HU225225B1 - Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof - Google Patents

Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU225225B1
HU225225B1 HU9904389A HUP9904389A HU225225B1 HU 225225 B1 HU225225 B1 HU 225225B1 HU 9904389 A HU9904389 A HU 9904389A HU P9904389 A HUP9904389 A HU P9904389A HU 225225 B1 HU225225 B1 HU 225225B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
salts
reaction
antibacterial
Prior art date
Application number
HU9904389A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotaka Amano
Norihiro Hayashi
Yuzo Hirao
Yasuhiro Kuramoto
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Akira Yazaki
Original Assignee
Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26498637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225225(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wakunaga Pharma Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharma Co Ltd
Publication of HU9904389D0 publication Critical patent/HU9904389D0/hu
Publication of HUP9904389A3 publication Critical patent/HUP9904389A3/hu
Publication of HU225225B1 publication Critical patent/HU225225B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya piridon-karbonsav-származék, amely az alábbi képletű:
valamint ennek sói, továbbá ezek felhasználása antibakteriális gyógyszerként történő alkalmazásra.
HU 225 225 Β1
F
A leírás terjedelme 10 oldal
HU 225 225 Β1
A találmány tárgyát egy új piridon-karbonsav-származék, az 1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav és ezek sói képezik, melyek antibakteriális tulajdonsága és orális felszívódóképessége kiváló. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyület és sói felhasználása antibakteriális gyógyszerként történő alkalmazásra.
Számos - alapvázukban piridon-karbonsavat tartalmazó - vegyületről ismeretes, hogy kiváló antibakteriális tulajdonságaik és széles antibakteriális spektrumuk miatt hasznos szintetikus antibakteriális gyógyszerként alkalmazhatók. Ezek közül a klinikai gyakorlatban bakteriális fertőzések kezelésére több vegyületet alkalmaztak széles körben, így például a norfloxacint (53-141286 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), az enoxacint (55-31042 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), az ofloxacint (57-46986 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), a ciprofloxacint (58-76667 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), a tosufloxacint (60-228479 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés) és hasonlókat.
E vegyületek azonban - antibakteriális hatásuk, bélben történő felszívódásuk, metabolikus stabilitásuk és mellékhatásaik, és különösen fototoxicitásuk és citotoxicitásuk tekintetében - további javításra szorulnak.
Ennek megfelelően a találmány szerinti megoldás kidolgozása során olyan új vegyületek kifejlesztését tűztük ki célul, amelyek megfelelnek a fenti szempontoknak.
Kiterjedt kutatómunkát végeztünk a klinikai gyakorlatban kiválóan működő, szintetikus, antibakteriális hatóanyagokként alkalmazható vegyületek feltárása érdekében, és azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok esetében egyaránt jó antibakteriális hatást fejtenek ki, továbbá rendkívül kis toxicitásúak, így különösen előnyösen alkalmazhatók szintetikus antibakteriális hatóanyagként.
Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport; R2 jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxiesoport vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R5 jelentése halogénatom vagy adott esetben szubsztituált, telített ciklikus aminocsoport; R6 jelentése hidrogénatom, azzal a kivétellel, hogy egy (1) általános képletű vegyület egyidejűleg nem hordozhatja az alábbi jelentéseket: R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése fluoratom, R4 jelentése fluoratom, R5 jelentése 3-hidroxi-azetidin-1-il-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, W jelentése -CCI= csoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -CF= csoport és Z jelentése -CH= csoport.
Ezekkel az (1) általános képletű vegyületekkel rokon, de attól eltérő szerkezetű vegyület a találmány tárgyát képező 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór6-fluor-7-(3-hidroxi-azetidin-1 -i I )-4-oxo-1,4-di h idrokí nolin-3-karbonsav, továbbá ennek sói. A találmány tárgyát képezi ennek a vegyületnek az alkalmazása antibakteriális szerek előállítására.
A találmány tárgyát képező piridon-karbonsav-származék sói savaddíciós és bázisaddíciós sók egyaránt lehetnek. A leírásban alkalmazott „só” kifejezés magában foglalja a bórvegyületekkel képzett kelátsókat is. A savaddíciós sók példái közé tartoznak a következők: (i) szervetlen savakkal (például sósavval vagy kénsavval) képzett sók; (ii) szerves karbonsavval (például hangyasavval, citromsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, fumársawal vagy maleinsawal) képzett sók; és (iii) szulfonsavval (például metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal, mezitilénszulfonsawal vagy naftalinszulfonsavval) képzett sók. A bázisaddíciós sók példái közé tartoznak a következők: (i’) alkálifémmel (például nátriummal vagy káliummal) képzett sók; (ii’) alkáli-földfémmel (például kalciummal vagy magnéziummal) képzett sók; (iii’) ammóniumsók; és (iv’) nitrogéntartalmú szerves bázissal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, N,N-dimetil-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, ciklohexil-aminnal, 1-efenaminnal vagy N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal képzett sók. Az alkalmazható bórvegyületek példái között említhetők a bór-halogenidek, mint például a bór-fluorid, valamint a kis szénatomszámú acil-oxi-bór-vegyü letek, mint például az acetoxi-bór.
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származék és sói - a nem szolvatált alakokon kívül - hidrát vagy szolvát alakban is állhatnak. Ennek megfelelően a találmány tárgyához tartoznak a találmány szerinti vegyület kristályos alakjai, hidrátjai és szolvátjai is. Ezenfelül a találmány szerinti piridon-karbonsav-származék és sói optikailag aktív anyagok alakjában is állhatnak, s az ilyen optikailag aktív anyagok szintén a találmány tárgyát képezik. Ezen túlmenően a találmány szerinti piridon-karbonsav-származék és sói (cisz vagy transz) sztereoizomerek is lehetnek, és az ilyen sztereoizomerek szintén a találmány tárgyához tartoznak.
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származék és sói bármilyen alkalmas eljárással előállíthatok. Az
HU 225 225 Β1
1. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül az (1a) általános képletű vegyületek (melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és
R5 jelentése halogénatom) például a következő reakcióvázlatban bemutatott 1. eljárással állíthatók elő:
alkalmas eljárások bizonyos tényezők figyelembevételével választhatók ki. Az alábbiakban a nevezett (1) általános képletű vegyületekkel rokon, de eltérő szerkezetű vegyület jellemző előállítási eljárásait írjuk le, amelyek segítségével a találmány szerinti vegyület is 5 előállítható.
(E) (la) aininálás vagy redukció
HU 225 225 Β1
A reakcióvázlatban R1a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; R10 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; L1 jelentése halogénatom; R5a jelentése halogénatom; R2a jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport; R6a jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport; R6b jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport; és R2, R3, R4, R6, X, Y, Z és W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Szemléletesebben, az (1a) általános képletű vegyület előállítása céljából az (A) általános képletű vegyületet egy ortoformiáttal (például metil-ortoformiáttal vagy etil-ortoformiáttal) reagáltatjuk, miáltal a (B) általános képletű akrilátszármazékot kapjuk. A kapott akrilátszármazékot a (C) általános képletű aminovegyülettel reagáltatva (D) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet gyűrűvé zárva (E) általános képletű vegyülethez jutunk, s ezt a vegyületet hidrolizálva az (1a) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (A) általános képletű vegyület és az ortoformiát reakcióját általában 0 °C és 160 °C közötti, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint 10 perctől 48 óráig, előnyösen 1 órától 10 óráig terjedő ideig végezzük. Az ortoformiátot az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségére vonatkoztatva 1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
A (C) általános képletű vegyülettel végzendő reakciót oldószer jelenlétében és hiányában egyaránt végrehajthatjuk. Amennyiben oldószert alkalmazunk, bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható, melyek példái közé tartoznak az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és xilol; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglyme, diglyme; az alifás szénhidrogének, mint például a pentán, hexán, heptán és ligroin; a halogénezett szénhidrogének, mint például a metilén-klorid, kloroform és szén-tetrakloríd; a nem protonos poláros oldószerek, mint például a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid; valamint az alkoholok, mint például a metanol, etanol és propánok Ezt a reakciót rendszerint 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, általában 10 perctől 48 óráig terjedő ideig végezzük. A (C) általános képletű vegyületet az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségére vonatkoztatva 1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
Más módon, a (D) általános képletű vegyület előállítása céljából az (A) általános képletű vegyületet acetállal (például N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal vagy N-dimetil-formamid-dietil-acetállal), s ezt követően (C) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk. Az acetállal végzett reakció során bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható. Az ilyen oldószerek példáiként a fentebb felsorolt oldószerek említhetők. Ezt a reakciót általában 0 °C-tól
150 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 10 perctől 48 óráig, előnyösen 1 órától 10 órától terjedő ideig végezzük.
Ezt követően a (D) általános képletű vegyület (E) általános képletű vegyületté történő gyűrűvé zárását megfelelő oldószerben - bázikus vegyület jelenlétében vagy hiányában - hajtjuk végre. E reakcióban bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható, melyek példáiként említhetők az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és xilol; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és monoglyme; a halogénezett szénhidrogének, mint például a metilén-klorid, kloroform és szén-tetraklorid; az alkoholok, mint például a metanol, etanol, propanol és butanol; és a nem protonos poláros oldószerek, mint például a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Az e reakcióban alkalmazható bázikus vegyületek példái közé tartoznak az alkálifémek, mint például a fémnátrium és a kalcium-hidrid; a szervetlen sók, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát és kálium-karbonát; az alkoxidok, mint például a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid és kálium-t-butoxid; a fém-fluoridok, mint például a nátrium-fluorid és a kálium-fluorid; a szerves sók, mint például a trietil-amin és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undecén (DBU). Ezt a reakciót általában 0 °C-tól 200 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 180 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 5 perctől 24 óráig terjedő ideig végezzük. A reakcióban a bázikus vegyületet a (D) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen a (D) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva 1 -2-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
Az (E) általános képletű vegyületet - az R1a védőcsoport és/vagy az R2a amino-védőcsoport eltávolítása céljából - hidrolízisnek vetjük alá, miáltal az (1a) általános képletű vegyületet kapjuk.
A hidrolízis bármilyen - hidrolízis során általánosan alkalmazott - feltételek között elvégezhető, például bázikus vegyület (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát és kálium-karbonát), szervetlen sav (például sósav, kénsav és hidrogén-bromid) vagy szerves sav (például p-toluolszulfonsav) jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban vagy propanolban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), ketonban (például acetonban vagy metil-etil-ketonban), ecetsavban vagy ezek elegyében. A reakciót általában szobahőmérséklettől 180 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 140 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 1-24 óra hosszat végezzük.
Meg kell jegyeznünk, hogy azon vegyület előállítása során, amelyben az (1) általános képletben R6 jelentése adott esetben védőcsoporttal ellátott aminocsoport, a fentebb leírt reakciókkal először az (E) általános képletű vegyületet állítjuk elő, oly módon, hogy kiindulási vegyületként olyan (A) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R6a jelentése halogénatom vagy nitrocsoport, majd az (E1a) általános képletű vegyületet az R6a halogénatom aminálásával vagy az R6a
HU 225 225 Β1 nitrocsoport redukálásával állítjuk elő, és az (1a) általános képletű vegyületet az (E1a) általános képletű vegyületből úgy származtatjuk le, hogy - amennyiben szükséges - eltávolítjuk az amino-védőcsoportot és eltávolítjuk a karboxil-védőcsoportot.
2. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R5 jelentése adott esetben szubsztituált, telített ciklusos aminocsoport, például a következő reakcióvázlatban bemutatott 2. eljárással állíthatók elő:
ahol R5b jelentése adott esetben szubsztituált, telített ciklusos aminocsoport; és R1, R2, R3, R4, R5a, R6, X, Y, Z és W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Részletesebben; a (G) általános képletű vegyületet az (F) általános képletű vegyület - R5b-H képletű vegyület alkalmazásával végzett - aminálásával állítjuk elő.
Ezt a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban), alkoholban (például metanolban vagy etanolban), éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy monoglyme-ben), halogénezett szénhidrogénben (például metilén-kloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban), nem protonos, poláris oldószerben (például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidinben), acetonitrilben vagy pirídinben, és adott esetben semlegesítőszer, például nátrium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-
ahol R1b jelentése karboxil-védőcsoport; L2 jelentése halogénatom; és R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z és W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
amin, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undecén (DBU) jelenlétében, szobahőmérséklettől 160 °C-ig terjedő hőmérsékleten, néhány perctől 48 óráig, előnyösen 10 perctől 24 óráig terjedő ideig végezhetjük. Az R5b-H vegyületet az (F) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (F) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva 1-5-szörös mennyiségben alkalmazzuk. Meg kell jegyeznünk, hogy az (F) általános képletű vegyület az 1. eljárásban leírtak szerint állítható elő, továbbá abban az esetben, ha R1 jelentése karboxil-védőcsoport, hidrolízissel hidrogén35 atommal helyettesíthető.
3. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül azok, amelyben R1 jelentése karboxil-védőcsoport, például az alábbi reakcióvázlatban bemutatott 3. eljárással állíthatók elő:
R6 0
Ο)
Részletesebben; az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületet 60 egy R1b-L2 képletű halogénvegyülettel reagáltatjuk. E
HU 225 225 Β1 reakció során oldószerként aromás szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt); halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot vagy kloroformot); nem protonos, poláris oldószereket (például dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot); valamint inért oldószereket, például acetonitrilt alkalmazhatunk, A reakciót rendszerint szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen bázikus vegyület (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, diciklohexil-amin, DBU, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végezzük. A (H) általános képletű vegyület a fentebb leírt 1. és 2. eljárással állítható elő.
Amennyiben az 1., 2. vagy 3. eljárás kiindulási anyagaiban a reakcióban szerepet nem játszó aminocsoport, iminocsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, karboxilcsoport vagy hasonló csoport van jelen, az a reakció során védőcsoporttal látható el, amely a reakció lezajlása után hagyományos eljárás alkalmazásával távolítható el. Ilyen esetekben bármilyen védőcsoport alkalmazható, feltéve, hogy a reakcióval előállított, találmány szerinti vegyületről az alkalmazott védőcsoport a vegyület szerkezetének megváltozása nélkül távolítható el. Védőcsoportként a peptid-, aminosav- és nukleinsavkémiában általánosan alkalmazott védőcsoportok bármelyike alkalmazható („Protective Groups in Organic Synthesis”, szerk.: T. W. Green és P. G. M. Wuts, Jonh Wiley and Sons Inc. (1991); J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985); Liebigs Ann. Chem. 29, (1987); J. Med.
Chem. 31, 991 (1988); J. Org. Chem. 35, 930 (1970); 62-246541 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 62-2 6272 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-145268 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; J. Med. Chem. 29, 2363 (1986); J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985); 63-198664 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-264461 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-104974 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 230948 számú európai szabadalmi bejelentés; 2-282384 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; a 3-502452 számú nemzetközi közzétételi irat publikált japán fordítása; J. Hét. Chem. 27, 1609 (1990)].
A (C) általános képletű kiindulási vegyület bármilyen eljárással előállítható; a következőkben egy jellemző előállítási eljárást írunk le.
A (C) általános képletű kiindulási vegyületet a hattagú gyűrűt képező szénatomhoz kapcsolódó halogénatom aminnal (például ammóniával, alkil-aminnal, benzil-aminnal vagy hasonlókkal) - ismert halogén-amin szubsztitúciós reakcióval - történő helyettesítésével állíthatjuk elő. Meg kell jegyezni, hogy amennyiben aminként szubsztituált amint (például alkil-amint vagy benzil-amint) alkalmazunk, a szubsztituens hagyományos eljárással távolítható el (lásd az alábbi reakcióvázlatot). Amennyiben R2a jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport, hasonló halogén-amin szubsztitúciós reakció hajtható végre.
HU 225 225 Β1
A reakcióvázlatban szereplő képletekben „Hal jelentése halogénatom, például fluor- vagy klóratom; Hc-NH és Hc’NH jelentése szubsztituált aminocsoport, illetve védőcsoporttal ellátott aminocsoport; Hc NH2 és Hc’ NH2 jelentése ezek megfelelő aminjai; R2b jelenté- 5 se hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és R3, X, Y és Z jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Amennyiben nem áll rendelkezésre könnyen hozzáférhető kiindulási anyag - nevezetesen a két haló- 10 génatommal szubsztituált, nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűs vegyület, amely a kívánt termékvegyület nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűjén lévő szubsztituenseknek (R3, és amennyiben X, Y és Z jelentése -CR7= vagy -CH=, R7 vagy hidrogén) megfelelő szubsztituenseket 15 tartalmazza -, a kívánt termékvegyület könnyebben hozzáférhető, két halogénatommal szubsztituált, nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűs vegyületből is előállítható. Közelebbről; a halogén-amin szubsztitúciós reakcióval egyidejűleg - a szubsztituált aminocsoporttal - megfe- 20 lelő szubsztituenshelyettesítéses reakció is végezhető.
A jellemző szubsztituenshelyettesítéses reakciók közé tartoznak a következő eljárások: a halogénatom aminocsoporttal, majd az aminocsoport egy másik halogénatommal vagy cianocsoporttal történő helyettesíté- 25 se (például Sandmeyer-reakcióval vagy Schiemann-reakcióval); a halogénatom hidroxilcsoporttal, majd a hidroxilcsoport - foszfor-halogenid vagy foszfor-oxi-halogenid alkalmazásával - egy másik halogénatommal történő helyettesítése; a brómatom vagy klóratom - például kálium-fluorid alkalmazásával - fluoratommal történő helyettesítése; a halogénatom hidrogénezési reakcióval hidrogénatommal történő helyettesítése; az alkoxi-karbonil- vagy az acilcsoport kis szénatomszámú alkilcsoporttá történő redukálása (hidridvegyület alkalmazásával). Meg kell jegyeznünk, hogy amennyiben az így bevitt aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet további szubsztitúciós reakciónak vetjük alá, néha szükség van az aminovagy hidroxilcsoport védésére. Ilyen esetben az aminocsoport védése ftálimidálási reakcióval, a hidroxilcsoport védése pedig benziloxidálással valósítható meg. A védőcsoportok egy következő lépésben távolíthatók el. A halogén-amin szubsztitúciós reakcióban részt vevő halogénatom (amelyet a fenti reakcióvázlatban „Hal” rövidítéssel jelölünk) bármilyen halogénatom lehet, azonban - nagy reaktivitása miatt - a fluoratomot részesítjük előnyben. Amennyiben a nagy reaktivitású egyéb helyeken szubsztituensként fluoratom van jelen, ezek a helyek a fluoratom más halogénatommal (például bróm- vagy klóratommal) történő helyettesítésével - a fentebb leírt reakciók alkalmazásával - védhetők.
Más módon, a (C) általános képletű kiindulási vegyület a nitrocsoport aminocsoporttá - hagyományos eljárással - történő redukálásával is előállítható, a következő reakcióvázlat szerint:
ahol R2b, R3, X, Y és Z jelentése megegyezik a fentebb 45 megadottakkal.
A fentebb leírtak szerint előállított, találmány szerinti vegyület hagyományos eljárásokkal izolálható és tisztítható, és a terméket - az izolálási és elválasztási körülményektől függően - só, szabad karbonsav vagy 50 szabad amin alakjában kapjuk, azonban a vegyület különböző alakjai kölcsönösen átalakíthatok egymássá, így a találmány szerinti vegyület a kívánt alakban állítható elő.
A találmány szerinti vegyületből vagy sójából - pa- 55 renterális beadáshoz (például injektálás, transzrektális beadás, szemcseppentés, szilárd vagy folyékony alakban történő orális beadás) alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható hordozó alkalmazásával antibakteriális készítmény állítható elő. 60
A találmány szerinti injektálható antibakteriális készítmény - gyógyászati szempontból elfogadható sterilizált vízben vagy nemvizes közegben készített - oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. Az ilyen célra alkalmas nemvizes hordozók, oldószerek és közegek közé tartoznak a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok (például olívaolaj), valamint az injektálásra alkalmas szerves észterek, például az etil-oleát. Az ilyen készítmények adalék anyagokat - például tartósítószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat és diszpergálószereket - is tartalmazhatnak. A készítményt például baktériumokat eltávolító szűréssel sterilizálhatjuk, vagy oly módon, hogy az injektálható, sterilizálható közegbe - közvetlenül felhasználása előtt oldható sterilizálószert vagy steril szilárd készítményt adunk.
HU 225 225 Β1
A szemcseppentéses beadásra alkalmas készítmény - a találmány szerinti vegyületen kívül - előnyösen szolubilizálószert, tartósítószert, izotonizálószert, sűrítőszert és hasonlókat tartalmaz.
Az orális beadásra alkalmas szilárd készítmények közé tartoznak a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd halmazállapotú készítmények előállítása során a találmány szerinti vegyületeket rendszerint legalább egy inért töltőanyaggal (például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel) elegyítjük. A készítmények az inért töltőanyagokon kívül egyéb anyagokat, így például síkosítószert (például magnézium-sztearátot stb.) is tartalmazhatnak. A kapszulák, tabletták és pirulák esetében a készítmények puffért is tartalmazhatnak. A tabletták és pirulák bélben oldódó bevonattal láthatók el.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények közé - szokványos inért oldószert, például vizet tartalmazó - gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek tartoznak. Az ilyen készítmények az inért oldószeren kívül adalék anyagokat is tartalmazhatnak, így például nedvesítőszert, emulgeátort, szuszpendálószert, valamint édesítőszert és ízanyagot.
A bélben oldódó készítmények - a találmány szerinti vegyületen kívül - előnyösen kötőanyagot (például kakaóvajat vagy viaszt) is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyület adagolása az adott vegyület természetétől, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és egyéb tényezőktől függ. A találmány szerinti vegyületet jellemzően napi 0,1-1000 mg/kg, előnyösebben napi 0,5-100 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Kívánt esetben a napi dózis 2-4 részletben adható be.
A találmány szerinti új piridon-karbonsav-származék és sói nagyon erős antibakteriális aktivitásúak, emellett fototoxicitásuk és citotoxicitásuk alacsony, következésképpen széles körben alkalmazhatók emberek és más emlősök, valamint halak gyógyászati készítményeiként, továbbá peszticidként, élelmiszer-tartósító szerként és hasonló szerekként. A találmány szerinti vegyület várhatóan jó vírusellenes aktivitást mutat, különösen az emberi immundeficiencia-vírus (HÍV) ellen, és várhatóan hatásosan alkalmazható az AIDS megelőzésére és kezelésére.
A következőkben a találmány szerinti megoldást a példák leírásán keresztül ismertetjük. A találmány tárgya nem korlátozódik kizárólag a példákban leírt megvalósítási módokra.
1. példa
2-Amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-pirídin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 3,90 g 2-amino-3,5,6trifluor-piridint és 7,60 g p-metoxi-benzil-amint adtunk, a kapott elegyet nitrogénatmoszféra alatt egy napig 140 °C-on kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz 50 ml kloroformot adtunk, s az oldatot 500 ml desztillált vízzel háromszor mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a visszamaradt anyag szilikagélen (32 g) - eluensként kloroform alkalmazásával végzett - kromatografálásával halványsárga nyers olajként a címvegyület 4,50 g-ját kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,80 (s, 3H), 4,18 (széles s, 1H),
4,49 (széles s, 3H), 6,87 (d, J=9 Hz, 2H), 6,99 (t,
J=10 Hz, 1H), 7,28 (t, J=10 Hz, 2H).
2. példa
Etil-8-klór-1 -[3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
2,52 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát kloroformban készített, 18 ml térfogatú oldatához 2,65 g 2-amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, s a visszamaradt anyaghoz 2,5 g vízmentes kálium-karbonátot és 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk. Az így kapott elegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 50 ml kloroform és 500 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, és a kloroformos fázist 500 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 3,20 g-ját kaptuk (olvadáspont: 197-200 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,10 (széles s,
1H), 6,83 (d, J=7 Hz, 2H), 7,20 (d, J=7 Hz, 2H),
7,25 (dd, J=8 Hz, 9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8 Hz,
Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
3. példa
-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise ml 4 N sósav és 6 ml ecetsav elegyéhez 3,00 g etil-8-klór-1-[3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-pirídin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással 16 óra hosszat kevertük. Az oldatot állni hagyva lehűtöttük, a csapadékot dekantálással összegyűjtöttük, kis mennyiségű vízzel mostuk, összeráztuk, ismét állni hagytuk, majd dekantáltuk. A csapadékhoz 10 ml etanolt adtunk, s az elegyet visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük, majd állni hagyva lehűtöttük. A csapadékot ismét dekantálással gyűjtöttük össze, majd 10 ml kloroformot adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyatással egy óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal - halványbarna porként - a címvegyület 1,25 g-ját kaptuk.
4. példa
-(6-Amino-3,5-difluor-pirídin-2-il)-8-klór-6fluor- 7-(3-hidroxi-azetidin- 1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3-hidroxi-azetidin-sójának szintézise 800 mg acetonitrilhez 100 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-d ifluor-4-oxo-1,4-dihidro8
HU 225 225 Β1 kinolin-3-karbonsavat, 60 mg 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymás után etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 56 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 185-190 °C, lebomlással). 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H),
4,14 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,70 (széles s, 2H), 7,80 (d, J=14 Hz, 1H), 7,91 (t, J=9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H).
(1) Antibakteriális hatás vizsgálata
A 4. példában leírt módon előállított vegyületet a
Japán Kemoterápiái Társaság standardeljárása [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)] szerint a bakteriális szaporodás gátlásához szükséges minimális koncentrációjuk (MIC, pg/ml) megállapítása céljából standard törzsek (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO 12293 és P. aerugínosa IFO 3445) alkalmazásával teszteltük. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A szaporodást gátló minimális koncentrációt - összehasonlításként - ismert antibakteriális hatóanyagok (ciprofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin és tosufloxacin) esetében is meghatároztuk. Ezek eredményeit szintén az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Vegyület S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa
4. példa <0,013 <0,013 0,39
Ciprofloxacin 0,10 0,39 0,20
Levofloxacin 0,10 0,39 0,39
Sparfloxacin 0,10 0,20 0,78
Tosufloxacin 0,05 0,20 0,39
Az eredmények alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyület kiváló - az ismert antibakteriális hatóanyagoknál is jobb - antibakteriális hatású.
(2) Fototoxicitási teszt
A 4. példában előállított vegyületet fototoxicitási vizsgálatnak vetettük alá, az alábbiak szerint.
A tesztelni kívánt vegyületet intravénásán 5-6 hetes, nőstény ICR egerekbe injektáltuk (40 mg/kg/10 ml), majd az egereket 4 óra hosszat UV fénnyel (320-400 nm, 1,8 mW/cm2/másodperc) világítottuk meg. A rendellenességeket (közvetlenül a megvilágítás után, majd 24 és 48 órával később) az egerek fülén vizsgáltuk, és a következők szerint értékeltük: rendellenesség hiánya - 0 pont; nagyon enyhe bőrpír - 1 pont; jól látható bőrpír - 2 pont; mérsékelt-súlyos bőrpír és ödéma - 3 pont. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Ezt a tesztet összehasonlításul a tosufloxacinnal is elvégeztük.
2. táblázat
Vegyület 0. óra (pont, előfordulás) 24. óra 48. óra
4. példa 0, 0/3 0, 0/3 0,0/3
Tosufloxacin 1,8; 4/5 0,8; 4/5 0,2; 1/5
A 2. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület nagyon alacsony toxicitású.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Piridon-karbonsav-származék, amely a képlettel bír, valamint ennek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék vagy sója antibakteriális gyógyszerként történő alkalmazásra.
HU9904389A 1995-09-22 1996-09-20 Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof HU225225B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26928095 1995-09-22
JP17846296 1996-06-19
PCT/JP1996/002710 WO1997011068A1 (fr) 1995-09-22 1996-09-20 Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9904389D0 HU9904389D0 (en) 2000-01-28
HUP9904389A3 HUP9904389A3 (en) 2002-03-28
HU225225B1 true HU225225B1 (en) 2006-08-28

Family

ID=26498637

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902714A HU225224B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them
HU9904389A HU225225B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof
HU9904390A HUP9904390A3 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Novel amino-pyridine compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902714A HU225224B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904390A HUP9904390A3 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Novel amino-pyridine compounds

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5998436A (hu)
EP (3) EP0992501B1 (hu)
JP (3) JP3103380B2 (hu)
KR (2) KR100299430B1 (hu)
CN (3) CN1105715C (hu)
AT (3) ATE241601T1 (hu)
AU (1) AU721805B2 (hu)
BR (2) BR9610485B8 (hu)
CA (3) CA2290709C (hu)
DE (3) DE69623358T2 (hu)
DK (3) DK0992501T3 (hu)
ES (3) ES2183473T3 (hu)
HK (2) HK1016602A1 (hu)
HU (3) HU225224B1 (hu)
PT (3) PT952151E (hu)
RU (3) RU2171252C2 (hu)
WO (1) WO1997011068A1 (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594379U (ja) * 1992-05-11 1993-12-24 株式会社イナックス 便器洗浄水タンクの手洗鉢
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
CZ302033B6 (cs) 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití
MXPA02002220A (es) * 1999-09-02 2002-09-02 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido quinolincarboxilico o su sal.
JP2005097116A (ja) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
JP2005232000A (ja) * 2000-03-10 2005-09-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
CN1269817C (zh) * 2000-11-20 2006-08-16 第一制药株式会社 脱卤代化合物
EP1372662A1 (en) * 2001-03-05 2004-01-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked liquid pharmaceutical compositions
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
CA2529347C (en) 2003-04-30 2011-09-06 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
PT1709044E (pt) 2003-12-18 2008-10-27 Morphochem Aktiengese Fur Komb Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona
US8158797B2 (en) * 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US7576216B2 (en) 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
WO2006015194A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
SI3056492T1 (sl) 2004-10-08 2022-03-31 Abbvie Inc. Sol meglumina in njene kristalinične oblike zdravila (delafloksacin)
BRPI0517643A (pt) * 2004-11-17 2008-10-14 Wakunaga Pharma Co Ltd derivados de ácido piridono-carboxìlico ou seus sais
US20080287399A1 (en) * 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
WO2006082588A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
MX2007012642A (es) 2005-04-11 2008-01-11 Abbott Lab Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles.
CN101563336A (zh) * 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
CN102838532A (zh) * 2006-11-24 2012-12-26 Ac免疫有限公司 用于治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病的吡唑胺和噻唑胺衍生物
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
AU2009297085B2 (en) * 2008-09-24 2015-07-09 Melinta Subsidiary Corp. Process for making quinolone compounds
WO2010056872A2 (en) 2008-11-15 2010-05-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compositions
DE102009021535B8 (de) 2009-05-15 2012-12-13 Stabilo International Gmbh Verschlusskappe
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CN102666490A (zh) * 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
CN103936718B (zh) * 2013-01-22 2016-06-29 上海医药工业研究院 一种高纯度delafloxacin的制备方法
CN103936717B (zh) * 2013-01-22 2016-08-10 上海医药工业研究院 一种delafloxacin中间体及其制备方法
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
CN104876911A (zh) * 2014-02-27 2015-09-02 南京工业大学 一种简易的方法合成德拉沙星
TWI732337B (zh) 2014-06-20 2021-07-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
AU2015346023A1 (en) 2014-11-14 2017-06-01 Melinta Subsidiary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
JOP20170045B1 (ar) * 2016-02-19 2021-08-17 Novartis Ag مركبات بيريدون رباعية الحلقة كمضادات فيروسية
CN108033948A (zh) * 2017-12-28 2018-05-15 北京沃邦医药科技有限公司 一种德拉沙星及其中间体的制备
CN108084161A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 德拉沙星及其中间体的制备方法
CN114507230B (zh) * 2020-11-17 2023-07-21 西华大学 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
US3849429A (en) * 1973-03-30 1974-11-19 Olin Corp Halogenation of diaminopyridines in acidic media
US4994599A (en) * 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
JPH03112966A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Koei Chem Co Ltd ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法
JPH03112919A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Kao Corp 角質繊維染色剤組成物
JP2993316B2 (ja) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
BR9407283A (pt) * 1993-08-13 1996-10-01 Dong Wha Pharm Co Ltd Derivados do ácido carboxílico quinolônico e processo de preparação
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
WO1996004247A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
JPH0848252A (ja) * 1994-08-04 1996-02-20 Otec Japan:Kk 荷 車
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
KR100499366B1 (ko) * 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
NL1000360C2 (nl) * 1995-05-15 1996-11-18 Akzo Nobel Nv Werkwijze ter bereiding van pyridine-2, 6-diamines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0992501A3 (en) 2001-09-05
DE69623358T2 (de) 2003-05-08
EP0952151B1 (en) 2003-05-28
ES2200439T3 (es) 2004-03-01
ES2183473T3 (es) 2003-03-16
AU3122799A (en) 1999-08-12
CN1196683C (zh) 2005-04-13
HUP9904390A3 (en) 2002-03-28
EP0911327A1 (en) 1999-04-28
EP0911327B1 (en) 2001-12-05
HU225224B1 (en) 2006-08-28
CN1136216C (zh) 2004-01-28
RU2000113595A (ru) 2004-02-20
PT911327E (pt) 2002-05-31
CA2290709A1 (en) 1997-03-27
CN1201459A (zh) 1998-12-09
CA2290709C (en) 2003-11-04
AU721805B2 (en) 2000-07-13
CN1258674A (zh) 2000-07-05
DK0952151T3 (da) 2003-09-22
CN1258672A (zh) 2000-07-05
CA2290712A1 (en) 1997-03-27
JP3187795B2 (ja) 2001-07-11
HUP9902714A3 (en) 2002-03-28
RU2167873C2 (ru) 2001-05-27
AU707565B2 (en) 1999-07-15
RU2177945C1 (ru) 2002-01-10
KR19990063671A (ko) 1999-07-26
CA2290712C (en) 2003-09-09
PT992501E (pt) 2003-01-31
DE69623358D1 (de) 2002-10-02
EP0992501B1 (en) 2002-08-28
EP0911327A4 (hu) 1999-04-28
CA2232728A1 (en) 1997-03-27
MX9802192A (es) 1998-09-30
KR100299430B1 (ko) 2001-09-06
JPH11322715A (ja) 1999-11-24
DK0992501T3 (da) 2002-10-28
ATE222906T1 (de) 2002-09-15
DE69617750D1 (de) 2002-01-17
DK0911327T3 (da) 2002-04-02
ES2169811T3 (es) 2002-07-16
CA2232728C (en) 2003-11-04
KR100343331B1 (ko) 2002-07-15
DE69628466D1 (de) 2003-07-03
US6133284A (en) 2000-10-17
BR9610485A (pt) 1999-07-27
HUP9902714A2 (hu) 1999-12-28
EP0952151A3 (en) 2001-08-01
HK1016602A1 (en) 1999-11-05
HU9904390D0 (en) 2000-01-28
RU2171252C2 (ru) 2001-07-27
EP0992501A2 (en) 2000-04-12
US6156903A (en) 2000-12-05
CN1105715C (zh) 2003-04-16
HUP9904389A3 (en) 2002-03-28
JP2000136191A (ja) 2000-05-16
US5998436A (en) 1999-12-07
PT952151E (pt) 2003-10-31
HU9904389D0 (en) 2000-01-28
EP0952151A2 (en) 1999-10-27
ATE241601T1 (de) 2003-06-15
JP3103380B2 (ja) 2000-10-30
JP3304311B2 (ja) 2002-07-22
ATE210129T1 (de) 2001-12-15
BR9612862B8 (pt) 2014-08-05
WO1997011068A1 (fr) 1997-03-27
DE69617750T2 (de) 2002-08-08
HK1028032A1 (en) 2001-02-02
BR9610485B1 (pt) 2010-08-10
DE69628466T2 (de) 2004-04-01
AU7001696A (en) 1997-04-09
BR9610485B8 (pt) 2014-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225225B1 (en) Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof
EP0945435B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
EP1193266B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
US6586420B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
EP0897919B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
AU2005307447B2 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
CA2252229C (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts, and antibacterial agents containing the same as their effective components
KR100287984B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제
KR100485634B1 (ko) 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제