DE69628466T2 - Zwischenverbindungen zur Herstellung von neunen Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salzen - Google Patents

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Yoshiko Takata-gun Niino
Yoshihiro Takata-gun Ohshita
Yuzo Takata-gun Hirao
Hirotaka Takata-gun Amano
Norihiro Takata-gun Hayashi
Yasuhiro Takata-gun Kuramoto
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von Pyridoncarbonsäurederivaten oder Salzen davon mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hervorragender oraler Absorption.
  • Stand der Technik
  • Viele Verbindungen mit einem Basisskelett aus Pyridoncarbonsäure sind aufgrund ihrer hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und ihres breiten antibakteriellen Spektrums als nützliche synthetische antibakterielle Mittel bekannt. Von diesen Verbindungen finden Norfloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 55-31042), Ofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 57-46986), Ciprofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 58-76667), Tosufloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 60-228479) und dergleichen in der klinischen Praxis zur Behandlung von Infektionen weit verbreitet Anwendung.
  • Bei diesen Verbindungen sind jedoch weitere Verbesserungen notwendig, was ihre antibakteriellen Aktivitäten, ihre Darm-Absorption, ihre Stoffwechselstabilität und ihre Nebenwirkungen, sowie ihre Phototoxizität und Cytotoxizität betrifft.
  • Demgemäß sieht die vorliegende Offenbarung neue Verbindungen vor, die in Bezug auf diese Aspekte ausreichend sind.
  • Die vorliegende Erfindung besteht in einem Zwischenprodukt, das bei der Herstellung derartiger Verbindungen nützlich ist, und es handelt sich um einen Aminoverbindung der folgenden allgemeinen Formel (c):
    Figure 00020001
    worin X für ein Stickstoffatom steht, Y für -CH= oder -CR7= steht (R7 steht für C1-7-Alkyl oder Fluor), Z für -CH= steht, R2a für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe steht und R3 für Wasserstoff oder Pluor steht, mit der Maßgabe, dass R3 für Fluor steht, wenn Y -CH= ist und wenn Y -CR7- ist, wobei R7 C1-7-Alkyl ist.
  • Ein Verfahren, bei dem die Aminoverbindung nützlich ist, wird nachstehend unter der Überschrift 'Verfahren 1' beschrieben.
  • Entsprechende Produktverbindungen sind durch die folgende allgemeine Formel (1) dargestellt, weisen gute antibakterielle Eigenschaften gegenüber gramnegativen und -positiven Bakterien sowie extrem niedrige Toxizität auf und wären daher ein sehr nützliches synthetisches Antibakterium.
  • Figure 00020002
  • In der Formel steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe; R2 steht für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe; R3 steht für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom; R4 steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R5 steht für ein Halogenatom; R6 steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe; X ist ein Stickstoffatom; Z ist -CH= und Y ist -CH= oder -CR7= (worin R7 für eine C1-7-Alkylgruppe oder Fluor steht), wobei die obige Maßgabe gilt, und W für ein Stickstoffatom oder -CR8= steht (worin R8 für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe steht).
  • Die neuen Pyridoncarbonsäurederivate sind durch die allgemeine Formel (1), wie oben gezeigt, dargestellt, und der Begriff "Nieder-", der für die Substituenten der durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Pyridoncarbonäsurederivate verwendet wird, gibt im Fall eines unverzweigten Substituenten an, dass der Substituent 1 bis 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfasst, und im Fall eines zyklischen Substituenten, dass der Substituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst.
  • In der allgemeinen Formel (1) steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl-Carboxyl-Schutzgruppe (der Begriff Carboxyl-Schutzgruppe bezeichnet hierin einen Esterrest eines Carboxylatesters, und die Carboxyl-Schutzgruppe kann ein Carboxylatesterrest sein, der sich relativ leicht abspalten lässt, um die entsprechende freie Carboxylgruppe zu erzeugen), z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe.
  • Es ist festzustellen, das R1 am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom ist.
  • In der allgemeinen Formel (1) steht R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe. Beispiele für Substituenten für die substituierte Aminogruppe sind Niederalkylgruppen, wie z. B. Methylgruppen, Ethylgruppen, n-Propylgruppen, i-Propylgruppen, n-Butylgruppen, i-Butylgruppen, t-Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen und Heptylgruppen; Niederalkenylgruppen, wie z. B. Vinylgruppen, Allylgruppen, 1-Propenylgruppen, Butenylgruppen, Pentenylgruppen, Hexenylgruppen und Heptenylgruppen; Aralkylgruppen, wie z. B. Benzylgruppen und 1-Phenylethyl; Arylgruppen, wie z. B. Phenylgruppen und Naphthylgruppen; Niederalkanoylgruppen, wie z. B. Formylgruppen, Acetylgruppen, Propionylgruppen, Butyrylgruppen und Isobutyrylgruppen; Niederalk oxycarbonylgruppen, wie z. B. Methoxycarbonylgruppen und Ethoxycarbonylgruppen; Aroylgruppen, wie z. B. Benzoylgruppen und Naphthoylgruppen; Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, wie z. B. Glycyl, Leucyl, Valyl, Alanyl, Phenylalanyl, Alanyl-Alanyl, Glycyl-Valyl und Glycyl-Glycyl-Valyl, und Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, bei denen ihre funktionelle Gruppe mit Acyl, Niederatralykl oder anderen Schutzgruppen geschützt sind, die üblicherweise in der Peptid-Chemie eingesetzt werden; sowie zyklische Aminogruppen. Ein oder zwei Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können aus den Substituenten wie oben beschrieben ausgewählt werden. Es wird erwartet, dass die mit dem Aminosäurerest oder dem Oligopeptidrest geschützte Verbindung verbesserte Wasserlöslichkeit aufweist.
  • Vorzugsweise ist R2 eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe, eine Di-Niederalkylaminogruppe, eine Niederalkanoylaminogruppe, eine Aminosäure-substituierte Aminogruppe oder eine Oligopeptid-substituierte Aminogruppe. Mehr bevorzugte Beispiele für R2 sind Aminogruppen, Methylaminogruppen, Ethylaminogruppen und Dimethylaminogruppen, von denen Aminogruppen am meisten bevorzugt werden.
  • Als Nächstes steht R3 in der allgemeinen Formel (1) für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom; R4 steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R5 steht für ein Halogenatom; R6 steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe; X ist ein Stickstoffatom; Z ist -CH=; Y ist -CH= oder-CR7= (worin R7 für eine C1-7-Alkylgruppe oder Fluor steht); und W steht für ein Stickstoffatom oder -CR8= (worin R8 für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht).
  • Die durch R4, R5, R6 und R8 dargestellten Halogenatome umfassen Fuoratome, Chloratome, Bromatome und Jodatome. Von diesen werden Fuoratome und Chloratome bevorzugt, und insbesondere sind R4 bis R6 vorzugsweise Fuoratome, und R8 ist vorzugsweise ein Chloratom oder ein Bromatom.
  • Die durch R7 und R8 dargestellten Niederalkylgruppen enthalten 1 bis 7 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methylgruppen, Ethylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen und Heptylgruppen, von denen Methylgruppen am meisten bevorzugt werden.
  • Es ist auch festzustellen, dass die Verbindung der Formel (1) ein Naphthylidin-Skelett aufweist, wenn W für Stickstoff steht, und ein Chinolin-Skelett, wenn W für -CR6= steht, und es wird am meisten bevorzugt, dass W für -CR6= steht (worin R8 für ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe steht).
  • Zu den durch R6 dargestellten, gegebenenfalls geschützten Aminogruppen gehören Aminogruppen sowie mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützte Aminogruppen. Beispiele für solche geschützte Aminogruppen sind die Aminogruppen, die mit einer Niederalkanoylgruppe geschützt sind; wie z. B. Formel, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Hexaloyl oder dergleichen; mit Niederalkoxycarbonylgruppen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl oder dergleichen; mit Aroyl, wie z. B. Benzol, Toluoyl, Naphthoyl oder dergleichen, mit Arylniederalkanoylgruppen, wie z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder dergleichen; mit Aryloxcarbonylgruppen, wie z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl oder dergleichen; mit Aryloxyniederalkanoylgruppen, wie z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl oder dergleichen; mit Aralkyloxycarbonylgruppen, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl oder dergleichen; oder mit Aralkylgruppen, wie z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl oder dergleichen.
  • Die bevorzugte Kombination aus R1, R2, R3, R4, R6 und W ist eine solche, dass R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe oder eine Di-Niederalkylaminogruppe ist, R3 ein Fluoratom ist, R4 ein Halogenatom ist, W -CR8= ist (R8 ist ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe); und R6 ein Wasserstoffatom ist. Eine mehr bevorzugte Kombination von R1, R2, R3, R4, R6 und W ist eine solche, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, R2 eine Aminogruppe ist, R3 ein Fluoratom ist, R4 ein Fluoratom ist, W -CCI =, -CBr= oder -CCH3= ist und R6 ein Wasserstoffatom ist.
  • Die Salze der Pyridoncarbonsäurederivate der Formel (1), wie oben beschrieben, können entweder Säureadduktsalze oder Basenadduktsalze sein. Der Begriff Salze, wie hierin verwendet, umfasst auch Chelatsalze mit einer Borverbindung. Beispiele für Säureadduktsalze sind (i) Salze mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure; (ii) Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure, Zitronensäure, Trichlonessigsäure, Tnifluoressigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure; und (iii) Salze mit einer Sulfonsäune, wie z. B. Methansulfonsäune, Benzolsulfonsäune, p-Toluolsulfonsäune, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure; und Beispiele für Basenadduktsalze sind (i') Salze mit einem Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium, (ii') Salze mit einem Erdalkalimetall, wie z. B. Kalzium oder Magnesium; (iii') Ammoniumsalze; (iv') Salze mit einer Stickstoff-hältigen organischen Base, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Phenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin. Beispiele für Borverbindungen sind Bonhalogenide, wie z. B. Borfluorid, sowie Niedenacyloxybone, wie z. B. Acetoxybor.
  • Die Pyridoncarbonsäurederivate und die Salze davon können zusätzlich zur nicht solvatisierten Form auch in Form eine Hydrats oder Solvats vorliegen. Demgemäß umfasst die Verbindung alle kristallinen Formen, Hydratformen und Solvatformen. Weiters können die Pynidoncanbonsäurederivate und Salze davon in Form einer optisch aktiven Substanz vorliegen, und derartig optisch aktive Substanzen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung. Weiters können das Pyridoncarbonsäurederivat und seine Salze in Form eines (cis- oder trans-) Stereoisomers vorliegen, und derartige Stereoisomere fallen ebenfalls in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
  • Die Pyridoncarbonsäurederivate und Salze davon, die durch die Formel (1) wie oben beschrieben dargestellt sind, können nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt wer den, das auf angemessene Weise in Übereinstimmung mit Faktoren wie dem Typ der Substituenten ausgewählt wird, und ein exemplarisches Verfahren wird nachstehend beschrieben.
  • (Verfahren 1)
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können die Verbindungen (1a), worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist und R5 ein Halogenatom ist, beispielsweise durch Verfahren 1 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema dargestellt ist:
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    [worin R1a für eine Niederalkylgruppe steht; R10 für eine Niederalkylgruppe steht; L1 für ein Halogenatom steht; R5a für ein Halogenatom steht; R2a für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe steht; R6a für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe steht; R6b für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht; R2, R3, R4, R6, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.] Zur besseren Veranschaulichung wird die Verbindung (1a) hergestellt, indem die Verbindung (A) mit einem Orthoformiat, wie z. B. Methylorthoformiat oder Ethylorthoformiat umgesetzt wird, um Acrylatderivat (B) zu erzeugen; das Acrylatderivat (B) mit einer Aminoverbindung (C) gemäß vorliegender Erfindung umgesetzt wird, um Verbindung (D) zu erzeugen; die Verbindung (D) zyklisiert wird, um Verbindung (E) zu erzeugen; und die Verbindung (E) hydrolysiert wird, um Verbindung (1a) zu erzeugen.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (A) und dem Orthoformiat wird im Allgemeinen bei 0 bis 160°C und vorzugsweise 50 bis 150°C üblicherweise für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 10 h durchgeführt. Das Orthoformiat wird in äquimolarer Menge oder darüber zu Verbindung (A) und vorzugsweise in 1- bis 1 0facher Molmenge von Verbindung (A) eingesetzt.
  • Die Reaktion mit der Verbindung (C) kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; sowie Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150°C und vorzugsweise bei 0 bis 100°C üblicherweise für einen Reaktionszeitraum von 10 min bis 48 h durchgeführt. Die Verbindung (C) wird in äquimolarer Menge oder darüber zu Verbindung (A) und vorzugsweise in 1- bis 2facher Molmenge von Verbindung (A) eingesetzt.
  • Alternativ dazu kann Verbindung (A) mit einem Acetal, wie z. B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N,N-Dimethylformamiddiethylacetal, und dann mit Verbindung (C) umgesetzt werden, um Verbindung (D) zu erzeugen. Das bei der Reaktion mit dem Acetal verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für das Lösungsmittel sind die oben beschriebenen. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C im Allgemeinen für einen Reaktionszeitraum von 10 min bis 48 h und vorzugsweise für 1 bis 10 h durchgeführt.
  • Als Nächstes wird die Zyklisierung von Verbindung (D) zu Verbindung (E) in einem adäquaten Lösungsmittel entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für das Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Monoglyme; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol; sowie aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für verwendete basische Verbindungen sind Alkalimetalle, wie z. B. metallisches Natrium und metalisches Kalium; Metallhydride, wie z. B. Natriumhydrid und Kalziumhydrid; anorganische Salze, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride, wie z. B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid; organische Salze, wie z. B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen (DBU). Diese Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180°C durchgeführt, und die Reaktion ist im Allgemeinen in 5 min bis 24 h abgeschlossen. Die basische Verbindung wird in äquimolarer Menge oder darüber zu Verbindung (D) und vorzugsweise in 1- bis 2facher molarer Menge der Verbindung (D) eingesetzt.
  • Die Verbindung (E) wird Hydrolyse unterzogen, um die Carboxylschutzgruppe R1a und/ oder die Amino-Schutzgruppe R2a zu entfernen, um Verbindung (1a) zu erhalten.
  • Die Hydrolyse kann unter beliebigen Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise bei der Hydrolyse zum Einsatz kommen, beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, und in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Ethern, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketonen, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, Essigsäure oder einem Gemisch aus derartigen Lösungsmitteln. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 140°C üblicherweise für einen Reaktionszeitraum von 1 bis 24 h durchgeführt.
  • Es ist festzustellen, dass im Fall der Herstellung einer Verbindung, worin R6 in Formel (1) eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, Verbindung (E) zunächst durch Reaktionen wie oben beschrieben hergestellt wird, indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung (A) eingesetzt wird, worin R6a ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist, und Verbindung (E1a) dann hergestellt wird, indem das Halogenatom aminiert wird oder die Nitrogruppe reduziert wird, und die Verbindung (1a) von der Verbindung (E1a) abgeleitet wird, indem die Amino-Schutzgruppe falls notwendig entfernt wird und die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt wird.
  • Wenn eine Aminogruppe, Iminogruppe, Hydoxygruppe, Mercaptogruppe, Carboxylgruppe oder dergleichen, die an der Reaktion nicht beteiligt ist, in den Ausgangsmaterialien von Verfahren 1 enthalten ist, wie oben beschrieben, kann eine solche Gruppe während der Reaktion geschützt sein, und die Schutzgruppe kann nach Beendigung der Reaktion durch ein herkömmliches Verfahren entfernt werden. Die in einem solchen Verfahren eingesetzt Schutzgruppe kann jede beliebige Gruppe sein, solange die Schutzgruppe von der durch die Reaktion hergestellten Verbindung gemäß vorliegender Erfindung entfernt werden kann, ohne dass ihre Struktur zerstört wird, und vorzugsweise kann jede beliebige Gruppe verwendet werden, die üblicherweise im Bereich der Peptid-, Aminozucker- und Nucleinsäure-Chemie eingesetzt wird ("Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., T. W. Green und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).
    • 1). J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 81985)
    • 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
    • 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
    • 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)
    • 5) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-246541
    • 6) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-26262
    • 7) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-145268
    • 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
    • 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)
    • 10) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-198664
    • 11) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-264461
    • 12) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-104974
    • 13) Europäische Patentanmeldung Nr. 230948
    • 14) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2-282384
    • 15) veröffentlichte japanische Übersetzung der internationalen PCT-Veröffentlichung für Patentanmeldung Nr. 3-502452
    • 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
  • Die Ausgangsverbindung (C) gemäß vorliegender Erfindung kann nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, und ein beispielhaftes Herstellungsverfahren erfolgt wie nachstehend beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindung (C) kann erhalten werden, indem das Halogenatom, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das den 6-gliedrigen Ring bildet, durch eine bekannte Halogen-Amin-Substitutionsreaktion durch ein Amin wie Ammoniak, ein Alkylamin, Benzylamin oder dergleichen ersetzt wird. Es ist anzumerken, dass, wenn ein substituiertes Amin, wie z. B. ein Alkylamin oder ein Benzylamin, als Amin verwendet wird, der Substituent der substituierten Aminogruppe nach einem herkömmlichen Verfahren, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, auf adäquate Weise entfernt werden kann. Wenn R2a eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe ist, kann eine ähnliche Halogen-Amin-Austauschreaktion durchgeführt werden.
  • Figure 00130001
  • [In der Formel steht Hal für ein Halogenatom wie F oder Cl; Hc·NH und Hc'·NH sind eine substituierte Aminogruppe bzw. eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe; Hc·NH2 und Hc'·NH2 sind die jeweiligen Amine. R2b steht für eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe. R3, X, Y und Z sind wie oben definiert.]
  • Wenn kein leicht verfügbarer Kandidat für das Ausgangsmaterial existiert, nämlich die zweifach Halogen-substituierte Stickstoff-hältige sechsgliedrige Ringverbindung, die je ne Substituenten aufweist, die den Substituenten (R3, X, Y und Z) auf dem Stickstoff-hältigen sechsgliedrigen Ring der Zielsubstanz entsprechen, können die Zielsubstanzen hergestellt werden, indem für das Ausgangsmaterial eine leichter verfügbare zweifach Halogen-substituierte Stickstoff-hältige sechsgliedrige Ringverbindung verwendet wird. Zur besseren Veranschaulichung kann eine adäquate Substituenten-Austauschreaktion gleichzeitig mit der Halogen-Amin-Austauschreaktion durch die substituierte Aminogruppe durchgeführt werden. Beispiele für nützliche Substituenten-Austauschreaktionen sind Verfahren, worin das Halogenatom durch eine Aminogruppe ersetzt wird und die Aminogruppe durch eine Reaktion wie etwa eine Sandmeyer-Reaktion oder Schiemann-Reaktion weiter durch ein weiteres Halogenatom oder eine Cyanogruppe ersetzt wird; Verfahren, worin das Halogenatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt wird und die Hydroxylgruppe weiter durch ein weiteres Halogenatom ersetzt wird, indem ein Phosphorhalogenid oder ein Phosphoroxyhalogenid verwendet wird; Verfahren, worin das Bromatom oder das Chloratom durch ein Fuoratom ersetzt wird, indem ein Reagens wie Kaliumfluorid verwendet wird; Verfahren, worin das Halogenatom durch Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; Verfahren, worin die Alkoxycarbonylgruppe oder die Acylgruppe zu einer Niederalkylgruppe reduziert wird, indem eine Hydridverbindung verwendet wird; Verfahren, worin die Carboxylgruppe durch Decarboxylierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; und Kombinationen der oben genannten Verfahren. Es ist anzumerken, dass, wenn die Verbindung mit der so eingeführten Aminogruppe oder Hydroxylgruppe einer weiteren Substituenten-Austauschreaktion unterzogen wird, manchmal ein Schutz der Aminogruppe oder der Hydroxylgruppe notwendig ist. In einem solchen Fall kann der Schutz im Fall der Aminogruppe durch Phthalimidierung erreicht werden und im Fall der Hydroxylgruppe durch Benzyloxidierung. Die geschützte Gruppe kann im nachfolgenden adäquaten Stadium von der Schutzgruppe befreit werden. Das Halogenatom, das an der Halogen-Amin-Austauschreaktion beteiligt und im oben gezeigten Reaktionsschema durch Hal dargestellt ist, ist nicht auf einen bestimmten Typ beschränkt. Das Halogenatom ist jedoch vorzugsweise ein Fluoratom mit hohem Reaktionsvermögen. In einem solchen Fall kann, wenn ein Fuoratom als Substituent an einer der hoch reaktiven anderen Stellen vorhanden ist, eine solche Stelle ge schützt werden, indem das Fuoratom durch die oben beschriebenen Reaktionen durch ein anderes Halogenatom, wie z. B. ein Bromatom oder ein Chloratom, ersetzt wird. Alternativ dazu kann die Ausgangsverbindung (c) hergestellt werden, indem die Nitrogruppe durch ein normales Verfahren, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, zu einer Aminogruppe reduziert wird.
  • Figure 00150001
  • Die durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung oder das Salz davon kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für die parenterale Verabreichung, wie z. B. Injektion, transrektale Verabreichung oder Augentropfen oder aber orale Verabreichung geeignet ist, zu einer antibakteriellen Zusammensetzung formuliert werden.
  • Die Herstellung und Verwendung der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wird detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele, Bezugsbeispiele und Verwendungsbeispiele beschrieben, die den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • [Bezugsbeispiel 1)
  • Synthese von 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Acetonitril wurden 11,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,5 g t-Butylamin zugesetzt, das Gemisch wurde bei 60°C 3 Tage lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 9,7 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.45 (s, 9H), 4.40 (brs, 1H), 7.16 (ddd, J = 7Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 2]
  • Synthese von 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 20 ml N-Methylpyrrolidon wurden 9,7 g 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin gemeinsam mit 15,5 g Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 160°C 1 Tag lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was etwa 16,5 g der Titelverbindung als dunkelgrünes Öl ergab.
  • [Beispiel 1]
  • Synthese von 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 60 ml Methanol wurden 10,7 g des rohen 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridins wie oben beschrieben gemeinsam mit 1,10 g 10%igem Palladium/Aktivkohle und 3,8 g konzentrierter Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde einen Tag lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Chloroform zugesetzt, das Gemisch wurde mit 80 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, und die Waschlösungen wurden erneut mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 100 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 2 : 1 und dann Chloroform) unterzogen, was 3,3 g der Titelverbindung als blassbraunes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.43 (s, 9H), 4.11 (brs, 2H), 6.94 (t, J = 10 Hz, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 1]
  • Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 15 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-2-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 4,20 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 3,30 g 2-Amino-2-(6-t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen orangefarbenen festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 8 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 4,67 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 203 bis 205°C
  • 1NNMR (CDCl3) δ;
    1.39 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7Hz, 2H), 4.70 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10H), 8.50 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 2]
  • Synthese von Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 1,32 g Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugesetzt, bis die Beendigung der Umwandlung in die Aminoacrylatform bestätigt wurde, indem die Reaktion mittels DC überwacht wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein gelber fester Rückstand erhalten wurde. Diesem Rückstand wurden 1,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,41 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 198 bis 203°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.38 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8Hz, 10 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9 Hz, 10H), 8.54 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 3]
  • Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugesetzt, bis die vollständige Umwandlung in die Aminoacrylat-Form durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,15 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 174 bis 178°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 10H), 8.48 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 4]
  • Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl acetat hergestellt worden war, wurden 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugesetzt, bis die vollständige Umwandlung in die Aminoacrylat-Form durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,19 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 158 bis 160°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.68 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7Hz), 8.75 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 3]
  • Synthese von 2-Benzylamino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 50 ml Acetonitril wurden 12,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,0 g Benzylamin zugesetzt, das Gemisch wurde unter Rückflussbedingungen 2 h lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml destilliertem Wasser und 150 ml 10%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 16,0 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    4.58 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.81 (brs, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)
  • [Bezugsbeispiel 4]
  • Synthese von 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Ethanol wurden 7,60 g rohes 2-Benzylamino-3,5,6-trifluorpyridin wie oben beschrieben gemeinsam mit 0,55 g Palladium/Aktivkohle und 2 ml Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Tag lang bei 50°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Niederschlag wurde in n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 3,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    4.53 (brs, 2H), 7.27 (m, 1H)
  • [Beispiel 2]
  • Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin
  • Zu 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden 3,90 g 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin und 7,60 g p-Methoxybenzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 140°C einen Tag lang gerührt und abkühlen gelassen. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und die Lösung wurde dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 32 g Eluent: Chloroform) unterzogen, was 4,50 g der Titelverbindung als blassgelbes rohes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    3.80 (s, 3H), 4.18 (brs, 1H), 4.49 (brs, 3H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 10 Hz, 2H)
  • [Verwendungsbeispiel 5]
  • Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 18 ml Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch normales Verfahren aus 2,53 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2,65 g 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 3,20 g der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 197 bis 200°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 5]
  • Synthese von 3,5,6-Trifluor-2-(methylamino)pyridin
  • Zu 10 ml Acetonitril wurden 4,5 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 10 ml Methylamin (10%ige wässrige Lösung) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang bei 50°C gerührt. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde viermal mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als blassbraunes rohes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    2,99 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.53 (brs, 1H), 7.20 (ddd, J = 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 6]
  • Synthese von 2-Benzylamino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin
  • Zu 20 ml N-Methylpyrrolidon wurde die gesamte Menge des oben beschriebenen 3,5,6-Trifluor-2-(methylamino)pyridins gemeinsam mit 10 g Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 140°C 19 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde sechsmal mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als rohes Öl ergab.
  • [Beispiel 3]
  • Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin
  • Einer Mischlösung aus 10 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde die gesamte Menge des oben beschriebenen 2-Benzylamino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridins gemeinsam mit 0,55 g 10%igem Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, was 840 mg der Titelverbindung als blassgrauen Feststoff ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    2.95 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.19 (brs, 3H), 6.98 (t, J = 10 Hz, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 6]
  • Synthese von Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-methylaminopyridin-2-yl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,70 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 430 mg 2-Amino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 784 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 207 bis 209°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.85 (brs, 1H), 7.23 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 7]
  • Synthese von 2-Benzylamino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin
  • Zu 2 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,65 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-methylpyridin und 2,30 g Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 80°C 2 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach der Zugabe von 25 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung in roher Form ergab.
  • [Bezugsbeispiel 8]
  • Synthese von 2-Amino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin
  • Zu 4 ml Methanol wurden die gesamte Menge des rohen 2-Benzylamino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin wie oben beschrieben gemeinsam mit 0,18 g 10%igem Palladium/Aktivkohle und 2 ml Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50°C 1 Tag lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, was 1,53 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    2.26 (t, J = 2 Hz, 3H), 4.40 (brs, 2H)
  • [Beispiel 4]
  • Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin
  • Zu 3 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,35 g 2-Amino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin gemeinsam mit 3,0 g p-Methoxybenzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 140°C 18 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 20 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1 und anschließend Chloroform) unterzogen, was 0,90 g der Titelverbindung als blassgelbes rohes Öl ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    2.15 (t, J = 2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (brs, 2H), 4.41 (brs, 1H), 4.48 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H)
  • [Verwendungsbeispiel 7]
  • Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,78 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,90 g 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 1,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 3 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
  • [Bezugsbeispiel 9]
  • Synthese von 2-Benzylamino-4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin
  • Zu 5 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,8 g 4-(t-butylamino)-2-chlor-5-fluorpyrimidin und 4,0 g Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde 17 h lang bei 140°C gerührt und durch Zugabe von 300 ml destilliertem Wasser und 40 ml Chloroform getrennt. Die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die gefällten blassgelben Kristalle wurden in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 1,9 g der Titelverbindung ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.40 (s, 9H), 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 5.06 (brs, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • [Beispiel 5}
  • Synthese von 2-Amino-4-(t-butylamino)-5-fluorpyridimin
  • Zu 8 ml Essigsäure wurden 1,00 g 2-Benzylamino-4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin gemeinsam mit 215 mg 10%igem Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 60°C 10 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Vorgang des Zugebens von 10 ml Ethanol und Einengens unter reduziertem Druck wurde dreimal wiederholt, der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 25 g; Eluent: Chloroform und dann Chloroform : Methanol = 200 : 1) aufgetrennt, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingeengt, was 360 mg der Titelverbindung als blassgrauen Feststoff ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.47 (s, 9H), 4.92 (brs, 1H), 5.57 (brs, 2H), 7.51 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 8]
  • Synthese von Ethyl-1-[4(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 210 mg Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 340 mg 2-Amino-4-(t-butylamino)-5-fluor pyrimidin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 550 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 1 h und 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 m) destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 16 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 200 : 1) aufgetrennt, und die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 ml Ethanol zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 98 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 201 bis 205°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.30 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)
  • [Beispiel 6]
  • Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin
  • Zu 1 ml Methanol wurden 500 mg 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin gemeinsam mit 800 mg 28%iger Natriummethoxid/Methanol-Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 3,5 h lang bei 70°C gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 25 ml Chloroform wurde das Gemisch mit 5 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was das Titelprodukt ergab.
  • [Verwendungsbeispiel 9]
  • Synthese von Ethyl-8-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,78 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin zugesetzt, bis die vollständige Umwandlung in Aminoacrylat durch Überwachung der Reaktion mittels DC bestätigt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 0,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 614 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 140 bis 143°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8 Hz, 10Hz), 8.45 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 10]
  • Synthese von Ethyl-7-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
  • Zu 10 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 1,25 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt worden war, wurde das rohe 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin zugesetzt, bis die vollständige Umwandlung in die Aminoacrylatform durch Über wachung der Reaktion mittels DC beobachtet wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 50 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1.010 mg der Titelverbindung als blassbraunes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 208 bis 212°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H) 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz), 8.69 (s, 1H)
  • [Beispiel 7]
  • Synthese von 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin und 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin
  • Zu einer Mischlösung aus 18 ml Methanol und 1,4 g konzentrierter Salzsäure wurden 3,1 g 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin gemeinsam mit 0,33 g 10%igem Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 30°C 1 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10 ml 6%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 40 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 3 : 1 und dann 1 : 1) unterzo gen, was 1,35 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin als blassbraunes Öl und 0,32 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin als braunes Öl ergab.
  • 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.44 (s, 9H), 4.32 (brs, 1H), 4.37 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 10 Hz, 1H)
  • 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin
  • 1HNMR (CDCl3] δ;
    1.46 (s, 9H), 3.99 (brs, 1H), 4.30 (brs, 1H), 5.61 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 11]
  • Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 2 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,56 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,42 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 40 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, mit 2 ml Ethanol ergänzt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,48 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 207 bis 210°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.82 (brs, 1H), 6.52 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 10]
  • Synthese von 4-Amino-2,5-difluorpyridin
  • Zu 40 ml Methanol wurden 4,5 g 4-Amino-2,5-dichlor-3,6-difluorpyridin und 4,5 g Triethylamin gemeinsam mit 0,40 g 10%igem Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50°C 12 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1,5 g Triethylamin, 0,35 g 10%iges Palladium/Aktivkohle und 30 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50°C 41 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 2,67 g der Titelverbindung als Niederschlag in Form eines farblosen Feststoffs ergab.
  • [Bezugsbeispiel 11]
  • Synthese von 2-Benzylamino-4-amino-5-fluorpyridin
  • Zu 1 ml N-Methylpyrrolidon wurden 410 mg 4-Amino-2,5-difluorpyridin gemeinsam mit 930 mg Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre bei 150°C 3 Tage lang reagieren gelassen und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wurde das Gemisch zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 15 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 1 : 0 und dann 50 : 1) unterzogen, was 400 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    4.06 (brs, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.60 (brs, 1H), 5.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.75 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • [Beispiel 8]
  • Synthese von 2,4-Diamino-5-fluorpyridinhydrochlorid
  • Zu 4 ml Methanol, dem 400 mg konzentrierte Salzsäure zugesetzt waren, wurden 350 mg 2-Benzylamino-4-amino-5-fluorpyridin gemeinsam mit 50 mg 10%igem Palladium/ Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 40°C 2 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Vorgang des Zugebens von 10 ml destilliertem Wasser zum Rückstand und Einengens unter reduziertem Druck wurde viermal wiederholt, und der Vorgang des Zugebens von 10 ml Ethanol und Einengens unter reduziertem Druck wurde zweimal wiederholt. 260 mg der Titelverbindung wurden als Rückstand in Form einer gelblich-orangefarbenen Paste erhalten.
  • [Beispiel 12]
  • Synthese von Ethyl-3-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)amino-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat und Ethyl-3-(2-amino-4-fluorpyridin-4-yl)amino-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat
  • Zu 1,2 ml Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,34 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,25 g 2,4-Diamino-5-fluorpyridinhydrochlorid gemeinsam mit 0,28 g N-Methylpyrrolidon zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 0,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,8 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 20 ml Chloroform und 100 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen; über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 14 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 1 : 0 und dann 100 : 1) unterzogen, und die Fraktion, die das Hauptprodukt enthielt, wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,06 g des Titelgemisches (1 : 1 laut NMR) als blassbraunes Pulver ergab.
  • [Bezugsbeispiel 12]
  • Synthese von 2-t-Butylamino-3-fluor-5-methyl-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 850 mg Lithiumaluminiumhydrid dispergiert. Die Dispersion wurde wassergekühlt und unter Zutropfen von 2,80 g Methyl-6-t-butylamino-5-fluor-2-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)nicotinat, gelöst in 30 ml Tetrahydrofuran, gerührt. Der Reaktor wurde in ein Ölbad mit 50°C gestellt, und das Gemisch wurde 2,5 h lang gerührt. Der Reaktor wurde dann wassergekühlt, 8 ml Ethylacetat wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. 8 ml Ethanol wurden zugetropft, das Gemisch wurde 1 h lang gerührt, dann wurden 8 ml destilliertes Wasser zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 40 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was 1,67 g der Titelverbindung als farblosen öligen Rückstand ergab.
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    0.99 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 3.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 12 Hz, 1H)
  • [Beispiel 9]
  • Synthese von 2,6-Diamino-3-fluor-5-methylpyridin
  • Zu 800 mg Trifluoressigsäure wurden 340 mg 2-t-Butylamino-3-fluor-5-methyl-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was rohes 2,6-Diamino-3-fluor-5-methylpyridin als blassbraunen festen Rückstand ergab.
  • [Verwendungsbeispiel 13]
  • Synthese von Ethyl-1-(6-amino-5-fluor-3-methylpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihyrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 280 mg Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde das gesamte 2,6-Diamino-3-fluor-5-methylpyridin, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 2 ml Methanol und 4 ml Chloroform zugesetzt. Nachdem sie 40 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen worden war, wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 600 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 ml Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 171 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 198 bis 202°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.39 (q, 3 = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 2H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 14]
  • Synthese von Ethyl-8-Brom-1-[6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trrifluorbenzoyl)-acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,65 g Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,3 g 2-Amino-5-(t-butylamino)-5-fluorpyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelblich-orangefarbenen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 0,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 25 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 25 ml Chloroform und 400 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 2 ml Ethanol wurde die Lösung und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert und abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,53 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 192 bis 195°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.83 (brs, 1H), 6.50 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 13]
  • Synthese von 2,3,5-Trifluor-6-isopropylaminopyridin
  • Zu 20 ml Acetonitril wurden 6,0 g 2,3,5,6-Tetrafljuorpyridin und 6,0 g Isopropylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 40 ml Chloroform wurde die Lösung mit 50 ml 3%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 1,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
  • [Bezugsbeispiel 14]
  • Synthese von 3,5-Difluor-2-isopropylamino-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin
  • Zu 4,1 g N-Methylpyrrolidon wurde die gesamte Menge an 2,3,5-Trifluor-6-isopropylaminopyridin, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 3,1 g p-Methoxybenzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 150°C 15 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml einer Mischlösung aus Benzol und n-Hexan (Volumsverhältnis 1 : 1) wurde die Lösung zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 3,9 g der Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
  • [Beispiel 10]
  • Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin
  • Zu 1,9 g 3,5-Difluor-2-isopropylamino-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin wurden 4 ml Trifluoracetat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min lang stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, 25 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde mit 25 m) 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 40 g; Eluent: Chloroform) unterzogen, was 0,6 g der Titelverbindung als braunes Öl ergab.
  • [Verwendungsbeispiel 15]
  • Synthese von Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 2,5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das durch ein normales Verfahren aus 0,70 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 600 mg 2-Amino-3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 600 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 400 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 620 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 206 bis 209°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.60 (brs, 1H), 7.22 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 16]
  • Synthese von Ethyl-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 20 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-pentafluorbenzoylacrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 5,6 g Ethyl-2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2-Amino-3,5-difluor-5-(p-methoxybenzylamino)pyridin zu gesetzt, bis der Ethylacrylat-Fleck in der DC-Analyse verschwunden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 4,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 100 ml Chloroform und 1 l destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 1 l destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 6,15 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt 203 bis 208°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
  • [Verwendungsbeispiel 17]
  • Synthese von Ethyl-1-(5-t-butylamino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 10 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 3,25 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-5-nitrobenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2,14 g 2-Amino-3,5-difluor-6-t-butylaminopyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 5 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 100 ml Chloroform und 500 ml 2%ige wässrige Zitronensäurelösung zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml 2%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Mag nesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 3,13 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 215 bis 217°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.77 (brs, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
  • [Bezugsbeispiel 15]
  • Synthese von 2-Amino-4-brom-5-chlor-3,6-difluorpyridin
  • Zu 20 ml Acetonitril wurden 4,9 g 4-Brom-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin und 4 ml 25%ige wässrige Ammoniaklösung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 55°C 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. 50 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischlösung aus Diisopropylether und n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 3,8 g der Titelverbindung in Form von blassgelben nadelförmigen Kristallen ergab.
  • [Bezugsbeispiel 16]
  • Synthese von 2-Amino-4-brom-5-chlor-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • Zu 6 ml N-Methylpyrrolidon wurden 2,4 g 2-Amino-4-brom-5-chlor-3,6-difluorpyridin und 3,5 g 1,1,3,3-Tetramethylbutylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde 82 h lang bei 140°C gerührt und abkühlen gelassen. 50 ml einer Mischlösung aus Benzol und n-Hexan (Volumsverhältnis 1 : 1) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der braune ölige Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel: 30 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was 1,6 g der Titelverbindung als farblosen öligen Rückstand ergab.
  • [Beispiel 11]
  • Synthese von 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • Zu 10 ml Methanol wurden 1,6 g 2-Amino-4-brom-5-chlor-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin gemeinsam mit 0,47 g Triethylamin und 0,09 g 10%igem Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 39 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 m) Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser Bewachen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 25 g; Eluent: Chloroform) unterzogen, was 0,75 g 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin als blassbraunes Öl und 0,2 g 2-Amino-4-brom-3-fluor-5-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin als braunes Öl ergab.
  • [Verwendungsbeispiel 18]
  • Synthese von Ethyl-1-[3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,3-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,84 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,75 g 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und dem Rückstand wurden 0,65 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90°C 1 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,45 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 178 bis 180°C
  • 1HNMR (CDCl3) δ;
    0.96 (s, 9H), 1.41 (m, 9H), 1.77 (dd, J = 15 Hz, 22 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H), 6.44 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9Hz, 1H), 8.30 (t, J = 9Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)

Claims (4)

  1. Aminoverbindung der folgenden allgemeinen Formel (c):
    Figure 00430001
    worin X für ein Stickstoffatom steht, Y für -CH = oder -CR7= steht (R7 steht für C1-7-Alkyl oder Fluor), Z für -CH= steht, R2a für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe steht und R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, mit der Maßgabe, dass R3 für Fluor steht, wenn Y -CH= ist und wenn Y -CR7= ist, wobei R7 C1-7-Alkyl ist.
  2. Aminoverbindung nach Anspruch 1, worin R3 für ein Fluoratom steht.
  3. Aminoverbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y für -CH= oder -CR7= steht (R7 steht für eine Methylgruppe oder Fluor).
  4. Aminoverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2a für eine unsubstituierte Aminogruppe steht.
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