JP3187795B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は優れた抗菌作用と経
口吸収性を有する新規なピリドンカルボン酸誘導体又は
その塩及びこれを含有する抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化
合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルと
を有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多
く知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特開
昭５３−１４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭
５５−３１０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５
７−４６９８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭
５８−７４６６７号公報）、トスフロキサキン（特開昭
６０−２２８４７９号公報）等は感染症治療剤として、
臨床において広く使用されている。しかしながら、これ
らの化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性及び副作
用、特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分なもので
あった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
らの点を満足する新規な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、臨床上優れた合成抗菌剤となり得る化合物を
得るべく鋭意検討した結果、下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
【０００６】〔式中、Ｒ1 は水素原子又はカルボキシ保
護基を示し、Ｒ2 はヒドロキシル基、低級アルコキシ基
又は置換もしくは無置換のアミノ基を示し、Ｒ3 は水素
原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ4 は水素原子又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ5 はハロゲン原子又は置換基を有し
ていてもよい飽和環状アミノ基を示し、Ｒ6 は水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基又は保護されていてもよい
アミノ基を示し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ同一又は異な
っていてもよく、窒素原子、−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝
（ここで、Ｒ7 は低級アルキル基、ハロゲン原子又はシ
アノ基を示す）を示し（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少な
くとも１つは窒素原子を示す）、Ｗは窒素原子又は−Ｃ
Ｒ8＝（ここで、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子又は低
級アルキル基を示す）を示す〕で表される新規化合物
が、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対し優れた抗菌性
を有すると共に極めて低毒性であって合成抗菌剤として
極めて有用でありることを見出し、本発明を完成するに
至ったものである。
【０００７】従って、本発明は上記一般式（１）で表さ
れるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩、及び当該ピ
リドンカルボン酸誘導体又はその製薬上許容し得る塩を
有効成分とする抗菌剤を提供することにある。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の新規ピリドンカルボン酸
誘導体は、上記一般式（１）示されるものであるが、上
記一般式（１）で示されるピリドンカルボン酸誘導体の
置換基において「低級」とは、当該置換基が鎖状である
場合は、炭素数１〜７のものを示すが、特に炭素数１〜
５のものが好ましく、また当該置換基が環状である場合
は、炭素数３〜７のものを意味する。
【０００９】また、上記一般式（１）中、Ｒ1 は水素原
子又はカルボキシ保護基を示すものであるが、この場合
カルボキシ保護基とは、カルボン酸エステルのエステル
残基をいい、比較的容易に解裂して、対応する遊離のカ
ルボキシル基を生じる任意のものが挙げられる。具体的
には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級アルキル
基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル
基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等の低
級アルケニル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニ
ル基、ナフチル基等のアリール基などの加水分解や接触
還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するも
の、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル
基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキ
シカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニル
オキシエチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基；メトキシメチル基等の低級アルコキシメ
チル基；フタリジル基等のラクトニル基；１−ジメチル
アミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低級アルキル
基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの
等が挙げられる。なお、Ｒ1 としては水素原子が特に好
ましい。
【００１０】上記一般式（１）中、Ｒ2 はヒドロキシル
基、低級アルコキシ基又は置換若しくは無置換のアミノ
基を示すが、この場合置換アミノ基における置換基とし
ては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等の低級ア
ルキル基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブ
テニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基
等の低級アルケニル基；ベンジル基、１−フェニルエチ
ル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等のア
リール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基、イソブチリル基等の低級アルカノイル基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；ベンゾイル基、ナフトイル等
のアロイル基；グリシル、ロイシル、バリル、アラニ
ル、フェニルアラニル、アラニル−アラニル、グリシル
−バリル、グリシル−グリシル−バリルなどのアミノ酸
残基あるいはオリゴペプチド残基及びこれらの官能基が
アシル基や低級アラルキル等のペプチド化学で慣用の保
護基で保護されたアミノ酸残基あるいはオリゴペプチド
残基、又は環状アミノ基などが挙げられる。これらの置
換基は１〜２個の同種もしくは異種のものから任意に選
ぶことができる。かかるアミノ酸残基あるいはペプチド
残基で保護された化合物は水溶性が向上することが期待
される。
【００１１】好ましいＲ2 としては、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイルアミノ基、アミノ酸置換アミノ基及びオリゴペプ
チド置換アミノ基が挙げられる。更に好ましいＲ2 の例
としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基等が挙げられ、これらのうちでも
アミノ基が特に好ましい。なお、このＲ2 として用いら
れる低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級
アルコキシ基が例示され、これらの中ではメトキシ基が
好ましく用いられる。
【００１２】次に、上記一般式（１）中、Ｒ3 は水素原
子又はハロゲン原子、Ｒ4 は水素原子又はハロゲン原
子、Ｒ5 はハロゲン原子又は置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｒ6 は水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ窒素原子、−ＣＨ＝又は−
ＣＲ7＝（ここで、Ｒ7 は低級アルキル基、ハロゲン原
子又はシアノ基を示す）を示し、Ｗは窒素原子又は−Ｃ
Ｒ8＝（ここで、Ｒ8 は水素原子又はハロゲン原子を示
す）を示すものである。
【００１３】上記Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ
8 で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、就中フッ
素原子又は塩素原子が好ましく、特にＲ3〜Ｒ7において
はフッ素原子が、Ｒ8 においては塩素原子又は臭素原子
が好ましい。
【００１４】また、上記Ｒ7 及びＲ8 で示される低級ア
ルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基
など炭素数１〜７のものが挙げられ、好ましくはメチル
基である。
【００１５】ここで、上記Ｘ、Ｙ及びＺは２又は３つが
同一のものであっても、それぞれ異なっていてもよい
が、少なくともＸ、Ｙ及びＺのいずれか１つは窒素原子
でなければならない。これらＸ、Ｙ及びＺの組み合わせ
としては、Ｘが窒素原子でありＹ及びＺが−ＣＨ＝又は
−ＣＲ7＝（ここでＲ7 は低級アルキル基、ハロゲン原
子又はシアノ基を示す）である場合、Ｙが窒素原子であ
りＸ及びＺが−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝（ここでＲ7 は低
級アルキル基又はハロゲン原子を示す）である場合、Ｘ
及びＹが窒素原子でありＺが−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝
（ここでＲ7 は低級アルキル基又はハロゲン原子を示
す）である場合が好ましい。
【００１６】また、式（１）の化合物はＷが窒素原子を
示す場合にはナフチリジン骨格を有し、Ｗが−ＣＲ8＝
を示す場合にはキノリン骨格を有することとなるが、Ｗ
が−ＣＲ8＝（ここでＲ8 はハロゲン原子又は低級アル
キル基を示す）である場合が特に好ましい。
【００１７】次に、上記Ｒ5 で示される置換基を有して
いてもよい飽和環状アミノ基は、当該環内に更に一又は
二以上の窒素原子、酸素原子、イオウ原子等の異種原子
及びカルボニル炭素を含んでいてもよく、また単環であ
っても２〜３環性であってもよい。単環式の場合は４〜
７員環、２環式の場合は７〜１１員環、３環式の場合は
９〜１５員環が好ましい。かかる環状アミノ基として
は、例えば、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−
イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル等
の窒素原子１個を有する飽和単環式３〜７員の環状アミ
ノ基；例えば、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン
−１−イル等の窒素原子２個を有する飽和の単環式３〜
７員の環状アミノ基；例えば、オキサゾリジン−３−イ
ル、モルホリン−４−イル、チアゾリジン−１−イル、
チオモルホリン−４−イル等の窒素原子以外に酸素原子
及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有する飽和の単
環式３〜７員の環状アミノ基；例えば、テトラヒドロキ
ノリン−１−イル等の飽和の２〜３環性の環状アミノ
基；例えば２，８−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン−２
−イル、５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−イ
ル、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−７−イ
ル、２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−８
−イル、５−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル、３，８−ジアザビ
シクロ〔３．２．１〕オクタン−３−イル等のスピロ式
及び架橋式の飽和の５〜１２員の環状アミノ基などが挙
げられる。
【００１８】これらの飽和環状アミノ基の環を構成する
原子は適当な置換基で置換されていてもよく、そのよう
な置換し得る基としては、例えばヒドロキシル基、低級
アルキル基、置換又は無置換のアミノ基、置換又は無置
換のアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子などが挙げられる。
【００１９】ここで、飽和環状アミノ基に置換し得る低
級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基など炭素数１〜７のものが、低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基などの炭素数１〜７のものが、ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられ
る。また、上記の飽和環状アミノ基上の置換基のうち、
置換アミノ基、置換アミノ低級アルキル基における置換
基としては、Ｒ2 で示したものと同様のものが挙げら
れ、これら置換アミノ基及び置換又は無置換のアミノ低
級アルキル基の特に好ましい例としては、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル
基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−ア
ミノ−１−エチル基、メチルアミノメチル基、エチルア
ミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、グリシル−ア
ミノ基、ロイシル−アミノ基、バリル−アミノ基、アラ
ニル−アミノ基、アラニル−アラニル−アミノ基等が挙
げられる。
【００２０】これら飽和環状アミノ基のうち、Ｒ5 とし
て特に好ましい基としては、下記の式（ａ）及び（ｂ）
で示されるものが挙げられる。
【００２１】
【化２】
【００２２】〔式中、Ａは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ
9 （ここでＲ9 は水素原子又は低級アルキル基を示す）
を示し、ｅは３〜５の数を示し、ｆは１〜３の数を示
し、ｇは０〜２の数を示し、Ｊ1 、Ｊ2 及びＪ3 は同一
又は異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、
低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
を示す〕
【００２３】なお、上記式（ａ）及び（ｂ）における低
級アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子としては、
上記Ｒ2 〜Ｒ5 で示した基と同様のものが例示される。
【００２４】上記式（ａ）で示される環状アミノ基とし
ては、例えばアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１
−イル基、ピペリジン−１−イル基が挙げられ、式
（ｂ）で示される環状アミノ基としては、例えばピペラ
ジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモル
ホリン−４−イル基、ホモピペラジン−１−イル基、Ｎ
−チアゾリジニル基、Ｎ−オキサゾリジニル基などが挙
げられる。ここで、Ｒ5 を環状アミノ基とする場合は、
式（ａ）で示される環状アミノ基がより好ましく、アゼ
チジン−１−イル基又はピロリジン−１−イル基が特に
好ましい。
【００２５】式（ａ）及び（ｂ）で示される基の特に好
ましい具体例を示せば次のとおりである。３−アミノア
ゼチジン−１−イル基、３−メチルアミノアゼチジン−
１−イル基、３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル
基、３−アミノメチルアゼチジン−１−イル基、３−ア
ミノ−２−メチルアゼチジン−１−イル基、３−アミノ
−３−メチルアゼチジン−１−イル基、３−アラニル−
アミノアゼチジン−１−イル基、３−バリル−アミノア
ゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、３−
ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３，４−ジヒドロ
キシピロリジン−１−イル基、３−メトキシピロリジン
−１−イル基、３−メチルピロリジン−１−イル基、３
−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−イル基、３
−アミノピロリジン−１−イル基、３−メチルアミノピ
ロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノピロリジン
−１−イル基、３−エチルアミノピロリジン−１−イル
基、３−ジエチルアミノピロリジン−１−イル基、３−
アミノメチルピロリジン−１−イル基、３−アミノ−３
−メチルピロリジン−１−イル基、３−アミノ−４−メ
チルピロリジン−１−イル基、３−アミノ−５−メチル
ピロリジン−１−イル基、３−メチルアミノ−４−メチ
ルピロリジン−１−イル基、３−ジメチルアミノ−４−
メチルピロリジン−１−イル基、３−エチルアミノ−４
−メチルピロリジン−１−イル基、３−ジエチルアミノ
−３−メチルピロリジン−１−イル基、３−ジエチルア
ミノ−４−メチルピロリジン−１−イル基、３−アミノ
メチル−４−メチルピロリジン−１−イル基、３−メチ
ルアミノメチル−４−メチルピロリジン−１−イル基、
３−ジメチルアミノメチル−４−メチルピロリジン−１
−イル基、３−エチルアミノメチル−４−メチルピロリ
ジン−１−イル基、３−（１−アミノエチル）−４−メ
チルピロリジン−１−イル基、３−（２−アミノエチ
ル）−４−メチルピロリジン−１−イル基、３−アミノ
−４−エチルピロリジン−１−イル基、３−メチルアミ
ノ−４−エチルピロリジン−１−イル基、３−ジメチル
アミノ−４−エチルピロリジン−１−イル基、３−エチ
ルアミノ−４−エチルピロリジン−１−イル基、３−ジ
エチルアミノ−４−エチルピロリジン−１−イル基、３
−アミノメチル−４−エチルピロリジン−１−イル基、
３−メチルアミノメチル−４−エチルピロリジン−１−
イル基、３−ジメチルアミノメチル−４−エチルピロリ
ジン−１−イル基、３−アミノ−３−メチルピロリジン
−１−イル基、３−メチルアミノ−３−メチルピロリジ
ン−１−イル基、３−ジメチルアミノ−３−メチルピロ
リジン−１−イル基、３−アミノ−３，４−ジメチルピ
ロリジン−１−イル基、３−アミノ−４，４−ジメチル
ピロリジン−１−イル基、３−アミノ−４，５−ジメチ
ルピロリジン−１−イル基、３−アミノ−２，４−ジメ
チルピロリジン−１−イル基、３−メチルアミノ−３，
４−ジメチルピロリジン−１−イル基、２−メチル−３
−アミノピロリジン−１−イル基、２−メチル−３−ジ
メチルアミノピロリジン−１−イル基、３−アミノ−４
−メトキシピロリジン−１−イル基、３−アラニル−ア
ミノピロリジン−１−イル基、３−バリル−アミノピロ
リジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、４−メ
チルピペラジン−１−イル基、３−メチルピペラジン−
１−イル基、２−メチルピペラジン−１−イル基、３，
４−ジメチルピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチ
ルピペラジン−１−イル基、３，３−ジメチルピペラジ
ン−１−イル基、３，４，５−トリメチルピペラジン−
１−イル基、ピペリジン−１−イル基、４−アミノピペ
リジン−１−イル基、４−ジメチルアミノピペリジン−
１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、
モルホリン−４−イル基、２−アミノメチルモルホリン
−４−イル基、２−メチルアミノモルホリン−４−イル
基、２−ジメチルアミノモルホリン−４−イル基、チオ
モルホリン−４−イル基、ホモピペラジン−１−イル
基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、Ｎ−チア
ゾリジニル基、Ｎ−オキサゾリジニル基。
【００２６】Ｒ6 で示される保護されていてもよいアミ
ノ基とは、アミノ基の他、適当な保護基で保護されたア
ミノ基をいう。即ち、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基、ベンゾイル、トルオイル、
ナフトイル等のアロイル基、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアリール低級アルカノイル基、フェ
ノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリ
ールオキシカルボニル基、フェノキシアセチル、フェノ
キシプロピオニル等のアリールオキシ低級アルカノイル
基、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等のアラルキルオキシカルボニル基、ベンジル、
フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラルキル
基等で保護されたアミノ基が挙げられる。
【００２７】上記一般式（１）における、好ましい
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及び
Ｗの組み合わせは、Ｒ1 が水素原子；Ｒ2 がアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基；Ｒ3
がハロゲン原子；Ｒ4 がハロゲン原子；Ｘが窒素原子；
Ｙ及びＺが−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝（ここでＲ7 は低級
アルキル基又はハロゲン原子を示す）；Ｗが−ＣＲ8＝
（ここでＲ8 はハロゲン原子又は低級アルキル基を示
す）；Ｒ5 が式（ａ）で示される基（ｅ＝３又は４）；
Ｒ6 が水素原子の場合であり、より好ましいＲ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷの組
み合わせは、Ｒ1 が水素原子；Ｒ2 がアミノ基；Ｒ 3 が
フッ素原子；Ｒ4 がフッ素原子；Ｘが窒素原子；Ｙが−
ＣＦ＝；Ｚが−ＣＨ＝；Ｗが−ＣＣｌ＝、−ＣＢｒ＝又
は−ＣＣＨ3＝；Ｒ5 が式（ａ）で示される基（ｅ＝
３）；Ｒ6 が水素原子の場合である。
【００２８】上記一般式（１）のピリドンカルボン酸誘
導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩の両方を形
成することができる。なお、この塩にはホウ素化合物と
のキレート塩を形成したものも含まれる。酸付加塩とし
ては、例えば（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、
（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ
酢酸、フマール酸、マレイン酸などの有機カルボン酸と
の塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また塩基
付加塩としては、例えば、（イ’）ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属との塩、（ロ’）カルシウム、マ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、（ハ’）ア
ンモニウム塩、（ニ’）トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げるこ
とができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ
素などのハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素などの低
級アシルオキシホウ素が挙げられる。
【００２９】本発明のピリドンカルボン酸誘導体又はそ
の塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物と
しても存在することができる。従って、本発明の化合物
は、そのすべての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含
むものである。また、このピリドンカルボン酸誘導体又
はその塩は、光学活性体として存在し得、これらの光学
活性体も本発明の化合物に包含される。更に、異なる立
体異性体（シス型、トランス型）としても存在し得、こ
れらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含される。
【００３０】上記一般式（１）で示される本発明のピリ
ドンカルボン酸誘導体又はその塩は、置換基の種類等に
よって、それにあった任意の方法によって製造される
が、その一例を挙げれば次のとおりである。 （工程１）一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ
1 が水素原子又は低級アルキル基で、Ｒ5 がハロゲン原
子である化合物（１ａ）の製造は、例えば以下の反応式
に表される一連の工程１によって製造される。
【００３１】
【化３】
【００３２】〔式中、Ｒ1aは低級アルキル基を示し、Ｒ
10は低級アルキル基を示し、Ｌ1 はハロゲン原子を示
し、Ｒ5aはハロゲン原子を示し、Ｒ2aはヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基
又は保護されたアミノ基（例えばｔ−ブチルアミノ基、
ベンジルアミノ基、ｐ−メトキシベンジルアミノ基、
１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ基等）を示
し、Ｒ6aは水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基を示
し、Ｒ6bは保護されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは前
記と同じ意味を有する〕
【００３３】すなわち、本発明化合物（１ａ）は化合物
（Ａ）にオルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチルなどの
オルトギ酸エステル類を反応させてアクリル酸エステル
誘導体（Ｂ）とした後、アミノ化合物（Ｃ）を反応させ
化合物（Ｄ）とし、次いで環化反応に付して化合物
（Ｅ）とし、これを加水分解することにより化合物（１
ａ）を得ることができる。
【００３４】化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との
反応は通常０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で
行なわれ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好まし
くは、１〜１０時間である。またオルトギ酸エステル類
の使用量は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわ
け約１〜１０倍モルが好ましい。また、反応補助剤とし
て、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ま
しい。反応補助剤の量としては、化合物（Ａ）に対して
等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。
【００３５】化合物（Ｃ）との反応は無溶媒又は適当な
溶媒中で行なわれる。ここで使用される溶媒としては、
該反応に影響しないものであればいずれでもよく、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭
化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのようなエー
テル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロインな
どのような脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのよ
うな非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、
プロパノールなどのようなアルコール類等が挙げられ
る。本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００
℃で行なわれ、反応時間は、通常１０分〜４８時間であ
る。化合物（Ｃ）の使用量は化合物（Ａ）に対して、等
モル以上、好ましくは等モル〜２倍モルである。
【００３６】また別法として、化合物（Ａ）にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類
を反応させた後、化合物（Ｃ）を反応させて化合物
（Ｄ）へ導くこともできる。アセタール類との反応に使
用される溶媒としては、本反応に影響しないものならい
ずれのものを用いてもよく、例えば、前述したものが挙
げられる。本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室温
〜１００℃で行われ、反応時間は、通常１０分〜４８時
間、好ましくは１〜１０時間である。
【００３７】次に、化合物（Ｄ）を環化反応に付して化
合物（Ｅ）を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非
存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶
媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれ
も使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライムなどのよう
なエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのようなハロゲン化炭化水素類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノールなどのようなアル
コール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどのような非プロトン性極性溶媒が挙げられる。ま
た使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、
金属カリウムなどのようなアルカリ金属類；水素化ナト
リウム、水素化カルシウムなどのような金属水素化物；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのような無機塩類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドなどのようなアルコキシド類；フッ化ナトリウム、フ
ッ化カリウムなどのような金属フッ化物；トリエチルア
ミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ
ン（ＤＢＵ）などのような有機塩類が挙げられる。本反
応の反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１
８０℃がよく、反応は通常５分〜２４時間で終了する。
塩基性化合物の使用量は化合物（Ｄ）に対して等モル以
上、好ましくは等モル〜２倍モルがよい。
【００３８】化合物（Ｅ）を加水分解して、Ｒ1aのカル
ボキシ保護基及び／又はＲ2aのアミノ保護基を脱離する
ことにより化合物（１ａ）を得ることができる。加水分
解は、通常の加水分解反応に用いられる反応条件のいず
れも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性
化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；あるいは
ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸等の存在下、水、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのよ
うなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中
で行われる。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましく
は室温〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時
間である。
【００３９】尚、一般式（１）中Ｒ6 が保護されていて
もよいアミノ基である化合物は、Ｒ 6aがハロゲン原子又
はニトロ基である化合物（Ａ）を出発原料として用いて
前記反応を行うことにより化合物（Ｅ）とした後、当該
ハロゲン原子をアミノ化すること又はニトロ基を還元す
ることにより上記化合物（Ｅ1a）を得、更に所望により
アミノ保護基を脱離した後、カルボキシ保護基を脱離す
ることにより上記化合物（１ａ）に導くことができる。
【００４０】（工程２）上記一般式（１）で示される本
発明の化合物のうち、Ｒ5 が置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基である化合物は、例えば以下の反応式
に表される工程２によって製造される。
【００４１】
【化４】
【００４２】〔式中、Ｒ5bは置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5a、Ｒ6 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは前記と同じ意味を有す
る〕
【００４３】すなわち、化合物（Ｆ）を、式Ｒ5b−Ｈで
表される化合物を用いてアミノ化することにより化合物
（Ｇ）が得られる。本反応は、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどのような芳香族炭化水素類；メタノール、エ
タノールなどのようなアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエーテル
類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどのよう
な非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等
の、反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸
剤、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）などの存在下室
温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４８
時間、好ましくは１０分〜２４時間である。化合物Ｒ5b
−Ｈの使用量は化合物（Ｆ）に対して等モル以上、好ま
しくは等モル〜５倍モルとするのがよい。なお、化合物
（Ｆ）は上記（工程１）と同様にして得ることができ、
またＲ1 がカルボキシ保護基である場合、所望により加
水分解することにより水素原子に変換することができ
る。
【００４４】（工程３）一般式（１）で表わされる化合
物のうち、Ｒ1 がカルボキシ保護基である化合物は、例
えば以下の反応式に示される工程３によって製造され
る。
【００４５】
【化５】
【００４６】〔式中、Ｒ1bはカルボキシ保護基を示し、
Ｌ2 はハロゲン原子を示し、Ｒ2 、Ｒ 3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは前記と同じ意味を有する〕
【００４７】すなわち、化合物（Ｉ）は化合物（Ｈ）に
ハロゲン化合物Ｒ1b−Ｌ2 を反応させることによって得
られる。ここで使用される溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエンなどのような芳香族炭化水素類；塩化メチレン、
クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような
非プロトン性極性溶媒類；アセトニトリルなどの不活性
溶媒を挙げることができる。反応温度は通常室温〜１０
０℃付近である。本反応はトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ＤＢ
Ｕ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム
などのような塩基性化合物の存在下に行うことが好まし
い。なお、化合物（Ｈ）は、上記（工程１）又は（工程
２）により得ることができる。
【００４８】上記の工程１〜３で使用される原料化合物
中に本反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロキ
シ基、メルカプト基又はカルボキシル基等が存在する場
合は、これらの基を保護した形で用い、反応完了後、常
法によってその保護基を除去することができる。この場
合の保護基としては、反応によって形成される本発明の
化合物の構造を破壊することなく除去し得るものであれ
ばいかなるものでもよく、ペプチド、アミノ糖、核酸の
化学の分野で通常用いられている基が好適に使用される
（“Protective Groups in Organic Synthesis”Second
Editor,T.W.Green and P.G.M.Wuts.John Wiley & Sons
Inc.1991）。
【００４９】なお、原料化合物（Ａ）は以下の文献に記
載の方法或いは、これに準じた方法で製造し得る。 １）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２２，
１０３３（１９８５） ２）Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８
７） ３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，９９１（１９８８） ４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，９３０（１９７０） ５）特開昭６２−２４６５４１号 ６）特開昭６２−２６２７２号 ７）特開昭６３−１４５２６８号 ８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２３６３（１９８
６） ９）Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎ Ｃｈｅｍ．２８，３６１（１
９８５） １０）特開昭６３−１９８６６４号 １１）特開昭６３−２６４４６１号 １２）特開昭６３−１０４９７４号 １３）欧州特許出願第２３０９４８号 １４）特開平２−２８２３８４号 １５）特表平３−５０２４５２号 １６）Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２７，１６０９（１９９
０）
【００５０】また、原料化合物（Ｃ）は任意の方法によ
って製造できるが、一例を挙げれば以下の通りである。
即ち、公知のハロゲン−アミン置換反応に従い、６員環
を構成する炭素原子に結合しているハロゲン原子をアン
モニア、アルキルアミン、ベンジルアミン等のアミン類
で置換することにより得ることができる。なお、アミン
としてアルキルアミン、ベンジルアミン等の置換アミン
を用いた場合には、下記反応式に示すように、適宜常法
によりその置換アミノ基の置換基を脱離すればよい。こ
の場合、Ｒ2aが置換もしくは無置換のアミノ基又は保護
基で置換されたアミノ基の場合、同様のハロゲン−アミ
ン置換反応を順次行えばよい。
【００５１】
【化６】
【００５２】〔上記式中、ＨａｌはＦ，Ｃｌ等のハロゲ
ン原子、Ｈｃ・ＮＨ及びＨｃ’・ＮＨはそれぞれ置換ア
ミノ基又は保護基で置換されたアミノ基であり、Ｈｃ・
ＮＨ2及びＨｃ’・ＮＨ2 はそのアミンである。またＲ
2bはヒドロキシル基又は低級アルコキシ基を示す。
Ｒ3 、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記と同様の意味を示す。〕
【００５３】ここで、目的物の含窒素６員環上の置換基
（Ｒ3 、及びＸ，Ｙ，Ｚが−ＣＲ7＝又は−ＣＨ＝であ
る場合はＲ7 及び水素原子）に対応する置換基を有する
原料となるジハロゲン置換含窒素６員環化合物の入手が
困難な場合には、上記の置換アミノ基によるハロゲン−
アミン置換反応と並行して適当な置換基交換反応を行う
ことにより、より入手容易なジハロゲン置換含窒素６員
環化合物を出発物質として目的物を得ることができる。
特に有用な上記置換基交換反応としては、ハロゲン原子
をアミノ基に置換し、更にこれをザンドマイアー反応や
シーマン反応によって別のハロゲン原子やシアノ基に置
換する方法、ハロゲン原子をヒドロキシ基に置換し、更
にこれをハロゲン化リンやオキシハロゲン化リンで処理
することによって別のハロゲン原子に置換する方法、臭
素原子や塩素原子をフッ化カリウムなどを用いてフッ素
原子に置換する方法、ハロゲン原子を水素添加反応によ
って水素原子に置換する方法、アルコキシカルボニル基
やアシル基をハイドライド化合物などによって還元し低
級アルキル基に置換する方法、カルボキシル基を脱カル
ボキシル反応によって水素原子に置換する方法等が挙げ
られ、これらを組み合わせることも可能である。また、
上記の置換基交換反応を行うにあたって、導入したアミ
ノ基やヒドロキシル基を有する化合物を更に置換基交換
反応に供する場合には、これらのアミノ基やヒドロキシ
ル基を保護しておくことが必要になる場合がある。これ
らの場合には、アミノ基においてはフタルイミド化など
によって、またヒドロキシ基ではベンジルオキシ化など
によって保護し、所望の時点で脱保護すればよい。ま
た、上記反応式中Ｈａｌで示したハロゲン−アミン置換
反応に関与するハロゲン原子は、特に制限されるもので
はないが、反応性の高いフッ素原子であることが好まし
く、この場合反応性の高い他の部位にも置換基としてフ
ッ素原子が存在する場合には、これを上記反応によって
臭素原子や塩素原子などの他のハロゲン原子に置換して
その部位を保護しておくことができる。
【００５４】また、下記反応式に示すように、常法に従
ってニトロ基をアミノ基に還元する方法により、上記原
料化合物（Ｃ）を得ることもできる。
【００５５】
【化７】
【００５６】〔Ｒ2b、Ｒ3 、Ｘ、Ｙ、Ｚは上記と同様の
意味を示す。〕
【００５７】このようにして得られた本発明の化合物は
常法に従い単離、精製される。単離、精製条件によっ
て、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形で得られ
るが、これらは所望により相互に変換され、目的とする
形の本発明の化合物が製造される。
【００５８】本発明の上記一般式（１）で示される化合
物又はその塩は、抗菌剤として、注射、経直腸、点眼等
の非経口投与、固形若しくは液体形態での経口投与等の
ための製薬上許容し得る担体とともに組成物を処方する
ことができる。
【００５９】注射剤のための本発明抗菌剤組成物の形態
としては、製薬上許容し得る無菌水若しくは非水溶液、
懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、
希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオ
リーブ油及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン
酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例
えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有するこ
とができる。これら組成物は例えば細菌保持フィルター
による濾過により、又は使用直前に減菌剤あるいは若干
の他の減菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物
の形態で減菌剤を混入することにより減菌することがで
きる。
【００６０】点眼投与のための製剤は、好ましくは本発
明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び
増粘剤等を加えることができる。
【００６１】経口投与のための固形製剤にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この
固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少な
くとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はでんぷんと混和する。この製剤はまた通常の製剤化に
おいて不活性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例
えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カ
プセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用
いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよ
い。
【００６２】経口投与のための液体製剤には、当業者間
で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬
上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリ
キシール剤が挙げられる。かかる不活性希釈剤に加え
て、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、な
らびに甘味、調味及び香味剤も配合することができる。
【００６３】経直腸投与のための製剤は、好ましくは本
発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤
ワックスを含有していてもよい。
【００６４】本発明化合物の投与量は投与される化合物
の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因に
よって左右されるが、一般に一日当り約０．１〜１００
０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ま
しい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割し
て投与することもできる。
【００６５】本発明の新規ピリドンカルボン酸誘導体及
びその塩は極めて抗菌効果が高く、光毒性、細胞毒性が
低いため、人体及び動物用の医薬品として、また魚病
薬、農薬、食品保存剤等として広く使用することができ
る。更に、本発明の化合物は抗ウイルス作用、特に抗Ｈ
ＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）作用を有することが期待
でき、エイズの予防又は治療に効果を有すると考えられ
る。
【００６６】
【実施例】以下、実施例及び参考例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００６７】〔参考例１〕 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５，６−トリフルオロ
ピリジンの合成 ２，３，５，６−テトラフルオロピリジン１１．０ｇと
ｔ−ブチルアミン１８．５ｇを４０ｍｌのアセトニトリ
ルに加え、６０℃で３日間撹拌したのち、溶媒等を減圧
下留去した。残渣に１００ｍｌのクロロホルムを加え、
５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、淡黄色の油状
物として９．７ｇの標記化合物を得た。
【００６８】1HNMR(CDCl3) δ；1.45(s,9H),4.40(brs,1
H),7.16(ddd,J=7Hz,8Hz,9Hz,1H)
【００６９】〔参考例２〕 ２−ベンジルアミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，
５−ジフルオロピリジンの合成 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５，６−トリフルオロ
ピリジン９．７ｇを１５．５ｇのベンジルアミンととも
に２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、１６０℃で
一昼夜撹拌した。放冷した後、５０ｍｌのクロロホルム
を加え、５００ｍｌの蒸留水で３回洗浄した。クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮
し、暗緑色の油状物として約１６．５ｇの粗製の標記化
合物を得た。
【００７０】〔参考例３〕 ２−アミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフ
ルオロピリジンの合成 上記の粗製２−ベンジルアミノ−６−（ｔ−ブチルアミ
ノ）−３，５−ジフルオロピリジンの１０．７ｇを１．
１０ｇの１０％パラジウム炭素と３．８ｇの濃塩酸とと
もに６０ｍｌのメタノールに加え、室温で一昼夜水素添
加した。触媒を濾別したのち溶媒等を減圧下留去した。
残渣に１５０ｍｌのクロロホルムを加え、８０ｍｌの１
０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、洗液を５０ｍｌの
クロロホルムで再抽出した。クロロホルム層を合わせて
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、残渣を
クロマトグラフィーに付し（シリカゲル１００ｇ、溶出
液クロロホルム・ｎ−ヘキサン２：１→クロロホルム）
淡褐色の油状物として３．３ｇの標記化合物を得た。
【００７１】1HNMR(CDCl3) δ；1.43(s,9H),4.11(brs,2
H),6.94(t,J=10Hz,1H)
【００７２】〔実施例１〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレートの合成 ４．２０ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液１５ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ
−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン３．３
０ｇを加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、橙色の固形
残渣を得た。これに、４．０ｇの無水炭酸カリウムと８
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で
１０分撹拌した。放冷し、５０ｍｌのクロロホルムと５
００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層
を、５００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。析出物を
濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、４．６７ｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【００７３】融点:203-205℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.39(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.70(brs,1H),7.21(dd,J=8Hz,10Hz,1H),
8.31(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.50(s,1H)
【００７４】〔実施例２〕 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミノ）
−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレートの合成 １．３２ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液５ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−
ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬＣ
で反応を追跡しながらアミノアクリレート体への変換が
終了するまで加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄色
の固形残渣を得た。これに、１．２ｇの無水炭酸カリウ
ムと２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９
０℃で１５分撹拌した。放冷し、３０ｍｌのクロロホル
ムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホ
ルム層を、３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、１．４１ｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
【００７５】融点:198-203℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.71(brs,1H),7.20(dd,J=8Hz,10Hz,1H),
8.36(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.54(s,1H)
【００７６】〔実施例３〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−６，７，８−トリフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレートの合成 ０．２７ｇの２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステルから常法によって作成した３−エ
トキシ−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾ
イル）アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロホル
ム溶液１ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−ブチルアミ
ノ）−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬＣで反応を追
跡しながらアミノアクリレート体への変換が終了するま
で加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣に、０．
６ｇの無水炭酸カリウムと１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを加えて９０℃で１５分撹拌した。放冷し、
３０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を加えて
分液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸留水で
２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
に濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗って、０．１５ｇの標記化合
物を無色粉末として得た。
【００７７】融点:174-178℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),1.42(s,9H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.71(brs,1H),7.25(dd,J=8Hz,10Hz,1H),
8.16(ddd,J=2Hz,8Hz,10Hz,1H),8.48(s,1H)
【００７８】〔実施例４〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−７−クロロ−６−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボキシレートの合成 ０．２７ｇの２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル酢酸エチルエステルから常法によって作成した３−
エトキシ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロ
ホルム溶液１ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−ブチル）
アミノ−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬＣで反応を
追跡しながらアミノアクリレート体への変換が終了する
まで加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣に、
０．５ｇの無水炭酸カリウムと１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを加えて９０℃で１５分撹拌した。放冷
し、３０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を加
えて分液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸留
水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノール、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗って、０．１９ｇの標記
化合物を黄色結晶として得た。
【００７９】融点:158-160℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.39(t,J=7Hz,3H),1.45(s,9H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.68(brs,1H),7.27(t,J=9Hz,1H),8.48(d,
J=7Hz,1H),8.75(s,1H)
【００８０】〔実施例５〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレート４．１０ｇを１０ｍｌの４規定塩
酸と１０ｍｌの酢酸の混液に加えて、５時間撹拌加熱環
流した。２０ｍｌの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を
濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って３．３２ｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【００８１】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.80(s,2H),7.99(t,J=9Hz,1H),8.38
(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)
【００８２】〔参考例４〕 ２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロピリジ
ンの合成 ２，３，５，６−テトラフルオロピリジン１２．０ｇと
ベンジルアミン１８．０ｇを５０ｍｌのアセトニトリル
に加え、２時間撹拌加熱還流したのち、溶媒等を減圧下
留去した。残渣に１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、１５
０ｍｌの蒸留水、ついで１５０ｍｌの１０％クエン酸水
溶液で２回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物として１
６．０ｇの標記化合物を得た。
【００８３】1HNMR(CDCl3) δ；4.58(d,J=6Hz,2H),4.81
(brs,1H),7.23(m,1H),7.35(m,5H) 〔参考例５〕
【００８４】２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピ
リジンの合成 上記の粗製２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフル
オロピリジンの７．６０ｇを０．５５ｇの１０％パラジ
ウム炭素と２ｍｌの酢酸ともに４０ｍｌのメタノールに
加え、５０℃で一昼夜水素添加した。触媒を濾別したの
ち溶媒等を減圧下留去した。析出物をｎ−ヘキサンに分
散して濾取、３．８５ｇの標記化合物を無色固体として
得た。
【００８５】1HNMR(CDCl3) δ；4.53(brs,2H),7.27(m,1
H) 〔参考例６〕
【００８６】２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジンの合成 ２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン３．９
０ｇを、７．６０ｇのｐ−メトキシベンジルアミンとと
もに１０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、窒素雰囲
気下１４０℃で一昼夜撹拌した。放冷した後、５０ｍｌ
のクロロホルムを加え、５００ｍｌの蒸留水で３回洗浄
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（シ
リカゲル３２ｇ、溶出液：クロロホルム）淡黄色の油状
物として４．５０ｇの粗製の標記化合物を得た。
【００８７】1HNMR(CDCl3) δ；3.80(s,3H),4.18(brs,1
H),4.49(brs,3H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.99(t,J=10Hz,1
H),7.28(t,J=10Hz,2H)
【００８８】〔実施例６〕 エチル ８−クロロ−１−［３，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］
−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキシレートの合成 ２．５２ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液１８ｍｌに、２−アミノ−３，５−
ジフルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリ
ジン２．６５ｇを加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、
残渣に、２．５ｇの無水炭酸カリウムと６ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で１５分撹拌し
た。放冷し、５０ｍｌのクロロホルムと５００ｍｌの蒸
留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、５００ｍ
ｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下に濃縮し放置した。析出物をエタノールに
分散して濾取、エタノールで洗って、３．２０ｇの標記
化合物を黄色粉末として得た。
【００８９】融点:197-200℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),3.80(s,3H),4.41
(q,J=7Hz,2H),4.48(m,2H),5.10(brs,1H),6.83(d,J=7Hz,
2H),7.20(d,J=7Hz,2H),7.25(dd,J=8Hz,9Hz,1H),8.31(d
d,J=8Hz,10Hz,1H),8.47(s,1H)
【００９０】〔実施例７〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−クロロ−１−［３，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］
−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボキシレート３．００ｇを６ｍｌの
４規定塩酸と６ｍｌの酢酸の混液に加えて、１６時間撹
拌加熱環流した。放冷、放置し析出物をデカンテーショ
ンして取り、ついで少量の蒸留水を加えて振り、静置、
デカンテーションして洗った。１０ｍｌのエタノールを
加え１時間撹拌加熱環流し、放冷、放置し析出物をデカ
ンテーションして取り、ふたたび１０ｍｌのクロロホル
ムを加え１時間撹拌加熱環流、放冷し析出物を濾取、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って１．２
５ｇの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
【００９１】〔実施例８〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−７−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−
イル］−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸６０ｍ
ｇ、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン６０ｍｇを２５０
ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、９０℃で
１時間加熱環流した。１ｍｌのエタノールを加えた後放
冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエー
テルの順に洗って、４１ｍｇの標記化合物を淡褐色粉末
として得た。
【００９２】融点:248-250℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.73(m,1H),2.03(m,1H),4.67(m,2
H),6.75(brs,2H),7.95(t,J=9Hz,1H),7.98(d,J=14Hz,1
H),8.73(s,1H)（一部のシグナルは水のプロトンと重な
って判別できていない）
【００９３】〔実施例９〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８
−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍ
ｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩８０ｍｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン１５０ｍｇを３５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。１ｍ
ｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタ
ノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、８６ｍ
ｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【００９４】融点:260-263℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.73(m,1H),4.09(m,2H),4.67(m,2
H),6.74(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1H),7.94(t,J=9Hz,1
H),8.68(s,1H)
【００９５】〔実施例１０〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−メチル
アミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸９０ｍ
ｇ、３−メチルアミノアゼチジン二塩酸塩８０ｍｇ、Ｎ
−メチルピロリジン１６０ｍｇを４００ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌し
た。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、９２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【００９６】融点:259-265℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.20(s,3H),3.48(m,1H),4.14(m,2
H),4.64(m,2H),6.75(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1H),7.94
(t,J=9Hz,1H),8.68(s,1H)
【００９７】〔実施例１１〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−７−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１
−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸８０ｍ
ｇ、３−アミノ−３−メチルアゼチジン二塩酸塩６０ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン１５０ｍｇを３５０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、４０分間９０℃
で撹拌した。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷
し、析出物を濾取、エタノールで洗って、６４ｍｇの標
記化合物を淡黄色粉末として得た。
【００９８】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.35(s,3H),4.19(m,2H),4.30(m,2
H),6.75(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1H),7.94(t,J=9Hz,1
H),8.68(s,1H)
【００９９】〔実施例１２〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸・３−ヒドロキシアゼ
チジン塩の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍ
ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩６０ｍｇ、Ｎ−メ
チルピロリジン１５０ｍｇを８００ｍｇのアセトニトリ
ルに加え、１時間加熱環流した。析出物を濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、５６ｍｇ
の標記化合物を無色粉末として得た。
【０１００】融点:185-190℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.45(m,2H),3.65(m,2H),4.14(m,2
H),4.39(m,1H),4.46(m,1H),4.68(m,2H),6.70(brs,2H),
7.80(d,J=14Hz,1H),7.91(t,J=9Hz,1H),8.52(s,1H)
【０１０１】〔実施例１３〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸・Ｎ−メチルピロリジ
ン塩の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸３００ｍ
ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１１０ｍｇ、Ｎ−
メチルピロリジン３００ｍｇを２０００ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに加え、１０時間８０℃で撹拌し
た。２ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、２２２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１０２】融点:234-238℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.67(m,4H),2.24(s,1H),2.38(m,4
H),4.18(m,2H),4.47(m,1H),4.71(m,2H),5.73(m,1H),6.7
5(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1H),7.94(t,J=9Hz,1H),8.67
(s,1H)
【０１０３】〔実施例１４〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−７−
ピペラジノ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５０ｍ
ｇ、ピペラジン５０ｍｇを１７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。約
０．３ｍｌのエタノールを加えて放冷し、析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、３３ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１０４】融点:273-277℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.82(m,4H),3.16(m,4H),6.76(brs,2
H),7.95(t,J=9Hz,1H),8.05(d,J=12Hz,1H),8.79(s,1H)
【０１０５】〔参考例７〕 ３，５，６−トリフルオロ−２−（メチルアミノ）ピリ
ジンの合成 ２，３，５，６−テトラフルオロピリジン４．５ｇとメ
チルアミン（１０％水溶液）１０ｍｌを１０ｍｌのアセ
トニトリルに加え、５０℃で２時間撹拌したのち、５０
ｍｌのクロロホルムを加え、２５０ｍｌの蒸留水で４回
洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に濃縮し、淡褐色の油状物として粗製の標記
化合物を得た。
【０１０６】1HNMR(CDCl3) δ；2.99(d,J=5Hz,3H),4.53
(brs,1H),7.20(ddd,J=7Hz,8Hz,9Hz,1H)
【０１０７】〔参考例８〕 ２−ベンジルアミノ−３，５−ジフルオロ−６−（メチ
ルアミノ）ピリジンの合成 上記の３，５，６−トリフルオロ−２−（メチルアミ
ノ）ピリジン全量を、１０ｇのベンジルアミン、ととも
に２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、１４０℃で
１９時間撹拌した。放冷した後、５０ｍｌのクロロホル
ムを加え、２００ｍｌの蒸留水で６回洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮
し、油状物として粗製の標記化合物を得た。
【０１０８】〔参考例９〕 ２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（メチルアミ
ノ）ピリジンの合成 ２−ベンジルアミノ−３，５−ジフルオロ−６−（メチ
ルアミノ）ピリジンの全量を０．５５ｇの１０％パラジ
ウム炭素とともに１０ｍｌのメタノールと１ｍｌの濃塩
酸の混液に加え、５０℃で一晩水素添加した。触媒を濾
別したのち溶媒等を減圧下留去した。残渣に５０ｍｌの
クロロホルムを加え、５０ｍｌの５％炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下に濃縮し、析出した固体を濾取し、８
４０ｍｇの標記化合物を淡灰色固体として得た。
【０１０９】1HNMR(CDCl3) δ；2.95(d,J=5Hz,3H),4.19
(brs,3H),6.98(t,J=10Hz,1H)
【０１１０】〔実施例１５〕 エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，
５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレートの合成 ０．７０ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液５ｍｌに、２−アミノ−３，５−ジ
フルオロ−６−（メチルアミノ）ピリジン４３０ｍｇを
加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。これに、０．３
ｇの無水炭酸カリウムと２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを加えて９０℃で１０分撹拌した。放冷し、３
０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分
液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸留水で２
回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に
濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗って、７８４ｍｇの標記化合物
を無色粉末として得た。
【０１１１】融点:207-209℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.41(t,J=7Hz,3H),2.98(d,J=5Hz,3
H),4.41(q,J=7Hz,2H),4.85(brs,1H),7.23(dd,J=8Hz,9H
z,1H),8.32(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.50(s,1H)
【０１１２】〔実施例１６〕 ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，５−ジフ
ルオロ−６−メチルアミピリジン−２−イル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合
成 エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，
５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレート５１０ｍｇを３ｍｌの４ｍｌの４規定塩
酸と１ｍｌの酢酸の混液（１：１，ｖ／ｖ）に加えて、
２時間半撹拌加熱環流した。２ｍｌの蒸留水を加えた後
放冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピル
エーテルの順に洗って４５４ｍｇの標記化合物を灰色粉
末として得た。
【０１１３】融点:236-242℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.67(d,J=5Hz,3H),5.94(brs,1H),7.
06(t,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=10Hz,12Hz,1H),8.41(dd,J=9
Hz,10Hz,1H),8.72(s,1H)
【０１１４】〔実施例１７〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８−クロロ
−６−フルオロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチ
ルアミノピリジン−２−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，５−ジフ
ルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
００ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩６０ｍｇ、Ｎ
−メチルピロリジン１２０ｍｇを４００ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに加え、１時間１００℃で撹拌し
た。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、１０２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１１５】融点:222-227℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.77(d,J=5Hz,3H),3.75(m,1H),4.07
(m,2H),4.67(m,2H),7.19(brs,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),
7.95(t,J=7Hz,1H),8.70(s,1H)
【０１１６】〔参考例１０〕 ２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロ−４−
メチルピリジンの合成 ２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルピリジン
１．６５ｇとベンジルアミン２．３０ｇを２ｍｌのＮ−
メチルピロリドンに加え、８０℃で２時間撹拌した。放
冷した後、２５ｍｌのクロロホルムを加え、３００ｍｌ
の蒸留水で３回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、粗製の標記化合物
を得た。
【０１１７】〔参考例１１〕 ２−アミノ−３，５，６−トリフルオロ−４−メチルピ
リジンの合成 上記の粗製２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフル
オロ−４−メチルピリジンの全量を０．１８ｇの１０％
パラジウム炭素と２ｍｌの酢酸ともに４ｍｌのメタノー
ルに加え、５０℃で一昼夜水素添加した。触媒を濾別し
たのち溶媒等を減圧下留去し、１．３５ｇの標記化合物
を無色固体として得た。
【０１１８】1HNMR(CDCl3) δ；2.26(t,J=2Hz,3H),4.40
(brs,2H)
【０１１９】〔参考例１２〕 ２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（ｐ−メトキシ
ベンジルアミノ）−４−メチルピリジンの合成 ２−アミノ−３，５，６−トリフルオロ−４−メチルピ
リジン１．３５ｇを、３．０ｇのｐ−メトキシベンジル
アミンとともに３ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、
窒素雰囲気下１４０℃で１８時間撹拌した。放冷した
後、３０ｍｌのクロロホルムを加え、３００ｍｌの蒸留
水で３回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ーに付し（シリカゲル２０ｇ、溶出液：クロロホルム・
ｎ−ヘキサン１：１→クロロホルム）淡黄色の油状物と
して０．９０ｇの粗製の標記化合物を得た。
【０１２０】1HNMR(CDCl3) δ；2.15(t,J=2Hz,3H),3.80
(s,3H),4.11(brs,2H),4.41(brs,1H),4.48(m,2H),6.87
(d,J=8Hz,2H),7.27(d,J=8Hz,2H)
【０１２１】〔実施例１８〕 エチル ８−クロロ−１−［３，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
−２−イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成 ０．７８ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液３ｍｌに、２−アミノ−３，５−ジ
フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−
メチルピリジン０．９０ｇを加えた。この溶液を減圧下
に濃縮し、残渣に、１．３ｇの無水炭酸カリウムと３ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で１
５分撹拌した。放冷し、３０ｍｌのクロロホルムと３０
０ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を
３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に濃縮し褐色の油状物として粗製
の標記化合物を得た。
【０１２２】〔実施例１９〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−４−メチルピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸の合成 エチル ８−クロロ−１−［３，５−ジフルオロ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
−２−イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの全量を
２．５ｍｌの４規定塩酸と２．５ｍｌの酢酸の混液に加
えて、３時間撹拌加熱環流した。放冷、放置し残渣に１
０ｍｌの蒸留水を加えて減圧下に濃縮し、ついで１０ｍ
ｌのエタノールを加えて減圧下に濃縮する操作を３回繰
り返した後、残渣に６ｍｌのクロロホルムを加え１時間
撹拌加熱環流、放冷し析出物を濾取、エタノール、ジイ
ソプロピルエーテルの順に洗って１２８ｍｇの標記化合
物を無色粉末として得た。
【０１２３】融点:253-257℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.24(s,3H),6.67(brs,2H),8.38(t,J
=9Hz,1H),8.89(s,1H)
【０１２４】〔実施例２０〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロ−４−メチルピリジン−２
−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−４−メチルピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸５０ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩４０ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン１２０ｍｇを２８０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、１時間９０℃で
撹拌した。０．４ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、
析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って、４５ｍｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
【０１２５】融点:243-245℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.23(s,3H),3.71(m,1H),4.05(m,2
H),4.67(m,2H),6.60(brs,2H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.64
(s,1H)
【０１２６】〔参考例１３〕 ４−（ｔ−ブチルアミノ）−２，３，５，６−テトラフ
ルオロピリジンの合成 ペンタフルオロピリジン２４．５ｇを１００ｍｌのアセ
トニトリルに加え、水浴につけて撹袢しながらｔ−ブチ
ルアミン３０ｇを滴下した。室温に戻し１５０ｍｌのク
ロロホルムを加え、８００ｍｌの蒸留水で２回洗浄し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮し、淡黄色の油状物として２３ｇの標記化合
物を得た。
【０１２７】〔参考例１４〕 ２−ベンジルアミノ−４−（ｔ−ブチルアミノ）−３，
５，６−トリフルオロピリジンの合成 ４−（ｔ−ブチルアミノ）−２，３，５，６−テトラフ
ルオロピリジン６．８ｇを７．２ｇのベンジルアミンと
ともに１０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、１１５
℃で一昼夜撹拌した。放冷した後、４０ｍｌのクロロホ
ルムを加え、４００ｍｌの蒸留水で３回洗浄した。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃
縮し、暗緑色の油状物として約８．０ｇの粗製の標記化
合物を得た。
【０１２８】1HNMR(CDCl3) δ；1.39(s,9H),4.16(brs,1
H),4.55(brs,2H),4.48(m,2H),7.35(m,5H)
【０１２９】〔参考例１５〕 ２−アミノ−４−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５，６−
トリフルオロピリジンの合成 粗製２−ベンジルアミノ−４−（ｔ−ブチル）アミノ−
３，５，６−トリフルオロピリジンの４．０ｇを０．４
３ｇの１０％パラジウム炭素とともに１３ｍｌの酢酸に
加え、６０℃で６時間水素添加した。触媒を濾別したの
ち溶媒等を減圧下留去し褐色の油状物として粗製の標記
化合物を得た。
【０１３０】〔参考例１６〕 エチル ３−［（４−ｔ−ブチルアミノ−３，５，６−
トリフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アク
リレートの合成 エチル ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イルアセテート１．４ｇに無水酢酸１．５ｇ，オルトぎ
酸トリエチル１．５ｇを加え２時間加熱還流後、溶媒を
留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣の半量
にクロロホルム３ｍｌを加え、２−アミノ−３，５，６
−トリフルオロ−４−（ｔ−ブチルアミノ）ピリジン１
ｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で
２時間攪拌した。溶媒を留去し、析出した固体を濾取、
ジエチルエーテルで洗い、標記化合物１．１４ｇを得
た。
【０１３１】〔実施例２１〕 エチル １−（４−ｔ−ブチルアミノ−３，５，６−ト
リフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレートの合成 エチル ３−［（４−ｔ−ブチルアミノ−３，５，６−
トリフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３
−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アク
リレート１．１４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６
ｍｌ溶液に、炭酸カリウム７００ｍｇを加え、室温で
３．５時間攪拌した。反応液を氷水中に注入し、酢酸エ
チルを加え抽出し有機層を分取し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、固体を濾取し無色粉末の標記化
合物１．２５ｇを得た。
【０１３２】融点:145-146℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),1.48(s,9H),4.41
(q,J=7Hz,2H),4.78(1H,brs),8.31(t,J=9Hz,1H),8.44(1
H,s)
【０１３３】〔実施例２２〕 １−（４−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 エチル １−（４−ｔ−ブチルアミノ−３，５，６−ト
リフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボキシレート３００ｍｇに１２規定塩酸３ｍ
ｌ、酢酸０．５ｍｌを加えて、１．５時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、析出した固体を濾取し、エタノー
ル続いてジエチルエーテルで洗い、無色粉末の標記化合
物１６８ｍｇを得た。
【０１３４】融点:280-283℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；7.54(s,1H),8.38(dd,J=9Hz,10Hz,1
H),8.98(s,1H)
【０１３５】〔実施例２３〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（４−
アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ３−アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、トリエチルア
ミン２５０ｍｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を８
０℃で攪拌している中に、１−（４−アミノ−３，５，
６−トリフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸１５０ｍｇを加え、８０℃で１
時間攪拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルでデ
カントし、残渣にエタノールを加えて固体を分散させ、
濾取し固体をエタノールで洗い乾燥し、淡黄色粉末の標
記化合物８５ｍｇを得た。
【０１３６】融点:230℃以上で分解1 HNMR(d6-DMSO+TFA)δ；4.05(m,1H),4.45(m,2H),4.77
(m,2H),7.50(2H,brs),7.93(d,J=14Hz,1H),8.32(brs,2
H),8.80(s,1H)
【０１３７】〔参考例１７〕 ３，５−ジアミノ−２−クロロピリジンの合成 鉄粉２．１９ｇ、水５ｍｌ、エタノール１０ｍｌを合わ
せ、８０℃で２分間撹拌した。濃塩酸１ｍｌを少しずつ
加え、同温で液性が中性になるまで撹拌した。２−クロ
ロ−３，５−ジニトロピリジン１ｇをエタノール５ｍｌ
に懸濁させ反応液に少しずつ加え、８０℃で４０分撹拌
した。反応液を放冷後、鉄をセライトでろ去し濾液の溶
媒を留去した。残渣にエタノールを加えて固体を分散さ
せて濾取し、標記化合物３６０ｍｇを得た。
【０１３８】〔参考例１８〕 エチル ３−［（５−アミノ−６−クロロピリジン−３
−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリレートの合成 エチル ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾ
イルアセテート１．４ｇに無水酢酸１．５ｇ，オルトぎ
酸トリエチル１．５ｇを加え２時間加熱還流後、溶媒を
留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣の半量
にクロロホルム３ｍｌを加え、３，５−ジアミノ−２−
クロロピリジン３６０ｍｇのエタノール３ｍｌ溶液を室
温で滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液の溶媒を留
去し、カラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合
物２００ｍｇを得た。
【０１３９】〔実施例２４〕 エチル １−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの
合成 エチル ３−［（５−アミノ−６−クロロピリジン−３
−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−ト
リフルオロベンゾイル）アクリレート１８０ｍｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液へ、炭酸カリウム
５７ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水
中に注入し、酢酸エチルを加え抽出し有機層を分取し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、固体を濾取
し、淡黄色粉末の標記化合物１２５ｍｇを得た。
【０１４０】融点:233-236℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.39(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2
H),4.46(brs,2H),7.04(s,1H),7.26(s,1H),7.86(s,1H),
8.32(t,J=9Hz,1H),8.37(s,1H)
【０１４１】〔実施例２５〕 １−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−
８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート１
００ｍｇに濃塩酸３ｍｌを加えて２時間還流した。反応
液を放冷後、析出した固体を濾取した。固体をエタノー
ルで洗い、淡黄色粉末の標記化合物８６ｍｇを得た。
【０１４２】融点:277-281℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；7.37(s,1H),7.86(s,1H),8.41(t,J=9
Hz,1H),8.69(s,1H)
【０１４３】〔実施例２６〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（５−
アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）−８−クロロ
−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸の合成 ３−アミノアゼチジン・二塩酸塩５３ｍｇ、トリエチル
アミン１４６ｍｇのジメチルスルホキシド１ｍｌ溶液を
８０℃で攪拌している中に、１−（５−アミノ−６−ク
ロロピリジン−３−イル）−８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸８０ｍｇを加え、８０℃で１時間攪拌した。
反応液を放冷後、ジエチルエーテルでデカントし、残渣
にエタノールを加えて固体を分散させ、濾取し固体をエ
タノールで洗い乾燥し、淡黄色粉末の標記化合物４５ｍ
ｇを得た。
【０１４４】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.78(m,1H),4.14(m,2H),4.64(m,2
H),6.04(br,2H),7.30(s,1H),7.75(s,1H),7.89(d,J=14H
z,1H),8.49(s,1H)
【０１４５】〔参考例１９〕 ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの合成 ５−フルオロウラシル２５．３ｇを五塩化りん７２．９
ｇとよく混合し、徐々に加熱して１３０℃として４時間
反応した。（約１時間で液化し、急速に反応が進ん
だ。）３００ｍｌの氷水と２００ｍｌのクロロホルムを
加え、２０分撹袢した。不溶物をセライトを通して濾別
し、濾液を分液した。クロロホルム層を、５％炭酸ナト
リウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧下に濃縮し褐色の油状物として（低温では結晶
化）３０．６ｇの標記化合物を得た。
【０１４６】1HNMR(CDCl3) δ；8.49(s,1H)
【０１４７】〔参考例２０〕 ４−（ｔ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロ
ピリミジンの合成 ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン６．４ｇ、
ｔ−ブチルアミン７．０ｇを２０ｍｌのアセトニトリル
に加えて、５０℃で２０分撹袢した。減圧下に濃縮し、
４０ｍｌの蒸留水と７０ｍｌのクロロホルムを加え分液
した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧下に濃縮し、析出した淡黄色の結晶をジイソプロピ
ルエーテルに分散して濾取し、４．１ｇの標記化合物を
得た。
【０１４８】1HNMR(CDCl3) δ；1.51(s,9H),5.07(brs,1
H),7.83(d,J=3Hz,1H)
【０１４９】〔参考例２１〕 ２−ベンジルアミノ−４−（ｔ−ブチルアミノ）−５−
フルオロピリミジンの合成 ４−（ｔ−ブチルアミノ）−２−クロロ−５−フルオロ
ピリミジン１．８ｇ、ベンジルアミン４．０ｇを５ｍｌ
のＮ−メチルピロリドンに加えて、１４０℃で１７時間
撹袢した。３００ｍｌの蒸留水と４０ｍｌのクロロホル
ムを加え分液した。クロロホルム層を３００ｍｌの蒸留
水で二回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下に濃縮し、析出した淡黄色の結晶をジイソプロピルエ
ーテルに分散して濾取し、１．９ｇの標記化合物を得
た。
【０１５０】1HNMR(CDCl3) δ；1.40(s,9H),4.54(d,J=6
Hz,2H),4.71(brs,1H),5.06(brs,1H),7.33(m,5H),7.65
(d,J=3Hz,1H)
【０１５１】〔参考例２２〕 ２−アミノ−４−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロ
ピリミジンの合成 ２−ベンジルアミノ−４−（ｔ−ブチルアミノ）−５−
フルオロピリミジン１．００ｇを２１５ｍｇの１０％パ
ラジウム炭素とともに８ｍｌの酢酸に加え、６０℃で１
０日間水素添加した。触媒を濾別したのち溶媒等を減圧
下留去した。１０ｍｌのエタノールを加えて減圧下に濃
縮する操作を三回繰り返した後、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、２５ｇ、溶出液；クロロホル
ム→クロロホルム：メタノール＝２００：１）で分離
し、対応するフラクションを集めて減圧下に濃縮し、３
６０ｍｇの標記化合物を淡灰色固体として得た。
【０１５２】1HNMR(CDCl3) δ；1.47(s,9H),4.92(brs,1
H),5.57(brs,2H),7.51(d,J=3Hz,1H)
【０１５３】〔実施例２７〕 エチル １−［４−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオ
ロピリミジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキシレートの合成 ２１０ｍｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液３ｍｌに、２−アミノ−４−（ｔ−
ブチルアミノ）−５−フルオロピリミジン３４０ｍｇを
加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。残渣に、５５０
ｍｇの無水炭酸カリウムと２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを加えて９０℃で１時間１０分撹拌した。放
冷し、３０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を
加えて分液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸
留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、１６ｇ、溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝２００：１）で分離し、対応するフラクションを
集めて減圧下に濃縮した。残渣に０．５ｍｌのエタノー
ルを加えて放置し、析出物を濾取、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗って、９８ｍｇの標記化合物
を無色粉末として得た。
【０１５４】融点:201-205℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(t,J=7Hz,3H),1.43(s,9H),4.39
(q,J=7Hz,2H),5.30(brs,1H),8.02(d,J=3Hz,1H),8.24(t,
J=9Hz,1H),8.90(s,1H)
【０１５５】〔実施例２８〕 １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［４−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオ
ロピリミジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボキシレート９０ｍｇを０．４ｍｌの４規定塩酸と
１ｍｌの酢酸の混液（１：１，ｖ／ｖ）に加えて、３時
間半撹拌加熱環流した。放冷し、析出物を濾取し、エタ
ノール，ジイソプロピルエーテルの順に洗って４８ｍｇ
の標記化合物を無色粉末として得た。
【０１５６】融点:242-246℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；8.04(brs,2H),8.33(d,J=3Hz,1H),8.
34(t,J=9Hz,1H),9.02(s,1H)
【０１５７】〔実施例２９〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（４−
アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成 １−（４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸２５ｍｇ、
３−アミノアゼチジン二塩酸塩２０ｍｇ、Ｎ−メチルピ
ロリジン５０ｍｇを１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。０．２ｍｌ
のエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、１０ｍｇ
の標記化合物を無色粉末として得た。
【０１５８】融点:269-271℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.73(m,1H),4.07(m,2H),4.67(m,2
H),7.81(d,J=15Hz,1H),7.95(brs,1H),8.29(d,J=3Hz,1
H),8.83(s,1H)
【０１５９】〔参考例２３〕 ２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジ
ンの合成 ２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン５００
ｍｇを、８００ｍｇの２８％ソジウムメトキシド／メタ
ノール溶液とともに１ｍｌのメタノールに加え、７０℃
で３時間半撹拌した。放冷した後、２５ｍｌのクロロホ
ルムを加え、５ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、標
記化合物を得た。
【０１６０】〔実施例３０〕 エチル ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−
メトキシピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シレートの合成 ０．７８ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液３ｍｌに、２−アミノ−３，５−ジ
フルオロ−６−メトキシピリジンをＴＬＣで反応を追跡
しながらアミノアクリレート体への変換が終了するまで
加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、残渣に、０．８０
ｇの無水炭酸カリウムと２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを加えて９０℃で１５分撹拌した。放冷し、３
０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分
液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸留水で２
回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に
濃縮し放置した。析出物をエタノールに分散して濾取、
エタノールで洗って、６１５ｍｇの標記化合物を淡褐色
粉末として得た。
【０１６１】融点:140-143℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.41(t,J=7Hz,3H),3.99(s,3H),4.41
(q,J=7Hz,2H),7.44(t,J=8Hz,1H),8.33(dd,J=8Hz,10Hz,1
H),8.45(s,1H)
【０１６２】〔実施例３１〕 ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ
ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−
メトキシピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキ
シレート３８５ｍｇを１ｍｌの４規定塩酸と１ｍｌの酢
酸の混液に加えて、３０分間撹拌加熱環流した。２ｍｌ
の蒸留水を加えて放冷、放置し析出物を濾取、エタノー
ル，ジイソプロピルエーテルの順に洗って２９７ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０１６３】融点:205-210℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.92(s,3H),8.39(t,J=9Hz,1H),8.40
(t,J=9Hz,1H),9.03(s,1H)
【０１６４】〔実施例３２〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８−クロロ
−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−
２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ
ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸７５ｍ
ｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩６５ｍｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン１５０ｍｇを５００ｍｇのアセトニトリル
に加え、１時間加熱還流した。析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、２８ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０１６５】融点:171-175℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.70(m,1H),3.91(s,3H),4.05(m,2
H),4.66(m,2H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.34(t,J=9Hz,1H),
8.79(s,1H)
【０１６６】〔実施例３３〕 エチル ７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−
メトキシピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボキシレートの合成 １．２５ｇの２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル酢酸エチルエステルから常法によって作成した３−
エトキシ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロ
ホルムの溶液１０ｍｌに、粗製２−アミノ−３，５−ジ
フルオロ−６−メトキシピリジンをＴＬＣで反応を追跡
しながらアミノアクリレート体への変換が終了するまで
加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。これに、２．０
ｇの無水炭酸カリウムと４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを加えて９０℃で２０分撹拌した。放冷し、５
０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分
液、ついでクロロホルム層を、３００ｍｌの蒸留水で２
回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に
濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、１０１０
ｍｇの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
【０１６７】融点:208-212℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.42(t,J=7Hz,3H),4.04(s,3H),4.40
(q,J=7Hz,2H),7.50(t,J=8Hz,1H),8.48(d,J=7Hz,1H),8.6
9(s,1H)
【０１６８】〔実施例３４〕 ７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ
ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の合成 エチル ７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−
メトキシピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボキシレート３００ｍｇを１．５ｍｌの３規定塩酸
と酢酸の混液（１：１，ｖ／ｖ）に加えて、１時間撹拌
加熱環流した。２ｍｌの蒸留水を加えて１０分加熱環流
した後放冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗って２４８ｍｇの標記化合物を
淡褐色粉末として得た。
【０１６９】融点:220-225℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.97(s,3H),8.42(t,J=9Hz,1H),8.76
(d,J=7Hz,1H),9.21(s,1H)
【０１７０】〔実施例３５〕 ７−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−
１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシピリジン−２
−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合成 ７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ
ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸８２ｍｇ、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン７０ｍ
ｇ、トリエチルアミン６０ｍｇを４００ｍｇのＮ，Ｎー
ジメチルホルムアミドに加え、８０℃で３０分間加熱環
流した。２．５ｍｌのエタノールを加えて５分加熱環流
した後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロ
ピルエーテルの順に洗って、１０２ｍｇの標記化合物を
淡褐色粉末として得た。
【０１７１】融点:231-233℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.65(m,1H),1.93(m,1H),3.95(s,3
H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.35(t,J=9Hz,1H),8.94(s,1H)
（一部のシグナルは水のプロトンと重なって判別できて
いない）
【０１７２】〔実施例３６〕 ７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチルピロリ
ジン−１−イル］−１−（３，５−ジフルオロ−６−メ
トキシピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸の合成 ７−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メトキシ
ピリジン−２−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸８５ｍｇ、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メチ
ルピロリジン二塩酸塩７０ｍｇ、トリエチルアミン１５
０ｍｇを５００ｍｇのＮ，Ｎージメチルホルムアミドに
加え、８０℃で３０分間加熱環流した。２．５ｍｌのエ
タノールを加えて５分加熱環流した後放冷し、析出物を
濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、１０５ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１７３】融点:226-229℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；0.94(brd,J=8Hz,3H),2.16(m,1H),3.
95(s,3H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.35(m,1H),8.95(s,1H)
（一部のシグナルは水のプロトンと重なって判別できて
いない）
【０１７４】〔実施例３７〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミノ）
−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレート１．３８ｇを３．５ｍｌの４規定
塩酸と３．５ｍｌの酢酸の混液に加えて、５時間撹拌加
熱環流した。５ｍｌの蒸留水を加えた後放冷し、析出物
を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って１．１０ｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１７５】融点:272-278℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.80(s,2H),7.99(t,J=9Hz,1H),8.38
(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)
【０１７６】〔実施例３８〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−６，７，８−トリフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレート２３５ｍｇを０．５ｍｌの４規定塩酸と
０．５ｍｌの酢酸の混液に加えて、７時間撹拌加熱環流
した。１ｍｌの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って
１８２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１７７】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.81(brs,2H),8.04(t,J=9Hz,1H),8.
23(m,1H),8.98(s,1H)
【０１７８】〔実施例３９〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８
−ブロモ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１０５ｍ
ｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン１５０ｍｇを３００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。０．
３ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、
エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、７
９ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０１７９】融点:258-264℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.73(m,1H),4.06(m,2H),4.69(m,2
H),6.75(brs,2H),7.89(d,J=14Hz,1H),7.94(t,J=9Hz,1
H),8.70(s,1H)
【０１８０】〔実施例４０〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−
６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸９０ｍｇ、３−
アミノアゼチジン二塩酸塩５０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリ
ジン１１０ｍｇを２７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。０．３ｍｌの
エタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、７０ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０１８１】融点:256-260℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.76(m,1H),3.94(m,2H),4.44(m,2
H),6.74(brs,2H),7.78(d,J=13Hz,1H),7.99(t,J=9Hz,1
H),8.73(s,1H)
【０１８２】〔実施例４１〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−メチル
アミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸２６０ｍ
ｇ、３−メチルアミノアゼチジン二塩酸塩１３０ｍｇ、
Ｎ−メチルピロリジン３００ｍｇを８００ｍｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌し
た。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、２４７ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として得
た。
【０１８３】融点:238-245℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.21(s,3H),3.46(m,1H),4.12(m,2
H),4.63(m,2H),6.75(brs,2H),7.88(d,J=14Hz,1H),7.94
(t,J=9Hz,1H),8.70(s,1H)
【０１８４】〔実施例４２〕 ７−［３−（エチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍ
ｇ、３−（エチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩７０ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン１５０ｍｇを３１０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、１５分間９０℃
で撹拌した。１ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、１０７ｍｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
【０１８５】融点:241-245℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；0.98(t,J=7Hz,3H),2.49(q,J=7Hz,2
H),3.55(m,1H),4.14(m,2H),4.66(m,2H),6.76(brs,2H),
7.86(d,J=14Hz,1H),7.95(t,J=9Hz,1H),8.69(s,1H)
【０１８６】〔実施例４３〕 ７−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］
−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍ
ｇ、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩１００
ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン１５０ｍｇを３１０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、１５分間９０℃
で撹拌した。１ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、８７ｍｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
【０１８７】融点:283-287℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.07(s,6H),3.03(m,1H),4.24(m,2
H),4.55(m,2H),6.77(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1H),7.95
(t,J=9Hz,1H),8.70(s,1H)
【０１８８】〔実施例４４〕 ７−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸８０ｍ
ｇ、３−（アミノメチル）アゼチジン二塩酸塩１００ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン２００ｍｇを２８０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、２５分間９０℃
で撹拌した。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷
し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテ
ルの順に洗って、４２ｍｇの標記化合物を無色粉末とし
て得た。
【０１８９】融点:249-254℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.67(m,1H),2.80(m,2H),4.21(m,2
H),4.49(m,2H),6.73(brs,2H),7.80(d,J=14Hz,1H),7.93
(t,J=10Hz,1H),8.56(s,1H)
【０１９０】〔参考例２４〕 ４−アミノ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ
リジンの合成 ３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン
２０．５ｇを１００ｍｌのアセトニトリルに溶かし、水
冷、撹拌しながら２５％アンモニア水３０ｍｌを３回に
分けて加えた。そのまま３０分撹拌した。減圧下に濃縮
した。固形残渣に２００ｍｌのクロロホルムを加え、５
０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、析出物を濾取し
無色鱗片状晶として１６．６ｇの標記化合物を得た。
【０１９１】〔参考例２５〕 ４−ブロモ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ
リジンの合成 ４−アミノ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ
リジン９．４ｇを４５ｍｌのアセトニトリルに溶かし、
４５℃で撹拌しながらｔ−ブチルナイトライト７．５ｇ
を２５分かけて滴下した。４０分加熱還流した後、減圧
下に濃縮した。残渣１５０ｍｌのクロロホルムと１００
ｍｌの２Ｎ塩酸を加え分液した。クロロホルム層を２０
ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物と
して１０．２ｇの標記化合物を得た。
【０１９２】〔参考例２６〕 ４−ブロモ−２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−
３，６−ジフルオロピリジンの合成 ４−ブロモ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ
リジン１０．２ｇとｔ−ブチルアミン１０．５ｇを４０
ｍｌのアセトニトリルに加え、１時間加熱還流したの
ち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に８０ｍｌのクロロ
ホルムを加え、５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮
し、赤橙色の油状物として１２．８ｇの標記化合物を得
た。
【０１９３】〔参考例２７〕 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−３，６−ジフ
ルオロピリジンの合成 ４−ブロモ−２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−
３，６−ジフルオロピリジン１２．８ｇとトリエチルア
ミン２．５ｇを０．５７ｇの１０％パラジウム炭素とと
もに３０ｍｌのメタノールに加え、５０℃で５日間水素
添加した。触媒を濾去したのち、溶媒等を減圧下留去し
た。残渣に８０ｍｌのクロロホルムを加え、７０ｍｌの
蒸留水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下に濃縮し、褐色の油状物として９．
３ｇの標記化合物を得た。
【０１９４】〔参考例２８〕 ２−ベンジルアミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−
クロロ−５−フルオロピリジンの合成 ２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−３，６−ジフ
ルオロピリジン６．８ｇを８．０ｇのベンジルアミンと
ともに１０ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、１５０
℃で一昼夜撹拌した。放冷した後、８０ｍｌのクロロホ
ルムを加え、３００ｍｌの蒸留水で３回洗浄した。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、１００ｇ、溶出液；クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝
１：１）に付し、淡褐色の油状物として約７．０ｇの粗
製の標記化合物を得た。
【０１９５】〔参考例２９〕 ２−アミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−クロロ−
５−フルオロピリジン及び２−アミノ−６−（ｔ−ブチ
ルアミノ）−５−フルオロピリジンの合成 ２−ベンジルアミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−
クロロ−５−フルオロピリジン３．１ｇを０．３３ｇの
１０％パラジウム炭素とともに１８ｍｌのメタノールと
１．４ｇの濃塩酸の混液に加え、３０℃で１時間水素添
加した。触媒を濾去したのち、溶媒等を減圧下留去し
た。残渣に５０ｍｌのクロロホルムを加え、１０ｍｌの
６％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０
ｇ、溶出液；クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝３：１→
１：１）に付し、淡褐色の油状物として２−アミノ−６
−（ｔ−ブチルアミノ）−３−クロロ−５−フルオロピ
リジン１．３５ｇ、褐色の油状物として２−アミノ−６
−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオロピリジン０．３
２ｇを得た。
【０１９６】２−アミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−
３−クロロ−５−フルオロピリジン 1 HNMR(CDCl3) δ；1.44(s,9H),4.32(brs,1H),4.37(brs,
1H),7.02(d,J=10Hz,1H)
【０１９７】２−アミノ−６−（ｔ−ブチルアミノ）−
５−フルオロピリジン1 HNMR(CDCl3) δ；1.46(s,9H),3.99(brs,1H),4.30(brs,
1H),5.61(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.91(dd,J=8Hz,11Hz,1H)
【０１９８】〔実施例４５〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−クロロ
−５−フルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキシレートの合成 ０．８４ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液３ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−
ブチルアミノ）−３−クロロ−５−フルオロピリジン
０．６５ｇを加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄色
の固形残渣を得た。これに、０．７ｇの無水炭酸カリウ
ムと３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９
０℃で２５分撹拌した。放冷し、４０ｍｌのクロロホル
ムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホ
ルム層を、３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、１．０６ｇの標記化合物を淡黄色粉末として
得た。
【０１９９】融点:210-213℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(s,9H),1.41(t,J=7Hz,3H),4.41
(q,J=7Hz,2H),4.84(brs,1H),7.32(d,J=10Hz,1H),8.32(d
d,J=8Hz,10Hz,1H),8.45(s,1H)
【０２００】〔実施例４６〕 １−（６−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３−クロロ
−５−フルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキシレート６００ｍｇを２．５ｍｌ
の４規定塩酸と酢酸の混液（１：１）に加えて、４．５
時間撹拌加熱環流した。２ｍｌの蒸留水を加えた後放冷
し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエー
テルの順に洗って４５８ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末
として得た。
【０２０１】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；7.10(brs,2H),7.99(d,J=10Hz,1H),
8.40(t,J=10Hz,1H),8.89(s,1H)
【０２０２】〔実施例４７〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
００ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、Ｎ
−メチルピロリジン１５０ｍｇを３００ｍｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに加え、３０分間９０℃で撹拌し
た。０．３ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、９５ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２０３】融点:268-270℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.71(m,1H),4.08(m,2H),4.67(m,2
H),7.04(brs,2H),7.87(d,J=14Hz,1H),7.94(d,J=10Hz,1
H),8.62(s,1H)
【０２０４】〔実施例４８〕 １−（６−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−
メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１
０３ｍｇ、３−メチルアミノアゼチジン二塩酸塩８５ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン１５０ｍｇを３００ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、３０分間８５℃
で撹拌した。０．３ｍｌのエタノールを加えた後放冷
し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテ
ルの順に洗って、９８ｍｇの標記化合物を無色粉末とし
て得た。
【０２０５】融点:277-280℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.20(s,3H),3.45(m,1H),4.13(m,2
H),4.64(m,2H),7.04(brs,2H),7.87(d,J=14Hz,1H),7.94
(d,J=10Hz,1H),8.62(s,1H)
【０２０６】〔実施例４９〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオ
ロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレートの合成 ０．５６ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって合成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液２ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−
ブチルアミノ）−５−フルオロピリジン０．４２ｇを加
えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄色の固形残渣を得
た。これに、０．６ｇの無水炭酸カリウムと１．５ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で２０
分撹拌した。放冷し、４０ｍｌのクロロホルムと３００
ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、
３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に濃縮し、２ｍｌのエタノールを
加えて放置した。析出物を濾取、エタノール、ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗って、０．４８ｇの標記化合物
を淡黄色粉末として得た。
【０２０７】融点:207-210℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.37(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.82(brs,1H),6.52(dd,J=3Hz,8Hz,1H),7.
25(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.31(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.61
(s,1H)
【０２０８】〔実施例５０〕 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−５−フルオ
ロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレート４５０ｍｇを２ｍｌの４規定塩酸と酢酸
の混液（１：１）に加えて、３時間撹拌加熱環流した。
１ｍｌの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を濾取し、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って３４２
ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２０９】融点:232-235℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.87(brs,2H),6.91(dd,J=3Hz,8Hz,1
H),7.64(dd,J=8Hz,11Hz,1H),8.36(t,J=9Hz,1H),8.77(s,
1H)
【０２１０】〔実施例５１〕 ７−（３−アミノアゼチジジン−１−イル）−１−（６
−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−８−ク
ロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５５ｍｇ、３−
アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリ
ジン８０ｍｇを２７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに加え、１５分９０℃で撹拌した。０．３ｍｌのエ
タノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、６２ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０２１１】融点:250-254℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.71(m,1H),4.05(m,2H),4.67(m,2
H),6.78(dd,J=3Hz,8Hz,1H),6.80(brs,2H),7.60(dd,J=8H
z,10Hz,1H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.60(s,1H)
【０２１２】〔実施例５２〕 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノ
アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１０１ｍｇ、３
−メチルアミノアゼチジン二塩酸塩８５ｍｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン１５０ｍｇを３００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに加え、３０分間８５℃で撹拌した。
０．３ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、８２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２１３】融点:252-255℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.21(s,3H),3.46(m,1H),4.13(m,2
H),4.62(m,2H),6.78(m,1H),6.81(brs,2H),7.60(dd,J=8H
z,10Hz,1H),7.84(d,J=14Hz,1H),8.60(s,1H)
【０２１４】〔参考例３０〕 Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン
−４−イル）フタルイミドの合成 ３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン
１８．５ｇを２０．５ｇのフタルイミドカリウムととも
に４０ｍｌのジクロロメタンと２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドの混液に加え、４０℃で一昼夜撹拌し
た。４０ｍｌのクロロホルムを加え、５００ｍｌの蒸留
水で２回、５００ｍｌの０．５％水酸化ナトリウム水溶
液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下に濃縮した。析出物をジイソプロピルエーテ
ルに分散して濾取し、３２．０ｇの標記化合物を無色粉
末として得た。
【０２１５】〔参考例３１〕 Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−３，６
−ジフルオロピリジン−４−イル］フタルイミドの合成 Ｎ−（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン
−４−イル）フタルイミド３０．０ｇを４２．２ｇのｔ
−ブチルアミンとともに１５０ｍｌのアセトニトリルに
加え、３０分撹拌加熱還流した。減圧下に濃縮し、２０
０ｍｌのクロロホルムを加え、１００ｍｌの蒸留水で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
に濃縮し、標記化合物を無色固形残渣として得た。
【０２１６】〔参考例３２〕 Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−３，６−ジフルオロピ
リジン−４−イル）フタルイミドの合成 Ｎ−［２−（ｔ−ブチルアミノ）−５−クロロ−３，６
−ジフルオロピリジン−４−イル］フタルイミドの全量
を８０ｍｌのトリフルオロ酢酸に加え、７０℃で５時間
半撹拌した。減圧下に濃縮した。析出物をクロロホルム
に分散して濾取し、１９．５ｇの標記化合物を無色粉末
として得た。
【０２１７】〔参考例３３〕 Ｎ−（２，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピリジン
−４−イル）フタルイミドの合成 Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−３，６−ジフルオロピ
リジン−４−イル）フタルイミド２１．３ｇを１４．０
ｇの塩化第二銅とともに８０ｍｌのアセトニトリルに加
え、室温で撹拌しながらｔ−ブチルナイトライト１５．
８ｇを３０ｍｌのアセトニトリルに溶かして１０分かけ
て滴下した。６０℃で１時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た。残渣５００ｍｌのクロロホルムと２５０ｍｌの２Ｎ
塩酸を加え分液した。クロロホルム層を５０ｍｌの蒸留
水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下に濃縮した。析出物をジイソプロピルエ
ーテルに分散して濾取し、１６．２ｇの標記化合物を無
色粉末として得た。
【０２１８】〔参考例３４〕 ４−アミノ−２，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピ
リジンの合成 Ｎ−（２，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピリジン
−４−イル）フタルイミド１６．２ｇを２０ｍｌの２５
％アンモニア水溶液とともに１００ｍｌのクロロホルム
と４０ｍｌのメタノールの混液に加え、室温で３０分撹
拌した。減圧下に濃縮し、残渣に１５０ｍｌのクロロホ
ルムを加え、２０ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶
液、ついで１０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。
析出物として４．５５ｇの標記化合物を無色粉末として
得た。
【０２１９】〔参考例３５〕 ４−アミノ−２，５−ジフルオロピリジンの合成 ４−アミノ−２，５−ジクロロ−３，６−ジフルオロピ
リジン４．５ｇとトリエチルアミン４．５ｇを０．４０
ｇの１０％パラジウム炭素とともに４０ｍｌのメタノー
ルに加え、５０℃で１２日間水素添加した。触媒を濾去
したのち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に１００ｍｌ
のクロロホルムを加え、１０ｍｌの蒸留水で洗浄した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
に濃縮した。残渣にトリエチルアミン１．５ｇ、１０％
パラジウム炭素０．３５ｇ、メタノール３０ｍｌを加
え、５０℃で４１時間水素添加した。触媒を濾去したの
ち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に１００ｍｌのクロ
ロホルムを加え、１０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮
した。析出物として２．６７ｇの標記化合物を無色固体
として得た。
【０２２０】〔参考例３６〕 ２−ベンジルアミノ−４−アミノ−５−フルオロピリジ
ンの合成 ４−アミノ−２，５−ジフルオロピリジン４１０ｍｇを
９３０ｍｇのベンジルアミンとともに１ｍｌのＮ−メチ
ルピロリドンに加え、窒素雰囲気下１５０℃で３日間反
応した。放冷した後、３０ｍｌのクロロホルムを加え、
３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５ｇ、溶
出液；クロロホルム：メタノール＝１：０→５０：１）
に付し、無色固体として４００ｍｇの標記化合物を得
た。
【０２２１】1HNMR(CDCl3) δ；4.06(brs,2H),4.40(d,J
=6Hz,2H),4.60(brs,1H),5.69(d,J=6Hz,1H),7.33(m,5H),
7.75(d,J=3Hz,1H)
【０２２２】〔参考例３７〕 ２，４−ジアミノ−５−フルオロピリジン塩酸塩の合成 ２−ベンジルアミノ−４−アミノ−５−フルオロピリジ
ン３５０ｍｇを５０ｍｇの１０％パラジウム炭素ととも
に４００ｍｇの濃塩酸を加えた４ｍｌのメタノールに加
え、４０℃で２日間水素添加した。触媒を濾去したの
ち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に１０ｍｌの蒸留水
を加え、減圧下に濃縮する操作を４回、１０ｍｌのエタ
ノールを加え、減圧下に濃縮する操作を２回行った。残
渣として２６０ｍｇの標記化合物を黄橙色ペーストとし
て得た。
【０２２３】〔参考例３８〕 エチル ３−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２
−イル）アミノ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）アクリレート、及びエチル ３−
（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミ
ノ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アクリレートの合成 ０．３４ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液１．２ｍｌに、２，４−ジアミノ−
５−フルオロピリジン塩酸塩０．２５ｇを０．２８ｇの
Ｎ−メチルピロリジンとともに加えた。この溶液を減圧
下に濃縮した。残渣に、０．５２ｇの無水炭酸カリウム
と０．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて
９０℃で１５分撹拌した。放冷し、２０ｍｌのクロロホ
ルムと１００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロ
ホルム層を、１００ｍｌの蒸留水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、１４ｇ、溶出液；
クロロホルム：メタノール＝１：０→１００：１）に付
し、主生成物を含有するフラクションを減圧下に濃縮し
た。析出物をエタノールに分散して濾取、エタノール、
ジイソプロピルエーテルの順に洗って、１．０６ｇの標
記混合物（ＮＭＲでは約１：１）を淡褐色粉末として得
た。
【０２２４】〔実施例５３〕 エチル １−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２
−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
の合成 エチル ３−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２
−イル）アミノ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）アクリレートおよびエチル ３−
（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）アミ
ノ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイル）アクリレートの混合物１５０ｍｇに、２３０ｍ
ｇの無水炭酸カリウムと４５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを加えて１００℃で２０分撹拌した。放冷
し、２０ｍｌのクロロホルムと１００ｍｌの蒸留水を加
えて分液、ついでクロロホルム層を、１００ｍｌの蒸留
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、３．２ｇ、溶出液；クロロホルム：メタノール＝
１００：１）に付し、主生成物を含有するフラクション
を減圧下に濃縮した。黄色固形残渣として３５ｍｇの標
記化合物を得た。
【０２２５】融点:140-148℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(t,J=7Hz,3H),4.37(q,J=7Hz,2
H),4.78(brs,2H),6.78(d,J=6Hz,1H),8.11(d,J=3Hz,1H),
8.27(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.55(s,1H)
【０２２６】〔実施例５４〕 １−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２
−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート
３５ｍｇを４００ｍｇの４規定塩酸と酢酸の混液（１：
１）に加えて、３時間撹拌加熱環流した。放冷し、析出
物を濾取し、蒸留水、エタノール、ジイソプロピルエー
テルの順に洗って３１ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末と
して得た。
【０２２７】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.86(brs,2H),7.00(d,J=7Hz,1H),8.
12(d,J=3Hz,1H),8.39(t,J=9Hz,1H),8.74(s,1H)
【０２２８】〔実施例５５〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（４−
アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成 １−（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸２３ｍｇ、３−
アミノアゼチジン二塩酸塩２０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリ
ジン５０ｍｇを１１０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに加え、２０分間９０℃で撹拌した。５００ｍｇの
エタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、２３ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０２２９】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.75(m,1H),4.10(m,2H),4.66(m,2
H),6.77(brs,2H),6.92(d,J=7Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1
H),8.08(d,J=3Hz,1H),8.57(s,1H)
【０２３０】〔参考例３９〕 メチル ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート
の合成 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸２１．０
ｇ、オキザリルクロリド１０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０滴を６０ｍｌのジクロロメタンに加え、
室温で一昼夜撹袢した。溶媒と過剰の試薬を減圧下に留
去し、残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶解した。これ
に１０ｍｌのメタノールを滴下した。室温で６０分撹拌
した後、１５ｇの無水炭酸カリウムを加え、さらに３０
分撹拌した。反応液に１５０ｍｌのクロロホルムと１５
０ｍｌの蒸留水を加え分液した。クロロホルム層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。無色油状
残渣として２６．６ｇの粗製の標記化合物を得た。
【０２３１】〔参考例４０〕 メチル ６−ｔ−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロニ
コチネートの合成 上記で合成したメチル ２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチネートの４分の３（１９．９５ｇ）フッ化カリ
ウム（スプレードライド）１４．５ｇ、テトラメチルア
ンモニウムクロリド１．６ｇを３０ｍｌのジメチルスル
ホキシドに加え、１１０℃で２時間半撹袢した。放冷
し、１００ｍｌのクロロホルムを加え、１ｌの蒸留水で
２回、１ｌの１％炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮した。褐色油状残渣として粗製のメチル
２，５，６−トリフルオロニコチネートを得た。これを
６０ｍｌのアセトニトリルに溶かし、１２．０ｇのｔ−
ブチルアミンを加えた。減圧下に濃縮し、残渣に１００
ｍｌのクロロホルムと６０ｍｌの蒸留水を加え分液し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮した。析出物をｎ−ヘキサンに分散して濾取
し、６．８５ｇの標記化合物を無色結晶として得た。
【０２３２】1HNMR(CDCl3) δ；1.50(s,9H),3.86(s,3
H),5.04(brs,1H),7.71(dd,J=7Hz,11Hz,1H)
【０２３３】〔参考例４１〕 メチル ６−ｔ−ブチルアミノ−５−フルオロ−２−
（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ニコチ
ネートの合成 メチル ６−ｔ−ブチルアミノ−２，５−ジフルオロニ
コチネート２．４４ｇ、１，１，３，３−テトラメチル
ブチルアミン４．０ｇを７ｍｌのＮ−メチルピロリドン
に加え、１４０℃で１６時間撹袢した。放冷し、５０ｍ
ｌのクロロホルムを加え、３００ｍｌの蒸留水で３回洗
浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下に濃縮した。褐色油状残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４０ｇ、溶出液；クロロホル
ム：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、無色油状残渣とし
て２．９０ｇの標記化合物を得た。
【０２３４】1HNMR(CDCl3) δ；0.96(s,9H),1.51(s,9
H),1.53(s,6H),3.76(s,3H),4.87(brs,1H),7.52(d,J=12H
z,1H),8.38(brs,1H)
【０２３５】〔参考例４２〕 ２−ｔ−ブチルアミノ−３−フルオロ−５−メチル−６
−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ピリ
ジンの合成 リチウムアルミニウムハイドライド８５０ｍｇを２０ｍ
ｌのテトラヒドロフランに分散した。水冷し撹袢しなが
ら２．８０ｇのメチル ６−ｔ−ブチルアミノ−５−フ
ルオロ−２−（１，１，３，３−テトラメチルブチルア
ミノ）ニコチネートを３０ｍｌのテトラヒドロフランに
溶かして滴下した。反応器を５０℃の油浴につけ２時間
半撹袢した。水冷し、８ｍｌの酢酸エチルを滴下して、
１時間撹袢した。ついで、８ｍｌのエタノールを滴下し
て、１時間撹袢した。さらに、８ｍｌの蒸留水を滴下し
て、一晩撹袢した。析出物を濾別し、濾液を減圧下に濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、４０ｇ、溶出液；クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝
１：１）に付し、無色油状残渣として１．６７ｇの標記
化合物を得た。
【０２３６】1HNMR(CDCl3) δ；0.99(s,9H),1.47(s,9
H),1.52(s,6H),1.91(s,3H),3.73(brs,1H),4.11(brs,1
H),6.81(d,J=12Hz,1H)
【０２３７】〔参考例４３〕 ２，６−ジアミノ−３−フルオロ−５−メチルピリジン
の合成 ２−ｔ−ブチルアミノ−３−フルオロ−５−メチル−６
−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ピリ
ジン３４０ｍｇを８００ｍｇのトリフルオロ酢酸に加
え、室温で３０分放置した。減圧下に濃縮し、淡褐色の
固形残渣として粗製の２，６−ジアミノ−３−フルオロ
−５−メチルピリジンを得た。
【０２３８】〔実施例５６〕 エチル １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチル
ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレートの合成 ２８０ｍｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液１ｍｌに、上記の２，６−ジアミノ
−３−フルオロ−５−メチルピリジンの全量を、２ｍｌ
のメタノール、４ｍｌのクロロホルムとともに加えた。
４０分室温に放置したのち、減圧下に濃縮した。残渣
に、６００ｍｇの無水炭酸カリウムと１ｍｌのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドを加えて８５℃で１５分撹拌し
た。放冷し、３０ｍｌのクロロホルムと３００ｍｌの蒸
留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を３００ｍｌ
の蒸留水で２回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣に０．５ｍ
ｌのエタノールを加えて一晩放置した。析出物をエタノ
ールに分散して濾取、エタノール、ジイソプロピルエー
テルの順に洗って、１７１ｍｇの標記混合物を無色粉末
として得た。
【０２３９】融点:198-202℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),2.02(s,3H),4.39
(q,J=7Hz,2H),4.71(brs,2H),7.25(d,J=10Hz,1H),8.34
(t,J=10Hz,1H),8.34(s,1H)
【０２４０】〔実施例５７〕 １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 エチル １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチル
ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレート１６０ｍｇを８００ｍｇの４規定塩酸と酢
酸の混液（１：１）に加えて、３０分撹拌加熱環流し
た。０．５ｍｌの蒸留水を加えて放冷し、析出物を濾取
し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って
１４５ｍｇの標記化合物を淡褐色粉末として得た。
【０２４１】融点:279-284℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.94(s,3H),6.62(brs,2H),7.57(d,J
=11Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.72(s,1H)
【０２４２】〔実施例５８〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸８
０ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩６０ｍｇ、Ｎ−
メチルピロリジン１２０ｍｇを２５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに加え、８５℃で４５分間撹拌し
た。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、７２ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２４３】融点:256-258℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.90(s,3H),3.69(m,1H),4.03(m,2
H),4.66(m,2H),6.57(brs,2H),7.52(d,J=11Hz,1H),7.87
(d,J=14Hz,1H),8.47(s,1H)
【０２４４】〔実施例５９〕 ７−［３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル］−
１−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸２
５ｍｇ、３−（メチルアミノ）アゼチジン二塩酸塩２５
ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン７０ｍｇを９０ｍｇのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、８５℃で４５分間撹
拌した。０．２ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、２０ｍｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
【０２４５】融点:251-253℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.90(s,3H),2.20(s,1H),3.44(m,1
H),4.12(m,2H),4.63(m,2H),6.57(brs,2H),7.52(d,J=11H
z,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.47(s,1H)
【０２４６】〔参考例４４〕 ６−ｔ−ブチルアミノ−２−クロロ−３−シアノ−５−
フルオロピリジンの合成 ２，６−ジクロロ−３−シアノ−５−フルオロピリジン
７．６ｇのアセトニトリル溶液４０ｍｌにｔ−ブチルア
ミン８．８ｇを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液の
溶媒を留去した。残渣に塩化メチレン、水を加えて分液
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
６ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２４７】融点:84-85℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.50(s,9H),5.15(brs,1H),7.25(d,J=
11Hz,1H)
【０２４８】〔参考例４５〕 ２−ベンジルアミノ−６−ｔ−ブチルアミノ−３−シア
ノ−５−フルオロピリジンの合成 ６−ｔ−ブチルアミノ−２−クロロ−３−シアノ−５−
フルオロピリジン６ｇのＮ−メチルピロリドン４０ｍｌ
溶液にベンジルアミン６．３ｇを加え、窒素置換下で１
６０℃で３時間撹袢した。反応液を放冷後、クロロホル
ム、水を加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し残渣から析出した結晶を濾取し、標
記化合物２ｇを淡黄色粉末得として得た。
【０２４９】融点:138-140℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(s,9H),4.63(d,J=6Hz,2H),4.87
(brs,1H),5.25(brs,1H),7.31(s,5H)
【０２５０】〔参考例４６〕 ２−アミノ−６−ｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−
フルオロピリジンの合成 ２−ベンジルアミノ−６−ｔ−ブチルアミノ−３−シア
ノ−５−フルオロピリジン５００ｍｇに酢酸３ｍｌ，エ
タノール０．５ｍｌを加え、パラジウムブラックをミク
ロスパーテルで１０杯加え、水素置換下６０℃で２日間
撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液
の溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗製で約３００ｍ
ｇの標記化合物を得た。
【０２５１】〔実施例６０〕 エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５
−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン
−３−カルボキシレートの合成 ３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル４２０ｍ
ｇのエタノール２ｍｌ溶液に未精製の２−アミノ−６−
ｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５−フルオロピリジン
３００ｍｇのエタノール２ｍｌ溶液を室温で滴下し、一
晩攪拌した。反応液の溶媒を留去し、残渣のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３ｍｌに、炭酸カリウム２１０ｍｇ
を加え室温で９０分間８０℃で２時間攪拌した。反応液
に水、酢酸エチルを加え抽出し有機層を分取し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノール
で濾取し、ジエチルエーテルで洗い、２８０ｍｇの標記
化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２５２】融点:245℃以上(分解)1 HNMR(CDCl3) δ；1.39(s,9H),1.41(t,J=7Hz,3H),4.41
(q,J=7Hz,2H),5.39(brs,1H),7.43(d,J=10Hz,1H),8.32
(t,J=9Hz,1H),8.53(s,1H)
【０２５３】〔実施例６１〕 １−（６−アミノ−３ーシアノ−５−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸の
合成 エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３−シアノ−５
−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン
−３−カルボキシレート２８０ｍｇに１２規定塩酸３ｍ
ｌを加えて、６時間加熱還流した。反応液を放冷後、析
出した固体を濾取し、エタノール続いてジエチルエーテ
ルで洗い、１２０ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として
得た。
【０２５４】融点:277℃以上(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；8.00(brs,2H),8.21(d,J=11Hz,1H),
8.40(t,J=9Hz,1H),9.05(s,1H)
【０２５５】〔実施例６２〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３ーシアノ−５−フルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノロン−３−カルボン酸の合成 ３−アミノアゼチジン・二塩酸塩４０ｍｇ、トリエチル
アミン８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００
ｍｇ溶液を９０℃で攪拌している中に、１−（６−アミ
ノ−３ーシアノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−
８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノロン−３−カルボン酸５０ｍｇを加え、
９０℃で１０分間攪拌した。反応液にエタノール１ｍｌ
を加えて、析出した固体を濾取、乾燥し、３６ｍｇの標
記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２５６】融点:290℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；4.09(m,1H),4.48(m,2H),4.79(m,2
H),7.90-8.06(m,3H),8.16(d,J=11Hz,1H),8.33(brs,2H),
8.85(s,1H)
【０２５７】〔実施例６３〕 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−
８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシレートの合成 エチル ２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾ
イルアセテート３．４ｇに無水酢酸３．２ｇ、オルト蟻
酸トリエチル２．３ｇを加え４時間加熱還流後、溶媒を
留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣にエタ
ノール５ｍｌを加え、０℃で、２−アミノ−６−（ｔ−
ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン２．７ｇ
をエタノール２０ｍｌに溶解させたものを滴下し、室温
で２０分間攪拌した。反応液の溶媒を留去して、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル：ヘキ
サン、１：８の溶出部より４．６ｇの油状のエチル ２
−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイ
ル）−３−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフ
ルオロピリジン−２−イル］アミノアクリレートを得
た。
【０２５８】得られたエチル ２−（２，４，５−トリ
フルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−［６−（ｔ−
ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イ
ル］アミノアクリレート４．６ｇのジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌ溶液へ、炭酸カリウム１．３５ｇを加え、１
００゜Ｃで５０分間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチ
ルを加え抽出し有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をエタノールで濾取し、ジエ
チルエーテルで洗い、２．６ｇの標記化合物を淡黄色粉
末として得た。
【０２５９】融点:207-211℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.34-1.48(m,12H),1.82(d,J=3Hz,3
H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.75(brs,1H),7.23(t,J=9Hz,1H),
8.22(t,J=10Hz,1H),8.50(s,1H)
【０２６０】〔実施例６４〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［６−（ｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジ
フルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−
８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボキシレート２．５ｇに１２規定塩酸１０ｍｌ
を加えて、一晩加熱還流した。反応液を放冷後、析出し
た固体を濾取し、エタノール続いてジエチルエーテルで
洗い、１．７ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２６１】融点:274-277℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.84(s,3H),6.91(brs,2H),8.03(t,J
=9Hz,1H),8.25(t,J=9Hz,1H),8.93(s,1H)
【０２６２】〔実施例６５〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３．５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６
−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の合成 ３−メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩７０ｍｇ、１，
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン２００ｍ
ｇ、ピリジン３００ｍｇ溶液を１００℃で攪拌している
中に、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン
−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１
１０ｍｇを加え、１００℃で６分間攪拌した。反応液の
溶媒を留去し、残渣に酢酸１滴、エタノール３ｍｌを加
熱しながら加え放置し、析出した固体を濾取、乾燥し、
１３ｍｇの淡黄色粉末として標記化合物を得た。
【０２６３】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.60(s,3H),3.77(m,2H),3.93(m,1
H),4.46(m,2H),6.86(brs,2H),7.75(d,J=13Hz,1H),7.95
(t,J=9Hz,1H),8.70(s,1H)
【０２６４】〔実施例６６〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６−フルオロ−８−メチル−７−（３−メチル
アミノアゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノロン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１８０ｍ
ｇ、３−メチルアミノアゼチジン・二塩酸塩１１０ｍｇ
を用いたほかは実施例６５と同様にして標記化合物を２
０ｍｇの淡黄色粉末として得た。
【０２６５】融点:229℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.63(s,3H),2.21(s,3H),3.87(m,1
H),4.02(m,1H),4.43(m,2H),6.86(brs,2H),7.75(d,J=14H
z,1H),7.97(t,J=10Hz,1H),8.71(s,1H)
【０２６６】〔実施例６７〕 ７−（３−アミノ−３−メチルアゼチジン−１−イル）
−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１８０ｍ
ｇ、３−アミノ−３−メチルアゼチジン・二塩酸塩１１
０ｍｇを用いたほかは実施例６５と同様にして淡黄色粉
末として６０ｍｇの標記化合物を得た。
【０２６７】融点:235℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.37(s,3H),1.62(s,3H),3.87(m,1
H),4.08(m,3H),6.85(brs,2H),7.74(d,J=14Hz,1H),7.96
(t,J=10Hz,1H),8.70(s,1H)
【０２６８】〔実施例６８〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−メチルアミノ
アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸６５ｍｇ、３−
メチルアミノアゼチジン二塩酸塩４５ｍｇ、Ｎ−メチル
ピロリジン１００ｍｇを２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドにエタノール３滴とともに加え、８５℃で
３０分間撹拌した。０．２ｍｌのエタノールを加えた後
放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエ
ーテルの順に洗って、５２ｍｇの標記化合物を無色粉末
として得た。
【０２６９】融点:262-268℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.19(s,3H),3.52(m,1H),4.01(m,2
H),4.44(m,2H),6.75(brs,2H),7.77(d,J=13Hz,1H),7.99
(t,J=9Hz,1H),8.74(s,1H)
【０２７０】〔実施例６９〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１１０ｍ
ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩５０ｍｇ、Ｎ−メ
チルピロリジン１００ｍｇを２７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドにエタノール３滴とともに加え、８５
℃で２５分間撹拌した。０．５ｍｌのエタノールを加え
た後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピ
ルエーテルの順に洗って、１０１ｍｇの標記化合物を淡
黄色粉末として得た。
【０２７１】融点:215-220℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；4.06(m,2H),4.51(m,3H),5.75(brs,1
H),6.76(brs,2H),7.79(d,J=13Hz,1H),7.99(t,J=9Hz,1
H),8.75(s,1H)
【０２７２】〔実施例７０〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸２．００
ｇ、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１．００ｇ、Ｎ−
メチルピロリジン２．００ｇを３．５ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドにエタノール０．２ｍｌとともに加
え、８５℃で１０分間撹拌した。減圧下に溶媒等を留去
した。残渣に１０ｍｌのエタノールを加え、１０分間加
熱還流した後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイ
ソプロピルエーテルの順に洗って、２．１０ｇの標記化
合物を淡黄色粉末として得た。
【０２７３】融点:235-238℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；4.18(m,2H),4.48(m,1H),4.72(m,2
H),5.74(d,J=6Hz,1H),6.76(brs,2H),7.86(d,J=14Hz,1
H),7.95(t,J=9Hz,1H),8.70(s,1H)
【０２７４】〔実施例７１〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，８−ジフルオロ−７−（３−ヒドロキシア
ゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
キノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１２５ｍｇ、３
−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩６０ｍｇ、Ｎ−メチルピ
ロリジン１２０ｍｇを２８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドにエタノール３滴とともに加え、８５℃で１
０分間撹拌した。０．８ｍｌのエタノールを加えた後放
冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエー
テルの順に洗って、９０ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末
として得た。
【０２７５】融点:269-272℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；4.06(m,2H),4.51(m,3H),5.75(brs、1
H),6.76(brs,2H),7.79(d,J=13Hz,1H),7.99(t,J=9Hz,1
H),8.75(s,1H)
【０２７６】〔実施例７２〕 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミノ）
−５−フルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレートの合成 ０．６５ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液１ｍｌに、２−アミノ−６−（ｔ−
ブチルアミノ）−５−フルオロピリジン０．３ｇを加え
た。この溶液を減圧下に濃縮し、黄橙色の固形残渣を得
た。これに、０．４ｇの無水炭酸カリウムと２ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で２５分
撹拌した。放冷し、２５ｍｌのクロロホルムと４００ｍ
ｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、４
００ｍｌの蒸留水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下に濃縮し、２ｍｌのエタノールを加えて
放置した。析出物をエタノールに分散して濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、０．５３
ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２７７】融点:192-195℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.37(s,9H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.40
(q,J=7Hz,2H),4.83(brs,1H),6.50(dd,J=3Hz,8Hz,1H),7.
24(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.35(t,J=9Hz,1H),8.65(s,1H)
【０２７８】〔実施例７３〕 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミノ）
−５−フルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボキシレート４８０ｍｇを４ｍｌの４規定塩酸と酢酸
の混液（１：１）に加えて、２時間撹拌加熱環流した。
４ｍｌの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を濾取し、エ
タノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って３４５
ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２７９】融点:245-251℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.84-6.92(m,3H),7.64(dd,J=8Hz,11
Hz、1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.79(s,1H)
【０２８０】〔実施例７４〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−８−ブロ
モ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸８０ｍｇ、３−
アミノアゼチジン二塩酸塩５５ｍｇ、Ｎ−メチルピロリ
ジン１５０ｍｇを２５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに加え、１０分間９０℃で撹拌した。０．３ｍｌ
のエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、６８ｍｇ
の標記化合物を無色粉末として得た。
【０２８１】融点:245-250℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.72(m,1H),4.02(m,2H),4.67(m,2
H),6.73(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.82(brs,2H),7.59(dd,J=8H
z,10Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.69(s,1H)
【０２８２】〔実施例７５〕 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノ
アゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）
−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸８０ｍｇ、３−
メチルアミノアゼチジン二塩酸塩８０ｍｇ、Ｎ−メチル
ピロリジン２００ｍｇを２５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに加え、１０分間８５℃で撹拌した。０．
５ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、
エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、６
６ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２８３】融点:210-218℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.22(s,3H),3.48(m,1H),4.12(m,2
H),4.61(m,2H),6.74(d,J=10Hz,2H),6.81(brs,2H),7.59
(t,J=10Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.68(s,1H)
【０２８４】〔参考例４７〕 ２−アミノ−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン
の合成 ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフル
オロピリジン２．７ｇとトリエチルアミン１．１５ｇを
０．１４５ｇの１０％パラジウム炭素とともに２５ｍｌ
のメタノールに加え、室温で１．５時間水素添加した。
触媒を濾去したのち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に
５０ｍｌのクロロホルムを加え、３０ｍｌの蒸留水で洗
浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下に濃縮した。生じた無色リン片状晶をジイソプ
ロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混液（１：２）に分散
して濾取し、１．６２ｇの標記化合物を得た。
【０２８５】〔参考例４８〕 ２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−６−（ｐ−メ
トキシベンジルアミノ）ピリジンの合成 ２−アミノ−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン
５１０ｍｇを９１０ｍｇのｐ−メトキシベンジルアミン
とともに２ｍｌのＮ−メチルピロリドンに加え、１５０
℃で一昼夜撹拌した。放冷した後、６０ｍｌのベンゼン
とｎ−ヘキサンの混液（１：１、ｖ／ｖ）を加え、４０
０ｍｌの蒸留水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。褐色の油状物とし
て９６０ｍｇの粗製の標記化合物を得た。
【０２８６】1HNMR(CDCl3) δ；3.80(s,3H),4.35(brs,2
H),4.50(m,2H),4.86(brs,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.15
(d,J=10Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,2H)
【０２８７】〔実施例７６〕 エチル ８−クロロ−１−［５−クロロ−３−フルオロ
−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２−
イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成 ０．５６ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液２ｍｌに、２−アミノ−５−クロロ
−３−フルオロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）
ピリジン０．６６ｇを加えた。この溶液を減圧下に濃縮
した。これに、０．５ｇの無水炭酸カリウムと１．５ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で２
０分間撹拌した。放冷し、３０ｍｌのクロロホルムと３
００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層
を、３００ｍｌの蒸留水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧下に濃縮し、４ｍｌのエタノールを
加えて放置した。析出物を濾取し、エタノール、ジイソ
プロピルエーテルの順に洗って、０．５６ｇの標記化合
物を淡黄色粉末として得た。
【０２８８】融点:168-171℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),3.80(s,3H),4.40
(d,J=7Hz,2H),4.42(q,J=7Hz,2H),5.46(brs,1H),6.83(d,
J=9Hz,2H),7.18(d,J=9Hz,2H),7.53(d,J=8Hz,1H),8.29
(t,J=9Hz,1H),8.48(s,1H)
【０２８９】〔実施例７７〕 エチル １−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ
ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレートの合成 エチル ８−クロロ−１−［５−クロロ−３−フルオロ
−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２−
イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン−３−カルボキシレート５３０ｍｇにト
リフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で３０分間放置し
た。減圧下に濃縮し、残渣に４ｍｌのエタノールを加え
て再び減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散し
て濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って、４６２ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として得
た。
【０２９０】融点:186-189℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2
H),5.02(brs,2H),7.57(d,J=8Hz,2H),8.30(t,J=9Hz,1H),
8.48(s,1H)
【０２９１】〔実施例７８〕 １−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 エチル １−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ
ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレート４３０ｍｇを２ｍｌの４規定塩酸と酢酸の
混液（１：１）に加えて、６時間撹拌加熱環流した。放
冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエ
ーテルの順に洗って３７５ｍｇの標記化合物を無色粉末
として得た。
【０２９２】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.86(brs,2H),8.15(d,J=9Hz,1H),8.
38(t,J=9Hz,1H),8.95(s,1H)
【０２９３】〔実施例７９〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン
−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸９
０ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、Ｎ−
メチルピロリジン１６０ｍｇを２８０ｍｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに加え、２０分間８５℃で撹拌し
た。０．３ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、５０ｍｇの標記化合物を無色粉末として得た。
【０２９４】融点:240-245℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.71(m,1H),4.06(m,2H),4.66(m,2
H),6.79(brs,2H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.08(d,J=9Hz,1
H),8.70(s,1H)
【０２９５】〔参考例４９〕 ２，３，５−トリフルオロ−６−イソプロピルアミノピ
リジンの合成 ２，３，５，６−テトラフルオロピリジン６．０ｇとイ
ソプロピルアミン６．０ｇを２０ｍｌのアセトニトリル
に加え、室温で２時間撹拌したのち、減圧下に濃縮し
た。４０ｍｌのクロロホルムを加え、５０ｍｌの３％炭
酸カリウム水溶液で洗浄した。クロロホルム層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、無色の油状物
として１．９ｇの標記化合物を得た。
【０２９６】〔参考例５０〕 ３，５−ジフルオロ−２−イソプロピルアミノ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジンの合成 上記の２，３，５−トリフルオロ−６−イソプロピルア
ミノピリジンの全量を、３．１ｇのｐ−メトキシベンジ
ルアミンとともに４．１ｇのＮ−メチルピロリドンに加
え、１５０℃で１５時間撹拌した。放冷した後、５０ｍ
ｌのベンゼンとｎ−ヘキサンの混液（１：１、ｖ／ｖ）
を加え、４００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。褐色
の油状物として３．９ｇの粗製の標記化合物を得た。
【０２９７】〔参考例５１〕 ２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−イソプロピルア
ミノピリジンの合成 ３，５−ジフルオロ−２−イソプロピルアミノ−６−
（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン１．９ｇにト
リフルオロ酢酸４ｍｌを加え、室温で１５分間放置し
た。減圧下に濃縮し、残渣に２５ｍｌのクロロホルムを
加え、２５ｍｌの５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、４０ｇ、溶出液；クロロホルム）に付し、褐色
の油状物として０．６ｇの標記化合物を得た。
【０２９８】〔実施例８０〕 エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，
５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２
−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキシレ−トの合成 ０．７０ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液２．５ｍｌに、上記の２−アミノ−
３，５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン
６００ｍｇを加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。こ
れに、６００ｍｇの無水炭酸カリウムと２ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で２０分撹拌し
た。放冷し、３０ｍｌのクロロホルムと４００ｍｌの蒸
留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、４００ｍ
ｌの蒸留水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下に濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノー
ル、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、６２０ｍｇ
の標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０２９９】融点:206-209℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.20(d,J=7Hz,3H),1.24(d,J=7Hz,3
H),1.40(t,J=7Hz,3H),4.11(m,1H),4.40(q,J=7Hz,2H),4.
60(brs,1H),7.22(dd,J=8Hz,9Hz,1H),8.32(dd,J=8Hz,10H
z,1H),8.49(s,1H)
【０３００】〔実施例８１〕 ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，５−ジフ
ルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−イル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸の合成 エチル ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，
５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２
−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
−カルボキシレ−ト３００ｍｇを３ｍｌの４規定塩酸と
酢酸の混液（１：１，ｖ／ｖ）に加えて、１９時間撹拌
加熱環流した。析出物を濾取し、エタノール，ジイソプ
ロピルエーテルの順に洗って２６５ｍｇの標記化合物を
黄色粉末として得た。
【０３０１】融点:226-230℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.10(d,J=7Hz,3H),1.16(d,J=7Hz,3
H),3.94(m,1H),7.02(brd,J=8Hz,2H),7.97(t,J=9Hz,1H),
8.39(t,J=9Hz,1H),8.92(s,1H)
【０３０２】〔実施例８２〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８−クロロ
−６−フルオロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−イソ
プロピルアミノピリジン−２−イル）−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−（３，５−ジフ
ルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−イル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸５５ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩３５ｍ
ｇ、Ｎ−メチルピロリジン１２０ｍｇを１６０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、３０分間８０℃
で撹拌した。０．５ｍｌのエタノールを加えた後放冷
し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテ
ルの順に洗って、５１ｍｇの標記化合物を無色粉末とし
て得た。
【０３０３】融点:220-223℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.13(d,J=7Hz,3H),1.16(d,J=7Hz,3
H),3.70(m,1H),3.96(m,2H),4.06(m,1H),4.65(m,2H),6.9
2(brd,J=7Hz,2H),7.87(d,J=14Hz,1H),7.92(t,J=9Hz,1
H),8.66(s,1H)
【０３０４】〔実施例８３〕 エチル １−［３，５−ジフルオロ−６−（ｐ−メトキ
シベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］−５，６，
７，８−テトラフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシレートの合成 ５．６ｇの２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゾ
イル酢酸エチルエステルから常法によって作成した３−
エトキシ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリル酸エ
チルエステルを溶かしたクロロホルム溶液２０ｍｌに、
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（ｐ−メトキシ
ベンジルアミノ）ピリジンをＴＬＣで分析してアクリル
酸エチルエステルのスポットが消失するまで加えた。こ
の溶液を減圧下に濃縮した。残渣に４．３ｇの無水炭酸
カリウムと１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
加えて９０℃で１５分間撹拌した。放冷し、１００ｍｌ
のクロロホルムと１ｌの蒸留水を加えて分液、ついでク
ロロホルム層を、１ｌの蒸留水で２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。析出物を
エタノールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロ
ピルエーテルの順に洗って、６．１５ｇの標記化合物を
無色粉末として得た。
【０３０５】融点:203-208℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.40(t,J=7Hz,3H),3.80(s,3H),4.40
(d,J=7Hz,2H),4.42(q,J=7Hz,2H),5.46(brs,1H),6.83(d,
J=9Hz,2H),7.18(d,J=9Hz,2H),7.53(d,J=8Hz,1H),8.29
(t,J=9Hz,1H),8.48(s,1H)
【０３０６】〔実施例８４〕 エチル １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシ
レートの合成 エチル １−［３，５−ジフルオロ−６−（ｐ−メトキ
シベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］−５，６，
７，８−テトラフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシレート１０８０ｍｇにトリ
フルオロ酢酸４ｍｌを加え、室温で３０分間放置した。
減圧下に濃縮し、残渣に４ｍｌのエタノールを加えて再
び減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾
取し、エタノールで洗って、９６０ｍｇの標記化合物を
灰色粉末として得た。
【０３０７】融点:223-230℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.39(t,J=7Hz,3H),4.38(d,J=7Hz,2
H),4.83(brs,2H),6.83(d,J=9Hz,2H),7.35(t,J=9Hz,1H),
8.32(s,1H)
【０３０８】〔実施例８５〕 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシ
レート３２０ｍｇを２ｍｌの４規定塩酸と酢酸の混液
（１：１）に加えて、３時間撹拌加熱環流した。放冷
し、析出物を濾取し、エタノールで洗って２８０ｍｇの
標記化合物を無色粉末として得た。
【０３０９】融点:236-242℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.82(brs,2H),8.03(t,J=9Hz,1H),8.
92(s,1H)
【０３１０】〔実施例８６〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−
５，６，８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−５，６，７，８−テトラフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍ
ｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩７０ｍｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン１５０ｍｇを３００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに加え、３０分間９０℃で撹拌した。
０．３ｍｌのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾
取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗っ
て、５０ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０３１１】融点:264-271℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.77(m,1H),3.96(m,2H),4.46(m,2
H),6.75(brs,2H),7.97(t,J=9Hz,1H),8.66(s,1H)
【０３１２】〔実施例８７〕 エチル ５−ベンジルアミノ−１−［３，５−ジフルオ
ロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２
−イル］−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合
成 エチル １−［３，５−ジフルオロ−６−（ｐ−メトキ
シベンジルアミノ）ピリジン−２−イル］−５，６，
７，８−テトラフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボキシレート１．５８ｇを０．６
８ｇのベンジルアミンとともに８ｍｌのトルエンに加
え、１１０℃で２０分間撹拌した。放冷し１５ｍｌのト
ルエンと１５ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、３００ｍｌの
蒸留水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧下に濃縮した。残渣に４ｍｌのエタノール
を加えて放置し、析出物を濾取し、エタノールで洗っ
て、１．２０ｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
【０３１３】融点:146-148℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.37(t,J=7Hz,3H),3.79(s,3H),4.37
(q,J=7Hz,2H),4.47(brs,1H),4.68(m,2H),5.01(brs,1H),
6.84(d,J=9Hz,2H),7.16-7.40(m,10H),8.22(s,1H)
【０３１４】〔実施例８８〕 エチル １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−５−ベンジルアミノ−６，７，８−ト
リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレートの合成 エチル ５−ベンジルアミノ−１−［３，５−ジフルオ
ロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−２
−イル］−６，７，８−トリフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート６０
０ｍｇにトリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温で２０分
間放置した。減圧下に濃縮し、残渣に３ｍｌのエタノー
ルを加えて再び減圧下に濃縮した。析出物をエタノール
に分散して濾取し、エタノールで洗って、５３０ｍｇの
標記化合物を黄色粉末として得た。
【０３１５】融点:176-180℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.36(t,J=7Hz,3H),4.36(q,J=7Hz,2
H),4.47(brs,1H),4.68(d,J=4Hz,2H),4.74(brs,1H),6.84
(d,J=9Hz,2H),7.24-7.40(m,6H),8.21(s,1H)
【０３１６】〔実施例８９〕 エチル ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフ
ルオロピリジン−２−イル）−６，７，８−トリフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレートの合成 エチル １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ
ン−２−イル）−５−ベンジルアミノ−６，７，８−ト
リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレート２６０ｍｇを５０ｍｇの１０％パ
ラジウム炭素とともに５ｍｌの酢酸に加え、室温で４時
間水素添加した。触媒を濾去したのち、溶媒等を減圧下
留去した。残渣に１０ｍｌのエタノールを加えて減圧下
に濃縮する操作を２回繰り返した。析出物をエタノール
に分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテ
ルの順に洗って、１６０ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末
として得た。
【０３１７】融点:225-230℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.38(t,J=7Hz,3H),4.38(q,J=7Hz,2
H),4.73(brs,2H),4.68(d,J=4Hz,2H),6.8(brs,2H),6.84
(d,J=9Hz,2H),7.32(t,J=9Hz,1H),8.25(s,1H)
【０３１８】〔実施例９０〕 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 エチル ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフ
ルオロピリジン−２−イル）−６，７，８−トリフルオ
ロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カル
ボキシレート１４５ｍｇを１．５ｍｌの４規定塩酸と酢
酸の混液（１：１）に加えて、１７時間撹拌加熱環流し
た。放冷し、析出物を濾取し、エタノールで洗って１２
９ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
【０３１９】1HNMR(d6-DMSO)δ；6.78(brs,2H),7.75(br
s,1H),7.99(t,J=9Hz,1H),8.77(s,1H)
【０３２０】〔実施例９１〕 ５−アミノ−７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）
−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−６，７，８−トリフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５
０ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩４０ｍｇ、Ｎ−
メチルピロリジン１５０ｍｇを２１０ｍｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに加え、１時間９０℃で撹拌した。
減圧下に濃縮した。残渣に、２ｍｌのジイソプロピルエ
ーテルを加えて撹拌した後、デカンテーションする操作
を２回繰り返した。残渣に２ｍｌのエタノールと４０ｍ
ｇのＮ−メチルピロリジンを加えて一晩放置し、析出物
を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗
って、２６ｍｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０３２１】融点:205-210℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.72(m,1H),3.88(m,2H),4.37(m,2
H),6.71(brs,2H),7.23(brs,2H),7.94(t,J=9Hz,1H),8.50
(s,1H)
【０３２２】〔実施例９２〕 エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキシレートの合成 ３．２５ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロ−
６−ニトロベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によ
って作成した３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，
４，５−トリフルオロ−６−ニトロベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液１０ｍ
ｌに、２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−ｔ−ブチ
ルアミノピリジン２．１４ｇを加えた。この溶液を減圧
下に濃縮した。これに、２．７ｇの無水炭酸カリウムと
１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０
℃で５分間撹拌した。放冷し、１００ｍｌのクロロホル
ムと５００ｍｌの２％クエン酸水溶液を加えて分液、つ
いでクロロホルム層を、５００ｍｌの２％クエン酸水溶
液で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取、
エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って３．
１３ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０３２３】融点:215-217℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.37(t,J=7Hz,3H),1.39(s,9H),4.39
(q,J=7Hz,2H),4.77(brs,1H),7.24(t,J=8Hz,1H),8.35(t,
J=9Hz,1H),8.52(s,1H)
【０３２４】〔実施例９３〕 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸の合成 エチル １−（６−ｔ−ブチルアミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−５−ニトロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボキシレート９６０ｍｇを、鉄粉１．
０ｇとともに１０ｍｌのぎ酸に加え、８０−９０℃で５
時間４０分撹拌した。セライトを通して不溶物を濾去
し、ぎ酸、クロロホルムで濾去物、セライトを洗浄し
た。濾・洗液を減圧下に濃縮した。残渣に、６ｍｌの４
規定塩酸と酢酸の混液（１：１）を加えて、２時間撹拌
加熱環流した。放冷し、析出物を濾取し、エタノール、
ジイソプロピルエーテルの順に洗って６２５ｍｇの標記
化合物を黄色粉末として得た。
【０３２５】融点:280℃以上1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.77(brs,2H),7.94(t,J=9Hz,1H),8.
20(brs,2H),8.70(s,1H)
【０３２６】〔実施例９４〕 ５−アミノ−７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）
−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸１８５ｍｇ、３−アミノアゼチジン二塩酸塩１１０
ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン２００ｍｇを５５０ｍｇの
ピリジンに加え、３０分間１００℃で撹拌した。減圧下
に濃縮した。２ｍｌのエタノールを加えて撹拌し、析出
物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に
洗って、４８ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
【０３２７】1HNMR(d6-DMSO)δ；3.83(m,1H),4.14(m,2
H),4.61(m,2H),6.71(brs,2H),7.52(brs,2H),7.89(t,J=9
Hz,1H),8.51(s,1H)
【０３２８】〔実施例９５〕 エチル ６，７−ジフロロ−１−（３，５−ジフロロ−
６−ｐ−メトキシベンジルアミノピリジン−２−イル）
−８−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレートの合成 エチル ３，４，６−トリフルオロ−５−メチル−２−
ニトロベンゾイルアセテート５．０ｇに無水酢酸１１．
５ｇ、オルトぎ酸トリエチル４．７ｇを加えて、１．５
時間加熱還流した。反応液を放冷後、試薬等を減圧留去
し、更にトルエン３０ｍｌを加えて共沸した。残渣にエ
タノール１０ｍｌを加え、２−アミノ−３，５−ジフロ
ロ−６−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）ピリジン５．
０ｇのエタノール１５ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温
で１０分間攪拌した。反応液の溶媒を留去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘ
キサン１：１０の溶出部より油状物７．１ｇを得た。こ
の油状物７．０ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
ｍｌと炭酸カリウム２．０ｇを加え、７０℃で３０分間
攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を分
取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残
渣にエタノールを加え、固体を分散して濾取し、１．５
ｇの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
【０３２９】融点;225-227℃1 HNMR(CDCl3) δ；1.37(t,J=7Hz,3H),1.68(d,J=3Hz,3
H),3.81(s,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),4.45(s,2H),5.29(br
s,1H),6.83(d,J=8Hz,2H),7.17(d,J=8Hz,2H),7.31(t,J=9
Hz,1H),8.45(s,1H)
【０３３０】〔実施例９６〕 エチル ５−アミノ−６，７−ジフロロ−１−（３，５
−ジフロロ−６−ｐ−メトキシベンジルアミノピリジン
−２−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレートの合成 エチル ６，７−ジフロロ−１−（４，６−ジフロロ−
３−ｐ−メトキシベンジルアミノピリジン−２−イル）
−８−メチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレート１．７ｇの酢酸１
０ｍｌ溶液に鉄粉１．４ｇを加え、９０℃で４時間４０
分間加熱攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、濾液の溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム、メタノール１０：１の溶出
部の濃縮残渣にエタノールを加え、析出した粉末を濾取
し、標記化合物１．３ｇを淡褐色粉末として得た。
【０３３１】融点;150-153℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.24(t,J=7Hz,3H),1.30(s,3H),3.71
(s,3H),4.20(q,J=7Hz,2H),4.33(dd,J=5Hz,12Hz,2H),6.7
6(d,J=8Hz,2H),7.14(d,J=8Hz,2H),7.85(brs,1H),7.93
(t,J=10Hz,1H),8.27(s,1H)
【０３３２】〔実施例９７〕 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフロロピリ
ジン−２−イル）−６，７−ジフロロ−８−メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸の合成 エチル ５−アミノ−６，７−ジフロロ−１−（３，５
−ジフロロ−６−ｐ−メトキシベンジルアミノピリジン
−２−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレート０．９９ｇに１２
規定塩酸１０ｍｌを加え、１０時間加熱還流した。反応
液を放冷後、固体を濾取した。固体をエタノール、続い
てジエチルエーテルで洗い、標記化合物８８０ｍｇを黄
色粉末として得た。
【０３３３】融点;250℃以上(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；1.60(s,3H),6.80(brs,2H),7.96(t,J
=9Hz,1H),8.69(s,1H)
【０３３４】〔参考例５２〕 ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフル
オロピリジンの合成 ４−ブロモ−３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピ
リジン４．９ｇと２５％アンモニア水４ｍｌを２０ｍｌ
のアセトニトリルに加え、５５℃で２時間撹拌したの
ち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に５０ｍｌのクロロ
ホルムを加え、５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。クロロホ
ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し
た。淡黄色の針状晶を、ジイソプロピルエーテルとｎ−
ヘキサンの混液に分散して濾取し、３．８ｇの標記化合
物を得た。
【０３３５】〔参考例５３〕 ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−
６−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ピ
リジンの合成 ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３，６−ジフル
オロピリジン２．４ｇ、１，１，３，３−テトラメチル
ブチルアミン３．５ｇを６ｍｌのＮ−メチルピロリドン
に加え、１４０℃で８２時間撹袢した。放冷し、５０ｍ
ｌのベンゼンとｎ−ヘキサンの混液（１：１、ｖ／ｖ）
を加え、４００ｍｌの蒸留水で２回洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。褐色
油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３
０ｇ、溶出液；クロロホルム：ｎ−ヘキサン＝１：１）
に付し、無色油状残渣として１．６ｇの標記化合物を得
た。
【０３３６】〔参考例５４〕 ２−アミノ−３−フルオロ−６−（１，１，３，３−テ
トラメチルブチルアミノ）ピリジンの合成 ２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−
６−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ピ
リジン１．６ｇを０．４７ｇのトリエチルアミンと０．
０９ｇの１０％パラジウム炭素とともに１０ｍｌのメタ
ノールに加え、室温で３９時間水素添加した。触媒を濾
去したのち、溶媒等を減圧下留去した。残渣に５０ｍｌ
のクロロホルムを加え、５０ｍｌの蒸留水で洗浄した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、２５ｇ、溶出液；クロロホルム）に付し、淡褐色
の油状物として２−アミノ−３−フルオロ−６−（１，
１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）ピリジン０．
７５ｇ、褐色の油状物として２−アミノ−４−ブロモ−
３−フルオロ−６−（１，１，３，３−テトラメチルブ
チルアミノ）ピリジン０．２ｇを得た。
【０３３７】〔実施例９８〕 エチル １−［３−フルオロ−６−（１，１，３，３−
テトラメチルブチルアミノ）ピリジン−２−イル］−８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成 ０．８４ｇの３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した
３−エトキシ−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かし
たクロロホルム溶液３ｍｌに、２−アミノ−３−フルオ
ロ−６−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミ
ノ）ピリジン０．７５ｇを加えた。この溶液を減圧下に
濃縮した。これに、０．６５ｇの無水炭酸カリウムと
１．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９
０℃で１時間撹拌した。放冷し、３０ｍｌのクロロホル
ムと３００ｍｌの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホ
ルム層を、３００ｍｌの蒸留水を２回洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。析
出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順
に洗って、０．４５ｇの標記化合物を淡黄色粉末として
得た。
【０３３８】融点:178-180℃1 HNMR(CDCl3) δ；0.96(s,9H),1.41(m,9H),1.77(dd,J=1
5Hz,22Hz,2H),4.42(q,J=7Hz,2H),4.53(brs,1H),6.44(d
d,J=3Hz,9Hz,1H),7.30(t,J=9Hz,1H),8.30(t,J=9Hz,1H),
8.56(s,1H)
【０３３９】〔実施例９９〕 １−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル １−［３−フルオロ−６−（１，１，３，３−
テトラメチルブチルアミノ）ピリジン−２−イル］−８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート２３５ｍｇを
１．２ｍｌの４規定塩酸と酢酸の混液（１：１）に加え
て、６時間撹拌加熱環流した。放冷し、析出物を濾取
し、エタノールで順に洗って１４５ｍｇの標記化合物を
灰色粉末として得た。
【０３４０】融点:228-230℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；6.70(dd,J=3Hz,9Hz,1H),7.66(t,J=9
Hz,1H),8.38(t,J=9Hz,1H),8.87(s,1H)
【０３４１】〔実施例１００〕 ７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−１−（６−
アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロ
ロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボン酸の合成 １−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）
−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５７ｍｇ、３−
アミノアゼチジン二塩酸塩３７ｍｇ、Ｎ−メチルピロリ
ジン１００ｍｇを１９０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに加え、３０分間９０℃で撹拌した。０．２ｍｌ
のエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノ
ール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、４０ｍｇ
の標記化合物を無色粉末として得た。
【０３４２】融点:250-255℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；3.71(m,1H),4.04(m,2H),4.67(m,2
H),6.44(brs,2H),6.62(dd,J=3Hz,9Hz,1H),7.61(d,J=9H
z,1H),7.85(t,J=14Hz,1H),8.63(s,1H)
【０３４３】〔実施例１０１〕 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−
（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸１２０ｍｇ、３−メチルアミノアゼチジン二酢酸塩
８０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン２５０ｍｇを３００ｍ
ｇのピリジンに加え、１００℃で１０分間撹拌した。５
ｍｌのジエチルエーテルを加え撹拌し、１時間放置し、
上澄みを除いた。２ｍｌのエタノールを加えて撹拌し、
析出物を濾取、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗
って、７２ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得た。
【０３４４】融点:204-213℃1 HNMR(d6-DMSO)δ；2.02(s,3H),4.05(m,2H),4.57(m,2
H),6.70(brs,2H),7.48(brs,1H),7.89(t,J=10Hz,1H),8.4
9(s,1H)
【０３４５】〔実施例１０２〕 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−
（３−ヒドロキシアミノアゼチジン−１−イル）−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成 ５−アミノ−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピ
リジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸１２０ｍｇ、３−ヒドロキシアミノアゼチジン一塩
酸塩８０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン２５０ｍｇを３０
０ｍｇのピリジンに加え、１００℃で３分間撹拌した。
５ｍｌのジエチルエーテルを加え撹拌し、１時間放置
し、上澄みを除いた。２ｍｌのエタノールを加えて撹拌
し、析出物を濾取、エタノール、ジエチルエーテルの順
に洗って、６４ｍｇの標記化合物を黄色粉末として得
た。
【０３４６】融点:267-290℃(分解)1 HNMR(d6-DMSO)δ；4.09(m,2H),4.45(m,1H),4.63(m,2
H),5.69(d,J=6Hz,1H),6.71(brs,2H),7.48(brs,1H),7.89
(t,J=10Hz,1H),8.51(s,1H)
【０３４７】（１）抗菌作用 上記実施例９，１０，１２及び３９の化合物について、
日本化学療法学会標準法（CHEMOTERAPY,29(1),76,198
1）に準じ、標準株（S.aureus209P,S.epidermidisIFO12
293,P.aeruginosaIFO3445）に対する最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ：μｇ／ｍｌ）を測定した。結果を表１に示
す。なお、比較として、従来抗菌剤であるシプロフロキ
サシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン及びト
スフロキサシンについて同様に最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ：μｇ／ｍｌ）を測定した。結果を表１に併記する。
【０３４８】
【表１】
【０３４９】表１の結果から、本発明化合物が、従来の
抗菌剤を凌駕する優れた抗菌活性を有することが認めら
れる。
【０３５０】（２）光毒性試験 上記実施例９，１０，１２及び３９の化合物について、
次の方法により光毒性試験を行った。雌ＩＣＲマウス
（５〜６週齢）に被験化合物を静脈内投与（４０ｍｇ／
ｋｇ／１０ｍｌ）した後、紫外線（３２０〜４００ｎ
ｍ，１．８ｍＷ／ｃｍ２／ｓｅｃ）を４時間照射した。
照射直後を０時間とし、２４，４８時間後の耳の異常を
観察した。耳の異常については、異常なし（０点）、軽
度の紅斑（１点）、中等度の紅斑（２点）、重度の紅斑
または浮腫（３点）として評価した。結果を表２に示
す。なお、比較として、従来公知の抗菌剤トスフロキサ
シンについても同様の試験を行った。結果を表２に併記
する。
【０３５１】
【表２】
【０３５２】表２の結果から、本発明化合物が、極めて
毒性の低いものであることが認められる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 平尾 勇造 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 天野 浩貴 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 林 則博 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (72)発明者 倉本 康弘 広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製 薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 A61K 31/4709 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
    ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７
    −（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
    ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７
    −（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−４−オキ
    ソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はそ
    の製薬上許容し得る塩を有効成分とする抗菌剤。
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