CN1258674A - 吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 - Google Patents

吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供下列结构式所示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐,以及含有它们的抗菌剂。

Description

吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以 它们为有效成分的抗菌剂
本发明涉及具有优异抗菌作用和经口吸收性的新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂。
在以吡啶酮羧酸为基本骨架的化合物中的许多化合物，由于其具有优异的抗菌力和宽的抗菌谱，可作为合成抗菌剂被人们所公知。其中，诺氟沙星(特开昭53-141286号公报)，依诺沙星(特开昭55-31042号公报)，氧氟沙星(特开昭57-46986号公报)，环丙氟哌酸(特开昭58-76667号公报)，托磺沙星(特开昭60-228479号公报)等作为感染症治疗剂被广泛用于临床。
但是，这些化合物在抗菌力，肠道吸收性，代谢稳定性以及副作用，特别是光毒性，细胞毒性等方面，还不能令人满意。
因此，本发明的目的在于提供能够克服上述不足的新型化合物。
本发明人鉴于上述情况，为得到能够作为临床上优异的抗菌剂的化合物进行了潜心研究，结果发现下列通式(1)的新型化合物为，对革兰阴性菌和革兰阳性菌具有优异抗菌性的同时，毒性极低的作为合成抗菌剂极其有用的化合物，由此完成了本发明。
Figure A9912331100031
[式中，R1表示氢原子或羧基保护基，R2表示羟基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子或卤原子，R5表示卤原子或可被取代的饱和环氨基，R6表示氢原子，卤原子，硝基或可被保护的氨基，X，Y和Z表示相同或不同的氮原子，-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基，卤原子或氰基)(但是，X，Y和Z中至少一个表示氮原子)，W表示氮原子或-CR8＝(其中，R8表示氢原子，卤原子或低级烷基)]。
因此，本发明提供了上述通式(1)的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，以及以该吡啶酮羧酸衍生物或其制药上允许的盐为有效成分的抗菌剂。
以下对本发明进行详细叙述。
本发明的新型吡啶酮羧酸衍生物如上述通式(1)所示。上述通式(1)的吡啶酮羧衍生物中的取代基中的“低级”，在该取代基为链状时，是指碳原子数为1-7的取代基，优选的碳原子数为1-5的取代基，在该取代基为环状时，是指碳原子数为3-7的取代基。
另外，上述通式(1)中，R1表示氢原子或羧基保护基，这种情况下的羧基保护基是指羧酸酯的酯残基，可列举的是比较容易裂解产生对应的游离羧基的任何酯残基。具体可以列举的有：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基等的低级烷基；乙烯基，丙烯基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基等的低级链烯基；苄基等的芳烷基；苯基，萘基等的芳基等的经加水分解，催化还原等的温和条件下处理可以脱离的基因，或者乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基等的低级烷酰基低级烷基；甲氧基羰氧基甲基，1-乙氧基羰氧基乙基等的低级烷氧基羰氧基低级烷基；甲氧基甲基等的低级烷氧基甲基；酞酮基等的内酯基；1-二甲基氨基乙基等的二低级烷基氨基低级烷基；(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等的在生物体内容易脱离的基团。另外，作为R1特别优选的是氢原子。
上述通式(1)中，R2表示羟基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基，作为这种情况下的取代的氨基中的取代基可列举的有：例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基等的低级烷基；乙烯基，丙烯基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基等的低级链烯基；苄基，1-苯基乙基等的芳烷基；苯基，萘基等的芳基；甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等的低级烷酰基；甲氧基羰基，乙氧基羰基等的低级烷氧基羰基；苯甲酰基，萘甲酰基等的芳酰基；甘氨酰，亮氨酰，缬氨酰，丙氨酰，苯基丙氨酰，丙氨酰-丙氨酰，甘氨酰-缬氨酰，甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰等的氨基酸残基或寡肽残基，以及这些官能团被酰基，低级芳烷基等肽化学中惯用的保护基保护的氨基酸残基或寡肽残基，或环氨基等。这些取代基可以从1～2个同种或不同种的取代基中任意选择。所说的氨基酸残基或寡肽残基保护的化合物可以提高水溶性。
作为优选的R2，可列举的有；氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基，低级烷酰基氨基，氨基酸取代的氨基和寡肽取代的氨基。作为更优选的R2，可列举的有：氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基等，其中，最优选的是氨基。另外，作为可作为R2使用的低级烷氧基，可列举的有甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等的氮原子数为1-4的低级烷氧基，其中优选甲氧基。
上述通式(1)中，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子或卤原子，R5表示卤原子或可被取代的饱和环氨基，R6表示氢原子，卤原子，硝基或可被保护的氨基，X，Y和Z表示相同或不同的氮原子，-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基，卤原子或氰基)，W表示氮原子或-CR8＝(其中，R8表示氢原子，卤原子或低级烷基))。
作为上述R3，R4，R5，R6，R7和R8所示的卤原子，可列举的有氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，其中优选氟原子或氯原子，特别是R3-R7优选氟原子，R8优选氯原子或溴原子。
另外，作为上述R7和R8所示的低级烷基，可列举的有甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基等碳原子数为1-7的低级烷基，其中优选甲基。
上述X，Y和Z中的2个或3个可以相同也可以不同，但是X，Y和Z中的至少一个必须为氮原子。作为这些X，Y和Z的组合，优选X为氮原子，Y和Z为-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基，卤原子或氰基)的情况；Y为氮原子，X和Z为-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基或卤原子)的情况；X和Y为氮原子，Z为-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基或卤原子)的情况。
另外，通式(1)的化合物在W表示氮原子时具有萘啶骨架，W表示-CR8＝时具有喹啉骨架，其中最优选的是W为-CR8＝(其中，R8表示卤原子或低级烷基)。
上述R5所示可被取代的饱和环状氨基，在该环内还可以进一步含有一个或一个以上的氮原子，氧原子，硫原子等杂原子和羰基碳，另外，它可以是单环，也可以是2-3环。在单环的情况下，优选4-7员环，在2环的情况下，优选7-11员环，3环的情况下，优选9-15员环。作为所说的环状氨基，可列举的有：例如，丫丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶子-1-基等的含有一个氮原子的饱和3-7员单环氨基；哌嗪-1-基和homo哌嗪-1-基等的含有二个氮原子的饱和3-7员单环氨基；噁唑烷-3-基，吗啉-4-基，噻唑烷-1-基和硫代吗啉-4-基等的除氮原子以外还含有选自氧原子和硫原子中的杂原子的3-7员饱和单环氨基；四氢喹啉-1-基等的饱和二或三环氨基；2，8-二氮杂螺旋[4.4]壬-2-基，5-氮杂螺旋[2.4]庚-5-基，7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基，2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基，5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基等的5-12员环螺旋式或交联式饱和氨基。
构成这些饱和环状氨基的环的原子也可被适当的取代基所取代，作为所说的适当的取代基，可列举的有羟基，低级烷基，取代的或未取代的氨基，取代的或未取代的氨基低级烷基，低级烷氧基，卤原子等。
这里，作为可以取代饱和环状氨基的低级烷基，可列举的有甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基等碳原子数为1-7的低级烷基，作为低级烷氧基的例子，可列举的有甲氧基，乙氧基，正丙氧基等的碳原子数为1-7的烷氧基，作为卤原子，可列举的有氟原子，氯原子，溴原子等。另外，作为上述的饱和环状氨基上的取代基中的取代氨基，取代氨基低级烷基中的取代基，可列举的有与R2所示相同的基团，作为这些取代氨基和取代或未取代的氨基低级烷基的特别好的例子，可列举的有甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-氨基-1-乙基，甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，二甲基氨基甲基，甘氨酰-氨基，亮氨酰-氨基，缬氨酰-氨基，丙氨酰-氨基和丙氨酰-丙氨酰-氨基。
这些饱和环状氨基中，R5特别优选的基团，可列举的有如下式(a)和(b)所示的基团，
Figure A9912331100071
[式中，A表示氧原子，硫原子或NR9(其中，R9表示氢原子或低级烷基)，e表示3-5的数，f表示1-3的数，g表示0-2的数，J1，J2和J3可以相同或不同，表示氢原子，羟基，低级烷基，氨基低级烷基，氨基，低级烷基氨基，低级烷氧基，卤原子。]
另外，作为上述式(a)和(b)中的低级烷基，氨基低级烷基，低级烷基氨基，低级烷氧基和卤原子，可列举的有与上述R2-R5所示的基团相同的基团。
作为上述式(a)所示的环状氨基，可列举的有氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基；作为上述式(b)所示的环状氨基，可列举的有哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，高哌嗪-1-基，N-噻唑烷基和N-噁唑烷基。R5为环状氨基时，优选式(a)所示的环状氨基，最优选的是氮杂环丁烷-1-基或吡咯烷-1-基。
作为上述式(a)和(b)所示的基团的特别优选的例子，可列举的有3-氨基氮杂环丁烷-1-基，3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基，3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基，3-氨基甲基氮杂环丁烷-1-基，3-氨基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基，3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基，3-丙氨酰-氨基氮杂环丁烷-1-基，3-缬氨酰-氨基氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，3，4-二羟基吡咯烷-1-基，3-甲氧基吡咯烷-1-基，3-甲基吡咯烷-1-基，3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基吡咯烷-1-基，3-乙基氨基吡咯烷-1-基，3-二乙基氨基吡咯烷-1-基，3-氨基甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-5-甲基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-乙基氨基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-二乙基氨基-3-甲基吡咯烷-1-基，3-二乙基氨基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-乙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷-1-基，3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基，3-(2-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-乙基氨基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-二乙基氨基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-氨基甲基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基甲基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基甲基-4-乙基吡咯烷-1-基，3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基-3-甲基吡咯烷-1-基，3-二甲基氨基-3-甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷-1-基，3-氨基-2，4-二甲基吡咯烷-1-基，3-甲基氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基，2-甲基-3-氨基吡咯烷-1-基，2-甲基-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-基，3-丙氨酰-氨基吡咯烷-1-基，3-缬氨酰-氨基吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，3-甲基哌嗪-1-基，2-甲基哌嗪-1-基，3，4-二甲基哌嗪-1-基，3，5-二甲基哌嗪-1-基，3，3-二甲基哌嗪-1-基，3，4，5-三甲基哌嗪-1-基，哌啶-1-基，4-氨基哌啶-1-基，4-二甲基氨基哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，吗啉-4-基，2-氨基甲基吗啉-4-基，2-甲基氨基吗啉-4-基，2-二甲基氨基吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，高哌嗪-1-基，4-甲基高哌嗪-1-基，N-噻唑烷基和N-噁唑烷基。
R6所示的可被保护的氨基是指氨基以外，还包括被适当的保护基保护的氨基。作为所说的被保护的氨基的例子，可列举的有被下列基团保护的氨基：甲酰基，乙酰基，丙酰基，新戊酰基，己酰基等的低级烷酰基；甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，叔戊氧基羰基，己氧基羰基等的低级烷氧基羰基；苯甲酰基，甲苯酰基，萘酰基等的芳酰基；苯基乙酰基，苯基丙酰基等的芳基低级烷酰基；苯氧基羰基，萘氧基羰基等的芳氧基羰基；苯氧基乙酰基，苯氧基丙氧基等的芳氧基低级烷酰基；苄氧基羰基，苯乙氧基羰基等的芳烷氧基羰基；或者苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等的芳烷基。
上述通式(1)中，优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和W的组合为，R1为氢原子；R2为氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基；R3为卤原子；R4为卤原子；X为氮原子；Y和Z为-CH＝或-CR7＝(其中，R7表示低级烷基或卤原子)；W为-CR8＝(其中，R8表示卤原子或低级烷基)；R5为式(a)所示的基团(e＝3或4)；R6为氢原子的情况，更优选的R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和W的组合为，R1为氢原子；R2为氨基；R3为氟原子；R4为氟原子；X为氮原子；Y为-CF＝；Z为-CH＝；W为-CCl＝，-CBr＝或-CCH3＝；R5为式(a)所示的基团(e＝3)；R6为氢原子的情况。
作为上述通式(1)的吡啶酮羧酸衍生物的盐，可以是酸加成盐也可以是碱加成盐。另外，这里所说的盐还包括与硼化合物形成的螯合盐。作为酸加成盐的例子，可列举的有(i)与盐酸或硫酸等的无机酸的盐；(ii)甲酸，柠檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富马酸或马来酸等的有机羧酸的盐；和(iii)甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，均三甲苯磺酸或萘磺酸等的磺酸的盐；作为碱加成盐的例子，可列举的有(i′)钠或钾等的碱金属的盐；(ii′)钙或镁等的碱土金属的盐；(iii′)铵盐；(iv′)三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，环己胺，普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-二苯羟甲胺或N，N′-二苄基乙二胺等的含氮原子的有机碱的盐。
本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐不仅可以未溶剂化的形式存在，也可以水和物或溶剂化物的形式存在。因此，本发明的化合物包括其所有的结晶型以及水合物或溶剂化物。另外，这种吡啶酮羧酸衍生物或其盐可以光学活性体存在，这些光学活性体也包括在本发明的化合物中。进一步，它们还可以以不同的立体异构体(顺式或反式)的形式存在，所以这些立体异构体也包括在本发明的化合物中。
上述通式(1)的本发明的吡啶酮羧酸衍生物或其盐，可以根据取代基的不同，通过任何适当的方法来制造，举其一例如下所示。
方法1
通式(1)中的R1为氢原子或低级烷基，R5为卤原子时的化合物(1a)，例如，可以通过以下反应流程所示的方法1来制造。
[式中，R1a表示低级烷基，R10表示低级烷基，L1表示卤原子，R5a表示卤原子，R2a表示羟基，低级烷氧基，取代的或未取代的氨基或被保护基保护的氨基，R6a表示氢原子，卤原子或硝基，R6b表示可被保护的氨基，R2，R3，R4，R6，X，Y，Z和W如上述所定义的。]
更具体地说，本发明的化合物(1a)通过下列方法制造的，即通过使化合物(A)与原甲酸甲酯或原甲酸乙酯等的原甲酸酯反应生成丙烯酸酯衍生物(B)；使得到的丙烯酸酯衍生物(B)与氨基化合物(C)反应生成化合物(D)；使得到的化合物(D)环化生成化合物(E)；然后再使得到的化合物(E)水解得到所说的化合物(1a)。
所说的化合物(A)与所说的原甲酸酯类的反应温度一般为0-160℃，优选50-150℃，反应时间一般为10分钟到48小时，优选1-10小时。所说的原甲酸酯的使用量相对于化合物(A)为等摩尔或以上，优选1-10倍。另外，作为反应助剂，优选加入乙酸酐等羧酸酐。反应助剂的量相对于化合物(A)为等摩尔或以上，优选约1～10倍。
与化合物(C)的反应可以在无溶剂下或适当溶剂下进行。用于该反应的溶剂可以是任何的溶剂，只要它对所说的反应无不利影响。作为所说的溶剂的例子，可列举的有苯，甲苯，二甲苯等的芳香烃类；二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚等的醚类；戊烷，己烷，庚烷和石油醚等的脂族烃类；二氯甲烷，氯仿和四氯化碳等的卤代烃类；二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂；和甲醇，乙醇，和丙醇等的醇类。该反应一般在0-150℃，优选0-100℃下进行，反应时间一般为10分钟到48小时。所说的化合物(C)的使用量相对于化合物(A)为等摩尔或以上，优选等摩尔-2倍。
另外，作为可选择的方法，可使化合物(A)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或N-二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛等的缩醛类反应后，再与化合物(C)反应生成所说的化合物(D)。在与所说的缩醛类的反应中使用的溶剂可以是任何的溶剂，只要它对所说的反应无不利影响。作为所说的溶剂的例子如上所述。该反应一般在0-150℃，优选室温-100℃下进行，反应时间一般为10分钟到48小时，优选1-10小时。
使化合物(D)环化生成化合物(E)的反应可以在碱性化合物存在或不存在下在适当的溶剂中进行。用于该反应的溶剂可以是任何的溶剂，只要它对所说的反应无不利影响。作为所说的溶剂的例子，可列举的有苯，甲苯，二甲苯等的芳香烃类；二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚等的醚类；二氯甲烷，氯仿和四氯化碳等的卤代烃类；甲醇，乙醇，丙醇和丁醇等的醇类；和二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂。作为所用的碱性化合物，可列举的有金属钠和金属钾等的碱金属；氢化钠，氢化钾等的金属氢化物；氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等的无机盐；甲氧基钠，乙氧基钠，正丁氧基钾等的醇盐；氟化钠，氟化钾等的金属氟化物；三乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)。该反应一般在0-200℃，优选室温-180℃下进行，反应时间一般为5分钟到24小时。所说的碱性化合物的使用量相对于化合物(D)为等摩尔或以上，优选等摩尔-2倍。
将所说的化合物(E)水解除去所说的羧基保护基R1a和/或所说的氨基保护基R2a得到化合物(1a)。
这种水解可在任何通常的水解反应所用的条件下进行，例如，可以在氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等的碱性化合物，盐酸，硫酸，氢溴酸等的无机酸或者对甲苯磺酸等的有机酸的存在下，在如水，甲醇，乙醇，和丙醇等的醇类，或四氢呋喃，二噁烷等的醚类，丙酮，丁酮等的酮类，乙酸，或它们的混合物等的溶剂中进行。该反应一般在室温-180℃，优选室温-140℃下进行，反应时间一般为1-24小时。
另外，通式(1)中R6为可被保护的氨基时的化合物，可通过将R6a为卤原子或硝基的化合物(A)作为初始原料经上述反应得到化合物(E)以后，通过将该卤原子氨基化，或将该硝基还原得到上述化合物(E1a)，如有必要，可进一步脱离氨基保护基以后，脱离羧基保护基得到上述化合物(1a)。
方法2
上述通式(1)的本发明化合物中，R5为可被取代的饱和环状氨基时的化合物，例如可以通过下列反应式所示的方法2来制造：
Figure A9912331100131
[R5b表示可被取代的饱和环状氨基，R1，R2，R3，R4，R5a，R6，X，Y，Z和W如上述所定义的]。
也就是说，通过使用由式R5b-H所示的化合物使化合物(F)氨基化可得到化合物(G)。
该反应可以在苯，甲苯，二甲苯等的芳香烃类；甲醇、乙醇等的醇类；四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚等的醚类；二氯甲烷，氯仿和四氯化碳等的卤代烃类；二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮等的非质子性极性溶剂；乙晴或吡啶等的对反应无不利影响的溶剂中，应需要可在碳酸钠，碳酸钙，碳酸氢钠，三乙胺，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯(DBU)等的中和剂存在下进行。该反应的温度为室温-160℃，反应时间一般为几分钟到48小时，优选10分钟到24小时。所说的化合物R5b-H的使用量相对于化合物(F)为等摩尔或以上，优选为化合物(F)的1-5倍。另外，化合物(F)可以上述方法1同样得到，其中R1为羧基保护基时，根据需要，可以通过水解将其变换成氢原子。
方法3
上述通式(1)的本发明化合物中，R1为羧基保护基时的化合物，例如可以通过下列反应式所示的方法3来制造：
Figure A9912331100132
[R1b表示羧基保护基，L2表示卤原子，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y，Z和W如上述所定义的]。
也就是说，化合物(I)可以通过使化合物(H)与卤化物R1b-L2反应而得到。作为这里所使用的溶剂，可列举的有苯，甲苯等的芳香烃类；二氯甲烷，氯仿等的卤代烃类；二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等的非质子性极性溶剂；乙腈等惰性溶剂。该反应的温度一般为室温到100℃左右。该反应优选在三乙胺，二异丙胺，二环己胺，DBU，碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢钠等的碱性化合物存在下进行。另外，化合物(H)也可通过上述方法1或方法2得到。
上述方法1-3中使用的原料化合物中存在不参与本所说的反应的氨基，亚氨基，羟基，巯基或羧基时，可以以被保护的形式使用这些基团，反应结束后用常规方法除去所说的保护基。作为这种情况下的保护基，只要是不会破坏由反应形成的本发明化合物的结构，并可以除去的任何保护基均可，优选使用肽，氨基糖，核酸化学领域中通常使用的基团(“Protective Groups in Organic Synthesis”，Second Editor，T.W.Green and P.G.M.Wuts，John Willey & Sons Inc.，1991)。
另外，原料化合物(A)可以用下列文献中记载的方法或与其相类似的方法制得。
1)J.Heterocyclic Chem.22，1033(1985)
2)Liebigs Ann.Chem.29(1987)
3)J.Med.Chem.31，991(1988)
4)J.Org.Chem.35，930(1970)
5)特开昭62-246541号
6)特开昭62-26272号
7)特开昭63-145268号
8)J.Med.Chem.29，2363(1986)
9)J.Fluorin Chem.28，361(1985)
10)特开昭63-198664号
11)特开昭63-264461号
12)特开昭63-104974号
13)欧洲专利申请第230948号
14)特开平2-282384号
15)特表平3-502452号
16)J.Het.Chem.27，1609(1990)
所说的原料化合物(C)可以通过任何方法来制造，该方法的一个例子如下所述。
即，按照公知的卤-胺取代反应，将与构成6员环的碳原子结合的卤原子用氨，烷基胺，苄基胺等的胺类取代即可得到。另外，作为胺使用烷基胺，苄基胺等的取代胺时，如下列反应式所示，用适当的常规方法除去所说的取代的氨基的取代基即可。在R2a为取代的或未取代的氨基或被保护基取代的氨基的情况下，依次进行同样的卤-胺取代反应即可。
Figure A9912331100161
[上式中，Hal表示F，Cl等的卤原子，HcNH和Hc′·NH分别为取代的氨基或被保护基取代的氨基，Hc·NH2和Hc′·NH2为它们的胺。另外，R2b表示羟基或低级烷氧基。R3，X，Y，Z如上所定义的。]
在作为原料的具有对应于目的产物的含氮6员环上的取代基(R3，和X，Y，Z为-CR7＝或-CH＝时的R7和氢原子)的取代基的二卤代含氮6员环化合物不容易得到的情况下，通过与上述由取代氨基进行的卤-胺取代反应并行进行适当的取代基替换反应可以将更容易得到的二卤代含氮6员环化合物作为起始物质得到目的产物。作为特别有用的上述取代基替换反应，可以列举的有用氨基取代卤原子，然后通过桑得麦尔(Sandmeyer)反应，西曼(Schiemann)反应等用另外的卤原子取代或氰基取代所说的氨基的方法；用羟基取代卤原子，然后再通过用卤化磷或磷酰卤处理使得所说的羟基被另外的卤原子取代的方法；通过使用氟化钾等使溴原子，氯原子被氟原子取代的方法；通过水解反应使卤原子被氢原子取代的方法；通过用氢化物将所说的烷氧基羰基或酰基还原成低级烷基的方法；通过脱羧基反应用氢原子取代所说的羧基的方法，这些方法也可以组合使用。另外，在进行上述取代基替换反应时，在将具有引入的氨基或羟基的化合物进一步经取代基替换反应的情况下，有时有必要对这些氨基或羟基进行保护。这种情况下，氨基可以通过邻苯二甲酰化等，羟基可以通过苄氧基化等进行保护，再后续的适当的时候进行脱保护。作为上述反应式中Hal所表示的参与卤-胺取代反应的卤原子，无特别限制，优选反应性高的氟原子，在这种情况下，反应性高的其他部位也存在作为取代基的氟原子时，这些部位可以通过上述反应用溴原子或氯原子等的其他卤原子去取代所说的氟原子来保护。
另外，如下列反应式所示，通过按常规方法将硝基还原成氨基的方法，也可以得到上述原料化合物℃)。
Figure A9912331100171
[R2b，R3，X，Y，Z如上述所定义的。]
这样得到的本发明化合物可以用常规方法单离和精制。随着单离和精制条件的不同，可以盐的形式，游离羧酸，游离胺的形式得到本发明化合物，根据需要，它们之间可以相互转换，得到所需形式的本发明的化合物。
本发明的上述一般式(1)所示的化合物或其盐，作为抗菌剂，可与制药上容许的载体构成适合于注射，经肠道，滴眼等的非经口给药，固体或液体形式的经口给药的组合物。
作为注射剂的本发明的抗菌剂组合物的形态，可列举的有制药上容许的无菌水或非水溶液，悬浊液或乳浊液。作为适当的非水载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的例子，可列举的有丙二醇，聚丙二醇，橄榄油等的植物油和可以注射的有机酯类，例如，油酸酯。这样的组合物也可以含有辅助剂，例如，防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。这种组合物例如可以用灭菌过滤器过滤，或通过在使用前以溶于灭菌剂或若干其他可以灭菌注射的溶质的无菌固体组合物的形式混入灭菌剂进行灭菌。
作为用于滴眼给药的制剂，优选在本发明化合物中加入助溶剂，保存剂，等张化剂和增稠剂。
作为经口给药的固形制剂，可列举的有胶囊剂，锭剂，丸剂，散剂和颗粒剂等。在调制这种固形制剂时，一般将本发明化合物与至少一种惰性稀释剂，例如，蔗糖，乳糖或淀粉混合。这种制剂在通常的制剂过程中也可加入惰性稀释剂以外的添加物，例如，润泽剂(例如，硬脂酸镁等)。胶囊剂，锭剂和丸剂的情况下，还可以进一步使用缓冲剂。在锭剂和丸剂上还可以施用肠溶性被覆膜。
作为经口给药的液体制剂，可列举的有含有本领域常用的惰性稀释剂(例如，水)的制药上可得的乳剂，溶液，悬浊剂，糖浆和酏剂。除了所说的惰性稀释剂以外，在组合物中也可以配合辅助剂，例如，润湿剂，乳化剂，悬浊剂以及甜味剂，调味剂和香味剂等。
作为肠道给药的制剂，优选除本发明化合物以外，还含有赋形剂，例如，可可脂或坐剂蜡等。
本发明化合物的给药量取决于被给药的化合物的性状，给药方式，所要处理的时间和其他一些因素，一般一天约0.1-1000mg/kg，特别优选的是0.5-100mg/kg。另外，根据需要，一日的给药量可以分2-4次给药。
本发明的新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐，由于其具有极高的抗菌效果，并且光毒性，细胞毒性低，可被广泛用作人或动物用医药品，鱼病药，农药，保存剂等。另外，可以期待本发明的化合物具有抗病毒，特别是抗HIV(人免疫缺陷病毒)的作用，并且具有预防或治疗爱滋病的效果。
下面，通过实施例和参考例对本发明进行更详细的叙述，但本发明并不限于此。[参考例1]2-(叔丁氨基)-3，5，6-三氟吡啶的合成
将2，3，5，6-四氟吡啶11.0g和叔丁胺18.5g加入到40ml的乙腈中，在60℃下搅拌3日后，减压下馏去溶剂等。向残余物中加入100ml的氯仿，然后用50ml的蒸馏水洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到9.7g的淡黄色油状标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.45(s，9H)，4.40(brs，1H)，7.16(ddd，J＝7Hz，8Hz，
  9Hz，1H)[参考例2]2-苄氨基-6-(叔丁氨基)-3，5-二氟吡啶的合成
将2-(叔丁基氨基)-3，5，6-三氟吡啶9.7g与15.5g的苄基胺一起加入到20ml的N-甲基吡咯烷酮中，将得到的混合物在160℃下搅拌一昼夜。放冷后，向其中加入50ml的氯仿，然后用500ml的蒸馏水洗净三次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩，得到16.5g的暗绿色油状粗制标题化合物。[参考例3]2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶的合成
将10.7g的上述粗制2-苄氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶与1.10g的10％的钯碳和3.8g的浓盐酸一起加入到60ml的甲醇中，然后在室温下加氢一昼夜。滤出催化剂后减压下馏去溶剂等。向残余物中加入150ml的氯仿，用80ml的10％的碳酸钠水溶液洗净，将洗液再用50ml的氯仿提取。将氯仿层合并，用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。将得到的残余物进行层析(硅胶100g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝2∶1，然后氯仿)，得到3.3g的淡褐色油状标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.43(s，9H)，4.11(brs，2H)，6.94(t，J＝10Hz，1H)[实施例1]1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由4.20g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的15ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶3.30g。将得到溶液减压浓缩，得到橙色的固体残余物。向该残余物中加入4.0g的无水碳酸钾和8ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌10分钟。将其放冷后，加入50ml的氯仿和500ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用500ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到4.67g无色粉末状标题化合物。熔点：203-205℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.70(brs，1H)，7.21(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.31(dd，
  J＝8Hz，10H，1H)，8.50(s，1H)[实施例2]8-溴-1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由1.32g的3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的5ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶直到用TLC跟踪检测向氨基丙烯酸酯的转换完成为止。将得到溶液减压浓缩，得到黄色的固体残余物。向该残余物中加入1.2g的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。氯取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到1.41g无色粉末状标题化合物。熔点：198-203℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.71(brs，1H)，7.20(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.36(dd，
  J＝9Hz，10H，1H)，8.54(s，1H)[实施例3]1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.27g的2，3，4，5-四氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的1ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶直到用TLC跟踪检测向氨基丙烯酸酯的转换完成为止。将得到溶液减压浓缩。向得到的残余物中加入0.6g的无水碳酸钾和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。氯取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，0.15g无色粉末状标题化合物。熔点：174-178℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.42(s，9H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.71(brs，1H)，7.25(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.16(ddd，
  J＝2Hz，8Hz，10H，1H)，8.48(s，1H)[实施例4]1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-7-氯-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.27g的2，6-二氯-5-氟烟酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(2，6-二氯-5-氟烟酰基)丙烯酸乙酯的1ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶直到用TLC跟踪检测反应表明向氨基丙烯酸酯的转换完成为止。将得到溶液减压浓缩。向得到的残余物中加入0.5g的无水碳酸钾和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，0.19g黄色晶体标题化合物。熔点：158-160℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(t，J＝7Hz，3H)，1.45(s，9H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.68(brs，1H)，7.27(t，J＝9Hz，1H)，8.48(d，J＝7Hz，1H)，
  8.75(s，1H)[实施例5]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在10ml的4N盐酸和10ml的醋酸的混合溶液中加入4.10g的1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物搅拌加热回流5小时。加入20ml的蒸馏水后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，3.32g无色粉末标题化合物。熔点：280℃以上。
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.80(s，2H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，
  8.93(s，1H)[参考例4]2-苄氨基-3，5，6-三氟吡啶的合成
将2，3，5，6-四氟吡啶12.0g和苄基胺18.0g加入到50ml的乙腈中，搅拌加热回流2小时后，减压下馏去溶剂等。向得到的残余物中加入150ml的乙酸乙酯，然后用150ml的蒸馏水，接着用150ml的10％的柠檬酸水溶液洗涤2次。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到16.0g的淡黄色油状标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  4.58(d，J＝6Hz，2H)，4.81(brs，1H)，7.23(m，1H)，
  7.35(m，5H)[参考例5]2-氨基-3，5，6-三氟吡啶的合成
将7.60g的上述粗制的2-苄氨基-3，5，6-三氟吡啶的合成与0.55g的10％钯碳和2ml的乙酸一起加入到40ml的甲醇中，50℃下加氢一昼夜。滤取催化剂后，减压馏去溶剂等。将析出物分散于正己烷中滤取，得到3.85g的无色固体标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  4.53(brs，2H)，7.27(m，1H)[参考例6]  2-氨基-3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶的合成
将3.90g的2-氨基-3，5，6-三氟吡啶与7.60g的对甲氧基苄胺一起加入到10ml的N-甲基吡咯烷酮中，氮气气氛中140℃下搅拌一昼夜。放冷后，加入50ml的氯仿，用500ml蒸馏水洗涤3次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。将得到的残余物进行层析(硅胶32g，洗脱液：氯仿)，得到4.50g的淡黄色油状粗制标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  3.80(s，3H)，4.18(brs，1H)，4.49(brs，3H)，6.87(d，
  J＝9Hz，2H)，6.99(t，J＝10Hz，1H)，7.28(t，J＝10Hz，2H)[实施例6]8-氯-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由2.52g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的18ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶2.65g。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入2.5g的无水碳酸钾和6ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入50ml的氯仿和500ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用500ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。将析出物分散于乙醇中滤取，用乙醇洗涤，得到3.20g黄色粉末状标题化合物。熔点：197-200℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，
  4.48(m，2H)，5.10(brs，1H)，6.83(d，J＝7Hz，2H)，7.20
  (d，J＝7Hz，2H)，7.25(dd，J＝8Hz，9Hz，1H)，8.31(dd，
  J＝8Hz，10Hz，1H)，8.47(s，1H)[实施例7]  1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在6ml的4N盐酸和6ml的醋酸的混合溶液中加入3.00g的8-氯-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，搅拌加热回流16小时。将混合物放冷，放置，滗析收取析出物，接着向其中加入少量的蒸馏水，振荡，静置，然后再进行滗析，洗涤。然后再向该析出物中加入10ml的乙醇，搅拌下加热回流1小时，放冷，放置后滗析出析出物，并再次10ml的氯仿，搅拌下加热回流1小时，放冷氯出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到1.25g淡褐色粉末标题化合物。[实施例8]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-8-氯-6-氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在250mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入60mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸和60mg的(3S)-3-氨基吡咯烷，将得到的混合物90℃下加热回流1小时。加入1ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到41mg淡褐色粉末标题化合物。熔点：248-250℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.73(m，1H)，2.03(m，1H)，4.67(m，2H)，6.75(brs，
  2H)，7.95(t，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝14Hz，1H)，8.73
  (s，1H)
(一部分信号与水的质子重合，无法辨别)[实施例9]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在350mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，80mg的氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入1ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到86mg无色粉末标题化合物。熔点：260-263℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.73(m，1H)，4.09(m，2H)，4.67(m，2H)，6.74(brs，
  2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.68
  (s，1H)[实施例10]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在400mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入90mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，80mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和160mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到92mg无色粉末标题化合物。熔点：259-265℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.20(s，3H)，3.48(m，1H)，4.14(m，2H)，4.64(m，2H)，
  6.75(brs，2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，
  1H)，8.68(s，1H)[实施例11]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在350mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入80mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，60mg的3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌40分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，用乙醇洗涤，得到64mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.35(s，3H)，4.19(m，2H)，4.30(m，2H)，6.75(brs，
  2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.68
  (s，1H)[实施例12]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的3-羟基氮杂环丁烷的盐的合成
在800mg的乙腈中加入100mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，60mg的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物加热回流1小时。滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到56mg无色粉末标题化合物。熔点：185-190℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.45(m，2H)，3.65(m，2H)，4.14(m，2H)，4.39(m，1H)，
  4.46(m，1H)，4.68(m，2H)，6.70(brs，2H)，7.80(d，
  J＝14Hz，1H)，7.91(t，J＝9Hz，1H)，8.52(s，1H)[实施例13]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的N-甲基吡咯烷盐的合成
在200mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入300mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，110mg的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和300mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物80℃下搅拌10小时。加入2ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到222mg无色粉末标题化合物。
熔点：234-238℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.67(m，4H)，2.24(s，1H)，2.38(m，4H)，4.18(m，2H)，
  4.47(m，1H)，4.71(m，2H)，5.73(m，1H)，6.75(brs，
  2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.67
  (s，1H)[实施例14]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-7-哌嗪基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在170mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入50mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，50mg的哌嗪，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入约0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到33mg无色粉末标题化合物。熔点：273-277℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.82(m，4H)，3.16(m，4H)，6.76(brs，2H)，
  7.95(t，J＝9Hz，1H)，8.05(d，J＝12Hz，1H)，8.79(s，1H)[参考例7]3，5，6-三氟-2-(甲基氨基)吡啶的合成
将2，3，5，6-四氟吡啶4.5g和甲胺(10％溶液)10ml加入到10ml的乙腈中，50℃下搅拌2小时后，加入50ml的氯仿，然后用250ml的蒸馏水洗涤4次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到淡褐色油状粗制标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  2.99(d，J＝5Hz，3H)，4.53(brs，1H)，7.20(ddd，J＝7Hz，
  8Hz，9Hz，1H)[参考例8]2-苄氨基-3，5-二氟-6-(甲基氨基)吡啶的合成
将上述3，5，6-三氟-2-(甲基氨基)吡啶全量与10g的苄基胺一起加入20ml的N-甲基吡咯烷酮中，140℃下搅拌19小时。放冷后加入50ml的氯仿，然后用200ml的蒸馏水洗涤6次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到油状粗制标题化合物。[参考例9]2-氨基-3，5-二氟-6-(甲基氨基)吡啶的合成
将2-苄氨基-3，5-二氟-6-(甲基氨基)吡啶的全量与0.55g的10％的钯碳酸一起加入到10ml的甲醇和1ml的浓盐酸的混合液中，然后在室温下加氢一夜。滤出催化剂后减压下馏去溶剂等。向残余物中加入50ml的氯仿，用50ml的5％的碳酸钠水溶液洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，滤取析出的固体，得到840mg的淡灰色固体标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  2.95(d，J＝5Hz，3H)，4.19(brs，3H)，6.98(t，J＝10Hz，
  1H)[实施例15]8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-甲基氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.70g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的5ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-(甲基氨基)吡啶430mg。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入0.3g的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌10分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到784mg无色粉末状标题化合物。熔点：207-209℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.41(t，J＝7Hz，3H)，2.98(d，J＝5Hz，3H)，4.41(q，
  J＝7Hz，2H)，4.85(brs，1H)，7.23(dd，J＝8Hz，9Hz，1H)，
  8.32(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.50(s，1H)[实施例16]8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-甲基氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在4ml4N盐酸和1ml醋酸的混合溶液(1∶1，v/v)3ml中加入510mg的8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-甲基氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物搅拌加热回流2.5小时。加入2ml的蒸馏水后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到454mg灰色粉末标题化合物。熔点：236-242℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.67(d，J＝5Hz，3H)，5.94(brs，1H)，7.06(t，J＝8Hz，
  1H)，7.45(dd，J＝10Hz，12Hz，1H)，8.41(dd，J＝9Hz，
  10Hz，1H)，8.72(s，1H)[实施例17]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-1-(3，5-二氟-6-甲基氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在400mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-甲基氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，60mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和120mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物在100℃下搅拌1小时。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到102mg无色粉末标题化合物。熔点：222-227℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.77(d，J＝5Hz，3H)，3.75(m，1H)，4.07(m，2H)，
  4.67(m，2H)，7.19(brs，1H)，7.88(d，J＝14Hz，1H)，
  7.95(t，J＝7Hz，1H)，8.70(s，1H)  [参考例10]2-苄氨基-3，5，6-三氟-4-甲基吡啶的合成
将2，3，5，6-四氟-4-甲基吡啶1.65g和苄基胺2.30g加入到2ml的N-甲基吡咯烷酮中，80℃下搅拌2小时。放冷后加入25ml的氯仿，然后用300ml的蒸馏水洗涤3次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到粗制标题化合物。[参考例11]2-氨基-3，5，6-三氟-4-甲基吡啶的合成
将上述粗制的2-苄氨基-3，5，6-三氟-4-甲基吡啶的全量与0.18g的10％钯碳和2ml的乙酸一起加入到4ml的甲醇中，之后将其在50℃下加氢一昼夜。滤除催化剂后减压馏去溶剂等，得到1.35g的无色固体标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  2.26(t，J＝2Hz，3H)，4.40(brs，2H)[参考例12]2-氨基-3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)-4-甲基吡啶的合成
将2-氨基-3，5，6-三氟-4-甲基吡啶1.35g与对甲氧基苄基胺3.0g一起加入到3ml的N-甲基吡咯烷酮中，在氮气气氛中，于140℃下搅拌18小时。放冷后，加入30ml的氯仿，用300ml蒸馏水洗涤3次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。将得到的残余物进行层析(硅胶20g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝1∶1，然后氯仿)，得到0.90g的淡黄色油状粗制标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  2.15(t，J＝2Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.11(brs，2H)，
  4.41(brs，1H)，4.48(m，2H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，
  7.27(d，J＝8Hz，2H)  [实施例18]8-氯-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.78g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)-4-甲基吡啶0.90g。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入1.3g的无水碳酸钾和3ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到褐色油状物的粗制标题化合物。[实施例19]1-(6-氨基-3，5-二氟-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在2.5ml的4N盐酸和2.5ml的醋酸的混合溶液中加入全量的上述8-氯-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)-4-甲基吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物在搅拌下加热回流3小时。将其放冷，放置后，向残余物中加入10ml的蒸馏水，减压浓缩，接着重复加入10ml的乙醇，减压浓缩操作三次后，向得到的残余物中加入6ml的氯仿，搅拌下加热回流1小时后，放冷滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，128mg无色粉末标题化合物。熔点：253-257℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.24(s，3H)，6.67(brs，2H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，
  8.89(s，1H)[实施例20]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在280mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入50mg的1-(6-氨基-3，5-二氟-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，40mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和120mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入0.4ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到45mg无色粉末标题化合物。熔点：243-245℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.23(s，3H)，3.71(m，1H)，4.05(m，2H)，4.67(m，2H)，
  6.60(brs，2H)，7.85(d，J＝14Hz，1H)，8.64(s，1H)[参考例13]4-(叔丁基氨基)-2，3，5，6-四氟吡啶的合成
将24.5g的五氟吡啶加入到100ml的乙腈中，将混合物在冰浴中搅的同时滴入30g的叔丁胺。该混合物的温度回到室温后150ml的氯仿，用800ml的蒸馏水洗涤2次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩，得到23g的淡黄色油状标题化合物。[参考例14]2-苄氨基-4-(叔丁基氨基)-3，5，6-三氟吡啶的合成
将4-(叔丁基氨基)-2，3，5，6-四氟吡啶6.8g与苄基胺7.2g一起加入到10ml的N-甲基吡咯烷酮中，将得到的混合物在115℃搅拌一昼夜。放冷后，加入40ml的氯仿，然后用400ml的蒸馏水洗涤3次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到约8.0g的暗绿色油状粗制标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(s，9H)，4.16(brs，1H)，4.55(brs，2H)，4.48(m，
  2H)，7.35(m，5H)[参考例15]2-氨基-4-(叔丁基氨基)-3，5，6-三氟吡啶的合成
将粗制的2-苄氨基-4-(叔丁基氨基)-3，5，6-三氟吡啶4.0g与0.43g的10％钯碳一起加入到13ml的乙酸中，60℃下加氢6小时。滤除催化剂后，减压馏去溶剂等，得到褐色油状的粗制标题化合物。[参考例16]3-[(4-叔丁基氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氨基]-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成
向3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯1.4g中加入无水乙酸1.5g，原甲酸三乙酯1.5g，加热回流2小时后，馏去溶剂，向得到的残余物中加入甲苯使其共沸蒸馏。向得到的残余物的半量中加入3ml的氯仿，然后在冰冷下向其中滴加5ml的1g的2-氨基-3，5，6-三氟-4-(叔丁基氨基)吡啶的氯仿溶液，室温下搅拌2小时。馏去溶剂，滤取析出的固体，将其用二乙醚洗涤，得到1.14g的标题化合物。[实施例21]1-(4-叔丁基氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向1.14g的3-[(4-叔丁基氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)氨基]-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的6ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入700mg的碳酸钾，室温下3.5小时。将反应液注入冰水中，加乙酸乙酯萃取，分离取出有机层，用硫酸镁干燥后馏去溶剂，过滤取出固体，得到1.25g的无色粉末标题化合物。熔点：145-146℃
1HNMR(CDC13)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，1.48(s，9H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，
  4.78(1H，brs)，8.31(t，J＝9Hz，1H)，8.44(1H，s)[实施例22]1-(4-氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的1-(4-叔丁基氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯中加入3ml的12N盐酸和0.5ml醋酸，将得到的混合物加热回流1.5小时。将反应液放冷后，滤取析出的固体，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到168mg无色粉末标题化合物。  熔点：280-283℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  7.54(s，1H)，8.38(dd，J＝9Hz，10Hz，1H)，8.98(s，1H)[实施例23]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在80℃搅拌下，向3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐70mg和三乙胺250mg的二甲基亚砜溶液1ml中150mg的1-(4-氨基-3，5，6-三氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，然后在80℃下搅拌1小时。将反应液放冷后，用二乙醚进行滗析，向得到残余物中加入乙醇使固体分散，用乙醇洗涤滤出的固体，然后使其干燥，得到85mg的淡黄色的标题化合物。熔点：230℃以上分解
1HNMR(d6-DMSO+TFA)δ；
  4.05(m，1H)，4.45(m，2H)，4.77(m，2H)，7.50(2H，
  brs)，7.93(d，J＝14Hz，1H)，8.32(brs，2H)，8.80(s，
  1H)[参考例17]3，5-二氨基-2-氯吡啶的合成
将铁粉2.19g，水5ml和乙醇10ml混合，在80℃下搅拌2分钟。慢慢加入浓盐酸1ml，在相同温度下搅拌该液体直到其变为中性为止。使2-氯-3，5-二硝基吡啶1g悬浊于5ml的乙醇中，之后将其徐徐加入到反应溶液中，在80℃下搅拌40分钟。将反应液放冷后，用C盐滤除铁，馏去滤液的溶剂。向得到的残余物中加入乙醇使固体分散，然后过滤mg的标题化合物。[参考例18]3-[(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成
向3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯1.4g中加入无水乙酸1.5g，原甲酸三乙酯1.5g，加热回流2小时后，馏去溶剂，向得到的残余物中加入甲苯使其共沸蒸馏。向得到的残余物的半量中加入3ml的氯仿，然后在室温下向其中滴加3ml的360mg的3，5-二-氨基-2-氯吡啶的乙醇溶液，室温下搅拌30分钟。馏去反应液的溶剂，通过柱层析精制200mg的标题化合物。[实施例24]1-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向180mg的3-[(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)氨基]-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入57mg的碳酸钾，室温下2小时。将反应液注入冰水中，加乙酸乙酯萃取，分离取出有机层，用硫酸镁干燥后馏去溶剂，过滤取出固体，得到125mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：233-236℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.46(brs，
  2H)，7.04(s，1H)，7.26(s，1H)，7.86(s，1H)，8.32(t，
  J＝9Hz，1H)，8.37(s，1H)[实施例25]1-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
向100mg的1-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯中加入浓盐酸3ml，回流2小时。将反应液放冷后，滤取析出的固体。将得到的固体用乙醇洗涤，得到86mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：277-281℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  7.37(s，1H)，7.86(s，1H)，8.41(t，J＝9Hz，1H)，
  8.69(s，1H)  [实施例26]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在80℃搅拌下，向3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐53mg和三乙胺146mg的二甲基亚砜溶液1ml中80mg的1-(5-氨基-6-氯吡啶-3-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，然后在80℃下搅拌1小时。将反应液放冷后，用二乙醚进行滗析，向得到残余物中加入乙醇使固体分散，用乙醇洗涤滤出的固体，然后使其干燥，得到45mg的淡黄色的标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.78(m，1H)，4.14(m，2H)，4.64(m，2H)，6.04(br，
  2H)，7.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.89(d，J＝14Hz，1H)，
  8.49(s，1H)[参考例19]2，4-二氯-5-氟嘧啶的合成
将5-氟尿嘧啶25.3g与五氯化磷72.9g充分混合，慢慢加热到130℃反应4小时。(约1小时后反应混合物液化，之后反应快速进行。)加入300ml的冰水和200ml的氯仿后，搅拌20分钟。用C盐滤除不溶物，使滤液分层。将得到的氯仿层用5％的碳酸钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩30.6g的褐色油状物(低温下结晶化)的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ；8.49(s，1H)[参考例20]4-(叔丁基氨基)-2-氯-5-氟嘧啶的合成
将2，4-二氯-5-氟嘧啶6.4g和叔丁胺7.0g加入到20ml的乙腈中，在50℃下搅拌20分钟。减压下浓缩，加入40ml的蒸馏水和70ml的氯仿进行分液，将得到的氯仿层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，将析出的淡黄色晶体分散于二乙丙醚中，经过滤得到4.1g的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.51(s，9H)，5.07(brs，1H)，7.83(d，J＝3Hz，1H)  [参考例21]2-苄氨基4-(叔丁基氨基)-2-氯-5-氟嘧啶的合成
将4-(叔丁基氨基)-2-氯-5-氟嘧啶1.8g和苄基胺4.0g加入到5ml的N-甲基吡咯烷酮中，在140℃下搅拌17小时。加入300ml的蒸馏水和40ml的氯仿进行分液，将得到的氯仿层用300ml的蒸馏水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，将析出的淡黄色晶体分散于二乙丙醚中，经过滤得到1.9g的标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(s，9H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)，4.71(brs，1H)，
  5.06(brs，1H)，7.33(m，5H)，7.65(d，J＝3Hz，1H)[参考例22]2-氨基4-(叔丁基氨基)-5-氟嘧啶的合成
将2-苄氨基4-(叔丁基氨基)-5-氟嘧啶1.00g与215mg的10％钯碳一起加入到8ml的乙酸中，60℃下加氢10日。滤除催化剂后，减压下馏去溶剂等。重复加入10ml的乙醇，在减压下浓缩操作三次后，将得到残余物经柱层析(硅胶25g，洗脱液：氯仿，然后氯仿∶甲醇＝200∶1)分离，收集对应的组分在减压下浓缩，得到360mg的淡灰色固体标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.47(s，9H)，4.92(brs，1H)，5.57(brs，2H)，7.51(d，
  J＝3Hz，1H)[实施例27]1-[4-(叔丁基氨基)-5-氟嘧啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由210mg的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml氯仿溶液中加入2-氨基-4-(叔丁基氨基)-5-氟嘧啶340mg。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入550mg的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌10分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到残余物经柱层析(硅胶16g，洗脱液：氯仿∶甲醇＝200∶1)分离，收集对应的组分在减压下浓缩。向得到的残余物中加入乙醇后放置，滤取析出物，然后依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到98mg无色粉末状标题化合物。熔点：201-205℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(t，J＝7Hz，3H)，1.43(s，9H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，
  5.30(brs，1H)，8.02(d，J＝3Hz，1H)， 8.24(t，J＝9Hz，
  1H)，8.90(s，1H)[实施例28]1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在0.4ml 4N盐酸和1ml醋酸的混合溶液(1∶1，v/v)3ml中加入90mg的1-[4-(叔丁基氨基)-5-氟嘧啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物在搅拌下加热回流3.5小时。放冷后滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到48mg无色粉末标题化合物。熔点：242-246℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  8.04(brs，2H)，8.33(d，J＝3Hz，1H)，8.34(t，J＝9Hz，
  1H)，9.02(s，1H)[实施例29]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在100mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入25mg的1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，20mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和50mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入0.2ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到10mg无色粉末标题化合物。熔点：269-271℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.73(m，1H)，4.07(m，2H)，4.67(m，2H)，7.81(d，
  J＝15Hz，1H)，7.95(brs，1H)，8.29(d，J＝3Hz，1H)，8.83
  (s，1H)[参考例23]2-氨基-3，5-二氟-6-甲氧基吡啶的合成
将2-氨基-3，5，6-三氟吡啶500mg与800mg的28％甲醇钠/甲醇溶液一起加入到1ml的甲醇中，70℃下搅拌3.5小时。放冷后加入25ml的氯仿，然后用5ml的蒸馏水洗涤。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到标题化合物。[实施例30]8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.78g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-甲氧基吡啶用TLC跟踪检测反应直到向氨基丙烯酸酯的转换完成为止。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入0.80g的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。将析出物分散于乙醇中，滤取析出物用乙醇洗涤，得到615mg淡褐色粉末状标题化合物。熔点：140-143℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.41(t，J＝7Hz，3H)，3.99(s，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，
  7.44(t，J＝8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8Hz，10Hz)，8.45(s，
  1H)[实施例31]  8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在1ml的4N盐酸和1ml的醋酸的混合溶液中加入385mg的8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物搅拌加热回流30分钟。加入2ml的蒸馏水后放冷，放置后滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到297mg无色粉末标题化合物。熔点：205-210℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.92(s，3H)，8.39(t，J＝9Hz，1H)，8.40(t，J＝9Hz，1H)，
  9.03(s，1H)[实施例32]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在500mg的乙腈中加入75mg的8-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，65mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物加热回流1小时。滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到28mg无色粉末标题化合物。熔点：171-175℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.70(m，1H)，3.91(s，3H)，4.05(m，2H)，4.66(m，2H)，
  7.88(d，J＝14Hz，1H)，8.34(t，J＝9Hz，1H)，8.79(s，1H)[实施例33]7-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由1.25g的2，6-二氯-5-氟烟酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(2，6-二氯-5-氟烟酰基)丙烯酸乙酯的10ml氯仿溶液中加入粗制的2-氨基-3，5-二氟-6-甲氧基吡啶直到用TLC跟踪检测反应表明向氨基丙烯酸酯的转换完成为止。将得到溶液减压浓缩。向得到的残余物中加入2.0g的无水碳酸钾和4ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌20分钟。将其放冷后，加入50ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。将析出物分散于乙醇中滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到1010mg淡褐色粉末标题化合物。熔点：208-212℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.42(t，J＝7Hz，3H)，4.04(s，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  7.50(t，J＝8Hz，1H)，8.48(d，J＝7Hz，1H)，8.69(s，1H)[实施例34]7-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸的合成
在1.5ml的3N盐酸和醋酸的混合溶液(1∶1，v/v)中加入300mg的7-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯，将得到的混合物在搅拌下加热回流1小时。加入2ml的蒸馏水加热回流10分钟后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到248mg淡褐色粉末标题化合物。熔点：220-225℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.97(s，3H)，8.42(t，J＝9Hz，1H)，8.76(d，J＝7Hz，1H)，
  9.21(s，1H)[实施例35]7-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸的合成
在400mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入82mg的7-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸，70mg的(3S)-3-氨基吡咯烷和60mg的三乙胺，将得到的混合物80℃下加热回流30分钟。加入2.5ml的乙醇加热回流5分钟后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到102mg淡褐色粉末标题化合物。熔点：231-233℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.65(m，1H)，1.93(m，1H)，3.95(s，3H)，8.02(d，
  J＝13Hz，1H)，8.35(t，J＝9Hz，1H)，8.94(s，1H)
(一部分信号与水的质子重合，无法辨别)[实施例36]7-[(3S，4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基]-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸的合成
向500mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入85mg的7-氯-1-(3，5-二氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-6-氟-4-氧-1，4二氢-1，8-萘啶-3-羧酸，70mg的(3S，4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷二盐酸盐和150mg的三乙胺，将得到的混合物80℃下加热回流30分钟。加入2.5ml的乙醇加热回流5分钟后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到105mg无色粉末标题化合物。熔点：226-229℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  0.94(brd，J＝8Hz，3H)，2.16(m，1H)，3.95(s，3H)，
  8.02(d，J＝13Hz，1H)，8.35(m，1H)，8.95(s，1H)
(一部分信号与水的质子重合，无法辨别)[实施例37]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在3.5ml的4N盐酸和3.5ml的醋酸的混合溶液中加入1.38g的8-溴-1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物搅拌加热回流5小时。加入5ml的蒸馏水后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，1.10g无色粉末标题化合物。熔点：272-278℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.80(s，2H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，1H)，
  8.93(s，1H)[实施例38]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在0.5ml的4N盐酸和0.5ml的醋酸的混合溶液中加入235mg的1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物搅拌加热回流7小时。加入1ml的蒸馏水后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，182mg无色粉末标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.81(brs，2H)，8.04(t，J＝9Hz，1H)，8.23(m，1H)，
  8.98(s，1H)[实施例39]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入105mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到79mg无色粉末标题化合物。熔点：258-264℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.73(m，1H)，4.06(m，2H)，4.69(m，2H)，6.75(brs，
  2H)，7.89(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.70
  (s，1H)[实施例40]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，8-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在270mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入90mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，50mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和110mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到70mg无色粉末标题化合物。熔点：256-260℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.76(m，1H)，3.94(m，2H)，4.44(m，2H)，6.74(brs，
  2H)，7.78(d，J＝13Hz，1H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.73
  (s，1H)[实施例41]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在800mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入260mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，130mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和300mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌1小时。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到247mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：238-245℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.21(s，3H)，3.46(m，1H)，4.12(m，2H)，4.63(m，2H)，
  6.75(brs，2H)，7.88(d，J＝14Hz，1H)，7.94(t，J＝9Hz，
  1H)，8.70(s，1H)[实施例42]7-[3-(乙氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在310mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-(乙氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌15分钟。加入1ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到107mg无色粉末标题化合物。熔点：241-245℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  0.98(t，J＝7Hz，3H)，2.49(q，J＝7Hz，2H)，3.55(m，1H)，
  4.14(m，2H)，4.66(m，2H)，6.76(brs，2H)，7.86(d，
  J＝14Hz，1H)，7.95(t，J＝9Hz，1H)，8.69(s，1H)[实施例43]7-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在310mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，100mg的3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌15分钟。加入1ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到87mg无色粉末标题化合物。熔点：283-287℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.07(s，6H)，3.03(m，1H)，4.24(m，2H)，4.55(m，2H)，
  6.77(brs，2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.95(t，J＝9Hz，
  1H)，8.70(s，1H)[实施例44]7-[3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在280mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入80mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，100mg的3-(氨甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐和200mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌25分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到42mg无色粉末标题化合物。熔点：249-254℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.67(m，1H)，2.80(m，2H)，4.21(m，2H)，4.49(m，2H)，
  6.73(brs，2H)，7.80(d，J＝14Hz，1H)，7.93(t，J＝10Hz，
  1H)，8.56(s，1H)[参考例24]4-氨基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶的合成
将20.5g的3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶溶解于100ml的乙腈中，在水冷却，搅拌的同时分三次加入30ml的25％的氨水。然后继续搅拌30分钟。接着减压浓缩。向得到的固体残余物中加入200ml的氯仿，用50ml的蒸馏水洗涤。用无水硫酸钠干燥氯仿层后减压浓缩，滤取析出物，得到16.6g的无色鳞状晶体标题化合物。[参考例25]4-溴-3-氯-2，5，6-三氟吡啶的合成
将9.4g的4-氨基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶溶解于45ml的乙腈中，在45℃下搅拌的同时分25次滴入7.5g的正丁腈。然后加热回流40分钟后减压浓缩。向得到的残余物中加入150ml的氯仿和100ml的2N的盐酸进行液体分离。用20ml的蒸馏水洗涤氯仿层。然后用无水硫酸钠干燥氯仿层后减压浓缩，得到10.2g的淡黄色油状物标题化合物。[参考例26]4-溴-2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶的合成
将10.2g的4-溴-3-氯-2，5，6-三氟吡啶和10.5g的叔丁胺加入到40ml的乙腈中，加热回流1小时后，减压馏去溶剂等。向得到的残余物中加入80ml的氯仿，用50ml的蒸馏水洗涤。用无水硫酸钠干燥氯仿层后减压浓缩，得到12.8g的赤橙色油状标题化合物。[参考例27]2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶的合成
将4-溴-2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶12.8g和三乙胺2.5g与0.57g的10％钯碳一起加入到30ml的甲醇中，50℃下加氢5日。滤除催化剂后，减压下馏去溶剂等。向得到的残余物中加入80ml的氯仿，用70ml的蒸馏水洗涤。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，得到9.3g的褐色油状标题化合物。[参考例28]2-苄氨基-6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶的合成
将2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶6.8g与8.0g的苄基胺一起加入到10ml的N-甲基吡咯烷酮中，150℃下搅拌一昼夜。将其放冷后，加入80ml的氯仿，用300ml的蒸馏水洗净3次。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩。将得到残余物经柱层析(硅胶100g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝1∶1)分离，得到约7.0g的淡褐色油状的粗制标题化合物。[参考例29]2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶和2-氨基-6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶的合成
将2-苄氨基6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶3.1g与0.33g的10％钯碳一起加入到18ml的甲醇和1.4g的浓盐酸的混合溶液中，30℃下加氢1小时。滤除催化剂后，减压下馏去溶剂等。向得到的残余物中加入50ml的氯仿，用10ml的6％的氢氧化钠水溶液洗净。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩。将得到残余物经柱层析(硅胶40g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝3∶1至1∶1)分离，得到1,35g的淡褐色油状的2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶，0.32g褐色油状的2-氨基-6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶。
2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.44(s，9H)，4.32(brs，1H)，4.37(brs，1H)，7.02(d，
  J＝10Hz，1H)
2-氨基-6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.46(s，9H)，3.99(brs，1H)，4.30(brs，1H)，5.61(dd，
  J＝2Hz，8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8Hz，11Hz，1H)[实施例45]  1-[6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.84g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶0.65g。将得到溶液减压浓缩，得到黄色固体残余物。向该残余物中加入0.7g的无水碳酸钾和3ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌25分钟。将其放冷后，加入40ml的氯仿和300ml的蒸馏水分离液体，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到1.06g淡黄色粉末状标题化合物。熔点：210-213℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(s，9H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，
  4.84(brs，1H)，7.32(d，J＝10Hz，1H)，8.32(dd，J＝8Hz，
  10Hz，1H)，8.45(s，1H)[实施例46]1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
将600mg的1-[6-(叔丁基氨基)-3-氯-5-氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到2.5ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流4.5小时。加入2ml的蒸馏水后放冷，滤出析出物，将其依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到458mg淡黄色粉末状标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  7.10(brs，2H)，7.99(d，J＝10Hz，1H)，8.40(t，J＝10Hz，
  1H)，8.89(s，1H)[实施例47]  7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌30分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到95mg无色粉末标题化合物。熔点：268-270℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.71(m，1H)，4.08(m，2H)，4.67(m，2H)，7.04(brs，
  2H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，7.94(d，J＝10Hz，1H)，8.62
  (s，1H)[实施例48]1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入103mg的1-(6-氨基-3-氯-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，85mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌30分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到98mg无色粉末标题化合物。熔点：277-280℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.20(s，3H)，3.45(m，1H)，4.13(m，2H)，4.64(m，2H)，
  7.04(brs，2H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，7.94(d，J＝10Hz，
  1H)，8.62(s，1H)[实施例49]1-[6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.56g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的2ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶0.42g。将得到溶液减压浓缩，得到黄色固体残余物。向该残余物中加入0.6g的无水碳酸钾和1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌20分钟。将其放冷后，加入40ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向得到的残余物中加入2ml的乙醇后放置，滤取析出物，然后依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到0.48g淡黄色粉末状标题化合物。熔点：207-210℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.37(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.82(brs，1H)，6.52(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)，7.25(dd，
  J＝8Hz，10Hz，1H)，8.31(dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.61(s，
  1H)[实施例50]1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在2ml的4N盐酸和醋酸(1∶1)的混合溶液中加入450mg的1-[6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯，将得到的混合物在搅拌下加热回流3小时。加入1ml的蒸馏水后放冷，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，342mg无色粉末标题化合物。熔点：232-235℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.87(brs，2H)，6.91(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)，7.64(dd，
  J＝8Hz，11Hz，1H)，8.36(t，J＝9Hz，1H)，8.77(s，1H)[实施例51]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在270mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入55mg的1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和80mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌15分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到62mg无色粉末标题化合物。熔点：250-254℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.71(m，1H)，4.05(m，2H)，4.67(m，2H)，6.78(dd，
  J＝3Hz，8Hz，1H)，6.80(brs，2H)，7.60(dd，J＝8Hz，10Hz，
  1H)，7.85(d，J＝14Hz，1H)，8.60(s，1H)[实施例52]1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入101mg的1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，85mg的3甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌30分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到82mg无色粉末标题化合物。熔点：252-255℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.21(s，3H)，3.46(m，1H)，4.13(m，2H)，4.62(m，2H)，
  6.78(m，1H)，6.81(brs，2H)，7.60(dd，J＝8Hz，10Hz，
  1H)，7.84(d，J＝14Hz，1H)，8.60(s，1H)[参考例30]N-(3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
将3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶18.5g与20.5g的邻苯二甲酰亚胺钾一起加入到40ml的二氯乙烷和20ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，40℃下搅拌一昼夜。加入40ml的氯仿，用500ml的蒸馏水洗净2次，再用500ml的0.5％氢氧化钠水溶液洗净1次。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将析出物分散于二异丙醚之后过滤，得到32.0g的无色粉末标题化合物。[参考例31]N-[2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶-4-基]邻苯二甲酰亚胺的合成
将N-(3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺30.0g与42.2g的叔丁胺一起加入到150ml的乙腈中，搅拌下加热回流30分钟。将得到的溶液减压浓缩，加入200ml的氯仿，用100ml的蒸馏水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。得到无色固体残余物标题化合物。[参考例32]N-(2-氨基-5-氯-3，6-二氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
将全量的上述的N-[2-(叔丁基氨基)-5-氯-3，6-二氟吡啶-4-基]邻苯二甲酰亚胺加入到80ml的三氟乙酸中，70℃下搅拌5.5小时。将得到溶液减压浓缩，将析出物分散于氯仿中，然后滤取19.5g的无色粉末标题化合物。[参考例33]N-(2，5-二氯-3，6-二氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺的合成
将N-(2-氨基-5-氯-3，6-二氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺21.3g与14.0g的氯化铜一起加入到80ml的乙腈中，室温搅拌下将亚硝酸正丁酯15.8g溶于30ml的乙腈中，然后用时10分钟滴入上述得到的混合物中。60℃下搅拌1小时。将得到的溶液减压浓缩，加入500ml的氯仿和250ml的2N盐酸进行液体分离。将氯仿层用50ml的蒸馏水洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将析出物分散于二异丙醚之后过滤，得到16.2g的无色粉末标题化合物。[参考例34]4-氨基-2，5-二氯-3，6-二氟吡啶的合成
将N-(2，5-二氯-3，6-二氟吡啶-4-基)邻苯二甲酰亚胺16.2g与20ml的25％的氨水溶液一起加入到100ml的氯仿和40ml的甲醇的混合溶液中，室温搅拌30分钟。减压浓缩，向得到的残余物中加入150ml的氯仿，用20ml的15％的氢氧化钠水溶液洗净，接着用10ml的蒸馏水洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。作为析出物得到4.55g的无色粉末标题化合物。[参考例35]4-氨基-2，5-二氟吡啶的合成
将4-氨基-2，5-二氯-3，6-二氟吡啶4.5g和三乙胺4.5g与0.40g的10％的钯碳一起加入到40ml的甲醇中，然后在50℃下加氢12日。滤出催化剂后减压下馏去溶剂。向残余物中加入100ml的氯仿，然后用10ml的蒸馏水洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。向得到的残余物中加入三乙胺1.5g，10％的钯碳0.35g，甲醇30ml，然后在50℃下加氢41小时。滤出催化剂后减压下馏去溶剂。向残余物中加入100ml的氯仿，然后用10ml的蒸馏水洗净。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。作为析出物，得到2.67g的无色固体标题化合物。[参考例36]2-苄氨基-4-氨基-5-氟吡啶的合成
将4-氨基-2，5-二氟吡啶410mg与苄基胺930mg一起加入到1ml的N-甲基吡咯烷酮中，在氮气气氛中，于150℃下反应3日。放冷后，加入30ml的氯仿，用300ml蒸馏水洗涤2次。将氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压下浓缩。将得到的残余物进行柱层析(硅胶15g，洗脱液：氯仿∶甲醇＝1∶0-50∶1)，得到400mg的无色固体标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  4.06(brs，2H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，4.60(brs，1H)，
  5.69(d，J＝6Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.75(d，J＝3Hz，1H)[参考例37]2，4-二氨基-5-氟吡啶盐酸盐的合成
将2-苄氨基-4-氨基-5-氟吡啶350mg与50mg的10％的钯碳一起加入到加有400mg的浓盐酸的4ml的甲醇中，然后在40℃下加氢2日。滤出催化剂后减压下馏去溶剂等。向残余物中加入10ml的蒸馏水，减压浓缩操作4次，加入10ml的乙醇，减压浓缩操作2次。作为标题化合物得到260mg的黄橙色膏状残余物。[参考例38]3-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯和3-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)氨基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合成
向溶解有由0.34g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的1.2ml氯仿溶液中加入2，4-二氨基-5-氟吡啶盐酸盐和0.28g的N-甲基吡咯烷。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入0.52g的无水碳酸钾和0.8ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入20ml的氯仿和100ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用100ml的蒸馏水洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残余物经柱层析(硅胶，14g，洗脱液：氯仿∶甲醇＝1∶0-100∶1)分离，将含有主生成物的部分减压浓缩。将析出物分散于乙醇中，滤取析出物依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到1.06g的淡褐色粉末状标题混合物(NMR中约1∶1)。[实施例53]1-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向3-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯和3-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)氨基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的混合物150mg中加入230mg的无水碳酸钾和450mg的N，N-二甲基甲酰胺，100℃下搅拌20分钟。将其放冷后，加入20ml的氯仿和100ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用100ml的蒸馏水洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残余物经柱层析(硅胶，3.2g，洗脱液：氯仿∶甲醇＝100∶1)分离，将含有主生成物的部分减压浓缩。作为标题化合物得到35mg的黄色固体残余物。熔点：140-148℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(t，J＝7Hz，3H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，4.78(brs，
  2H)，6.78(d，J＝6Hz，1H)，8.11(d，J＝3Hz，1H)，8.27
  (dd，J＝8Hz，10Hz，1H)，8.55(s，1H)[实施例54]1-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
35mg的1-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到400mg的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流3小时。后放冷，滤出析出物，将其依次用蒸馏水，乙醇，二异丙醚洗涤，得到31mg淡黄色粉末状标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.86(brs，2H)，7.00(d，J＝7Hz，1H)，8.12(d，J＝3Hz，
  1H)，8.39(t，J＝9Hz，1H)，8.74(s，1H)[实施例55]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
将23mg的1-(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，20mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和50mg的N-甲基吡咯烷加入到110mg的N，N-二甲基甲酰胺中，将得到的混合物90℃下搅拌20分钟。加入500mg的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到23mg无色粉末标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.75(m，1H)，4.10(m，2H)，4.66(m，2H)，6.77(brs，
  2H)，6.92(d，J＝7Hz，1H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，8.08
  (d，J＝3Hz，1H)，8.57(s，1H)[参考例39]  2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯的合成
将2，6-二氯-5-氟烟酸21.0g，草酰氯10ml，N，N-二甲基甲酰胺10滴加入到60ml的二氯甲烷中，将得到的混合物室温下搅拌一昼夜。减压馏去溶剂和过剩的溶剂，将得到残余物溶解于50ml的氯仿。向其中滴入10ml的甲醇。室温下搅拌60分钟后，加入15g的无水碳酸钾，进一步搅拌30分钟。向反应液中加入150ml的氯仿和150ml的蒸馏水进行液体分离。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到26.6g的粗制标题化合物为无色油状残余物。[参考例40]6-叔丁基氨基-2，5-二氟烟酸甲酯的合成
将上述合成的2，6-二氯-5-氟烟酸甲酯的四分之三(19.95g)，氟化钾(喷雾干燥的)14.5g，氯化四甲胺1.6g加入到30ml的二甲基亚砜中，将得到混合物在110℃下搅拌2.5小时。放冷后，加入100ml的氯仿，用1000ml的蒸馏水洗净2次，用1000ml的1％碳酸钠水溶液洗净1次。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。得到粗制的2，5，6-三氟烟酸甲酯(褐色油状残余物)。将得到的粗制的2，5，6-三氟烟酸甲酯溶解于60ml的乙腈中，加入12.0g的叔丁胺。将得到的混合物减压浓缩，向残余物中加入100ml的氯仿和60ml的蒸馏水进行液体分离。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将析出物分散于正己烷中，然后过滤6.85g的无色结晶标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.50(s，9H)，3.86(s，3H)，5.04(brs，1H)，7.71(dd，
  J＝7Hz，11Hz，1H)[参考例41]6-叔丁基氨基-5-氟-2-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)烟酸甲酯的合成
将6-叔丁基氨基-2，5-二氟烟酸甲酯2.44g，1，1，3，3-四甲基丁胺4.0g加入到7ml的N-甲基吡咯烷酮中，140℃下搅拌16小时。放冷后，加入50ml的氯仿，用300ml的蒸馏水洗净3次。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将得到的褐色油状残余物经柱层析(硅胶，40g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝1∶1)分离，得到2.90g的标题化合物(无色油状残余物)。
1HNMR(CDCl3)δ；
  0.96(s，9H)，1.51(s，9H)，1.53(s，6H)，3.76(s，3H)，
  4.87(brs，1H)，7.5 2(d，J＝12Hz，1H)，8.38(brs，1H)[参考例42]2-叔丁基氨基-3-氟-5-甲基-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶的合成
将氢化锂铝850mg分散于20ml的四氢呋喃中。水冷搅拌下滴入30ml溶解有2.80g的6-叔丁基氨基-5-氟-2-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)烟酸甲酯的四氢呋喃。将反应器放入50℃的油浴中搅拌2.5小时。水冷下滴加8ml的乙酸乙酯，搅拌1小时。接着滴加8ml的乙醇，搅拌1小时。然后在滴加8ml的蒸馏水，搅拌一夜。滤出析出物，将滤液减压浓缩。将得到的残余物经柱层析(硅胶，40g，洗脱液：氯仿∶正己烷＝1∶1)分离，得到1.67g的标题化合物(无色油状残余物)。
1HNMR(CDCl3)δ；
  0.99(s，9H)，1.47(s，9H)，1.52(s，6H)，1.91(s，3H)，
  3.73(brs，1H)，4.11(brs，1H)，6.81(d，J＝12Hz，1H)[参考例43]2，6-二氨基-3-氟-5-甲基吡啶的合成
将340mg的2-叔丁基氨基-3-氟-5-甲基-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶加入到800mg的三氟乙酸中，室温下放置30分钟。减压下浓缩，得到粗制的2，6-二氨基-3-氟-5-甲基吡啶(淡褐色的固体残余物)。[实施例56]1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由280mg的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的1ml氯仿溶液中加入全量的2，6-二氨基-3-氟-5-甲基吡啶以及2ml的甲醇和4ml的氯仿。将得到溶液室温放置40分钟后，减压浓缩。向得到的残余物中加入600mg的无水碳酸钾和1ml的N，N-二甲基甲酰胺，85℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水分离液体，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后。氯仿层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩放置。向得到的残余物中加入0.5ml的乙醇放置一夜。将析出物分散于乙醇中，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到171mg的无色粉末状标题化合物。熔点：198-202℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，2.02(s，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，
  4.71(brs，2H)，7.25(d，J＝10Hz，1H)，8.34(t，J＝10Hz，
  1H)，8.34(s，1H)[实施例57]1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将160mg的1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到800mg的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流30分钟。加入0.5ml的蒸馏水后放冷，滤出析出物，将其依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到145mg的淡褐色粉末状标题化合物。熔点：279-284℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.94(s，3H)，6.62(brs，2H)，7.57(d，J＝11Hz，1H)，
  8.40(t，J＝9Hz，1H)，8.72(s，1H)[实施例58]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在250mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入80mg的1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，60mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和120mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌45分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到72mg无色粉末标题化合物。熔点：256-258℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.90(s，3H)，3.69(m，1H)，4.03(m，2H)，4.66(m，2H)，
  6.57(brs，2H)，7.52(d，J＝11Hz，1H)，7.87(d，J＝14Hz，
  1H)，8.47(s，1H)[实施例59]7-[3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]-1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在90mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入25mg的1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，25mg的3-(甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐和70mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌45分钟。加入0.2ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到20mg无色粉末标题化合物。熔点：251-253℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.90(s，3H)，2.20(s，1H)，3.44(m，1H)，4.12(m，2H)，
  4.63(m，2H)，6.57(brs，2H)，7.52(d，J＝11Hz，1H)，
  7.86(d，J＝14Hz，1H)，8.47(s，1H)[参考例44]6-叔丁基氨基-2-氯-3-氰基-5-氟吡啶的合成
向7.6g的2，6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶的40ml的乙腈溶液中加入8.8g的叔丁胺，将得到的混合物室温下搅拌一夜。蒸馏除去反应液中的溶剂。向得到的残余物中加入二氯甲烷，水，进行液体分离，将有机层用硫酸镁干燥后，馏去溶剂得到6g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：84-85℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.50(s，9H)，5.15(brs，1H)，7.25(d，J＝11Hz，1H)[参考例45]2-苄氨基-6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶的合成
将6g6-叔丁基氨基-2-氯-3-氰基-5-氟吡啶的40ml的N-甲基吡咯烷酮溶液中加入6.3g的苄基胺，在氮气置换下160℃下搅拌3小时。将反应液放冷后，加入氯仿，水进行液体分离，将有机层用硫酸钠干燥后，馏去溶剂，从残余物中滤取析出的结晶，得到2g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：138-140℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(s，9H)，4.63(d，J＝6Hz，2H)，4.87(brs，1H)，5.25
  (brs，1H)，7.31(s，5H)[参考例46]2-氨基-6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶的合成
向500mg的2-苄氨基-6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶中加入3ml的乙酸，0.5ml的乙醇，加入10微勺的钯黑，在氢气置换下60℃下搅拌2日。用膜滤器滤去催化剂，馏去滤液的溶剂。向得到的残余物中加入氯仿，用碳酸氢钠溶液洗净，分取有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到约300mg的粗制标题化合物。[实施例60]1-(6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
室温下向420mg的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的2ml的乙醇溶液中滴加未精制的2-氨基-6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶300mg的乙醇溶液2ml，然后搅拌一夜。馏去反应液中的溶剂，向残余物的N，N-二甲基甲酰胺3ml溶液中，加入碳酸钾210mg，室温下搅拌90分钟，然后80℃下搅拌2小时。向反应液中加入水，乙酸乙酯进行萃取，分取有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂，用乙醇滤取残余物，用二乙醚洗涤，得到280mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：245℃以上(分解)
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(s，9H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)，4.41(q，J＝7Hz，2H)，
  5.39(brs，1H)，7.43(d，J＝10Hz，1H)，8.32(t，J＝9Hz，
  1H)，8.53(s，1H)[实施例61]1-(6-氨基-3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-1，4二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸的合成
向280mg的1-(6-叔丁基氨基-3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸乙酯加入12N盐酸3ml，加热回流6小时。将反应液放冷后，滤取析出的固体，依次用乙醇，二乙醚洗涤，120mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：277℃以上(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  8.00(brs，2H)，8.21(d，J＝11Hz，1H)，8.40(t，J＝9Hz，
  1H)，9.05(s，1H)[实施例62]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸的合成
向90℃下搅拌中的40mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和80mg的三乙胺和300mg的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入50mg的1-(6-氨基-3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸，将得到的混合物90℃下搅拌10分钟。向反应液中加入1ml的乙醇，滤出析出物进行干燥，得到36mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：290℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  4.09(m，1H)，4.48(m，2H)，4.79(m，2H)，7.90-8.06(m，
  3H)，8.16(d，J＝11Hz，1H)，8.33(brs，2H)，8.85(s，1H)[实施例63]1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基乙酸乙酯3.4g中加入无水乙酸3.2g，原甲酸三乙酯2.3g，加热回流4小时后，馏去溶剂，向得到的残余物中加入甲苯使其共沸蒸馏。向得到的残余物中加入5ml的乙醇，然后在0℃下向其中滴加20ml的2.7g的2-氨基-6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶的乙醇溶液，室温下搅拌20分钟。馏去反应液中的溶剂，将得到残余物经硅胶柱层析分离，从乙酸乙酯∶己烷＝1∶8的洗脱液中得到4.6g的油状2-(2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基)-3-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]氨基丙烯酸乙酯。
向得到的4.6g2-(2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酰基)-3-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]氨基丙烯酸乙酯的二甲基甲酰胺10ml溶液中加入1.35g的碳酸钾，然后在100℃下搅拌50分钟。向反应液中加入水，乙酸乙酯进行萃取，分取有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂用乙醇滤取残余物，用二乙醚洗涤，得到2.6g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：207-211℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.34-1.48(m，12H)，1.82(d，J＝3Hz，3H)，4.40(q，
  J＝7Hz，2H)，4.75(brs，1H)，7.23(t，J＝9Hz，1H)，8.22
  (t，J＝10Hz，1H)，8.50(s，1H)[实施例64]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成
向2.5g的1-[6-(叔丁基氨基)-3，5-二氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯中加入12N盐酸10ml，加热回流一夜。将反应液放冷后，滤取析出的固体，依次用乙醇，二乙醚洗涤，1.7g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：274-277℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.84(s，3H)，6.91(brs，2H)，8.03(t，J＝9Hz，1H)，8.25
  (t，J＝9Hz，1H)，8.93(s，1H)[实施例65]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成
向100℃下搅拌中的70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐，200mg的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯，300mg的吡啶溶液中加入110mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，将得到的混合物100℃下搅拌6分钟。馏去反应液中的溶剂，在加热的同时向得到的残余物中加入1滴乙酸，乙醇3ml，然后将其放置，滤取析出的固体，对其进行干燥，得到13mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.60(s，3H)，3.77(m，2H)，3.93(m，1H)，4.46(m，2H)，
  6.86(brs，2H)，7.75(d，J＝13Hz，1H)，7.95(t，J＝9Hz，
  1H)，8.70(s，1H)[实施例66]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-8-甲基-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸的合成
除使用1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸180mg和3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐110mg以外，与实施例65同样进行操作，得到20mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：229℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.63(s，3H)，2.21(s，3H)，3.87(m，1H)，4.02(m，1H)，
  4.43(m，2H)，6.86(brs，2H)，7.75(d，J＝14Hz，1H)，
  7.97(t，J＝10Hz，1H)，8.71(s，1H)[实施例67]7-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧-2-羟基喹啉-3-羧酸的合成
除使用1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸180mg和3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷二盐酸盐110mg以外，与实施例65同样进行操作，得到60mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：235℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.37(s，3H)，1.62(s，3H)，3.87(m，1H)，4.08(m，3H)，
  6.85(brs，2H)，7.74(d，J＝14Hz，1H)，7.96(t，J＝10Hz，
  1H)，8.70(s，1H)[实施例68]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，8-二氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
与3滴乙醇一起向200mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入65mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，45mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和100mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌30分钟。加入0.2ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到52mg无色粉末标题化合物。熔点：262-268℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.19(s，3H)，3.52(m，1H)，4.01(m，2H)，4.44(m，2H)，
  6.75(brs，2H)，7.77(d，J＝13Hz，1H)，7.99(t，J＝9Hz，
  1H)，8.74(s，1H)[实施例69]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
与3滴乙醇一起向270mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入110mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，50mg的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和100mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌25分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到101mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：215-220℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  4.06(m，2H)，4.51(m，3H)，5.75(brs，1H)，6.76(brs，
  2H)，7.79(d，J＝13Hz，1H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.75
  (s，1H)[实施例70]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
与0.2ml的乙醇一起向3.5g的N，N-二甲基甲酰胺中加入2.00g的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，1.00g的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和2.00g的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌10分钟。减压馏去溶剂等。向得到的残余物中加入10ml的乙醇，加热回流10分钟后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到10g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：235-238℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  4.18(m，2H)，4.48(m，1H)，4.72(m，2H)，5.74(d，
  J＝6Hz，1H)，6.76(brs，2H)，7.86(d，J＝14Hz，1H)，7.95
  (t，J＝9Hz，1H)，8.70(s，1H)  [实施例71]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，8-二氟-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
向280mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入125mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，60mg的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和120mg的N-甲基吡咯烷和乙醇3滴，将得到的混合物85℃下搅拌10分钟。加入0.8ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到90mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：269-272℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  4.06(m，2H)，4.51(m，3H)，5.75(brs，1H)，6.76(brs，
  2H)，7.79(d，J＝13Hz，1H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，8.75
  (s，1H)[实施例72]8-溴-1-[6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.65g的3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的1ml氯仿溶液中加入2-氨基-6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶0.3g。将得到溶液减压浓缩，得到黄橙色固体残余物。向该残余物中加入0.4g的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌25分钟。将其放冷后，加入25ml的氯仿和400ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用400ml的蒸馏水洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向得到的残余物中加入2ml的乙醇后放置，将析出物分散于乙醇中滤取，然后依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到0.53g淡黄色粉末状标题化合物。熔点：192-195℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.37(s，9H)，1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，
  4.83(brs，1H)，6.50(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)，7.24(dd，
  J＝8Hz，10Hz，1H)，8.35(t，J＝9Hz，1H)，8.65(s，1H)[实施例73]1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将480mg的8-溴-1-[6-(叔丁基氨基)-5-氟吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到4ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流2小时。加入4ml的蒸馏水后放冷，滤出析出物，将其依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到345mg的无色粉末状标题化合物。熔点：245-251℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.84-6.92(m，3H)，7.64(dd，J＝8Hz，11Hz、1H)，8.40(t，
  J＝9Hz，1H)，8.79(s，1H)[实施例74]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
与3滴乙醇一起向250mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入80mg的1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，55mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌10分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到68mg无色粉末标题化合物。熔点：245-250℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.72(m，1H)，4.02(m，2H)，4.67(m，2H)，6.73(dd，
  J＝2Hz，8Hz，1H)，6.82(brs，2H)，7.59(dd，J＝8Hz，10Hz，
  1H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，8.69(s，1H)  [实施例75]1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-溴-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
向250mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入80mg的1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-8-溴-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，80mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和200mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌10分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到66mg无色粉末标题化合物。熔点：210-218℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.22(s，3H)，3.48(m，1H)，4.12(m，2H)，4.61(m，2H)，
  6.74(d，J＝10Hz，2H)，6.81(brs，2H)，7.59(t，J＝10Hz，
  1H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，8.68(s，1H)[参考例47]2-氨基-5-氯-3，6-二氟吡啶的合成
将2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟吡啶2.7g和三乙胺1.15g与0.145g的10％钯碳一起加入到25ml的甲醇中，室温下加氢5小时。滤除催化剂后，减压下馏去溶剂等。向得到的残余物中加入50ml的氯仿，用30ml的蒸馏水洗涤。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，将析出的无色鳞片状晶体分散于二异丙醚和正己烷的混合液(1∶2)中滤取，得到1.62g的标题化合物。[参考例48]2-氨基-5-氯-3-氟-6-(对甲氧苄氨基)吡啶的合成
将2-氨基-5-氯-3，6-二氟吡啶510mg与910mg的对甲氧苄基胺一起加入到2ml的N-甲基吡咯烷酮中，150℃下搅拌一昼夜。放冷后，加入60ml的苯和正己烷的混合溶液(1∶1，v/v)，用400ml的蒸馏水洗净2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。得到960mg的粗制标题化合物(褐色油状物)。
1HNMR(CDCl3)δ；
  3.80(s，3H)，4.35(brs，2H)，4.50(m，2H)，4.86(brs，
  1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝10Hz，1H)，7.27
  (d，J＝8Hz，2H)[实施例76]8-氯-1-[5-氯-3-氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.56g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的2ml氯仿溶液中加入2-氨基-5-氯-3-氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶0.66g。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入0.5g的无水碳酸钾和1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌20分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，加入4ml的乙醇后放置。滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到0.56g淡黄色粉末状标题化合物。熔点：168-171℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.40(d，J＝7Hz，2H)，
  4.42(q，J＝7Hz，2H)，5.46(brs，1H)，6.83(d，J＝9Hz，
  2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，8.29(t，
  J＝9Hz，1H)，8.48(s，1H)[实施例77]1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向530mg的8-氯-1-[5-氯-3-氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯中加入三氟乙酸2ml，室温下放置30分钟。减压浓缩后，向得到的残余物加入4ml的乙醇后，再次减压浓缩。将析出物分散于乙醇中滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到462mg的淡黄色粉末状标题化合物。  熔点：186-189℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，5.02(brs，
  2H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，8.30(t，J＝9Hz，1H)，8.48(s，
  1H)[实施例78]1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
将430mg的1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到2ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流6小时。放冷后滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到375mg的无色粉末状标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.86(brs，2H)，8.15(d，J＝9Hz，1H)，8.38(t，J＝9Hz，
  1H)，8.95(s，1H)[实施例79]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
在280mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入90mg的1-(6-氨基-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和160mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌20分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到50mg无色粉末标题化合物。熔点：240-245℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.71(m，1H)，4.06(m，2H)，4.66(m，2H)，6.79(brs，
  2H)，7.85(d，J＝14Hz，1H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.70
  (s，1H)[参考例49]  2，3，5-三氟-6-异丙氨基吡啶的合成
将6.0g的2，3，5，6-四氟吡啶和6.0g的异丙胺加入到20ml的乙腈中，室温搅拌2小时后，减压浓缩。加入40ml的氯仿后，用50ml的3％的碳酸钾水溶液洗涤。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，得到9g的标题化合物(无色油状物)。[参考例50]3，5-二氟-2-异丙氨基-6-(对甲氧苄氨基)吡啶的合成
将上述得到的2，3，5-三氟-6-异丙氨基吡啶的全量与3.1g的对甲氧苄基胺一起加入到4.1g的N-甲基吡咯烷酮，150℃下搅拌15小时。放冷后，加入50ml的苯和正己烷的混合溶液(1∶1，v/v)，用400ml的蒸馏水洗净2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。得到3.9g的粗制标题化合物(褐色油状物)。[参考例51]2-氨基-3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶的合成
向1.9g的3，5-二氟-2-异丙氨基-6-(对甲氧苄氨基)吡啶中加入4ml的三氟乙酸，室温下放置15分钟。减压浓缩后，向得到的残余物加入25ml的氯仿，用25ml的5％碳酸钠水溶液洗涤。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，将得到的残余物经柱层析(硅胶，40g，洗脱液；氯仿)分离，得到0.6g的褐色油状物标题化合物。[实施例80]8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.70g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的2.5ml氯仿溶液中加入上述的2-氨基-3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶600mg。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入600mg的无水碳酸钾和2ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌20分钟。将其放冷后，加入30ml的氯仿和400ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用400ml的蒸馏水洗净后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩放置，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到620mg淡黄色粉末标题化合物。  熔点：206-209℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.20(d，J＝7Hz，3H)，1.24(d，J＝7Hz，3H)，1.40(t，
  J＝7Hz，3H)，4.11(m，1H)，4.40(q，J＝7Hz，2H)，4.60
  (brs，1H)，7.22(dd，J＝8Hz，9Hz，1H)，8.32(dd，J＝8Hz，
  10Hz，1H)，8.49(s，1H)[实施例81]8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将300mg的8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到3ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流19小时。滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到265mg的黄色粉末状标题化合物。熔点：226-230℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，3.94(m，1H)，
  7.02(brd，J＝8Hz，2H)，7.97(t，J＝9Hz，1H)，8.39(t，
  J＝9Hz，1H)，8.92(s，1H)[实施例82]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-8-氯-6-氟-1-(3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在160mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入55mg的8-氯-6，7-二氟-1-(3，5-二氟-6-异丙氨基吡啶-2-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，35mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和120mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物80℃下搅拌30分钟。加入0.5ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到51mg无色粉末标题化合物。熔点：220-223℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.13(d，J＝7Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，3.70(m，1H)，
  3.96(m，2H)，4.06(m，1H)，4.65(m，2H)，6.92(brd，
  J＝7Hz，2H)，7.87(d，J＝14Hz，1H)，7.92(t，J＝9Hz，1H)，
  8.66(s，1H)[实施例83]1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由5.6g的2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-五氟苯甲酰基丙烯酸乙酯的20ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶直到用TLC分析表明丙烯酸乙酯的斑点消失为止。将得到溶液减压浓缩。向得到的残余物中加入4.3g的无水碳酸钾和15ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌15分钟。将其放冷后，加入100ml的氯仿和1000ml的蒸馏水后分液，接着将氯仿层用1000ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将析出物分散于乙醇中滤取，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到6.15g无色粉末状标题化合物。熔点：203-208℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.40(t，J＝7Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.40(d，J＝7Hz，2H)，
  4.42(q，J＝7Hz，2H)，5.46(brs，1H)，6.83(d，J＝9Hz，
  2H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，8.29(t，
  J＝9Hz，1H)，8.48(s，1H)[实施例84]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向1080mg的1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯中加入三氟乙酸4ml，室温放置30分钟。减压浓缩后，向得到的残余物中加入4ml的乙醇后，再次减压浓缩。将析出物分散于乙醇中滤取，用乙醇洗涤，得到960mg的灰色粉末标题化合物。熔点：223-230℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.39(t，J＝7Hz，3H)，4.38(d，J＝7Hz，2H)，4.83(brs，
  2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，7.35(t，J＝9Hz，1H)，8.32(s，
  1H)[实施例85]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将320mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到2ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流3小时。放冷后滤出析出物，用乙醇洗涤，得到280mg的无色粉末状标题化合物。熔点：236-242℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.82(brs，2H)，8.03(t，J＝9Hz，1H)，8.92(s，1H)[实施例86]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入100mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，70mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌30分钟。加入0.3ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到50mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：264-271℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.77(m，1H)，3.96(m，2H)，4.46(m，2H)，6.75(brs，
  2H)，7.97(t，J＝9Hz，1H)，8.66(s，1H)  [实施例87]5-苄氨基-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将1,58g的1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-5，6，7，8-四氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯与0.68g的苄基胺一起加入到8ml的甲苯中，110℃下搅拌20分钟。放冷后加入15ml的甲苯和15ml的正己烷，加入300ml的蒸馏水洗净2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。向得到的残余物中加入4ml的乙醇后放置，然后滤取析出物，用乙醇洗涤，得到1.20g的黄色粉末标题化合物。熔点：146-148℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.37(t，J＝7Hz，3H)，3.79(s，3H)，4.37(q，J＝7Hz，2H)，
  4.47(brs，1H)，4.68(m，2H)，5.01(brs，1H)，6.84(d，
  J＝9Hz，2H)，7.16-7.40(m，10H)，8.22(s，1H)[实施例88]1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5-苄氨基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向600mg的5-苄氨基-1-[3，5-二氟-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶-2-基]-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯中加入三氟乙酸2ml，室温放置20分钟。减压浓缩后，向得到的残余物中加入3ml的乙醇后，再次减压浓缩。将析出物分散于乙醇中滤取，用乙醇洗涤，得到530mg的黄色粉末标题化合物。熔点：176-180℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.36(t，J＝7Hz，3H)，4.36(q，J＝7Hz，2H)，4.47(brs，
  1H)，4.68(d，J＝4Hz，2H)，4.74(brs，1H)，6.84(d，
  J＝9Hz，2H)，7.24-7.40(m，6H)，8.21(s，1H)  [实施例89]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
将260mg的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-5-苄氨基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯与50mg的10％的钯碳一起加入到5ml的乙酸中，然后在室温下加氢4小时。滤出催化剂后减压下馏去溶剂等。重复向残余物中加入10ml的乙醇后减压浓缩操作2次，将析出物分散于乙醇中滤取，再依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到160mg的淡黄色粉末标题化合物。熔点：225-230℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.38(t，J＝7Hz，3H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，4.73(brs，
  2H)，4.68(d，J＝4Hz，2H)，6.8(brs，2H)，6.84(d，
  J＝9Hz，2H)，7.32(t，J＝9Hz，1H)，8.25(s，1H)[实施例90]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将145mg的5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到1.5ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流17小时。放冷后滤出析出物，用乙醇洗涤，得到129mg的黄色粉末状标题化合物。熔点：236-242℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.78(brs，2H)，7.75(brs，1H)，7.99(t，J＝9Hz，1H)，
  8.77(s，1H)[实施例91]5-氨基-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，8-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在210mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入50mg的5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-6，7，8-三氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，40mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和150mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌60分钟后，减压浓缩。重复向得到的残余物中加入2ml的二异丙醚搅拌后，进行滗析的操作2次。向得到到残余物中加入2ml的乙醇和40mg的N-甲基吡咯烷后放置一夜，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到26mg淡黄色粉末标题化合物。熔点：205-210℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.72(m，1H)，3.88(m，2H)，4.37(m，2H)，6.71(brs，
  2H)，7.23(brs，2H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.50(s，1H)[实施例92]1-(6-叔丁基氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-5-硝基-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由3.25g的3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯的10ml氯仿溶液中加入2-氨基-3，5-二氟-6-叔丁基氨基吡啶2.14g。将得到溶液减压浓缩。向得到的残余物中加入2.7g的无水碳酸钾和10ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌5分钟。将其放冷后，加入100ml的氯仿和500ml的2％的柠檬酸水溶液进行液体分离，接着将氯仿层用500ml的2％的柠檬酸水溶液洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的残余物分散于乙醇中滤取，然后依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到3.13g淡黄色粉末状标题化合物。熔点：215-217℃。
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.39(s，9H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，
  4.77(brs，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，8.35(t，J＝9Hz，
  1H)，8.52(s，1H)  [实施例93]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将960mg的1-(6-叔丁基氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-5-硝基-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯与铁粉1.0g一起加入到10ml的甲酸中，在80-90℃下搅拌5小时40分钟。通过C盐滤去不溶物，用甲酸，氯仿洗涤滤去物和C盐.。将得到的滤洗液在减压下浓缩。向得到的残余物中加入6ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)，搅拌下加热回流2小时。放冷后滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到625mg的黄色粉末状标题化合物。熔点：280℃以上
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.77(brs，2H)，7.94(t，J＝9Hz，1H)，8.20(brs，2H)，
  8.70(s，1H)[实施例94]5-氨基-7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在550mg的吡啶中加入185mg的5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，110mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和200mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物100℃下搅拌30分钟后减压浓缩。向得到的残余物中加入2ml的乙醇后搅拌，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到48mg的黄色粉末标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.83(m，1H)，4.14(m，2H)，4.61(m，2H)，6.71(brs，
  2H)，7.52(brs，2H)，7.89(t，J＝9Hz，1H)，8.51(s，1H)[实施例95]6，7-二氯-1-(3，5-二氯-6-对甲氧基苄氨基吡啶-2-基)-8-甲基-5-硝基-1，4二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向5.0g的3，4，6-三氟-5-甲基-2-硝基苯甲酰基乙酸乙酯中加入无水乙酸11.5g，原甲酸三乙酯4.7g，加热回流1.5小时。将反应液放冷后，减压馏去试剂等，进一步加入甲苯30ml进行共沸。向残余物中加入乙醇10ml，在冰冷下5.0g的2-氨基-3，5-二氯-6-(对甲氧基苄氨基)吡啶的15ml乙醇溶液，室温搅拌10分钟。馏去反应液中的溶剂。将得到残余物经硅胶柱层析分离，从乙酸乙酯∶己烷＝1∶10的洗脱液中得到7.1g的油状物。向该油状物7.0g中加入N，N-二甲基甲酰胺10ml和碳酸钾2.0g，在70℃下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，水后，分离取出有机层，用硫酸镁干燥后，馏去溶剂。向得到残余物中加入乙醇，将固体分散后滤取，得到1.5g的淡黄色粉末标题化合物。熔点：225-227℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  1.37(t，J＝7Hz，3H)，1.68(d，J＝3Hz，3H)，3.81(s，3H)，
  4.39(q，J＝7Hz，2H)，4.45(s，2H)，5.29(brs，1H)，6.83
  (d，J＝8Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.31(t，J＝9Hz，
  1H)，8.45(s，1H)[实施例96]5-氨基-6，7-二氯-1-(3，5-二氯-6-对甲氧基苄氨基吡啶-2-基)-8-甲基-1，4二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向1.7g的6，7-二氯-1-(4，6-二氯-3-对甲氧基苄氨基吡啶-2-基)-8-甲基-5-硝基-1，4二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯的10ml乙酸溶液中加入铁粉1.4g，在90℃下加热搅拌4小时40分钟。滤去反应液中的溶剂，馏去滤液中的溶剂。将得到的残余物经硅胶柱层析分离，向氯仿∶甲醇为10∶1的洗脱液的浓缩残余物中加入乙醇，滤取析出的粉末，得到1.3g的淡褐色粉末标题化合物。熔点：150-153℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.30(s，3H)，3.71(s，3H)，4.20
  (q，J＝7Hz，2H)，4.33(dd，J＝5Hz，12Hz，2H)，6.76(d，
  J＝8Hz，2H)，7.14(d，J＝8Hz，2H)，7.85(brs，1H)，7.93
  (t，J＝10Hz，1H)，8.27(s，1H)[实施例97]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氯吡啶-2-基)-6，7-二氯-8-甲基-1，4二氢-4-氧喹啉-3-羧酸的合成
向0.99g的5-氨基-6，7-二氯-1-(3，5-二氯-6-对甲氧基苄氨基吡啶-2-基)-8-甲基-1，4二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯中加入12N盐酸10ml，加热回流10小时。将反应液放冷后，滤取固体。将得到的固体依次用乙醇，二乙醚洗涤，得到880mg的黄色粉末标题化合物。熔点：250℃以上(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  1.60(s，3H)，6.80(brs，2H)，7.96(t，J＝9Hz，1H)，8.69
  (s，1H)[参考例52]2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟吡啶的合成
将4.9g的4-溴-3-氯-2，5，6-三氟吡啶和4ml的25％的氨水加入到20ml的乙腈中，55℃下搅拌2小时后，减压馏去溶剂等。向得到的残余物中加入50ml的氯仿，用50ml的蒸馏水洗净。氯仿层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的淡黄色针状晶体分散于二异丙醚和正己烷的混合溶液后滤取，得到3.8g的标题化合物。[参考例53]2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶的合成
将2.4g的2-氨基-4-溴-5-氯-3，6-二氟吡啶和3.5g的1，1，3，3-四甲基丁胺加入到6ml的N-甲基吡咯烷酮中，140℃下搅拌82小时。放冷后，加入50ml的苯和正己烷的混合溶液(1∶1，v/v)，加入400ml的蒸馏水洗涤2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的褐色油状残余物经柱层析(硅胶，30g，洗脱液；氯仿∶正己烷＝1∶1)分离，得到1.6g的标题化合物(无色油状残余物)。[参考例54]  2-氨基-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶的合成
将1.6g的2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶与0.47g的三乙胺和0.09g的10％的钯碳一起加入到10ml的甲醇中，室温下加氢39小时。滤除催化剂后，减压下馏去溶剂等。向得到的残余物中加入50ml的氯仿，用50ml的蒸馏水洗涤。氯仿层用无水硫酸钠干燥后减压下浓缩，将得到的残余物经柱层析(硅胶，25g，洗脱液；氯仿)分离，得到0.75g的2-氨基-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶(淡褐色油状物)和0.2g的2-氨基-4-溴-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶(褐色油状物)。[实施例98]1-[3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
向溶解有由0.84g的3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯通过常规方法制备的3-乙氧基-2-(3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的3ml氯仿溶液中加入0.75g的上述的2-氨基-3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶。将得到溶液减压浓缩，向得到的残余物中加入0.65g的无水碳酸钾和1.5ml的N，N-二甲基甲酰胺，90℃下搅拌1小时。将其放冷后，加入30ml的氯仿和300ml的蒸馏水进行分液，接着将氯仿层用300ml的蒸馏水洗净2次后，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩放置，滤取析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到0.45g淡黄色粉末标题化合物。熔点：178-180℃
1HNMR(CDCl3)δ；
  0.96(s，9H)，1.41(m，9H)，1.77(dd，J＝15Hz，22Hz，
  2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，4.53(brs，1H)，6.44(dd，
  J＝3Hz，9Hz，1H)，7.30(t，J＝9Hz，1H)，8.30(t，J＝9Hz，
  1H)，8.56(s，1H)[实施例99]1-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
将235mg的1-[3-氟-6-(1，1，3，3-四甲基丁氨基)吡啶-2-基]-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯加入到1.2ml的4N盐酸和乙酸的混合液(1∶1)中，搅拌下加热回流6小时。放冷后滤出析出物，用乙醇洗涤，得到145mg的灰色粉末状标题化合物。熔点：228-230℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  6.70(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，7.66(t，J＝9Hz，1H)，8.38
  (t，J＝9Hz，1H)，8.87(s，1H)[实施例100]7-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在190mg的N，N-二甲基甲酰胺中加入57mg的1-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，37mg的3-氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和100mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物90℃下搅拌30分钟。加入0.2ml的乙醇后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到40mg无色粉末标题化合物。熔点：250-255℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  3.71(m，1H)，4.04(m，2H)，4.67(m，2H)，6.44(brs，
  2H)，6.62(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，7.61(d，J＝9Hz，1H)，
  7.85(t，J＝14Hz，1H)，8.63(s，1H)[实施例101]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的吡啶中加入120mg的5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，80mg的3-甲基氨基氮杂环丁烷二盐酸盐和250mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物100℃下搅拌10分钟。加入5ml的二乙醚后搅拌，放置1小时后除去上清液。加入2ml的乙醇后搅拌，滤取析出物，依次用乙醇，二乙醚洗涤，得到72mg黄色粉末标题化合物。熔点：204-213℃
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  2.02(s，3H)，4.05(m，2H)，4.57(m，2H)，6.70(brs，
  2H)，7.48(brs，1H)，7.89(t，J＝10Hz，1H)，8.49(s，1H)[实施例102]5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸的合成
在300mg的吡啶中加入120mg的5-氨基-1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4二氢喹啉-3-羧酸，80mg的3-羟基氨基氮杂环丁烷盐酸盐和250mg的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物100℃下搅拌3分钟。加入5ml的二乙醚后搅拌，放置1小时后除去上清液。加入2ml的乙醇后搅拌，滤取析出物，依次用乙醇，二乙醚洗涤，得到64mg黄色粉末标题化合物。熔点：267-290℃(分解)
1HNMR(d6-DMSO)δ；
  4.09(m，2H)，4.45(m，1H)，4.63(m，2H)，5.69(d，
  J＝6Hz，1H)，6.71(brs，2H)，7.48(brs，1H)，7.89(t，
  J＝10Hz，1H)，8.51(s，1H)
(1)抗菌作用
对上述实施例9，10，12和39的化合物，按照日本化学疗法学会标准法(CHEMOTERAPY，29(1)，76，1981)，测定了它们对标准株(S.Aureus 209P，S.Epidermidis IFO12293，P.Aeruginosa IFO3445)的最小发育阻止浓度(MIC：(g/ml)，其结果示于表1中。另外，作为对比，对现有抗菌剂环丙氟哌酸，Levoxacin，斯帕哌酸和托磺沙星同样测定了最小发育阻止浓度(MIC：(g/ml)。其结果也示于表1中。
                            表1
化合物     S.aureus  S.epidermidis  P.aeruginosa
实施例9的化合物     ＜0.013     0.025     0.05
实施例10的化合物     ＜0.013     0.025     0.10
实施例12的化合物     ＜0.013     ＜0.013     0.39
实施例39的化合物     ＜0.013     0.025     0.05
环丙氟哌酸     0.10     0.39     0.20
Levoxacin     0.10     0.39     0.39
斯帕哌酸     0.10     0.20     0.78
托磺沙星     0.05     0.20     0.39
从表1所示的结果可以确认本发明化合物具有明显优于现有抗菌剂的抗菌活性。
(2)光毒性试验
对上述实施例9，10，12和39的化合物，按下列方法进行了光毒性试验。
给ICR小鼠(5-6周)静脉注射试验化合物(40mg/kg/10ml)之后，紫外线(320-400nm，1.8mW/cm2/秒)4小时。观察照射后0小时，24小时，48小时后的耳部异常情况。对耳部异常情况进行如下评价，即，未见异常(0点)，轻度红斑(1点)，中度红斑(2点)，重度红斑或浮肿(3点)。其结果示于表2中。另外，作为对比，对公知的抗菌剂托磺沙星也进行了同样的试验。其结果也示于表2中。
表2
化合物    0小时(评点频度)     24小时     48小时
实施例9的化合物        0，0/3     0，0/3     0，0/3
实施例10的化合物        0，0/3     0，0/3     0，0/3
实施例12的化合物        0，0/3     0，0/3     0，0/3
实施例39的化合物        0，0/3     0，0/3     0，0/3
托磺沙星        1.8，4/5     0.8，4/5     0.2 1/5
从表2的结果可以确认本发明化合物的毒性极低。

Claims (2)

1.一种下列结构表示的吡啶酮羧酸衍生物或其盐。
2.一种以权利要求1中所述的吡啶酮羧酸衍生物或其盐为有效成分的抗菌剂。
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