) kann unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, ζ. B. Pyridiniumchlorchromat, durchgeführt werden. Die Hydrolyse von Verfahren e) kann in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Dioxan, bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100⁰C durchgeführt werden. Die Gruppe Z kann ein Halogenatom, z.B. Fluor, sein. Überraschenderweise wurde gefunden, daß Fluor eine gut abspaltbare Gruppe bei dieser Reaktion ist.

Die Eliminierung von Verfahren f) kann unter Verwendung einer Vielzahl von Dehydratisierungsmitteln durchgeführt werden, die die anderen Substituenten im Molekül nicht nachteilig berühren, z. B. ein Überschuß an Acetanhydrid, Thionylchlorid in Äther oder N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin. Die Gruppe -OR kann beispielsweise eine 2,4-Dinitrophenoxygruppe sein. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 150⁰C in Abhängigkeit vom verwendeten Reagens und Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Oxim kann, wenn gewünscht, in situ aus der entsprechenden Formylverbindung unter Anwendung an sich bekannter konventioneller Verfahren gebildet werden.

Die reduktive Spaltung von Verfahren g) kann chemisch, z. B. unter Verwendung von Zink und Ameisensäure, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Acetonitril, durchgeführt werden. Wenn Verfahren i) eine Hydrolyse umfaßt, kann die Hydrolyse unter Anwendung an sich bekannter herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden.

Verfahren h) kann, wenn es eine Veresterung beinhaltet unter Verwendung des geeigneten Alkohols, vorzugsweise im Überschuß und in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder unter Verwendung des Säurehalogenids, Imidazole oder des gemischten Anhydrids (welche Verbindungen gemäß einem an sich bekannten herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können) durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion durch Umsetzen eines Salzes der freien Säure mit einer Verbindung R₃L oder R₅L, worin L eine gut abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen, ist, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Äthylacetat. Wenn eine Umesterung involviert ist, kann das Verfahren durch Behandeln des Ausgangseters mit dem Natriumalkoholat entsprechend der gewünschten Estergruppierung durchgeführt werden.

Die selektive Reduktion von Verfahren i) kann katalytisch, z. B. unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, durchgeführt werden.

In Verfahren j) kann die Schutzgruppe beispielsweise Phenyl-C7_i2-alkyl, insbesondere Benzyl, НаІодеп-Сг-б-аІкапоуІ, insbesondere Trifluoracetyl oder Phthalimid, sein. Andere Schutzgruppen sind wohlbekannt und umfassen jene, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeb. J.W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und „Protective Groups in Organic Synthetis", T.W. Greene, Wiley lnterscience (1981), beschrieben sind. Die Entfernung der Schutzgruppen hängt von der Art der Schutzgruppe ab; es können im allgemeinen aber herkömmliche Techniken angewandt werden, einschließlich saure oder basische Spaltung oder Hydrogenolyse.

In Verfahren k) kann die gut abspaltbare Gruppe beispielsweise eine p-Toluolsulfonatgruppe sein und die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base oder unter Verwendung eines Salzes der Verbindung der Formel (Xl) oder (XIII) durchgeführt werden.

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B.

Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.

Die selektive Hydrolyse von Verfahren I) kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, z. B. in Anwesenheit von wässeriger HCI, und in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Äthylacetat. Die Reaktion kann bei etwa 0 bis 40^cC durchgeführt werden.

Die Reaktion von Verfahren m) kann unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, z. B. eines Alkylhalogenids, vorzugsweise eines Alkyljodids, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100⁰C in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels,

z. B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid, durchgeführt.

Die Reaktion von Verfahren n) kann bei einer erhöhten Temperatur, z. B. am Rückfluß, in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem Alkanol, wie Äthanol, durchgeführt werden.

In Verfahren o) wird vorzugsweise ein symmetrisches Alkandion verwendet. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Methanol, bei einer Temperatur von etwa —10 bis +20°C durchgeführt werden.

Die Reaktion von Verfahren p) kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 120°C durchgeführt werden. Die gut abspaltbare Gruppe kann ein Halogenatom, z. B. Brom, sein.

Verfahren q) kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. einem Alkanol, wie Isopropanol, bei einer Temperatur von etwaO bis 40⁰C durchgeführt werden.

Die Reaktion von Verfahren r) kann in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Methanol, und in Anwesenheit einer nicht-nukleophilen Base durchgeführt werden.

Die Trennung von Verfahren s) kann mittels Überführen der Mischung in, wenn R₃ oder R₅ die Bedeutung H hat, ein Salz mit einer optisch aktiven Base oder einen Ester mit einem optisch aktiven Alkohol (z. B. CCI₃(C₆H₅)CHOH oder C₆H₅(OCH₃)CHCH₂OH) oder, wenn R₃ oder R₅ Aminoalkyl bedeutet, ein SaIz mit einer optisch aktiven Säure und Abtrennung des Produktes durch selektive Kristallisation oder vorzugsweise mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) durchgeführt werden. Das abgetrennte Produkt kann dann beispielsweise durch Verfahren g) oder h) in die gewünschte optisch aktive Säure oder den Ester überführt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen unter Anwendung eines oder mehrerer an sich bekannter Verfahrensschritte hergestellt werden.

Bestimmte der Verbindungen der Formel (V) sind neu und die Erfindung sieht daher auch jene Verbindungen der Formel (V) vor, worin R₄ eine Phenylgruppe ist, die 3 oder 4 Substituenten trägt, wobei R₄ substituiert ist durch CF₃, XR₂2, Nitro, Halogen, CN, C^-Alkyl, Formyl, Dioxalanyl, -N(R₂₃)COR₂₄, -CONR₂₅R₂6 oder Amino, das durch Phenylsulfonyl oder durch Trifluoracetyl substituiert ist, und R₄ einen Fluor- oder CF₃-Substituenten an dem Atom trägt, das jenem Atom benachbart ist, über welches R₄ an die Gruppe -CHO gebunden ist, vorausgesetzt, daß R₄ eine andere Bedeutung als 2,3-Dichlor-6-fluorphenyl, З-СЫог-б-гІиог-г-(trifluormethyl)-phenyl oder2,3,5,6-Tetrafluorphenyl hat.

Pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen der Formel (I), die basische Gruppen tragen, sind Salze mit organischen oder anorganischen nicht-toxischen Anionen, z. B. das Hydrochlorid- oder Maleatsalz.

Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon sind wertvoll, weil sie bei Lebewesen pharmakologische Eigenschaften zeigen. Insbesondere blockieren sie das Eindringen von Kalzium in den vaskulären und Herzmuskel, was zu einer Senkung des Blutdruckes, der Inotropie und der Herzrate führt.

Die Verbindungen sind somit angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung von renovaskulärem, malignem oder essentiellem Bluthochdruck (einschließlich hypertonischen Notfällen), pulmonalem Bluthochdruck, vasospastischer Angina, chronischer stabiler Angina und kongestiver Herzlähmung. Andere Indikationen sind die Behandlung von Nierenversagen, Herzarrhythmien, hypertrophischer Kardiomyopathie, cerebral-vaskulären Erkrankungen (einschließlich cerebraler Haemorrhagie, Ischämie und Vasospasmus, Migräne, Höhenkrankheit und Hörverlust), peripheren vaskulären Erkrankungen (einschließlich Raynaud-Syndrom, intermittierendes Hinken und digitale Geschwürbildung); Verwendung als kardioleptisches Mittels während Operationen, z. B. bei Herz-Lungen-Bypass, und für die Behandlung von Myocardinfarkt und Ischämie und Schutz dagegen.

Für die obigen Verwendungen beträgt die Dosierung im allgemeinen 0,1 bis 10mg pro Körpergewicht pro Tag. Für Menschen beträgt die angezeigte tägliche Gesamtdosis etwa 5 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 200 mg, insbesondere bevorzugt 5 bis 100 mg, die vorzugsweise einmal täglich oder in unterteilten Dosen von etwa 1 bis 200 mg, vorzugsweise 2 bis 25 mg, z. B. 2- bis 4mal pro Tag, verabreicht wird.

Die Verbindungen der Formel (I) sind auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer pharmakologisch aktiver Verbindungen nützlich.

Die Verbindungen der Formel (I) besitzen im Vergleich mit bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur vorteilhafte Eigenschaften.

Die Verbindungen können durch orale oder nasale Inhalation an die Lunge, den Mundraum, oesophageal, rektal, topisch an die Haut, die Augen oder andere Körperflächen; durch Injektion, z. B. intravenös, intramuskulär, intraperiteonal oder operative Implantation verarbreicht werden.

Vorzugsweise ist R₁ Methyl oder noch bevorzugter Wasserstoff.

R₂ kann CN, CHO oder C^-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, z. B. Fluor, oder durch Hydroxy sein.

R₂ ist vorzugsweise Methyl oder bevorzugter Monofluormethyl.

Vorzugsweise ist zumindest eines von R₃ und R₅ (und vorzugsweise R₃) C₁-^-AlkyI, z. B. Methyl, Äthyl, 1-Methyläthyl oder 2-Methylpropyl.

Wenn R₃ oder R₅ gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet, wird Ci_6-Alkyl bevorzugt, das gerade oder verzweigt sein kann.

Wenn R₃ oder R₅ einen 4-, 5- oder 6gliedrigen, Sauerstoff, Stickstoff oder -S(O)_n-haltigen heterocyclischen Ring darstellt oder enthält, ist dieser Ring vorzugsweise ein 3-Thietanyl-, ein 3-Thietanyl-S,S-dioxid-, ein 3-Thietanyl-S-oxid-, ein 3-Oxetanyl-, ein 4-Tetrahydropyranyl- oder ein 3-Azetidinylring, welche Ringe gegebenenfalls, z. B. in Stellung 3, durch C^-Alkyl, z. B. Methyl, substituiert sind.

Wenn R₃ oder R₅ eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylgruppedarstellt oder enthält, enthält diese Gruppe vorzugsweise 3,4 oder 5 C-Atome und ist gegebenenfalls durch Ci_6-Alkyl, z. B. Methyl, substituiert. Wenn sich die Cycloalkylgruppe an einer Alkylgruppe befindet, ist diese Alkylgruppe vorzugsweise Methyl. Insbesondere sind zwei Cycloalkylgruppen vorgesehen, die sich an einer Alkyl (z.B. Methyl)-gruppe befinden. Wenn das Cycloalkyl an einen Phenylring kondensiert ist, kann es 2,3-Dihydro-2-idenyl sein, und wenn es überbrückt ist, kann es Octahydroendo-2-pentalenyl sein.

Wenn R₃ oder R₅ eine Gruppe der Formel (II) oder (IM) enthält, sind vorzugsweise Rn und R₁₂ Methyl oder Phenyl. Vorzugsweise befindet sich auch die Gruppe der Formel (II) oder (III) an einer Hexamethylengruppe.

Wenn R₃ oder R₅ Alkyl substituiert durch Halogen bedeutet, kann das Halogen Chlor oder vorzugsweise Fluor sein.

Wenn R₃ oder R₅ Alkyl substituiert durch Alkylamino ist, ist vorzugsweise die Alkylaminogruppe eine Alkyl-(phenyl-alkyl)-aminogruppe, z. B. die Methyl-(phenylmethyl)-aminogruppe.

R₆ kann Ci-e-Alkyl gegebenenfalls unterbrochen durch ein Sauerstoffatom und gegebenenfalls substituiert durch Halogen, eine 2-Amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl-Gruppe oder durch eine Gruppe -NR₁₄R₁₅ sein.

Vorzugsweise sind R₁₆, R17 und R₁₈ jeweils Methyl.

R₁₉ ist vorzugsweise Wasserstoff p-Halogen-, z. B. p-Chlorbenzyl, -CONHCH₃ oder 2-Thiazolyl.

R₆ist vorzugsweise Methyl, Monofluormethyl, (2-Aminoäthoxy)-methyl oder4-Aminobutyl.

Vorzugsweise weist R₄ die Formel (XIII)

(XIII)

auf, worin R₇ Trifluormethyl, Phenylthio, Fluor, Phenylsulfonyi, Nitro oder Chlor; R₈ Nitril, Chlor, Fluor, Phenylthio, Methylthio, Phenylsulfonylamino,Trifluoracetyl,Trifluormethyl, Methoxy, Propylthio, Nitro oder Amino; R₉ Wasserstoff, Fluor oder Chlor; und R₁₀ Wasserstoff, Fluor, Methoxy oder Chlor bedeuten.

Vorzugsweise sind sowohl R₇ als auch R₁₀ und mehr bevorzugt R₇, R₈ und R₁₀ nicht Wasserstoff. Besonders vorteilhaft sind Verbindungen, worin R₇ Trifluormethyl, R₈ Chlor oder Nitril, R₉ Wasserstoff und R₁₀ Fluor bedeuten.

Wenn R₄ eine heterocyclische Gruppe ist, ist diese Gruppe vorzugsweise aromatisch. Vorzugsweise ist auch das Heteroatom dem Atom benachbart, durch welches R₄ an den Rest des Moleküls gebunden ist.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist jene, worin R₁ Wasserstoff, R₂ -CH₂F oder CH₃, R₃ Methyl, R₅ 3-Thietanyl, 1-Methyläthyl, Cyclobutyl, 3-Thietanyl-S,S-dioxid, 6-(5-Phenyl-3-pyrazolyloxy)-hexyl, Cyclopropylmethyl, 6-((6-Methyl-2-phenyl-4-pyrimidinyl)-oxy)-hexyl oder-äthyl, R₆ Methyl oder (2-Aminoäthoxy)-methyl und R₄3-Nitro-2-thienyl oder eine Gruppe der Formel (XIII), worin R₇ CF₃, R₈ Cl oder CN, R₉ Wasserstoff und R₁₀ F sind, bedeuten.

Ein spezifisches und charakteristisches Merkmal der Erfindung ist das Substitutionsmuster rund um die Gruppe R₄.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger aufweist.

Die folgenden Beispiele, in welchen Temperaturen in ⁰C angegeben sind, sollen die Erfindung erläutern, aber in keiner Weise beschränken.

Ausführungsbeispiel Beispiel 1:

S-Methyl-S-O-thietanyD^-O-cyano-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyl^-ifluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat

1,6g (7,5 mMol)4-Fluor-3-formyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 1,0g (7,4mMol) Methyl^-fluor-S-oxobutanoat und 1,27g (7,4 mMol) 3-Thietanyl-3-amino-2-butenoat wurden in 40 ml trockenem tert. Butanol unter Stickstoff 2 Tage lang auf 45⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand, in 40 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,3 ml Trifluoracetanhydrid behandelt. Nach 10 min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde Chromatographien:, wobei mit Äthylacetat/ Petroläther (60-80°C) eluiert wurde. Kristallisation aus 2-Propanol/Dichlormethan-/Petroläther (60-80⁰C) ergab 0,9g der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Fp. 203-204°C.

Beispiel 2:

Methyl-1-methyläthyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat Eine Lösung von 3g (21 mMol) i-Methyläthyl-S-amino^-butenoat, 2,26ml (21 mMol) Methyl-3-oxobutanoat und 4,7 g (21 mMol) 3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-benzaldehyd in 40ml trockenem tert. Butanol wurde 36h auf 6O⁰C erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde im Vakuum konzentriert und auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit 2% Äthylacetat in Dichlormethan eluiert wurde.

Weitere Reinigung durch Hochdruckflüssigchromatographie auf Kieselerde, wobei mit einer Mischung von Petroläther, Dichiormethan und Äthylacetat (5:5:1) eluiert wurde, und Umkristallisation aus Petroläther (60-80°C)/Aceton ergab 0,8g der Titelverbindung, Fp. 154-156⁰C.

Beispiel 3:

3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitro-2-thienyl)-3,5-pyridindicarboxylat Eine Mischung von 0,7345g (5mMol) 3-Nitro-2-thiophencarboxaldehyd, 0,67g (5mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat und 0,715g (5mMol) 1-Methyläthyl-3-amino-2-butenoat wurde 4h auf 95⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äther/Petroläther (60-80⁰C) eluiert wurde, und das Produkt aus Petroläther (60-80 ⁰C) kristallisiert und aus2-Propanol umkristallisiert (0,15g), Fp. 123-124⁰C.

Beispiel 4:

pyridindicarboxylat

1,57g (7,23mMol) 4-Fluor-3-formyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 1,03g (7,23mMol) 1-Methyläthyl-3-amino-2-butenoat und 0,9g (7,23 mMol) Methyl^-fluor-S-oxobutanoat, gelöst in 50 ml tert. Butanol, wurden unter Stickstoff 7 Tage auf 45°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde. Es wurden 0,74g Titelverbindung durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhalten, Fp. 154-155⁰C.

Beispiel 5:

S-Cyclobutyl-S-methyl^-fS-cyano-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-lfluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat

1,1 g (5,1 mMol) 4-Fluor-3-formyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril, 0,79g (5,1 mMol) Cyclobutyl-S-amino^-butenoat und 0,67g (5,1 mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat, gelöst in 25ml tert. Butanol, wurden unter Stickstoff 3 Tage auf 45⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 10ml Toluol gelöst. 0,3ml Trifluoracetanhydrid wurden unter Rühren zugesetzt und 5min später 10ml Methanol. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus 2-Propanol/ Dichiormethan kristallisiert. Weitere Reinigung durch Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/ Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus 2-Propanol/Petroläther (60-8O⁰C), ergab 0,56 g der Titelverbindung, FP. 188-189°C.

Beispiel 6:

pyridindicarboxylat

1,5g (7,3 mMol) 3-Thietanyl-S,S-dioxid-3-oxobutanoat und 0,56g (7,3 mMol) Ammoniumacetat wurden in 25 ml tert. Butanol 1 h auf 55°C erhitzt. Zu dieser Lösung wurden 1,65g (7,3 mMol) S-Chlor-e-fluor^-ftrifluormethyO-benzaldehyd und 0,98g (7,3 mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Tage auf 55⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80⁰C) eluiert wurde. Kristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60—80⁰C) ergab 0,65 g der Titelverbindung als einen Äthylacetatkomplex (1:1), Fp. 110-112⁰C.

Beispiel 7:

3-Methyl-5-(6-(5-phenyl-3-pyrazolyloxy)-hexyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-S^-pyridindicarboxylat

1,31 g (3,8mMol) 6-(5-Phenyl-3-pyrazolyloxy)-hexyl)-3-oxobutanoat, 0,29g (3,8mMol Ammoniumacetat und 40ml tert. Butanol wurden 6h auf 50⁰C erhitzt. 0,8g (3,7mMol) 4-Fluor-3-formyl-2-(trifluormethyl)-benzonitril und 0,55g (4,1 mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat in 35 ml tert. Butanol wurden zugesetzt und das Erhitzen 2 Tage bei 50⁰C fortgesetzt. Das Lösungsmittzel wurde abgedampft und der Rückstand, gelöst in 50ml Dichiormethan, mit 0,4ml Trifluoracetanhydrid bei Raumtemperatur behandelt.

Nach 15 min wurden 5 ml Methanol zugesetzt und dann das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Chromatographie (x2), wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80⁰C) und Äthylacetat/Dichlormethan eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, ergab 0,2 g der Titelverbindung, Fp. 126-130⁰C.

Das Verfahren der Beispiele 1 bis 5 wurde zum Herstellen der Verbindungen der Beispiele 8 bis 22 verwendet.

Beispiele 8 bis 22:

8. S-Methyl-S^I-methyläthyD^-fS^-difluor^-fphenylthioi-phenyD^-ffluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp.93-95°C (2-Propanoi),

9. S-Cyclobutyl-S-methyl^-O^-difluor^-itrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 147-149°C (Cyclohexan),

10. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(2,5-difluor-3-(phenylthio)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 149-151⁰C (Cyclohexan),

11. S-Cyclopentyl-S-methyl^-iS-cyano-e-fluor^-itrifluormethyO-phenyD^-ifluormethyO-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 154-156°C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

12. 5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyi-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 165-166⁰C (Dichlormethan/2-Propanol/Cyclohexan),

13. 3-Methyl-5-(2-methylpropyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridin-dicarboxylat, Fp. 151-152⁰C (Cyclohexan),

14. S-Methyl-S-ii-methyläthyD^-lfluormethyD^-iö-fluor-S-imethylthiol^-itrifluormethyD-phenyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 111-112,5°C (Cyclohexan),

15. S-Methyl-B-ii-methyläthyD^-ifluormethyD^^e-fluor-S-ffphenylsulfonyD-aminoi^-itrifluormethyD-phenyD-i^-dihydro-emethyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 132-134⁰C (2-Propanol/Aceton/Petroläther [60-80⁰C]),

16. 3-Methyl-541-methyläthyl)-2-(fluormethyl)-446-fluor-34(2,2,2-tnfluoracetyl)-amino)-24trifIuormethyl)-phenyl)-1,4-dihydroe-methyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 197-198⁰C (2-Propanol),

17. S-lVlethyl-S-ii-methyläthylH-ie-fluor^.S-bisi pyridindicarboxylat, Fp. 112-113°C (Petroläther [60-80⁰C]),

18. S-IVlethyl-S-ii-methyläthyD-^Se-fluor-S-meth pyridindicarboxylat, Fp. 159-160⁰C (Petroläther [60-80⁰C]),

19. S-Methyl-S^I-methyläthyO^^fluormethyO^^e-fluor-S pyridindicarboxylat, Fp. 124-126°C (Hexan),

20. 5-Cyclobutyl-3-methyl-4-(2,6-difluor-3-nitrophenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 142-143°C (Dichlormethan/2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

21. S-Methyl-S-ii-methyläthyD^-iS-cyano^-^-difluorphenyD^-lfluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp.144-146°C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

22. S-Methyl-B^I-methyläthyO^-fS-chlor-e-methoxy^-rtrifluormethyO-phenyll^-ifluormethyli-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 150-151 °C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]).

Das Verfahren der Beispiele 2 und 4 wurde zum Herstellen der Verbindungen der Beispiele 23 bis 35 verwendet.

23. Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 178-179°C (2-Propanol),

24. Dimethyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trif!uormethyl)-phenyl)-1 ^-dihydro^^-dimethyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 243°C (Aceton/ Petroläther [60-80⁰Cl),

25. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2,4,5-tricrtlor-3-thienyi)-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 102-104⁰C (Petroläther [60-80⁰C]),

26. S-Methyl-S^I-methyläthyD^-iS^-difluor^-lphenylsulfonyD-phenyll^-ifluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 192-193⁰C (tert. Butanol),

27. Di-ii-methyläthylM-iS-chlor-e-fluor^-itrifluormethyO-phenyD-IAdihydro^^-dimethyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 70°C (Petroläther [60-80⁰C]),

28. S-Methyl-S-ii-methyläthyli^-ifluormethyD-i^-dihydro-e-methyl^-ii-methyl-S-pyrryD-S^-pyridindicarboxylat, Fp.63-65°C (2-Propanol/Hexan),

29. S-Methyl-S-iS-thietanylH-iS.e-difluor^-itrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 148-149⁰C (Cyclohexan),

30. S-Methyl-S-iO-methyl-S-thietanyD-methyD^-iS-cyano-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD^-tfluormethYD-i^-dihydro-emethyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 176-177⁰C (Äthylacetat/Hexan),

31. S-Methyl-B-ii-methyläthylH-O-d^-dioxolan^-yD^-thienyD^-ifluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 114-116°C (Petroläther [60-80⁰C]),

32. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(2,6-difluor-3-nitrophenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 134-136°C (Petroläther [60-80⁰C]),

33. S-IVIethyl-S-ii-methyläthyD^-iS-chlor-e-fluor^-nitrophenyD^-ifluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 123-125°C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]),

34. S-Methyl-S-ii-methyläthyD^-iS^-dichlor^-fluor-e-itrifluormethyD-phenyD^-ffluormethylbi^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 174-175⁰C (tert. Butanol),

35. S-Methyl-S-ii-methyläthylH-O^-dichlor^-itrifluormethyO-phenyO^-ffluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, M⁺ 483/5/7; NMR (CDCI₃) 83,6 (s, 3H) und 2,4 (s, 3H).

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde zum Herstellen der Verbindungen der Beispiele 36 bis 45 verwendet.

36. Diäthyl-4-(2,3-dichlor-6-fluorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 144-146°C, erweicht bei 139⁰C (Petroläther [60-80⁰C]),

37. Diäthyl^-iS-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD-IAdihydro^^-dimethyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 135-137°C (Petroläther [60-80⁰C]),

38. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(4,5-dichlor-3-thienyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 121-122⁰C (2-Propanol),

39. S-Methyl-S-ii-methyläthyD^-ffluormethyO-IAdihydro-e-methyl^-iS-methyl^-thienyD-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 96-98°C (2-Propanol),

40. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 125-126°C (Hexan),

41. S-Methyl-S-d-methyläthyD^-tfluormethylM-ie-fluor-S-nitro^-itrifluormethylbphenyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 184—185°C (2-Propanol/Hexan),

42. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(2,5-difluor-3-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 143-145⁰C (Hexan),

43. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)4-(2-chlor-6-fluor-3-nitrophenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp.159-161 °C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]),

44. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-4-(2,3,6-trifluorphenyl)-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 111-113°C (Petroläther [60-80⁰C]),

45. 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(2,5-dichlor-3-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 158-159°C (Petroläther [60-80"C]).

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde zum Herstellen der Verbindungen der Beispiele 46 bis 50 verwendet.

46. S-Methyl-S-iO-methyl-S-oxetanyD-methyl^-O-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-IAdihydro-emethyi-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 170-171⁰C (2-Propanol),

47. S-iDicyclopropylmethyD-S-methyl^-iS-chlor-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyli^fluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 121-122,5°C (Petroiäther [40-60⁰C]),

48. 3-Methyl-5-((3-methyl-3-oxetanyl)-methyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trif!uormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 198-200°C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

49. 3-Methyl-5-(3-oxetanyl)-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 209-210°C (2-Propanol/Aceton/Dichlormethan),

50. (El-B-i^Cyclopropyl-S-butenyD-S-methyl^-O-chlor-S-fluor^-itrifluormethyD-phenyll^-ffluormethyD-IAdihydro-emethyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 110-112°C (Petroläther [40-60⁰C]).

Das Verfahren von Beispiel 7 wurde zum Herstellen der Verbindung von Beispiel 51 verwendet.

51. S-Methyl-S-IS-oxetanyD-^iS.e-difluor^-ltrifluormethyD-phenyD^-lfluormethyO-i^-dihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 163-164°C (Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 52:

Äthylmethyl-4-(2,3-dichlor-6-fluorphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat Eine Mischung von 1,93g (1OmMoI) 2,3-Dichlor-6-fluorbenzaldehyd, 1,27ml (1OmMoI) Äthyl-3-oxobutanoat, 0,01 ml Piperidin und 0,03 ml Hexansäure wurde in 150 ml Benzol in einer Dean und Stark-Apparatur am Rückfluß erhitzt. Nach 2 und 4h wurden 0,01 ml Piperidin und 0,03ml Hexansäure zugesetzt und die Reaktion weitere 30min fortgesetzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Kochsalzlösung, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3,1 g Äthyl-2-((2,3-dichlor-6-fluorphenyl)-methylen)-3-oxobutanoat als gelbes Öl erhalten wurden. Dieses Öl wurde in 12 ml tert. Butanol gelöst und 1,15g(10mMol) Methyl-3-amino-2-butenoat wurden zugegeben. Nach 6 Tagen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand auf Kieselerde Chromatographien, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C) eluiert wurde. Umkristallisation aus 2-Propanol ergab 1,0g Titelverbindung, Fp. 167-168°C.

Beispiel 53:

pyridindicarboxylat

2,1 g (0,011 mMol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren zu 4,25g (0,01 mMol) 4-(3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyO-e-tfluormethyO-i^-dihydro-S-imethoxycarbonyö^-methyl-S-pyridincarbonsäure in 250ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach 4h wurden 1,8g (0,02mMol) 3-Thietanol zugesetzt und die Reaktionsmischung 16h gerührt. Wässeriges Natriumcarbonat wurde unter Rühren zugesetzt; nach 2h wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand mit Petroläther (60-80⁰C) zerrieben und der resultierende Feststoff aus Petroläther (60-80⁰C) umkristallisiert, wobei 0,21 g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 137-139°C.

Beispiel 54:

pyridindicarboxylat

0,5g (2,4mMol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren zu 1 g (2,4mMol) 4-(3-Cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyD-IAdihydro-S-imethoxycarbonyO^-methyi-S-pyridincarbonsäure in 80 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach Rühren während 3h wurden 0,432g 3-Thietanol zugesetzt und die Mischung wurde 2V2h gerührt. Wässeriges Natriumcarbonat wurde unter Rühren zugesetzt; nach 1 h wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde. Kristallisation aus Aceton/Petroläther (60-80⁰C) ergab 0,27 g der Titelverbindung, Fp. 207-208°C.

Beispiel 55:

5-(Cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

0,5g (2,4mMol) Phosphorpentachlorid wurden unter Rühren zu 1,0g (2,4mMol) 4-(3-Cyano-6-fluor-2-(trif!uormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-methyi-3-pyridincarbonsäure in 30ml trockenem Dichlormethan zugesetzt.

Nach Rühren während 1 h wurden 0,25g (3,6mMol) Cyclopropylmethanol zugesetzt und die Mischung 4h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf wässeriges Natriumcarbonat gegossen und nach Rühren während 10min wurde die organische Schicht abgetrennt und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus 2-Propanol/ Methylenchlorid kristallisiert, wobei 0,58g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 184-185⁰C.

Die Verbindungen der Beispiele 56 bis 60 wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem in den Beispielen 53 bis 55 beschriebenen Verfahren hergestellt.

56. S-lcyclobutylmethyD-S-methyl^-iS-chlor-e-fluor^-itnfluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 169-170°C (2-Propanol/Cyclohexan),

57. 5-(cyclopropy!methyl)-3-methyi-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-pheny!)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridincarboxylat, Fp. 160-161 °C (2-Propanol/Cyclohexan),

58. 5-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 140-141 °C (Cyclohexan),

59. S-Methyl-S-di-methylcyclopropylj-methyD^-O-cyano-ö-fluor^Mtrifluormethyl(-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 157-158°C(2-Propanol/Dichlormethan/Petroläther [60-80⁰C]),

60. 3-Methyl-5-(2-(methyl-(phenylmethyl)-amino)-äthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 110-111 °C (2-Propanol/Hexan).

Beispiel 61:

3-Methyl-5-(6-(5-phenyl-3-pyrazolyloxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat

1,05g (1,57mMol) S-Methyl-S-fe-iS-phenyl-S-pyrazolyloxybhexyD^-O-chlor-e-fluor^-ttrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyl)-i^-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat wurden bei 1 bar bei Raumtemperatur über 0,5 g 5%Pd/Cin35mlÄthanol hydriert.

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Hexan-Mischungen eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat/Cyclohexan, ergab 0,47 g der Titelverbindung, Fp. 194-195°C.

Die Verbindungen der Beispiele 62 bis 68 wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren hergestellt.

pyridindicarboxylat, Fp. 175-177°C (Äthylacetat/Cyclohexan/Hexan),

63. S-Methyl-S-li-methyläthyD-A-iS-cyano-e-fluor^-ltrifluormethyD-phenyO-i^-dihydro^^-dimethyl-S^-pyridindicarboxylat, Fp. 188-189⁰C (Petroläther [60-80⁰C]),

64. 5-Cyclobutyl-3-methyl-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp. 181-183°C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

65. 5-Cyclobutyl-3-methyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat_/ Fp.204-205⁰C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]),

66. S-Methyl-S-ie-IS-phenyl-S-pyrazolyloxyl-hexyD^-IS.e-difluor^-UrifluormethyD-phenyD-i^-dihydro^.e-dimethyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp. 154-156°C (Athylacetat(Cyclohexan)),

67. 3-Methyi-542-(methyi-(phenylmethyl)-amino)-äthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp.60-62⁰C (2-Propanol/Hexan),

68. S-Methyl-S^e^S-methyl-S-pyrazolyloxyJ-hexyli^lS-chlor-e-fluor^-ltrifluormethyll-phenylJ-i^-dihydro^^-dimethyl-S^- pyridindicarboxylat, Fp.158-160°C (Äthylacetat/Cyclohexan/Hexan).

Beispiel 69:

S-Methyl-S-d-methyläthyD^-IS-chlor-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD-IAdihydro^-ihydroxymethyD-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat

2,0g3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 140ml Dioxan und wässeriger pH 7 Puffer (70ml einer Lösung von 23,3g Dinatriumhydrogenphosphat und 3,46g Citronensäure in 1 000ml Wasser) wurden 36h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde auf Äthylacetat/ Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Zerreiben mit Dichlormethan bei 0⁰C und Filtrieren ergaben 0,55g 1-Methyläthyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4,5,7-tetrahydro-2-methyl-5-oxofuro[3,4-b]pyridin-3-carboxylat, Fp. höher als 25O⁰C. Das Dichlormethanfiltrationsmittel wurde bis zur Trockene abgedampft und der Rückstand aus Aceton/Petroläther (60-80°C) umkristallisiert, wobei 1,2g des Titelalkohols erhalten wurden, Fp. 127-129°C.

Beispiel 70:

S-Methyl-S-ii-methyläthyD^-iS-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-formyl-IAdihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat 1,2g (2,6mMol)3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 20ml Dichlormethan wurden zu 0,84g (3,9mMol) Pyridiniumchlorchromat in 80ml Dichlormethan zugesetzt. Die Mischung wurde 1V3h gerührt und dann wurden 100 ml Äther zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat durch eine aktivierte Magnesiumsilikatsäule laufen gelassen, wobei gut mit Äther gewaschen wurde. Dichlormethan/Äther wurde abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/ Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde. Es wurden nach Kristallisation 0,16g der Titelverbindung erhalten, Fp. 118— 119°C (Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 71:

3-Methyl-5-(3-thietanyl-S,S-dioxid)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

0,39g (2,3mMol) 3-Chiorperbenzoesäure wurden zu 0,25g (0,5mMol) 3-Methyl-5-thietanyl-4-{3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 25 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach Rühren während 16h wurde gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Nach 15 min wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Natriummetabisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel entfernt. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, und Kristallisation aus Aceton/Petroläther (60-80°C) ergaben 0,03g des Titelsulfons, Fp. 174-176°C.

Beispiel 72:

S-Methyl-B-fcis-S-thietanyl-S-oxidi^O-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyl^-ifluormethyO-IAdihydro-S-methyl-S^- pyridindicarboxylat und 3-Methyl-5-(trans-3-thietanyl-S-oxid)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-ö-methyl-S^-pyridin-dicarboxylat

0,34g (2mMol) 3-Chlorperbenzoesäure wurden unter Rühren bei 0⁰C zu einer Lösung von 0,6g (1,2 mMol) 3-Methyl-5-thietanyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylatin 50ml Dichlormethan zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie beobachtet und, als kein Ausgangsthietanylester mehr vorhanden war, wurde gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat zugesetzt. Nach 30 min wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Die Trennung der Isomeren wurde unter Anwendung von HPLC bewirkt, wobei mitTetrahydrofuran/Hexan-Mischungen eluiert wurde. Das zuerst eluierte Isomer wurde aus Aceton/Petroläther (60-80⁰C) umkristallisiert. Es kristallisierte mit 0,05 mMol Aceton (0,104g), Fp. 179-181 °C, und die Stereochemie wurde mit „eis" festgestellt. Das zweite Isomer wurde aus Aceton/ Petroläther (60-80⁰C) umkristallisiert. Es kristallisierte mit 0,5 mMol Aceton (0,24g), Fp. 168-170⁰C, und die Stereochemie wurde mit „trans" festgestellt.

Beispiel 73:

S-Methyl-S-fi-methyläthyD^-O-chlor-ö-fluor^-itrifluormethyD-phenyD^-cyano-IAdihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat 0,46g (1 mMoDS-Methyl-S-ii-methyläthyD^-iS-chlor-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD^-formyl-IAdihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, 0,08g (1,15mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0,16g Natriumacetat in 10ml Essigsäure wurden bei Raumtemperatur 1¹/2h gerührt. Die Lösung wurde in Wasser/Dichlormethan gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Zerreiben mit Petroläther (60-80⁰C) ergab 0,31 g S-dihydro-2-(hydroxyiminomethyl)-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat, Fp.155-159°C.

0,3g (0,65mMol) dieses Oxims und 0,11 g (0,67mMol) N-(Trifluoracetyl)-imidazol in 5ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1¹Ah am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Äther zerrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60-80°C) ergab 0,095g der Titelverbindung, Fp.212-214°C.

Beispiel 74:

S-Methyl-S-ii-methyläthyD-A-iS-cyano^-thienyD^-ffluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 73 unter Anwendung des Produktes von Beispiel 81 hergestellt, Fp. 145-146°C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 76:

S-Methyl-S-ie-fS-phenyl-S-pyrazolyloxyl-hexyD^-O-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-lfluormethyD-IAdihydro-emethyl-S^-pyridindicarboxylat

0,4g (2,5mMol) 2,4-Dihydro-5-phenyl-3H-pyrazol-3-on wurden zu einer gerührten Lösung von 0,12 g (2,5mMol) 50%igem Natriumhydrid in 8ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach 45min wurden 1,7g (2,5mMol) 3-Methyl-5-(6-(((4-methylphenyl)-sulfonyl)-oxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 7 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft/Reinigung durch Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Tetrahydrofuran/Hexan-Mischung eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus 2-Propanol/Hexan, ergab 0,98g der Titelverbindung, Fp. 141-142⁰C.

Beispiel 76:

3-Methyl-5-(6-((6-methyl-2-phenyl-4-pyrimidinyl)-oxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat-hydrochlorid-herniätherat

0,13g (2,5mMol) 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,47g (2,5mMol) 6-Methyl-2-phenyl-4-pyrimidinol in 9ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach 1 h wurden 1,7g (2,5mMol) 3-Methyl-5-(6-(((4-methylphenyl)-sulfonyl)-oxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylatin2ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und die resultierende Lösung 16h lang gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C) eluiert wurde, ergab 0,6g der freien Base der Titelverbindung. Das Hydrochloridsalz wurde in 2-Propanol/Äthylacetat gebildet und das Lösungsmittel abgedampft. Zerreiben des Rückstandes mit Äther ergab 0,52g der Titelverbindung, Fp. 113-115°C.

Beispiel 77:

S-Methyl-S-fe-iS-phenyl-S-pyrazolyloxyl-hexylM-O^-difluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-IAdihydro-e-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

0,723g (4,5mMol) 2,4-Dihydro-5-phenyl-3H-pyrazol-3-on wurden zu einer gerührten Lösung von 0,217g (4,5mMol) 50%igem Natriumhydrid in 60 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach 1 h wurden 3,0g (4,5 mMol) 3-Methyl-5-(6-(((4-methylphenyl)-sulfonyl)-oxyl-hexylM-fS.e-difluor^-ftrifluormethyO-phenyD^-ffluormethyD-i^dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarobxylat in 5ml Dimethylsulfoxid zugesetzt und die resultierende Lösung 15h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch Chromatographie auf Kieselerde, wobei zweimal mit Äthylacetat/Hexan- und dann mit Dichlormethan/Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat/Hexan, ergab die Titelverbindung, Fp. 126-128°C.

Beispiel 78:

methyl-S.S-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 75 bis 77 hergestellt, Fp. 128-130⁰C (Äthylacetat/Cyclohexan).

Beispiel 79:

3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-formyl-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat 6,5g (3,7mMol) Methyl-4,4-dimethoxy-3-oxobutanoat und 2,84g (3,7mMol) Ammoniumacetat in 60ml tert. Butanol wurden 6h auf 55⁰C erhitzt, wobei Methyl-3-amino-4,4-dimethoxy-2-butenoat erhalten wurde. 775g (3,7 mMol) 3,6-Difluor-2-(trifluormethyl!-benzaldehyd und 5,32g (3,7 mMol) i-Methyläthyl-3-oxobutanoatin 60ml tert. Butanol wurden zugesetzt und die Mischung 4Tage auf 50⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch HPLC gereinigt, wobei mit Äthylacetat/Hexan-Mischungen eluiert wurde; es wurden 3,8g 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(dimethoxymethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridincarboxylat als Öl erhalten.

3,8g dieses Öls wurden bei Raumtemperatur in 20ml Ameisensäure 3 h gerührt. 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und diese Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Hexanmischungen eluiert wurde, gefolgt von Zerreiben mit Hexan, ergabi ,2 g des Titelaldehyds, Fp. 127-128°C.

Beispiel 80:

S-Methyl-S-d-methyläthyD^-O-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-formyl-IAdihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 79 hergestellt und war mit der in Beispiel 70 erhaltenen identisch.

Beispiel 81:

pyridindicarboxylat in 25ml Tetrahydrofuran und 5ml verdünnter Salzsäure wurden 15min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser/Äther gegossen. Der ätherische Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Kristallisation aus Äthylacetat/Petroläther (60-80⁰C) ergab 1,1 g des Titelaldehyds, Fp. 135-137°C.

Beispiel 82:

3-Äthyl-5-methyl-2-((2-aminoäthoxy)-methyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat-maleathydrat

2,56g (4mMol) 3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxyJ-methyll-e-ifluormethyll-IAdihydro-S.S-pyridindicarboxylat und 0,58ml (12mMol) Hydrazinhydrat in 50ml Äthanol wurden 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand fünfmal mit je 50ml Äther zerrieben. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Dichlormethan/Äthanol-Mischungen eluiert wurde, ergab 1,5g der Titelverbindung als freie Base. Die Zugabe dieses Öls zu einer Lösung von 0,34g (3mMol) Maleinsäure in 10 ml Äthanol und Verdünnen mit 40 ml Äther ergaben 1,6g der Titelverbindung, Fp. 161-163°C.

Beispiel 83:

3-Äthyl-5-methyl-2-(4-aminobutyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat-maleat

2,9g (4,53mMol)3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trif!uormethyl)-phenyl)-2-(4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat und 0,67ml (13,6mMol) Hydrazinhydrat in 50ml Äthanol wurden 3h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und das Äthanol abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und 0,525 g (4,5 mMol) Maleinsäure wurden zugesetzt. Ätherzugabe ergab das feste Salz, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde, wobei 1,8g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 161-162°C.

Beispiel 84:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-2-(4-aminobutyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat-maleat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 82 und 83 unter Verwendung des geeigneten Ausgangsmaterials hergestellt, Fp. 167-168T (Äther/Äthanol).

Beispiel 85:

S-Methyl-S-d-methyläthyD^-iS-amino-e-fluor^-ltrifluormethyD-phenyD^-ffluormethyD-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat

1,0g (1,8mMol)3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-2-(fluormethyl)-4-(6-fluor-3-((2,2,2-trifluoracetyl)-amino)-2-trifluormethyl)-phenyl)-lAdihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat und 0,5g Natriumborhydrid in 30ml Tetrahydrofuran wurden 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat/Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand in 30 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,2g Natriumborhydrid behandelt und über Nacht gerührt. Das Aufarbeiten, wie unmittelbar oben beschrieben, und Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Toluol/Äthylacetat-Mischungen eluiert wurde, ergab 0,23 g der Titelverbindung, Fp. 197-198°C (2-Propanol/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 86:

5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

68g (0,3MoI) 3-Chlor-6-fluor-2-{trifluormethyl)-benzaldehyd, 40,2g (0,3MoI) Methyl^-fluor-S-oxobutanoat und 46g (0,3MoI) г-Суапоа^уІ-З-атіпо-г-Ьиіепоаі wurden in 600ml trockenem tert. Butanol unter N₂ 8 Tage auf 55⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Kristallisation aus 2-Propanol ergab 34g der Titelverbindung, Fp. 167-168 ⁰C.

Beispiel 87:

4-(3-Chlor-6-f!uor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-methyl-3-pyridincarbonsäure 3,75g (0,094MoI) Natriumhydroxid in 120 ml Wasser wurden zu einer gerührten Lösung von 17,6g (0,037MoI) 5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1 ^-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat in 60 m Glyme zugesetzt. Nach Rühren während 16h wurde die Lösung in 350ml verdünnte Salzsäure gegossen und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 14,0 g der Titelsäure erhalten wurden, Fp. 209-210⁰C

Beispiel 88:

4-(3-Cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-methyl-3-pyridindicarbonsäure

1,42g (35mMol) Natriumhydroxid in 30ml Wasser wurden zu einer gerührten Lösung von 8,34g (17 mMol) 5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 30ml Glyme zugesetzt. Nach Rühren während 3 h wurde die Reaktionsmischung auf verdünnte Salzsäure gegossen, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 5,3g der Titelsäure erhalten wurden, M⁺ 416.

Beispiel 89:

5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-{3,6-difluor-2-trif!uormethy'l)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methy^fl-3_/5-pyridindicarboxylat

21g (0,1 Mol) 3,6-Difluor-2-(trifluormethyl)-benzaldehyd, 13,4g (0,1 Mol) MethyM-fluor-S-oxobutanoat und 15,4g (0,1 Mol) г-СуапоаіпуІ-З-атіпо-г-Ьиіепоаі wurden in 100ml trockenem tert. Butanol unter N₂ 4 Tage auf 60⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 250ml Dichlormethan wurde mit 5ml Trifluoracetanhydrid behandelt. Nach 15min wurden 20ml Methanol zugesetzt und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch HPLC, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, ergab 12,4g des Titelesters, Fp. 143-145⁰C (2-Propanol/ Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 90:

4-(3,6-Difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-methyl-3-pyridincarbonsäure 3,2 g (8OmMoI) Natriumhydroxid in 70 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 12,4g (27 mMol) 5-(2-Cyanoäthyl)-3-methyl-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 70ml Glyme zugesetzt. Nach Rühren während 16h wurde die Lösung zu 600 ml Wasser zugesetzt und die Mischung einmal mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 10,5g der Titelsäure erhalten wurden, Fp. 187 ⁰C.

Beispiel 91:

3-Methyl-5-(6-(((4-methylphenyl)-sulfonyl)-oxy)-hexyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat

4,88g (23,5mMol) Phosphorpentachlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 10g (23,5mMol) 4-(3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyD-phenyD-e-lfluormethyD-i^-dihydro-S-imethoxycarbonyD^-methyl-S-pyridincarbonsäurein 350ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 1 h wurden 5,64g (23,5mMol) 6-Hydroxyhexyl-4-methylbenzolsulfonat in 100 ml Dichlormethan langsam zugesetzt, nach 16h wurde 5%iges wässeriges Natriumcarbonat unter heftigem Rühren zugesetzt, bis die wässerige Schicht einen pH von 7 bis 8 aufwies. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSCu) und das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch HPLC auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, ergab 11,8g der Titelverbindung als ein Öl. NMR δ (CDCI₃) 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) und 5,93 (q, 1 H).

Beispiel 92:

3-Methyl-5-(6-(((4-methylphenyl)-sulfonyl)-oxy)-hexyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

3,32g (16mMol) 3,6-Difluor-2-(trifluormethyl)-benzaldehyd, 2,3g (17mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat und 5,2g (16mMol) 6-(((4-Methylphenyl)-sulfonyl)-oxy)-hexyl-3-amino-2-butenoat in 80ml tert. Butanol wurden 1 Woche auf 55⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 80ml Dichlormethan wurde mit 0,75ml Trifluoracetanhydrid unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Nach 10min wurden 10ml Methanol zugesetzt und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Reinigung durch HPLC auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, ergab 5,8g der Titelverbindung als ein Öl.

NMR δ (CDcI₃) 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,56 (s, 3H) und 5,83 (q, 1 H).

Beispiel 93:

3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat

14,7g (46mMol) Äthyl-4-(2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy-3-oxobutanoat und 3,9g (51 mMol) Ammoniumacetat in 100ml tert. Butanol wurden 2h auf 6O⁰C erhitzt. 10,4g (46mMol) 3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-benzaldehyd und 6,2g (46mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoat wurden zugesetzt und das Erhitzen auf 60⁰C 4 Tage fortgesetzt.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 200 ml Äther extrahiert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, wobei 2,6g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 159-160°C.

M⁺ 642/4, NMR δ (CDCI₃) 3,63 (s, 3H), 6,08 (q 1 H) und 8,2 (d, 1 H).

Beispiel 94:

3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 83 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmateriaiien hergestellt, Fp. 170-171 ⁰C.

M⁺ 640/2, NMR δ (CDCI₃) 3,55 (s, 3H), 5,95 (q, 1 H), 7,15 (d, 1 H).

Beispiel 95:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 93 unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt, Fp. 142-143°C.

NRM δ (CDCI₃) 3,57 (s, 3H), 6,1 (q,1 H), 7,05 (d, 1 H).

Beispiel 96:

3-Äthyl-5-methyl-24(2-aminoäthoxy)-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat-maleat

0,53g (1,01 mMol)3-Äthyl-5-methyl-2-((2-aminoäthoxy)-methyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(triflourmethyl)-phenyi-6-(fluor-methyl-1,4-dihydro-S.S-pyridindicarboxylat wurden bei 1 bar in 20ml Äthanol über0,4g 10% Pd/C hydriert. Nach 3h wurden 2ml äthanolischer Chlorwasserstoff zugesetzt und die Hydrierung weitere 3 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat/gesättigtem Natriumbicarbonat gelöst und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Dichlormethan/Äthanol/Triäthylamin-Mischungen eluiert wurde, gefolgt von Salzbildung mit Maleinsäure, ergab die Titelverbindung als das Maleatsalz, Fp. 182-183°C.

Beispiel 97:

S-Methyl-S-ie-iB-phenyl-S-pyrazolyloxyl-hexyD^-O-chlor-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyll-i^-dihydro-emethyl-3,5-pyridindicarboxylat

Fp. 132-134°C (Cyclohexan/Dichlormethan/Äthylacetat).

Beispiel 98:

3-Äthyl-5-methyl-2-(4-((5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-amino)-butyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 100 hergestellt; Fp. 108-110⁰C. (Petroläther [60-80°C]/Äther).

Beispiel 99:

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-2-(4-(2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl)-butyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beipsiel 101 hergestellt, Fp. 169-171⁰C (Petroläther [60-80°C]/Aceton).

Beispiel 100:

3-Äthyl-5-methyl-2-((2-((5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-amino)-äthoxy)-methyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat

0,175g (1,2mMol) Dimethyl-N-cyanoiminodithiocarbonat und 0,51 g (1 mMol)3-Äthyl-5-methyl-2-((2-aminoäthoxy)-methyl-4-(3-chlor-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD-e-ffluormethyD-i^-dihydro-S.S-pyridindicarboxylat in 5ml 2-Propanol wurden 4h bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Äther wurden zugesetzt und das Rühren weitere 1V2 h fortgesetzt. Filtration ergab 0,5 g 3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(((cyanoimino)-methylthio)-methyl)-amino)-äthoxy)-methyl)-6- (fluormethylM^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat, Fp. 177-180⁰C (Zers.).

0,5g des obigen Feststoffes und 0,2ml Hydrazinhydrat in 5ml Äthanol wurden 3h am Rückfluß erhitzt. Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstandes unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol ergaben 0,27g der Titelverbindung, Fp. 96-98T.

Beispiel 101:

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-((2-(2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl)-äthoxy)-methyl)-3,5-pyridindicarboxylat

0,51g (1 mMol)3-Äthyl-5-methyl-2-((2-aminoäthoxy)-methyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat und 0,365g (2mMol) Hexahydro-2,4,6-trimethyl-1,3,5-triazintrihydrat in 5ml Methanol wurden 1 h bei 0⁰C gerührt. 0,35g (4mMol) 2,3-Butandion in 2ml Methanol wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung 16h bei 0⁰C gehalten. 5ml Ammoniak (dO,88) wurden zugesetzt und die Mischung 24h bei 0⁰C gehalten.

Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei 0,49 g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 76-78°C.

Beispiel 102:

3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(dimethylamino)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-S^-pyridindicarboxylatmaleat

6,47g (30mMol)Äthyl-4-((2-(dimethylamino)-äthoxy)-3-oxobutanoat,2,4g (31 mMol)Ammoniumacetatund 150mltert. Butanol wurden2häuf 6O⁰Cerhitzt.4,03g(30mMol) Methyl-4-fluor-3-oxobutanoatund6,8g (30mMol)4-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-benzaldehyd wurden zugesetzt und das Erhitzen 3 Tage fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand, in 100ml Dichlormethan gelöst, wurde mit 2,0ml Trifluoracetanhydrid behandelt. Nach 10min wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Tetrahydrofuran/Petroläther (60-80⁰C)/ Triäthylamin-Mischungen eluiert wurde. Das Maleatsalz wurde gebildet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,95g der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 123-125°C.

Beispiel 103:

S-Cyclobutyl-S-methyl^-iS-cyano-e-fluor^-itrifluormethyD-phenyD^-ifluormethyD-i^-dihydro-i^-dimethyl-S.epyridindicarboxylat

0,336g (6 mMol) pulverförmiges Kaliumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,7 g (1,5 mMol) S-Cyclobutyl-S-methyl-4-(3-cyano-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat und 0,43g (ЗппМоІ) Jodmethan in 14ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach 15min wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C) eluiert wurde, ergab 0,35g der Titelverbindung, Fp. 110-112°C.

Beispiel 104:

5-Methyl-341-methyläthyl)-24(241,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy)-methyl)-64fluormethyl)n,4-dihydro-4-(2,3,6-trifluorphenyO-S^-pyridin-dicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 93 hergestellt, Fp. 141-143^CC (Äthanol/Äther).

Beispiel 105:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-2-((2-aminoäthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-4-(2,3,6-trifluorphenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 82 und 83 hergestellt; NMR δ (CDCI₃) 5,45 (s, 1 H) und 3,60 (s, 3H).

Beispiel 106:

3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(4-((4-chlorphenyl)-methyl)-1-piperazinyl)-äthoxy )-methyl)-S-lfluormethyD-IAdihydro-S^-pyridindicarboxylat-bisoxalat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 hergestellt und in das Oxalatsalz überführt (Methanol).

NMRS (CDCI₃) 5,89 (q, 1 H) und 5,55 (m, 2 H).

Beispiel 107:

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chior-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-((2-(1-piperazinyl)-äthoxy)-methyl)-3,5-pyridindicarboxylat 3,5g (4mMol)3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-pheny)-)-2-((2-(4-((4-chlorphenyl)-methyl)-1-piperazinyl)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1 Adihydro-S^-pyridindicarboxylat wurden in 500ml Methanol und 1 ml Essigsäure gelöst. 5% Pd/C wurde zugesetzt und die Mischung bei 3,15 bar 16h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Natriumbicarbonatlösung gelöst, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 1,4g der Titelverbindung erhalten wurden. NMR δ (CDCI₃) 5,99 (q, 1 H), 4,70 (q, 2 H).

Beispiel 108:

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-((2-(4-((methylamino)-carbonyl)-1-piperazinyl)-äthoxy)-methyl)-3,5-pyridindicarboxylat 0,05g (0,9mMol)5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifiuormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-((2-(1-piperazinyl)-äthoxy)-methyl)-3,5-pyridindicarboxylat und 0,008ml (0,9mMol) Methylisocyanat in 1 ml Chloroform wurden 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde Chromatographien, wobei die Dichlormethan/Methanol eluiert wurde; es wurden 0,025g der Titelverbindung erhalten.

NMR δ (CDCI₃) 5,97 (q, 1 H, 2,85 (d, 3H), 2,4 (s, 3H).

Beispiel 109:

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 159-161 °C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 110. 5-Cyclobutyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 135-137⁰C (Petroläther [60-80"C]).

Beispiel 111:

3-Methyl-5-(2-methylpropyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 158-159⁰C (2-Propanol).

Beispiel 112:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 135-137°C (Petroläther [60-80°C]).

Beispiel 113:

3-Äthyl-5-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 148-150°C (2-Propanol).

Beispiel 114:

3-Methyl-5-(3-oxetanyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, Fp. 158,5-160°C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 115:

3-Methyl-5-(tetrahydro-4H-pyran-4-yl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluor-methyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 4 hergestellt, Fp. 88-90⁰C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 116:

3-MethYi-542,2,2-trifluoräthyl)-443-chlor-6-f!uor-24trifluormethyl)-phenyl)-24fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, Fp. 164-166°C (Aceton/Petroläther [60-8O⁰C])

Beispiel 117:

pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, Fp. 169-171 °C (Aceton/Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 118:

3-Methyl-5-(2-methyl-1-(methyläthyl)-propyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylatO,48g (2,3mMol) Dicyclohexyicarbodiimid wurden zu einer gerührten Lösung von 1,0g (2,3mMol)4-(3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-methyl-3-pyridincarbonsäure und 2,73g (23mMol) 2,4-Dimethyl-3-pentanol in 10ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 20 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und 20 ml Äther wurden zugesetzt. Nach 1 h wurde die Lösung filtriert und der Äther abgedampft. Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Hexan eluiert wurde, ergab 0,135g der Titelverbindung, Fp. 179-181⁰C (2-Propanol/Cyclohexan).

Beispiel 119:

5-(2,2-Dimethylpropyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt, Fp. 169-171⁰C (Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 120:

S-dJ-DimethyläthyD-S-methyl^-O-chlor-e-fluor^-ltnfluormethyD-phenyD^-ifluormethyll-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt. Fp. 121-122X (Hexan).

Beispiel 121: 5-(2-Fluor-1-(fluormethyl)-äthyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 118 hergestellt, Fp. 124-125⁰C (Cyclohexan).

Beispiel 122:

3-Methyl-5-(2,2,2-trifluor-1-(trifluormethyl)-äthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt, Fp. 102-104 (Petroläther (60-80°C); M⁺ 577/5, NMR δ (CDCI₃) 6,00 (q, 1 H), 3,59 (s, 3H).

Beispiel 123:

5-(Äthoxymethyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 124 hergestellt, Fp. 154-155⁰C (2-Propanol).

Beispiel 124:

3-Methyl-5-(2-oxopropyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat 0,057g (1,2mMol) 50%iges Natriumhydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,5g (1,2mMol)4-(3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyD-phenyD-e-ifluormethyD-IAdihydro-S-imethoxycarbonyD^-methyl-S-pyridincarboxylatin 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 1 h wurden 0,088g (1 mMol) i-Chlor-2-propanon zugesetzt. Nach 2 Wochen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf verdünnte Salzsäure und Äthylacetat gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat wieder extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSCU). Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Hexan eluiert wurde, ergaben 0,3g der Titelverbindung, Fp. 142-143⁰C (2-Propanol/Hexan).

Beispiel 125:

5-(1-Äthylpropyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, Fp. 134-137⁰C (Petroläther [60-80⁰C]).

Beispiel 126:

5-(3-Cyclopentenyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt, Fp. 169-171⁰C (Aceton/Petroläther

Beispiel 127:

S^S-Hydroxy^-fhydroxymethyll^-methylpropyll-S-methyl-^S-chlor-e-fluor^^trifluormethyll-phenyO^-lfluorrnethyO-IA dihydro-e-methyl-S^-pyridindicarboxylat

methyl-S^-pyridindicarboxylat wurden in 10 ml Äthylacetat gelöst und 10 ml 2 η Salzsäure wurden zugesetzt. Nach Stehen während 16h wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie auf Kieselerde, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (60-80°C)-Mischungen eluiert wurde, gefolgt von Kristallisation aus Methanol/2-Propanol/Petroläther (60-80⁰C) ergab 0,28g der Titelverbindung, Fp. 122-124°C.

Beispiel 128:

3-Methyl-5-(cis-octahydro-endo-2-pentalenyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt, Fp. 205⁰C (Zers.).

Beispiel 129: 5-(2,2-Dimethyl-3-((methyl-(phenyl-methyl)-amino)-propyl)-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat-hydrochlorid Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 7 hergestellt, Fp. 11⁰C (Zers.). M⁺ 616/4, NMR δ (D₆DMSO) 5,76 (q,

Beispiel 130:

S-Methyl-S-li-methyläthyD^-fdifluormethyD^-fS^-difluor^-ltrifluormethyD-phenylJ-i^-dihydro-ö-methyl-S^- pyridindicarboxylat 0,36g (2,2mMol) Diäthylaminoschwefeltrifluorid wurden zu einer gerührten Lösung von 0,9g (2mMol) 3-Methyl-5-(1-methyläthyl)-4-(3,6-difluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-formyl-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat in 50ml Dichlormethan bei -20°C zugesetzt. Nach 1 h bei 20°C und 1 h am Rückfluß wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Kieselerde chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. Zerreiben der reinen eingedampften Fraktionen mit Hexan 0,34g der Titelverbindung, Fp. 136-137°C.

Beispiel 131:

S-Methyl-S-d-methyläthyD^-fS-chlor-e-fluor^-ftrifluormethyD-phenyD^-idifluormethyD-IAdihydro-e-methyl-SjS-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 130 hergestellt, Fp. 131-132°C (Hexan).

Beispiel 132:

S-iS-AzetidinyD-S-methyl^-O-chlor-e-fluor^-UrifluormethyD-phenyD^fluormethyD-IAdihydro-e-methyl-S^- pyridindicarboxylat-hydrochlorid Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt, Fp. 176°C (Zers.) (Äthanol/Äther), M⁺ 480/2, NMR δ (D₆DMSO) 9,3 (s, 1 H), 5,85 (q, 1 H), 3,6 (s, 3H).

Beispiel 133:

5-Methyl-3-(2,2,2-trichloräthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxyi-methyD-e-ifluormethyll-i^-dihydro-e-methyl-S.S-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, NMR δ (CDCI₃) 6,05 (q, 1 H), 3,56 (s, 3H).

Beispiel 134:

4-(3-Chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-3-pyridincarbonsaure 0,31 g (4,75 mMol) Zinkstaub wurden zu einer gerührten Lösung von 0,7 g (0,95 mMol) 5-Methyl-3-(2,2,2-trichloräthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro- 3,5-pyridindicarboxylat in 10ml Acetonitril, enthaltend 0,18 ml (4,75 mMol) Ameisensäure, zugesetzt. Nach 3 Tagen wurde die Reaktionsmischung auf Kochsalzlösung gegossen, mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde filtriert, mit 10%iger wäßriger Schwefelsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. M⁺+ 1 616/7.

Beispiel 135:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-äthoxy)-methyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 53 bis 55 hergestellt, M⁺ 656/8.

Beispiel 136:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-2-((2-amino-äthoxy)-methyl)-4-{3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindungen wurde nach dem Verfahren der Beispiele 82 und 83 hergestellt, (M + 1)⁺ 527/9, NMR δ (CDCI₃) 8,25 (d, 1H), 6,0 (q, 1H), 3,57 (s, 3H).

Beispiel 137:

5-Methyl-3-(1-methyläthyl)-4-(2,6-difiuor-3-nitrophenyl)-2-((2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)äthoxy)-methyl-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 93 hergestellt, (M + 1) 618, NMR δ (CDCI₃) 5,53 (s, 1 H), 3,60 (s, 3H).

Beispiel 138:

5-Methyl-341-methylathyl)-24(2-amino-athoxy)-methyl)-442,6-difluor-3-nitrophenyl)-64fluormethyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 82 und 83 hergestellt, (M + 1) 488

Beispiel 139.

5-Athyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-((2-(4-(2-thiazolyl)-1-piperazinyxl)-äthoxy)-methyl)-3,5-pyndm-dicarboxylat

0,05g (0,1 mMol) 5-Athyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(trifluormethyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-((2-(1-piperazmyl)-athoxy)-methyl)-3,5-pyndindicarboxylat und 0,02 ml 2-Bromthiazol wurden 2 Tagelang auf 120°C erhitzt Chromatographie auf Sihkagel, wobei mit Dichiormethan/Methanol/Tnathylamin eluiert wurde, ergab 0,02g derTitelverbindung. (M + 1)¹ 647/9, NMR δ (CDCI₃) 5,98 (q, 1 H), 3,58 (s, 3H)

Beispiel 140·

5-Äthyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-(4-methoxy-4-oxobutyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, M⁺ 539/41

Beispiel 141:

4-(4-3-Chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-3-(athoxycarbonyl)-6-(fluorfnethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-pyridyl)-butansaure

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren der Beispiele 87, 88 und 90 aus 5-Athyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1_/4-dihydro-6-(4-methoxy-4-oxobutyl)-3,5-pyridindicarboxylat hergestellt NMR δ (CDCI₃) (q, 1 H), 3,57 (s, 3H), 2,5 (t, 2H)

Beispiel 142-

S-Athyl-S-methyl^-fS-chlor-e-fluor^-ftnfluormethyD-phenyD^-ie-athoxy^e-dioxohexyD-e^fluormethyD-i^-dihydro-emethyl-S^-pyndindicarboxylat

0,75ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zu 1,1 g (2mMol)4-(4-(3-Chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-3-(athoxycarbonyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-2-pyndyl)-butansaurein20ml Dichlormethan zugesetzt Nach Ruhren wahrend 16h wurde das Losungsmittel abgedampft, wobei das Saurechlond-Zwischenprodukt erhalten wurde Diese Verbindung in 10 ml Dichlormethan wurde wahrend 30 mm zu einer Losung von 0,36g (2,5mMol)2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und 0,23g (3mMol) Pyndin in 50ml Dichlormethan bei -20°C zugesetzt Die Reaktionsmischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und 3h gerührt Die Reaktionsmischung wurde dann mit Salzsaure und Kochsalzlosung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und das Losungsmittel abgedampft Der Ruckstand wurde 2h in Äthanol am Ruckfluß erhitzt und das Losungsmittel abgedampft Der Ruckstand wurde durch HPLC gereinigt, wobei mit Athylacetat/Petrolather (60-80⁰C)-Mischungen eluiert wurde, es wurden 0,46g derTitelverbindung erhalten NMR δ (CDCI₃) 6,0 (q, 1 H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 2H) und 2,67 (t, 2H)

Beispiet 143

3-Athyl-5-methyl-2-(3-(2-amino-6-hydroxy-4-pyrimidyl)ipropyl)-4-(3-chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-6-(fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyndmdicarboxylat

0,46g (0,77 mMol) S-Athyl-S-methyl^-O-chlor-e-fluor^-drifluormethyD-phenyll^-fe-athoxy^e-dioxohexyD-e-ifluormethyl)-i^-dihydro-S^-pyndindicarboxylat,

0,075g (0,79 mMol) Guanidinhydrochlorid und 0,14g (1,1 mMol) 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en wurden 3h in 15 ml Äthanol am Ruckfluß erhitzt Das Losungsmittel wurde abgedampft und der Ruckstand auf Kieselerde chromatography, wobei mit Dichlormethan/Methanol eluiert wurde, es wurden 0,165g derTitelverbindung erhalten, (M-I-I)⁺ 591/3

Beispiel 144

5-Athyl-3-methyl-4-(3-chlor-6-fluor-2-(tnfluormethyl)-phenyl)-2-(fluormethyl)-1,4-dihydro-6-((2-methoxy-2-oxoathoxy (-methyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 6 hergestellt, NMR δ (CDCI₃) 6,0 (q, 1H), 4,81 (q, 2H), 3,58 (s, 3H)

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   worin Ri Wasserstoff oder C₁-e-Alkyl bedeutet;

   R₃ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, JeWeUs-(CH₂)X-(CHR₃₄JyR₃₅ sind; χ eine ganze Zahl von 0 bis 7 inkl. ist;

   у O oder 1 ist;

   R₃₄ Wasserstoff, C₁^-Al kyl oder Cycloalkyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl. darstellt; R₃₅ Wasserstoff, Ci.₆-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, durch C^₆-AIkOXy, durch d.e-Alkanoyl oder durch Hyroxy; einen 4-, 5- oder 6gliedrigen Sauerstoff, Stickstoff oder S(O)_n enthaltenden heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls substituiert ist durch C₁^-Al kyl; Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl., welches Cycloalkyl seinerseits gegebenenfalls überbrückt, durch Ci.₆-Alkyl substituiert oder an einen Phenylring kondensiert ist; eine Gruppe -CH=CHRi₃, wobei R₁₃ Cycloalkyl mit bis zu 8 C-Atomen inkl. ist; oder eine C^-Alkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe(n) gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, bedeutet; oder, wenn χ eine ganze Zahl von 1 bis 7 inkl. ist, R₃₅ CN, -SOjR₃₃ oder eine Gruppe der Formel (II) oder (IM)

   N _ H

   (H)

   (in)

   bedeutet, wobei R-ц und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Ci__e-Alkyl oder Phenyl sind; und R₃₃ Ci.₆-Alkyl oderC^-Alkylpenyl bedeutet;

   R₂ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, jeweils CN, CHO oder Cv₆-Al kyl gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und gegebenenfalls substituiert durch Halogen, durch Hydroxy, durch -COOH oder einen C^e-Alkylester hiervon, durch eine Ст^-ß-Ketoestergruppe, durch eine 2-Amino-6-hydoxypyrimidin-4-yl-Gruppe oder durch eine Gruppe -NRi₄R₁₅, wobei R₁₄ und R₁₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C₁.₆Alkyl,-C(=NCN)S-Ci-6-Alkyl oder eine Gruppe der Formel (IV)
   N N

   sind oder miteinander eine Kette -CR₁₆=N-CRi₇=CR₁₈, -CH₂CH₂N(R₁₉)CH₂CH₂- oder CO(o-Penylen) СО-bilden, Ri₆, R₁₇ und R₁₈, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Ci.₆-Alkyl bedeuten,

   R₁₉ Wasserstoff; C₁^-AIlCyI gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, das seinerseits gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen; -CONR20R21; oder einen 5gliedrigen ungesättigten Ring, der Stickstoff und gegebenenfalls auch Schwefel enthält, darstellt;

   R20 und R21, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeuten, darstellen; R₄ eine Phenylgruppe ist, die 3 oder 4 Substituenten trägt oder eine ungesättigte 5gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die ein einziges Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, wobei R₄ substituiert ist durch CF₃, XR₂₂, Nitro, Halogen, CN, C^-Alkyl, Formyl, Dioxalanyl, -N(R₂₃)COR₂₄, -CONR₂₅R₂₆ oder Amino, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenylsulfonyl oder durch Trifluoracetyl, und R₄ einen Substituenten an dem dem Atom benachbarten Atom trägt, durch welches R₄ an den Rest des Moleküls gebunden ist,

   R₂₂ Phenyl oder Ci_₁₆-Alkyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen bedeutet; X die Bedeutung O oder S(O)_n hat,

   π 0,1 oder 2 ist; und

   R23' R24- R25 und R₂6, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oderC-i-e-Alkyl bedeuten, vorausgesetzt, daß, i) wenn R₁ Wasserstoff oder Methyl ist, R₂ CH₂F bedeutet, R₃ Methyl darstellt und R₅1-Methyläthyl oder Cyclopentyl ist, R₄ nicht 2-(Trifluormethyl)-3-chlor-6-fluorphenyl bedeutet,

   ii) wenn R₁ Wasserstoff ist, R₂ CH₂F bedeutet, R₃ Methyl darstellt und R₅ 1-Methyläthyl ist, R₄ nicht 2,3-Dichlor-6-fluorphenyl bedeutet, und

   iii) wenn R₄ eine heterocyclische Gruppe ist, zumindest eines von R₂ und R₆ eine andere Bedeutung als Alkyl oder Alkoxyalkyl

   und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen jener Verbindungen der Formel (I), die ein basisches Stickstoffatom enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß es umfaßt:

   a) die Umsetzung der Verbindungen der Formeln

   R₄CHO (V),

   R₅OOCCH₂COR₆ (VII), R₃OOCCH₂COR₂ (X) und R₁NH₂ (XIV)

   oder der partiellen Kondensate hievon, in welchen Formeln R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ die obigen Bedeutungen haben,

   b) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe -S(0)_m- enthält, worin m 1 oder 2 ist, durch selektive Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin m O oderΊ ist,

   c) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines oder beide von R₂ und R₆-CHF₂ oder-CH₂F sind, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines oder beide von R₂ und R₆-CHO bzw.-CH₂L sind, wobei L-OH oder eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einem Fluorierungsmitlel,

   d) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CHO trägt, durch

   i) selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CH(OR₂₇J₂ trägt, wobei R₂₇C₁-^-AIlCyI ist oder die beiden Gruppen R₂₇ miteinander eine Kette-CH₂CH₂-bilden, oder ii) selektive Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten -CH₂OH trägt,

   e) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines von R₂ und R₆-CH₂OH ist, durch selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines von R₂ und R₆-CH₂Z bedeutet und Z eine gut abspaltbare Gruppe darstellt,

   f) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe-CN trägt, durch Entfernen von ROH aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), die eine Gruppe-CH=NOR trägt, worin-OR eine gut abspaltbare Gruppe bedeutet,

   g) die Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin zumindest eines von R₃ und R₆ Wasserstoff ist oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Gruppe -COOH trägt, durch reduktive Spaltung oder Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Carbonsäureestergruppe trägt,

   h) die Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin zumindest eines von R₃ und R₅ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Carbonsäureestergruppe oder eine /3-Ketoestergruppe trägt, durch Veresterung oder Umesterung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Wasserstoff oder eine Gruppe R₃ oder R₅, die von jener verschieden ist, die im Endprodukt erwünscht ist, bedeutet oder worin zumindest eines von R₂ und R₆ eine Gruppe-COOH trägt,

   i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆ Methyl ist, durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆-CH₂Y bedeutet und Y eine zu Wasserstoff reduzierbare Gruppe ist,

   j) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die einen Substituenten—N H₂ trägt, durch Entfernung einer Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung, die eine geschützte Aminogruppe trägt,

   k) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der zumindest eines von R₃ und R₅-Alkyl substituiert durch eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅-Alkyl substituiert durch eine gut abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (Xl) bzw. (XII)

   (XI)

   oder einem Tautomer oder Salz hievon, worin R₁₁ und R₁₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   I) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch eine Gruppe -CH(R₃₆)(CH₂OH)-CH₂OH ist, wobei R₃₆ Wasserstoff oder Alkyl darstellt, durch selektive Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₃ und R₅ Alkyl substituiert durch 3-Oxetanyl darstellt, das seinerseits gegebenenfalls in Stellung 3 durch Alkyl substituiert ist,

   m) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ C^-Alkyl ist, durch C₁_₆-Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff ist,

   n) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin eines von R₁₄ und R₁₅ eine Gruppe der Formel (IV) ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin eines von R₁₄ und R₁₅-Ct=NCN)S-C₁^-AIlCy! ist, mit Hydrazin,

   о) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₄ und R₁₅ miteinander eine KeHe-CR₁₆=N-CR₁₇=CRi₈-bilden, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Ri₄ und Ri₅ beide Wasserstoff sind, mit Ammoniak und einem Alkanaldehyd und einem Alkanendion, worin die beiden Sauerstoffatome sich an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden,

   p) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₉ Alkylaminocarbonyl oder einen 5gliedrigen Ring bedeutet, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Ri₉ Wasserstoff ist, mit einem Alkylisocyanat oder mit einer entsprechenden 5gliedrigen Ringverbindung, die eine gut abspaltbare Gruppe trägt,

   q) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁₄ oder R₁₅ eine Gruppe -C(=NCN)S-C₁^-AIkyl ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₁₄ und R₁₆ Wasserstoff ist, mit einem Di(C₁. ₆)alkyl-N-cyanoiminodithiocarbonat,

   r) die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R₆ durch eine 2-Amino-6-hydroxypyrimidin-4-yl-Gruppe substituiert ist, durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin zumindest eines von R₂ und R_e durch eine ß-Ketoestergruppe substituiert ist, mit Guanidin, oder

   s) die Herstellung eines optischen Isomeren einer Verbindung der Formel (I) durch Trennung einer Mischung von optischen Isomeren der Verbindung und,

   wenn erwünscht oder notwendig. Überführen der erhaltenen Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder vice versa.
   2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₄ die Formel (XIII)