MXPA00002138A - Un derivado especifico del acido piridonacarboxil - Google Patents
Un derivado especifico del acido piridonacarboxilInfo
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Abstract
Un derivado deácido piridonacarboxílico representado por la siguiente fórmula general (1):(Ver Fórmula) [en la que R1 representa unátomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxílico;R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido;R3 representa unátomo de hidrógeno o unátomo de halógeno;R4 representa unátomo de hidrógeno o unátomo;R5 representa unátomo de halógeno o un grupo amino cíclicosaturado opcionalmente sustituido;R6 representa unátomo de hidrógeno;unátomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionalmente protegido;X, Y, Z pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente unátomo de nitrógeno, -CH=o CR7=(en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, unátomo de halógeno o un grupo ciano) (con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z representa elátomo de nitrógeno), y W representa unátomo de nitrógeno o -CR8=(en la que R8 representa unátomo de hidrógeno, unátomo de halógeno o un grupo alquilo inferior)]o su sal, asícomo un agente antibacteriano que contiene tal compues
Description
UN DERIVADO ESPECIFICO DEL ACIDO PIRIDO?ACARBOXILICO.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona con derivados novedosos de ácido piridonacarboxílico o sus sales que tienen excelentes propiedades antibacterianas y absorción oral, y con agentes antibacterianos que contienen los mismos . ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Muchos compuestos que tienen una estructura principal básica de ácido priridonacarboxílico son conocidos como antibacterianos sintéticos útiles por sus excelentes propiedades antibacterianas y un amplio espectro antibacteriano. Entre tales compuestos, la norfloxacina
(Solicitud para Patente Japonesa abierta al público 53- 141286) , enoxacina (Solicitud para Patente Japonesa abierta al público número 55-31042), ofloxacina (Solicitud para Patente Japonesa abierta al público número 57-46986) , ciprofloxacina (Solicitud para Patente Japonesa abierta al público número 58-76667), tosofloxacina (Solicitud para Patente Japonesa abierta al público número 60-228479 y similares.
Sin embargo, estos compuestos necesitan mejoras adicionales en cuanto a actividades antibacterianas, absorción intestinal, estabilidad metabólica y efectos colaterales y, en particular, en fototoxicidad y citotoxicidad. En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos los cuales sean adecuados en tales aspectos . DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN En vista de tal situación, los inventores de la presente invención han hecho un estudio intensivo para encontrar compuestos los cuales serían excelentes agentes antibacterianos sintéticos en la práctica clínica, y encontraron que los compuestos novedosos representados por la siguiente fórmula general (1) tienen buenas propiedades antibacterianas contra bacterias gramnegativas y grampositivas así como una toxicidad extremadamente baja y, por lo tanto, serían antibacterianos sintéticos muy útiles. La presente invención se ha llevado a cabo en base a tal hallazgo.
(I)
[En la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de nitrógeno, -CH= o CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano) (con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z represente el átomo de nitrógeno) , y representa un átomo de nitrógeno o -CR8= (en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior) ] . En consecuencia, la presente invención proporciona derivados de ácido piridonacarboxílico representados por la fórmula general (1) , anterior, o sus sales y agentes antibacterianos que contienen los derivados de ácido piridonacarboxílico o sus sales f rmacéuticamente aceptables como sus componentes efectivos.
Los derivados novedosos de ácido piridonacarboxílico de la presente invención están representados por la fórmula general (1) como se muestra antes, y el término "inferior" utilizado para los sustituyentes de los derivados de ácido piridonacarboxílico representados por la fórmula general (1) designan que los sustituyentes comprenden 1 a 7 átomos de carbono, y preferiblemente 1 a 5 átomos de carbono en el caso de un sustituyente lineal, y que el sustituyente comprende 3 a 7 átomos de carbono en el caso de un sustituyente cíclico. En la fórmula general (1) , R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y el término, grupo protector de carboxilo en la presente designa un residuo éster de un éster de carboxilato, y el grupo protector de carboxilo puede ser cualquier residuo éster de carboxilato el cual se separa relativamente fácil para generar el grupo carboxilo libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxilo ejemplares incluyen aquellos en los cuales se pueden eliminar por hidrólisis, reducción catalítica y otros tratamientos bajo condiciones moderadas tales como grupos alquilo inferiores tales como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo i-propilo, el grupo n-butilo, el grupo 1-butilo, el grupo t-butilo, el grupo pentilo, el grupo hexilo y el grupo heptilo; grupos alquenilo inferior tales como el grupo vinilo, el grupo alilo, el grupo 1-propenilo, el grupo butenilo, el grupo pentenilo, el grupo hexenilo y el grupo hepetino; grupos aralquilo tales como el grupo bencilo; y grupos arilo tales como el grupo fenilo y el grupo naftilo; y aquellos los cuales pueden ser eliminados fácilmente en el cuerpo tales como los grupos alcanoiloxi (inferior) -alquilo inferior tales como el grupo acetoximetilo y el grupo pivaloiloximetilo; el grupo alcoxi (inferior) carboniloxi alquilo inferior tal como el grupo metoxicarboniloximetilo y el grupo 1-etoxicarboniloxietilo; el grupo alcoximetilo inferior tal como el grupo metoximetilo; el grupo lactonilo tal como ftalidilo; el grupo dialquilamino inferior-alquilo inferior tal como el grupo 1-dimetilaminoetilo, y el grupo (5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxol-4-il) metilo. Debe hacerse notar que R1 de manera más preferible es un átomo de hidrógeno. En la fórmula general (1) , R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido. Los sustituyentes ejemplares para el grupo amino sustituido incluyen grupos alquilo inferior tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo; los grupos alquenilo inferior tales como grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo, grupo hexenilo y grupo heptenilo; los grupos aralquilo tales como el grupo bencilo y l-feniletilo; los grupos arilo tales como el grupo fenilo y el grupo naftilo; los grupos alcanoilo inferior tales como el grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butililo y grupo isobutililo; grupos alcoxicarbonilo inferior tales como el grupo metoxicarbonilo y el grupo etoxicarbonilo; grupos aroilo tales como el grupo benzoilo y el grupo naftoilo; residuos aminoácidos o residuos oligopeptídicos tales como glicilo, leucilo, valiló, alanilo, fenilalanilo, alanil-analilo, glicil-valilo, y glicil-glicil-valilo, y los residuos aminoácidos o los residuos de oligopéptido en donde el grupo funcional de los mismos está protegido con un acilo, un aralquilo inferior u otros grupos protectores los cuales se utilizan comúnmente en la química de los péptidos; y un grupo amino cíclico. Uno o dos sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes se pueden seleccionar de los sustituyentes como se describen antes. Los compuestos protegidos con el residuo aminoácido o el residuo oligopéptido se espera que tengan una solubilidad mejorada en agua. Preferiblemente, R2 es un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo dialquilamino inferior, un grupo alcanoilamino inferior, un grupo amino sustituido con aminoácido, o un grupo amino sustituido con oligopéptido. De manera más preferible, los ejemplos de R2 incluyen un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino y un grupo dimetilamino, entre los cuales se prefiere adicionalmente el grupo amino. Debe hacerse notar que los grupos alcoxi inferior preferibles ejemplares utilizados para R2 incluyen grupos alcoxi inferior que tienen 1 a 4 átomos de carbono tales como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi y grupo butoxi, entre estos, es preferible el uso del grupo metoxi . Después, en la fórmula general (1) , R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; Rd representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de nitrógeno, -CH= o -CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano) y representa un átomo de nitrógeno o -CR8= (en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno) . Los átomos de halógeno representados por R3, R4, R5, Rs,
R7 y R8 incluyen el átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre estos, se prefieren en el átomo de flúor y el átomo de cloro, y en particular, R3 a R7 son preferiblemente un átomo de flúor y R8 es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo. Los grupos alquilo inferior representados por R7 y R8 incluyen aquellos que contienen 1 a 7 átomos de carbono tales como el grupo metilo, el grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo, entre los cuales se prefiere el grupo metilo.
Con respecto a X, Y y Z, dos o tres de X, Y y Z pueden ser iguales o, alternativamente, pueden ser diferentes entre si. Sin embargo, se requiere que por lo menos uno de X, Y y Z sea un átomo de nitrógeno. Las combinaciones preferibles ejemplares de X, Y y Z son nitrógeno para X y -CH= o -CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano) para Y y Z; nitrógeno para Y y -CH= o -CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno) para X y Z; y nitrógeno para X e Y, y -CH= o -CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno) para Z. También debe notarse que el compuesto de fórmula (1) tiene una estructura principal de naftilidina cuando representa nitrógeno, y un esqueleto de quinolina cuando representa -CR8=, y es más preferible que represente -CR6= en la que R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior) . Después, el grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido representado por R6 adicionalmente puede contener uno o más heteroátomos tales como átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre así como carbono carbonilo en su anillo, y puede ser monocíclico o di- o tricíclico. El grupo amino cíclico saturado preferiblemente es un anillo de 4 a 7 miembros cuando es monocíclico, un anillo de 7 a 11 miembros cuando es bicíclico y un anillo de 9 a 15 miembros cuando es tricíclico. Tales grupos amino cíclicos ejemplares incluyen grupos amino monocíclicos saturados anillos de 3 a 7 miembros que contienen un átomo de nitrógeno tal como aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo; grupos amino monocíclicos saturados de un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 2 átomos de nitrógeno tales como piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo; grupos amino monocíclicos saturados de un anillo de 3 a 7 miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de un átomo de oxígeno o un átomo de azufre además de un átomo de nitrógeno tal como oxazolidin-3 -ilo, morfolin-4-ilo, tiazolidin-1-ilo y tiomorfolin-4-ilo; grupos amino saturados bi o tricíclicos tales como tetrahidroquinolin-1-ilo; y grupo espiro o amino saturados reticulados de anillo de 5 a 12 miembros tales como 2 , 8-diazaspiro [4.4] nonan-2-ilo, 5-azaspiro [2.4] heptan-5-ilo, 7-azabiciclo[2.2.1] heptan-7-ilo ; 2,8-diazabiciclo [4.3.0] nonan-8-ilo, 5-metil-2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-ilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-ilo y 3 , 8-diazabiciclo [3.2.1] octan-3 -ilo. El átomo que constituye el anillo de tal grupo amino cíclico saturado puede estar sustituido con un sustituyente apropiado, y tales sustituyentes ejemplares incluyen un grupo hidroxilo, grupos alquilo inferior, grupos amino sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo inferior sustituido y no sustituido, grupos alcoxi inferior y átomos de halógeno. Los grupos alquilo inferior ejemplares para el sustituyente del grupo amino cíclico saturado incluyen aquellos que contienen 1 a 7 átomos de carbono tales como el grupo metilo, el grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo hexilo y grupo heptilo; y los grupos alcoxi inferior ejemplares incluyen aquellos que contienen 1 a 7 átomos de carbono tales como el grupo metoxi, grupo etoxi y grupo n-propoxi; y los grupos de halógeno ejemplares incluyen átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo. De los sustituyentes de los grupos amino cíclicos saturados, los grupos amino sustituidos y los grupos aminoalquilo inferior sustituidos pueden tener un sustituyente el cual puede ser igual al descrito para R2, y los ejemplos preferibles de los grupos amino sustituidos y de los grupos aminoalquilo inferior sustituidos y no sustituidos incluyen al grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino, grupo aminoetilo, grupo 1-aminoetilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 1-amino-l-etilo, grupo metilaminometilo, grupo etilaminometilo, grupo dimetilaminometilo, grupo glicil-amino, grupo leucil-amino, grupo valil-amino, grupo alanil-amino y grupo alanil-alanil-amino . De los grupos amino cíclicos saturados como se describen antes, el grupo más preferible para Rs incluye a aquellos representados por las siguientes fórmulas (a) y (b) :
- li ten la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR9 (en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior), e representa un número de 3 a 5 , f representa un número de 1 a 3 , g representa un número de 0 a 2 , J1, J2 y J3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo aminoalquilo inferior, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno] . Los ejemplos del grupo alquilo inferior, el grupo aminoalquilo inferior, el grupo alquilamino inferior, el grupo alcoxi inferior y el átomo de halógeno y las fórmulas (a) y (b) como se describe antes son iguales a aquellos mostrados para R2 a R5. Los grupos amino cíclicos ejemplares representados por la fórmula (a) incluyen azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo y piperidin-1-ilo, y los grupos amino cíclicos ejemplares representados por la fórmula (b) incluyen piperazin-1-ilo, morfolin-4 -ilo, tiomorfolin-4 -ilo , homopiperazin-1-ilo, N-tiazolidinilo y N-oxazolidinilo . Cuando R5 es un grupo aminocíclico, R5 preferiblemente es un grupo amino cíclico representado por la fórmula (a) , y R6 es más preferiblemente azetidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo . Los ejemplos más preferibles de los grupos representados por las fórmulas (a) y (b) son como se describen a continuación, grupo 3-aminoazetidin-l-ilo, grupo 3 -metilaminoazetidin-1-ilo, grupo 3-dimetilaminoazetidin-l-ilo, grupo 3-aminometilazetidin-l-ilo, grupo 3 -amino-2-metilazetidin-l-ilo, grupo 3-amino-3-metilazetidin-1-ilo, grupo 3 -alanil-aminoazetidin-1-ilo, grupo 3-valil-aminoazetidin-l-ilo, grupo 3 -valil-aminoazetidin-1-ilo, grupo 3 -pirrolidin-1-ilo, grupo 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, grupo 3 , -dihidroxipirrolidin-l-ilo, grupo 3 -metoxipirrolidin-1-ilo, grupo 3 -metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3 -hidroxi-4 -metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3 - am i nop i r r o 1 i d i n - 1 - i 1 o , grupo
3-metilaminopirrolidin-l-ilo, grupo 3 -dimetilaminopirrolidin-1-ilo, 3-etilaminopirrolidin-l-ilo, grupo 3 -dietilaminopirrolidin-1-ilo, grupo 3 -aminometilpirrolidin-1-ilo, grupo 3-amino-3-metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3-amino-4-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-amino-5-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -metilamino-4-metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3 -dimetilamino-4-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -etilamino-4 -metilpirrolidin-1-ilo , grupo
3 -dietilamino-3-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-dietilamino-4-metilpirrolidin-l-ilo,grupo 3 -aminometil -4 -met ilpirrolidin-1- ilo, grupo 3 -me ilaminomet il -4 -met ilpirrolidin- 1 - ilo , grupo
3-dimetilaminometil-4-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-etilaminometil-4-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3- (1-aminoetil) -4-metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3- (2-aminoetil) -4-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -amino-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -metilamino-4-etilpirrolidin-1-ilo, grupo 3-dimetilamino-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-dimetilamino-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -dietilamino-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-aminometil-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3 -metilaminometil -4 -etilpirrolidin- l-ilo , grupo
3-dimetilaminometil-4-etilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-amino-3-metilpirrolidin- l-ilo, grupo 3-metilamino-3-metilpirrolidin-l-ilo, grupo 3-dimetilamino-3 -metilpirrolidin-1-ilo, grupo 3-amino-3,4-dime t ilaminop irrol idin- 1 - ilo , grupo 3-amino-4,4-dime t i 1 aminopir rol idin - 1 - i lo , grupo 3-amino-4, 5-dime t i 1 aminopirrol idin - 1 - i lo , grupo 3-amino-2,4-dimet ilaminopirrolidin-1-ilo , grupo 3 -metilamino-3 , 4 -dimetilpirrolidin-1-ilo, grupo 2-metilamino-3 , 4-dimetilpirrolidin-l-ilo, grupo 2-metil-3-aminopirrolidin-l-ilo, grupo 2-metil-3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo, grupo 3 -amino-4-metoxipirrolidin-l-ilo, grupo 3-alanil-aminopirrolidin-l-ilo, grupo 3-valil-aminopirrolidin-1-ilo, grupo piperazin-1-ilo, grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, grupo 3-metilpiperazin-l-ilo, grupo 2-metilpiperazin-l-ilo, grupo 3 , 4-dimetilpiperazin-l-ilo, grupo 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, grupo 3 , 3-dimetilpiperazin-l-ilo, grupo 3 , 4 , 5-trimetilpiperazin-l-ilo, grupo piperidin-1-ilo, grupo 4-aminopiperidin-1-ilo, grupo 4-dimetilaminopiperidin-l-ilo, grupo 4-hidroxipiperidin-l-ilo, grupo morf olin-4-ilo, grupo 2-aminometilmorfolin-4-ilo, grupo 2-metilaminomorf olin-4-ilo, grupo 2-dimetilaminomorfolin-4-ilo, grupo tiomorfolin-4-ilo, grupo homopiperazin-1-ilo, grupo 4-metilhomopiperazin-l-ilo, grupo N-tiazolidinilo y grupo N-oxazolidinilo . El grupo amino opcionalmente protegido representado por R5 incluye un grupo amino así como un grupo amino protegido por un grupo protector apropiado. Tales grupos amino protegidos ejemplares incluyen al grupo amino protegido con un grupo alcanoilo inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, hexaloilo o similares; un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo o similares; un aroilo tal como benzoilo, toluoilo, naftoilo o similares; un grupo arilalcanoilo inferior tal como fenilacetilo, fenilpropionilo o similar; un grupo ariloxicarbonilo tal como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo o similar; un grupo ariloxialcanoilo inferior tal como fenoxiacetilo, fenoxipropionilo o similar; un grupo aralquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo o similar; o un grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo o similar. La combinación preferible de por R1, R2, R3 , R4, R5 , Rs , X, Y, Z y es tal que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo dialquilamino inferior, R3 es un átomo de halógeno, R4 es un átomo de halógeno, X es un átomo de nitrógeno, Y y Z son -CH= o -CR7= (en donde R7 es un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno) , es -CR8 (R8 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior) , Rs es un grupo representado por la fórmula (a) (e = 3 ó 4) , y R6 es un átomo de hidrógeno, la combinación más preferible de R1, R2, R3, R6, R5, R6, X, Y, Z y W es tal que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un grupo amino, R3 es un átomo de flúor, R4 es un átomo de flúor, X es un átomo de nitrógeno, Y es -CF=, Z es -CH=, es -CCl, -CBr=. o -CCH3=, R5 es un grupo representado por la fórmula (a) (e = 3) y Rs es un átomo de hidrógeno. Las sales de los derivados del ácido piridonacarboxílico de la fórmula (1) como se describe antes pueden ser sales de aducto de ácido o sales de aducto de base. El término sales, como se utiliza en la presente también incluye sales de quelato con un compuesto de boro. Las sales de aducto de ácido ejemplares incluyen: (i) sales con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; (ii) sales con un ácido carboxílico orgánico tales como ácido fórmico, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico o ácido maleico; y (iii) sales con un ácido sulfónico tal como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilensulfónico o ácido naftalensulfónico ; y las sales de aducto de base ejemplares incluyen: (i1) sales con un metal alcalino tal como sodio o potasio; (ii') sales con un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio; (iii') sales de amonio; (iv') sales con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, ciciohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina o N,N' -dibenciletilendiamina . Los compuestos ejemplares de boro incluyen haluros de boro tales como fluoruro de boro, y los aciloxiboros inferiores tales como acetoxiboro. Los derivados de ácido piridonacarboxílico y las sales de los mismos de la presente invención también pueden estar en forma de un hidrato o un solvato además de la forma no solvatada.
En consecuencia, el compuesto de la presente invención incluye la totalidad de la forma cristalina, la forma de hidrato y la forma de solvato. Además, los derivados de ácido piridonacarboxílico y las sales de los mismos pueden estar presentes en forma de una sustancia ópticamente activa y tal sustancia ópticamente activa también se encuentra dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Además, los derivados de ácido piridonacarboxílico y las sales de los mismos pueden estar presentes en forma de un estereoisómero (cis o trans) y tal estereoisómero también se encuentra dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los derivados de ácido piridonacarboxílico y las sales de los mismos de la presente invención representados por la fórmula (1) como se describe antes se pueden producir por cualquier procedimiento seleccionado apropiadamente de acuerdo con factores tales como el tipo de los sustituyentes, y un procedimiento ejemplar es como se describe a continuación. (Procedimiento 1) De los compuestos representados por la fórmula general (1) , los compuestos (la) en los que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y R5 es un átomo de halógeno se pueden producir, por ejemplo, por el Procedimiento 1 representado por el esquema de reacción como se describe a continuación.
(A) ?.-? (B) 4. ? y
(E) : ia)
(E1
[en donde Rla representa un grupo alquilo inferior; R10 representa un grupo alquilo inferior; L1 representa un átomo de halógeno; R5a representa un átomo de halógeno; R2A representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido, o un grupo amino protegido; R6a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo nitro; R6b representa un grupo amino opcionalmente sustituido; R2, R3, R4, R6, X, Y, Z y W son como se definen antes] . Más ilustrativamente, el compuesto (la) de la presente invención se produce al hacer reaccionar el compuesto (A) con un ortoformiato tal como ortoformiato de metilo u ortoformiato de etilo para producir el derivado acrilato (B) ; hacer reaccionar el derivado acrilato (B) con un compuesto amino (C) para producir el compuesto (D) ; ciclizar el compuesto (D) para producir el compuesto (E) e hidrolizar el compuesto (E) para obtener el compuesto (la) . La reacción entre el compuesto (A) y el ortoformiato generalmente se lleva a cabo de 0 a 160°C, y de manera preferible de 50, a 150°C, habitualmente durante un período de reacción de 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente de 1 a 10 horas. Se utiliza el ortoformiato en una cantidad equimolar o más para el compuesto (A) y, preferiblemente, en 1 a 10 veces la cantidad molar respecto al compuesto (A) . La reacción con el compuesto (C) se puede llevar a cabo sin solvente o en un solvente. El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida en que la reacción no sea afectada por el solvente, y los solventes ejemplares incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, diaxano, monoglima y diglima; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano y ligroína; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares no próticos tales como dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; y alcoholes tales como metanol, etanol y propanol. Esta reacción generalmente se lleva a cabo de 0 a 150°C, y preferiblemente de 0 a 100°C, habitualmente durante un período de reacción de 10 minutos a 48 horas. Se utiliza el compuesto (C) en una cantidad molar o más con respecto al compuesto (A) y preferiblemente, en uno a dos veces la cantidad molar con respecto al compuesto (A) . Alternativamente, se puede hacer reaccionar al compuesto (A) con un acetal tal como N, -dimetilformamida dimetilacetal o N-dimetilformamida dietilacetal y después, con el compuesto (C) para producir el compuesto (D) . El solvente utilizado en la reacción con el acetal puede ser cualquier solvente en la medida en que la reacción no sea alterada por el solvente, y los solventes ejemplares son aquellos descritos en lo anterior. Esa reacción generalmente se lleva a cabo de 0 a 150°C, y preferiblemente a temperatura ambiente hasta 100°C, generalmente durante un período de reacción de 10 minutos a 48 horas, y preferiblemente de 1 a 10 horas. Posteriormente, la ciclización del compuesto (D) en el compuesto (E) se lleva a cabo en un solvente adecuado ya sea en presencia o ausencia de un compuesto básico. El solvente utilizado en esta reacción puede ser cualquier solvente en la medida en que la reacción no sea afectada por el solvente, y los solventes ejemplares incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno. Éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano y monoglima; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y butanol; solventes polares no próticos tales como dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo. Los compuestos ejemplares básicos utilizados son metales alcalinos tales como sodio metálico y potasio metálico; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio e hidruro de calcio; sales inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; fluoruros metálicos tales como fluoruro de sodio y fluoruro de potasio; sales orgánicas tales como trietilamina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undenceno (DBU) . Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 0 a 200°C y preferiblemente desde la temperatura ambiente hasta 180°C, y la reacción generalmente se completa en 5 minutos a 24 horas . El compuesto básico se utiliza en una cantidad equimolar o mayor respecto al compuesto (D) , y preferiblemente en 1 a 2 veces la cantidad molar respecto al compuesto (D) . El compuesto (E) se somete a hidrólisis para eliminar al grupo protector de carboxilo Rla y/o al grupo protector de amino R2a para obtener el compuesto (la) . La hidrólisis se puede llevar a cabo bajo cualquiera de las condiciones utilizadas comúnmente en la hidrólisis; por ejemplo, en presencia de un compuesto básico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromhídrico, o un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico en un solvente tal como agua, un alcohol tal como metanol, etanol o propanol o un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, una cetona tal como acetona o metiletilcetona, ácido acético o una mezcla de tales solventes. La reacción generalmente se lleva a cabo desde la temperatura ambiente hasta 180 °C y preferiblemente desde la temperatura ambiente hasta 140°C habitualmente durante un período de reacción de 1 a 24 horas. Se debe hacer notar que en el caso de producción de un compuesto en el que Rs en la fórmula (1) es un grupo amino opcionalmente protegido, el compuesto (E) se produce primero a través de las reacciones como se describen antes mediante la utilización de un compuesto (A) en el que R6a es un átomo de halógeno o un grupo nitro para el material inicial, y el compuesto
(Ela) se produce posteriormente al aminar el átomo de halógeno o por reducción del grupo nitro y el compuesto (la) se deriva del compuesto (Ela) al eliminar el grupo protector de amino si es necesario y eliminar el grupo protector de carboxilo.
(Procedimiento 2)
De los compuestos representados por la fórmula general
(1) los compuestos en los que R5 es un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido se pueden producir, por ejemplo, por el procedimiento 2 representado por el esquema de reacción como se describe a continuación:
[en donde R5b representa un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; y R1, R2, R3, R4, R5a, Rs, X, Y, Z y son como se definen antes] . Más ilustrativamente, el compuesto (G) se obtiene al aminar el compuesto (F) utilizando el compuesto representado por la fórmula: R5b-H. Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente el cual no afecte la reacción tal como un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un alcohol tal como metanol o etanol; un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o monoglima; un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono; un solvente polar no prótico tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirrolidona; acetonitrilo o piridina, y en presencia opcional de un neutralizante tal como carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, trietilamina, } 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno (DBU) desde la temperatura ambiente hasta 160°C. El período de reacción es desde varios minutos hasta 48 horas y, preferiblemente, desde 10 minutos hasta 24 horas. El compuesto R5b-H se utiliza en una cantidad equimolar o mayor con respecto al compuesto (F) y preferiblemente, en 1 a 5 veces la cantidad molar con respecto al compuesto (F) . Debe hacerse notar que el compuesto (F) se puede obtener como en el procedimiento 1 como se describe antes y que cuando R1 es un grupo protector de carboxilo, puede ser sustituido con un átomo de hidrógeno por hidrólisis.
(Procedimiento 3) De los compuestos representados por la fórmula general
(1) los compuestos en los que R1 es un grupo protector de carboxilo se pueden preparar, por ejemplo, por el procedimiento
3 representado por el esquema de reacción como se describe a continuación :
[en donde Rlb representa un grupo protector de carboxilo; L2 representa un átomo de halógeno y R2, R3, R4, R5, R5, X, Y, Z y W son como se definen antes] . Más ilustrativamente, el compuesto (I) se obtiene al hacer reaccionar el compuesto (H) con un compuesto de halógeno: Rlb-L2. Los solventes los cuales pueden ser utilizados en esta reacción incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; solventes polares no próticos tales como dimetilformamida y sulfóxido de dimetilo; y solventes inertes tales como acetonitrilo. La temperatura de reacción habitualmente es desde la temperatura ambiente hasta 100°C. Preferiblemente la reacción se conduce en presencia de un compuesto básico tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciciohexilamina, DBU, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Debe hacerse notar que el compuesto (H) se puede obtener por el Procedimiento 1 y el Procedimiento 2 como se describe antes. Cuando el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxi, el grupo mercapto, el grupo carboxilo o similares los cuales no están involucrados en la reacción están presentes en los materiales iniciales del procedimiento 1, 2 ó 3, como se describe antes, tales grupos deben ser protegidos durante la reacción y el grupo protector se puede eliminar después de completar la reacción por un método convencional. El grupo protector utilizado en tal caso puede ser cualquier grupo en la medida en que el compuesto de la presente invención producido por la reacción pueda ser desprotegido sin descomposición de su estructura, y cualquier grupo utilizado comúnmente en el campo de la química de los péptidos, aminoazúcares y ácido nucleico se puede utilizar preferibl mente ( "Protective Groups in Organic Synthesis" , Segunda Edición, T.W. Green y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991) .
1) J. heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985) 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987) 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988) 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970) 5) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 62-246541 6) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. '62-26272 7) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 63-145268 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986) 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985) 10) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 63-198664 11) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 63-264461 12) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 63-104974 13) Solicitud de Patente Europea No. 230948 14) Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 2- 282384 15) Traducción Japonesa publicada de la Publicación Internacional PCT para Solicitud de Patente Número 3- 502452 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990) El compuesto inicial (C) se puede producir por cualquier proceso, y un proceso de producción ejemplar es como se describe a continuación. El compuesto inicial (C) se puede obtener al sustituir el átomo de halógeno unido al átomo de carbono que constituye el anillo de 6 miembros con una amina tal como amoníaco, una alquilamina, bencilamina o similar por una reacción de sustitución conocida de halógeno-amina. Debe hacerse notar que cuando la amina sustituida tal como una alquilamina o bencilamina se utiliza para la amina, el sustituyente del grupo amino sustituido se puede eliminar adecuadamente por un método convencional como se muestra en el esquema de reacción siguiente. Cuando R2a es un grupo amino sustituido o no sustituido o un grupo amino sustituido con un grupo protector, se puede llevar a cabo una reacción similar de sustitución de halógeno-amina.
[En la fórmula, Hal representa un átomo de halógeno tal como F o Cl ,- Hc-?H y Hc' .?H son respectivamente un grupo amino sustituido o un grupo amino sustituido con un grupo protector; Hc.?H2 y Hc ' .?H2 son respectivamente una amina de los mismos. R2b representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi inferior. R3, X, Y y Z son como se definen antes] . Cuando no hay un material inicial candidato disponible fácilmente, específicamente, el compuesto de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido con dihalógeno que tenga los sustituyentes correspondientes a los sustituyentes (R3, y cuando X, Y y Z son -CR7= o -CH=, R7 o hidrógeno) en el anillo de seis miembros que contiene nitrógeno de la sustancia objetivo, la sustancia objetivo se puede producir al utilizar un compuesto de anillo de seis miembros que contiene nitrógeno disustituido con halógeno disponible con mayor facilidad para el material inicial. Más ilustrativamente, una reacción de sustitución de sustituyente adecuada se puede llevar a cabo simultáneamente con la reacción de sustitución de halógeno-amina por el grupo amino sustituido. Las reacciones ejemplares de sustitución de sustituyente útil son los procesos en los que el átomo de halógeno es sustituido con un grupo amino, y el grupo amino es sustituido adicionalmente con otro átomo de halógeno o un grupo ciano por una reacción tal como la reacción de Sandmeyer o la reacción de Schiemann; el proceso en el que el átomo de halógeno es sustituido con un grupo hidroxilo, y el grupo hidroxilo es sustituido adicionalmente con otro átomo de halógeno mediante la utilización de un haluro de fósforo o un oxihaluro de fósforo; el proceso en el que un átomo de bromo o un átomo de cloro es sustituido con un átomo de flúor mediante la utilización de un reactivo tal como fluoruro de potasio; el proceso en el que el átomo de halógeno es sustituido con un átomo de hidrógeno por hidrogenacíón; el proceso en el que el grupo alcoxicarbonilo o el grupo acilo es reducido a un grupo alquilo inferior mediante la utilización de un compuesto hidruro; el proceso en el que el grupo carbonilo es sustituido con un átomo de hidrógeno por descarboxilación; y la combinación de los procesos mencionados antes. Debe hacerse notar que, cuando el compuesto que tiene el grupo amino introducido de este modo o el grupo hidroxilo se somete a una reacción de sustitución de sustituyente adicional, algunas veces es necesaria la protección del grupo amino o del grupo hidroxilo. En tal caso, la protección se puede llevar a cabo por ftalimidación en el caso de un grupo amino, y benciloxidación en el caso del grupo hidroxilo. El grupo protegido se puede desproteger en una etapa adecuada posterior. El átomo de halógeno involucrado en la reacción de sustitución de halógeno-amina el cual está representado por Hal en el esquema de reacción que se muestra antes no se limita a algún tipo particular. Sin embargo, el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor con alta reactividad. En tal caso, si el átomo de flúor está presente como un sustituyente en cualquiera de los sitios altamente reactivos o en otro sitio, tal sitio puede ser protegido al sustituir el átomo de flúor con otro átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro por las reacciones como se describen antes . Alternativamente, el compuesto inicial (C) se puede producir el reducir el grupo nitro en un grupo amino por un proceso normal como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
reducción
reducción
[En la fórmula, R2b, R3, X, Y y Z son como se definen antes] El compuesto obtenido de esta manera de la presente invención se aisla y purifica de acuerdo con un método estándar. El compuesto se obtiene en forma de una sal, un ácido carboxílico libre o una amina libre en base a las condiciones de aislamiento y separación. Sin embargo, la forma del compuesto se puede convertir mutuamente, y los compuestos de la presente invención se pueden preparar en la forma deseada . El compuesto representado por la fórmula general (1) anterior o la- sal del mismo se puede formular en una composición antibacteriana con un portador farmacéuticamente aceptable adaptado para administración parenteral tal como inyección, administración trans-rectal o gotas oculares, o administración oral en forma sólida o líquida. Cuando la composición antibacteriana de la presente invención está en forma de una inyección, puede estar en forma de una solución, una suspensión o una emulsión en un medio acuoso o no acuoso esterilizado farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de portadores, diluyentes medios y vehículos no acuosos apropiados incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales y aceites de oliva y esteres orgánicos adecuados para inyección tales como oleato de etilo. Tal composición también puede contener aditivos tales como un preservativo, un agente humectante, un emulsificante y un dispersante. La composición se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro para eliminar bacterias o bien al incorporarlo en un esterilizador en forma de un esterilizador o una composición sólida estéril soluble en un medio esterilizable para inyección justo antes de su uso . Una preparación para administración como gotas en los ojos puede contener preferiblemente un solubilizante, un preservativo, un agente de isotonicidad, un agente espesante y similar, además del compuesto de la presente invención. Las preparaciones sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. Al preparar tales preparaciones sólidas, los compuestos de la presente invención típicamente se mezclan con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. La preparación también puede contener sustancias diferentes a los diluyentes inertes tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, etc) . En el caso de cápsulas, tabletas o pildoras, la preparación también puede incluir un amortiguador. Las tabletas y las pildoras pueden tener un revestimiento entérico. Las preparaciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen un diluyente inerte utilizado normalmente en la técnica tal como agua. Además de tal diluyente inerte, la composición también puede contener aditivos tales como un agente humectante, un agente emulsificante, un agente para mejorar la suspensión así como un edulcorante, un potenciador y un saborizante.
Las preparaciones para administraciones entérales preferiblemente contienen un excipiente tal como manteca de cacao o cera para supositorio además del compuesto de la presente invención. 'La dosificación del compuesto de la presente invención varía en base a la naturaleza del compuesto administrado, la vía de administración, el período de tratamiento deseado y otros factores. Sin embargo, los compuestos de la presente invención típicamente se administran a aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg por día, en particular a aproximadamente 0.5 a 100 mg/kg por día. Si se desea, tal dosis se puede administrar en 2 a 4 porciones. Los derivados novedosos de ácido piridonacarboxílieos y sales de la presente invención muestran acciones antibacterianas muy fuertes así como baja fototoxicidad y citotoxicidad y por lo tanto, serían ampliamente aplicables como sustancias farmacéuticas para humanos y otros animales así como sustancias farmacéuticas para peces, insecticidas, preservativos para alimentos y similares. El compuesto de la presente invención también se espera que muestre propiedades antivirales, y especialmente acciones contra VIH (virus de inmunodeficiencia humana) y que sea efectivo para prevenir y tratar el SIDA. A continuación, la presente invención se describe con detalle adicional con referencia a los ejemplos y ejemplos de referencia, los cuales no limitan de manera alguna el alcance de la presente invención.
[Ejemplo de Referencia 1]
Síntesis de 2- (t-butilamino) -3 , 5.6-trifluoropiridina
A 40 ml de acetonitrilo se agregan 11.0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18.5 g de t-butilamina, y la mezcla se agita a 60°C durante 3 días, y el solvente y similares se separan por destilación. Al residuo se le agregan 100 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 9.7 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro. XHRMN (CDC13) d: 1.45 (s, 9H) , 4.40 (s amplio, 1H) , 7.16 (ddd, J = 7Hz , 8Hz, 9Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 2]
Síntesis de 2-bencilamino-6- (t-butilamino) -3.5-difluoropiridina
A 20 ml de N-metilpirrolidona se agregan 9.7 g de 2- (t-butilamino) -3 , 5, 6-trifluoropiridina junto con 15.5 g de bencilamina, y la mezcla se agita a 160°C durante 1 día y se permite que se enfríe. Después de agregar 50 ml de cloroformo, la mezcla se lava tres veces con 500 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener aproximadamente 16.5 g del compuesto del título como un aceite verde oscuro.
[Ejemplo de Referencia 3]
Síntesis de 2-amino-6- (t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridina
A 60 ml de metanol se agregan 10.7 g de 2-bencilamino-6-(t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridina sin tratar como se describe antes, junto con 1.10 g de 10% de paladio y carbón, y 3.8 g de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se hidrogena durante 1 día. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación, bajo presión reducida, al residuo se le agregan 150 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 80 ml de una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y los lavados se extraen nuevamente con 50 ml de cloroformo. Las capas de cloroformo se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentran bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 100 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 2:1 y después cloroformo) para obtener 3.3 g del compuesto del título como un aceite café claro. XHRMN (CDC13) d: 1.43 (s, 9H) , 4.11 (s amplio, 2H) , 6.94 (t, J = 10Hz, 1H) [Ejemplo 1]
Síntesis de 1- [6- (t-butilamino) -3.5-difluoropiridin-2-il1 -8-cloro-6,7-difluoro-4-l,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 15 ml de solución de cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoilo) acrilato de etilo preparado a partir de 4.20 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal, se agregan 3.30 g de 2 -amino-6- (t-butilamino) -3,5-difluoropiridina. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener residuo sólido de color naranja. A este residuo se agregan 4.0 g de carbonato de potasio anhidro y 8 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 10 minutos y se permite que se enfríe. La solución se prepara al agregar 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 500 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. Se recolecta el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 4.67 g del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión; 203 a 205°C XHRMN (CDC13) d 1.39 (S, 9H) , 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.70 (s amplio, 1H) , 7.21 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 8Hz, 10H, 1H) , 8.50 (s, 1H)
[Ejemplo 2]
Síntesis de 8-bromo-l- .6- (t-butilamino) -3.5 -difluoropiridin-2- ill -6.7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato d=
A 5 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3- bromo-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparada a
•partir de 1.32 g de 3-bromo-2, 4, 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal, se agrega 2-amino-6- (t-butilamino) - 3, 5-difluoropiridina hasta completar la conversión en la forma aminoacrilato lo cual se verifica al examinar la reacción por CCD. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo sólido amarillo. A este residuo se le agregan 1.2 g de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N,N- dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que se enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. Se recolecta el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1.41 g del compuesto del título como un polvo incoloro: Punto de fusión: 198 a 203°C HRMN (CDC1:.) : 1.38 (s, 9H) , 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz, 2H) , 4,71 (s amplio, 1H) , 7.20 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.36 (dd, J = 9 Hz, 10H, 1H) , 8.54 (s, 1H) .
[Ejemplo 3] Síntesis de 1- .6- .t-butilamino) -3 , 5 {difluoropiridin-2-ill -6.7.8-trifluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato da
A l ml de solución en cloroformo de 3-etoxi-2-(2, 3 , 4, 5 -tetrafluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.27 g de 2, 3,4, 5- etrafluorobenzoilacetato de etilo mediante un proceso normal se agrega 2-amino-6- (t-butilamino) -3, 5 -difluoropiridina hasta completar la conversión en la forma aminoacrilato que se confirma por verificación de la reacción por CCD. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 0.6 g de carbonato de potasio anhidro y 1 ml de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava- dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. El precipitado se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.15 g del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 174 a 178°C :HRMN (CDC1.) : 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 4.40 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.71 (s amplio, 1H) , 7.25 (dd, J = 8Hz , 19Hz, 1H) , 8.16 (ddd, J = 2Hz, 8Hz, 10H, 1H) , 8.48 (s, 1H) .
[Ejemplo 4]
Síntesis de 1- f$- (t-b tilamino) -3,5-di£luQrQpiridin,-2-ip -7-cloro-6-fluoro-4-oxo-1.4-dihidro-1.8-narftiliden-3 -carboxilato de etilo A 1 mi de solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.27 g de 2, ß-dicloro-5-fluoronicotionilacrilato de etilo por procesos normales se agrega 2-amino-6- (t-butil) amino-3, 5-difluoropiridina hasta completar la conversión en la forma aminoacrilato que se confirma por verificación de la reacción por CCD. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 0.5 g de carbonato de potasio anhidro y 1 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se- agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro,, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. El precipitado se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.19 g del compuesto del título como cristales amarillos. Punto de fusión: 158 a 160°C 1HRMN (CDC1:.) : 1.39 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.45 (?, 9H) , 4.40 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.68 (s amplio, 1H) , 7.27 (t, J = Hz, 1H) , 8.48 (D, J = 7Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) .
[Ejemplo 5]
Síntesis ---=-l Í-CÍ----2 l- ($-aminQ-3, 5-diflUQropiriQ-ina-2-il) -8-clorQ-6,7-di£luQrQ-4-QXQ-l,4-dihidrQqMÍnQlin-3-':ar}-?QxílicQ A una solución mezclada de 10 ml de ácido clorhídrico 4N y 10 ml de ácido acético se agregan 4.10 g de i- [6- (t-butilamino) -3, 5-difluoropiridina-2-il] -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo, y la mezcla se agita bajo condiciones de reflujo durante 5 horas. Después de agregar 20 ml de agua destilada, se permite que la solución se enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 3.32 g del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión; 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d; 6.80 (s, 2H) , 7.99 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.38 (t, J = 9Hz,
1H) , 8.93 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 4]
Síntesis de 2-bencilamino-3.5.6-trifluoropiridina
A 50 ml de acetonitrilo se agregan 12.0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 18.0 g de bencilamida, y la mezcla se agita bajo condiciones de reflujo durante 2 horas, y el solvente y similares se separan por destilación. Al residuo se le agregan 150 ml de acetato de etilo y la mezcla se lava dos veces con 150 ml de agua destilada y 150 ml de solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 16.0 g del compuesto del título como un compuesto amarillo claro . 1HR N (CDC13) d 4.58 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.81 (s amplio, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.35 (m, 5H) .
[Ejemplo de Referencia 5]
Síntesis de 2-amino-3.5.6-trifluoropiridina
A 40 ml de metanol se agregan 7.60 g de 2-bencilamino- 3, 5, 6-trifluoropiridina cruda como se describe en lo anterior junto con 0.55 g de 10% de paladio en carbono y 2 ml de ácido acético y la mezcla se hidrogena a 50°C durante un día. Se separa el catalizador por filtración y el solvente y similares son separados por destilación bajo presión reducida. Se dispersa el precipitado en n-hexano y se recolecta por filtración para obtener 3.85 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
XHRMN (CDC13) d 4.53 (s amplio, 2H) , 7.27 (m, 1H)
[Ejemplo de Referencia 6]
Síntesis de 2-amino-3.5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -piridina
A 10 ml de N-metilpirrolidona se agregan 3.90 g de
2-amino-3 , 5 , 6-trifluoropiridina y 7.60 g de p-metoxibencilamina y la mezcla se agita bajo atmósfera de nitrógeno a 140 °C durante un día y se permite que enfría. A la solución se agregan 50 ml de cloroformo y la solución se lava tres veces con 500 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 32 g; eluyente : cloroformo) para obtener 4.50 g del compuesto del título como un aceite sin tratar de 'color amarillo claro. XHRMN (CDC13) d; 3.80 (s, 3H) , 4.18 (s amplio, 1H) , 4.49 (s amplio, 3H) , 6.87 (d, J = 9Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 10Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 10Hz, 2H) .
[Ejemplo 6]
Síntesis de 8-cloro-l- [3.5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -piridin-2-ill -6 , 7-difluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 18 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 2.52 g de 3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo mediante proceso normal, se agregan 2.65 g de 2-amino-3,5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridina. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se agregan 2.5 g de carbonato de potasio anhidro y 6 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 50 ml de cloroformo y 500 ml de agua destilada, y la capa con cloroformo se lava dos veces con 500 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. Se dispersa el precipitado en etanol, se recolecta por filtración y se lava con etanol para obtener 3.20 g del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 197-200°C XHRMN (CDC13) d; 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.41 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.48 (m, 2H) , 5.10 (s amplio, 1H) , 6.83 (d, J =
7Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 7Hz , 2H) , 7.25 (dd, J = 8Hz, 9Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H)
[Ejemplo 7]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A una solución mezclada de 6 ml de ácido clorhídrico 4N y 6 ml de ácido acético se agregan 3.00 g de 8-cloro-l- [3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridin-2-il] -6 , 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 6 horas. Se permite que la solución se enfríe y repose, y se recolecta el precipitado por decantación, y se lava al agregar una cantidad pequeña de agua destilada, agitar, permitir que repose y decantar. Al precipitado se agregan 10 ml de etanol y se calienta la mezcla bajo reflujo con agitación durante 1 hora y se permite que se enfríe y repose, y se recolecta el precipitado por decantación. A este precipitado se agregan nuevamente 10 ml de cloroformo y se agita la mezcla bajo condiciones de reflujo durante 1 hora y se permite que enfría, posteriormente se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1.25 g del compuesto del título como un polvo café claro.
[Ejemplo 8]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -7- . (3S) -3-aminopirrolidin-1-ill -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 250 mg de N. N-dimetilformamida se agregan 60 mg de ácido 1- {6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolin-3 -carboxílico y 60 mg de (3S)-3-aminopirrolidina, y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación a 90°C durante 1 hora. Después de agregar 1 ml de metanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración, y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 41 mg del compuesto del título como un polvo café claro.
Punto de fusión: 248 a 250°C (descomposición) 1HRMN (d6-DMSO) d; 1.73 (m, 1H) , 2.03 ( , 1H) , 4.67 (m, 2H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.95 (t, J = 9Hz , 1H) , 7.98 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.73 (s, 1H) (Parte de las señales se superponen con el protón del agua, y no fueron diferenciables) .
[Ejemplo 9]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 350 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 100 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 80 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora. Después de agregar 1 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 86 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 260 a 263 (descomposición) XHRMN (d6-DMS0) d;
3,73 (m, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 6.74 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.68 (s, 1H) .
[Ejemplo 10]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -4-oxo-l.4-dihidroquinolidin-3 -carboxílico
A 400 mg de N, N-dimetilformida se agregan 90 mg del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 80 mg de diclorhidrato de 3-metilaminoazetidina y 160 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 92 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 259 a 265°C (descomposición) 1HRMN d6-DMS0) d: 2.20 (s, 3H) , 3.48 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.64 (m, 2H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.68 (s, 1H) [Ejemplo 11]
Síntesis d---l ácido 1- (6-amino-3.5-difluoroüiridin-2 -il) -7- (3-amino-3-metilazetidin-l-il)-8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihidroquiholin-3 -carboxílico
A 350 mg de N, N-dimetilformida se agregan 80 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 60 mg de diclorhidrato de 3 -amino-3 -metilazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 40 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el--precipitado por filtración y se lava con etanol para obtener 64 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d ; 1.35 (s, 3H) , 4.19 ( , 2H) , 4.30 (m, 2H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.68 (s, 1H)
[Ejemplo 12] Síntesis de la sal de 3-hidroxiazetidina del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 800 mg de acetonitrilo se agregan 100 mg del ácido
1- (6 -amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 60 mg de diclorhidrato de 3-hidroxiazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 56 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 185 a 190°C (descomposición) 1HRMN (d5-DMSO) d ; 3.45 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 4.39 (m, 2H) ,
4.46 (m, 1H) , 4.68 (m, 2H) , 6.70 (s amplio, 2H) , 7.80 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.91 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H)
[Ej emplo 13 ]
Síntesis de la sal N-metilpirrolidina del ácido 1 - ( 6 -amino- 3 , 5 -difluoropiridin-2 - il) -8 -cloro-6 -f luoro-7 - (3 -hidroxiazetidin-l- il ) -4 -oxo-1 , 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxílico A 200 mg de N, N-dimetilformida se agregan 300 mg del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 110 mg de diclorhidrato de 3-hidroxiazetidina y 300 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 80 °C durante 10 horas. Después de agregar 2 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 22 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 234 A 238°C (descomposición) 1HRMN (d6-DMSO) d; 1.67 (m, 4H) , 2.24 (s, 1H) , 2.38 (m, 4H) , 4.18 (m, 2H) , 4.47 (m, 1H) , 4.71 (m, 2H) , 5.73 (m, 1H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.67 (s, 1H) .
[Ejemplo 14]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-7-piperazino-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 170 mg de N, N-dimetilformida se agregan 50 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3 -carboxílico, 50 mg de piperazina y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora. Después de agregar aproximadamente 0.3 ml de metanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 33 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 273 a 277°C (descomposición) XHRMN (d6-DMS0) d; 2.82 (m, 4H) , 3.16 (m, 4H) , 6.76 (s amplio, 2H) , 7.95 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 12Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 7]
Síntesis de 3.5 , 6-trifluoro-2- (metilamino) piridina
A 10 ml de acetonitrilo se agregan 4.5 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 10 ml de metilamina (solución acuosa al 10%) , y la mezcla se agita a 50°C durante 2 horas. A la solución se le agregan 50 ml de cloroformo y se lava la mezcla cuatro veces con 250 ml de agua destilada. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite sin tratar de color café claro. ^?RMN (CDC13) d; 2.99 (d, J = 5Hz, 3H) , 4.53 (s amplio, 1H) , 7.20 (ddd, J = 7Hz, 8Hz, 9Hz, 1H) [Ejemplo de Referencia 8]
Síntesis de 2 -bencilamino-3 , 5-difluoro-6- (metilamino) piridina
A 20 ml de N-metilpirrolidona se agrega la cantidad completa de la 3 , 5 , 6-trifluoro-2- (metilamino) -piridina descrita antes junto con 10 g de bencilamina, y la mezcla se agita a 140°C durante 19 horas y se permite que enfríe. A la solución se agregan 50 ml de cloroformo y la mezcla se lava seis veces con 200 ml de agua destilada. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite sin tratar.
[Ejemplo de Referencia 9]
Síntesis de 2-amino-3.5-difluoro-6- (metilamino) iridina
A una solución mezclada de 10 ml de metanol y 1 ml de ácido clorhídrico concentrado se agrega toda la cantidad de la 2-bencilamino-3 , 5-difluoro-6- (metilamino) piridina descrita antes junto con 0.55 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a 50°C durante la noche. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 50 ml de cloroformo, y la mezcla se lava con 50 ml de solución acuosa al 5% de carbonato de sodio. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado sólido se recolecta por filtración para obtener 840 mg del compuesto del título como un sólido gris claro. -1HRMN (CDC13) d; 2.95 (d, J = 5Hz, 3H) , 4.19 (s amplio, 3H) , 6.98 (t, J = 10Hz, 1H)
[Ejemplo 15]
Síntesis de 8 - cloro- 6.7 -difluoro- 1 -( 3 , 5 - dif luoro - 6 -metilaminopiridin-2-il) -4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 5 ml de una solución en cloroformo de 3 -etoxi-2- (3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.70 g de 3 -cloro-2, 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal, se agregan 430 mg de 2-amino-3 , 5-difluoro-6- (metilamino) piridina. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se agregan 0.3 g de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 10 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. Se recolecta el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 184 mg del compuesto del título como un polvo incoloro . Punto de fusión: 207 a 209°C XHRMN (CDC13) d; 1.41 (t, J = 7Hz, 3H) , 2.98 (d, J = 5Hz , 3H) , 4.41 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.85 (s amplio, 1H) , 7.23 (dd, J = 8Hz, 9Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H)
[Ejemplo 16]
Síntesis del ácido 8-cloro-6.7-difluoro-1- (3 , 5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il) -4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 3 ml de una solución mezclada (1:1, v/v) de 4 ml de ácido clorhídrico 4N y 1 ml de ácido acético se agregan 510 mg de 8-cloro-6, 7-difluoro-1- (3 , 5-difluoro-6-metilamino-piridin-2-il) -4-oxo-l, 4 -hidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 2.5 horas. Después de agregar 2 ml de agua destilada, se permite que la mezcla se enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 454 mg del compuesto del título como un polvo gris. Punto de fusión: 236 a 242°C XHRMN (d6-DMSO) d; 2.67 (d, J = 5Hz, 3H) , 5.94 (s amplio, 1H) , 7.06 (t, J = 8Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 10Hz, 12Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H)
[Ejemplo 17]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -8-cloro-6-fluoro- 1-(3 , 5-difluoro-6-metilaminopiridin-2-il) -4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 400 mg de N, N-dimetilformida se agregan 100 mg del ácido 8 - cloro - 6 , 7 - di f luoro - 1 - ( 3 , 5 - di f luoro - 6 -metilaminopiridin-2-il) -4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 60 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 120 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 100°C durante 1 hora. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 102 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 222 a 227°C (descomposición) 2.77 (d, J = 5Hz, 3H) , 3.75 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 7.19 (s amplio, 1H) , 7.88 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 7Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) .
[Ejemplo de Referencia 10]
Síntesis de 2-bencilamino-3.5.6-trifluoro-4-metilpiridina
A 2 ml de N-metilpirrolidona se agregan 1.65 g de
2 , 3 , 5 , 6-tetrafluoro-4 -metilpiridina y 2.30 g de bencilamina, y la mezcla se agita a 80 °C durante 2 horas y se permite que enfríe. Después de agregar 25 ml de cloroformo, la mezcla se lava tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma sin tratar.
[Ejemplo de Referencia 11]
Síntesis de 2-amino-3 , 5.6-trifluoro-4-metilpiridina
A 4 ml de metanol se agrega la cantidad completa de la
2-bencilamino-3 , 5, 6-trifluoro-4 -metilpiridina sin tratar como se describe antes, junto con 0.18 g de 10% de paladio en carbono y 2 ml de ácido acético, y la mezcla se hidrogena a 50 °C durante un día. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida para obtener 1.35 g del compuesto del título como un sólido incoloro. *HRMN (CDC13) d; 2.26 (t, J = 2Hz, 3H) , 4.40 (s amplio, 2H) [Ejemplo de Referencia 12]
Síntesis de 2-amino-3.5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -4-metilpiridina
A 3 ml de metilpirrolidona se agregan 1.35 g de 2-amino-3 , 5 , 6-trifluoro-4 -metilpiridina junto con 3.0 g de p-metoxibencilamina, y la mezcla se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 18 horas y se permite que enfríe. Después de agregar 30 ml de cloroformo, la mezcla se lava tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 20 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 1:1, y después cloroformo) para obtener 0.90 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro sin tratar. LHRMN (CDC13) d; 2.15 (t, J = 2Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.11 (s amplio, 2H) , 4.41 (s amplio, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8Hz, 2H)
[Ejemplo 18] Síntesis d= 8-cloro-l- [3.5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -4-metilpiridin-2-ill -6.7-difluoro-4 -oxo- 1.4-hidroxiquinolin-3 -carboxilato de etilo
'A 3 ml de una solución en cloroformo de 3 -etoxi-2- (3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.78 g de 3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 0.90 g de 2-amino-3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -4 -metilpiridina. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 1.3 g de carbonato de potasio anhidro y 3 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite café sin tratar.
[Ejemplo 19]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoro-4-metilpiridin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A una solución mezclada de 2.5 ml de ácido clorhídrico 4N y 2.5 ml de ácido acético se le agrega la cantidad completa del 8-cloro-l- [3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) -4-metilpiridin-2-il] -6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo descrito antes, y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante tres horas y se permite que enfríe y repose. Al residuo se le agregan 10 ml de agua destilada, y la solución se concentra bajo presión reducida. Se repite tres veces el procedimiento de agregar 10 ml de etanol y concentrar la solución bajo presión reducida, y se agregan 6 ml de cloroformo al residuo, y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 1 hora y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 128 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 253 a 257°C 1HRMN (d6-DMSO) d ; 2.24 (s, 3H) , 6.67 (s amplio, 2H) , 8.38 (t, J = 9Hz ,
1H) , 8.89 (s, 1H) .
[Ejemplo 20]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3 , 5-difluoro-4-metilpiridin-2-il) - 8 -cloro- 6 - fluoro- 4 -oxo- 1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 280 mg de N,N-dimetilformamida se agregan 50 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoro-4-metilpiridin-2-il) -8 -cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 40 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 120 mg de N-metilpirrolidona y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora. Después de agregar 0.4 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 45 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 243 a 245 °C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d ; 2.23 (s, 3H) , 3.71 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) ,
6.60 (s amplio, 2H) , 7.85 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.64 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 13]
Síntesis de 4- (t-butilamino) -2 , 3.5.6-tetrafluoropiridina
A 100 ml de acetonitrilo, se agregan 24.5 g de pentafluoropiridina, y la mezcla se agita en un baño con hielo simultáneamente con la adición a gotas de 30 g de t-butilamina. Cuando la mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agregan 150 ml de cloroformo y la mezcla se lava dos veces con 800 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 23 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro.
[Ejemplo de Referencia 14]
Síntesis de 2-bencilamino-4- (t-butilamino) -3.5.6-trifluoropiridina
A 10 ml de N-metilpirrolidona se le agregan 6.8 g de 4- (t-butilamino) -2, 3 , 5 , 6-tetrafluoropiridina junto con 7.2 g de bencilamina y la mezcla se agita a 115°C durante 1 día y se permite que enfríe. Después de agregar 40 ml de cloroformo, la mezcla se lava tres veces con 400 ml de agua destilada. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener aproximadamente 8.0 g del compuesto del título como un aceite verde oscuro sin tratar. 1HRMN (CDC13) d: 1.39 (s, 9H) , 4.16 (s amplio, 1H) , 4.35 (s amplio, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 7.35 (m, 5H)
[Ejemplo de Referencia 15]
Síntesis de 2-amino-4- (t-butilamino) -3 , 5.6-trifluoropiridina
A 13 ml de ácido acético se le agregan 4.0 g de la
2-bencilamino-4- (t-butil) amino-3, 5, 6-trifluoropiridina sin tratar como se describe antes junto con 0.43 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a 60°C durante 6 horas. Los catalizadores se separan por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite café sin tratar.
[Ejemplo de referencia 16]
Síntesis de 3 - ? r4-t-butilamino-3 , 5.6-trifluoro-piridin-2-il) aminol -2- .3-cloro-2.4.5-trifluorobenzonil) acrilato de etilo
A 1.4 g de 3-cloro-2, 4-5-trifluorobenzoilacetato de etilo se agregan 1.5 g de anhídrido acético y 1.5 g de ortoformiato de trietilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se separa por destilación y se agrega tolueno al residuo para destilación azeotrópica. Se agregan 3 ml de cloroformo a la mitad del residuo y se agrega a gotas 5 ml de una solución en cloroformo de 1 g de 2-amino- 3, 5, 6-trifluoro-4- (t-butilamino) iridina y se enfría con hielo, posteriormente la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se separa por destilación, y el precipitado sólido se recolecta por filtración y se lava con éter dietílico para obtener 1.14 del compuesto del título.
[Ejemplo 21]
Síntesis de 1- (4-t-butilamino-3. . -trifluoropiridin-2-il) -fl-cloro-6 , -di luoro-4-oxo-l .4 -dihidroquinolin- -carboxilato =JÜC:
A ß ml de una solución de N, N-dimetilformamida de 1.14 g de 3- [4 (4-t-bu ilámino-3 , 5 , 6-trifluoro-piridin-2-il) amino] -2-(3-cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo se agregan 700 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución de reacción se vierte en agua con hielo y se agrega acetato de etilo para extracción. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se separa por destilación. Se recolecta el contenido sólido por filtración para obtener 1.25 g del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 145 a 146°C :HRMN (CDC1 1.40 (t, j = 7Hz, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 4.41 (c, J = 7Hz , 2H=, 4.78 (1H, s amplio), 8.31 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.44 (1H, s)
[Ejemplo 22]
Síntesis del ácido 1- (4-amino-3.5.6-trifluoropjridÍn-2-Íl) -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-i.4-dihidrosuinolin-3-carboxílicQ A 300 ml de 1- (4-t-butilamino-3 , 5, 6-trifluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo se le agregan 3 ml de ácido clorhídrico 12N y 0.5 ml de ácido acético, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1.5 horas. Se permite que la solución de reacción enfríe y el precipitado sólido se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter dietílico para obtener 168 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 280 a 283°C XHRMN (d6-DMSO) d ; 7.54 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 9Hz, 10Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H)
[Ejemplo 23]
Síntesis del a^cido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (4-amino-3.5.6-trifluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 1 ml de una solución en sulfóxido de dimetilo de 70 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 250 mg de trietilamina a 80 °C se le agregan 150 mg de ácido 1- (4 -amino- 3 , 5 , 6-trifluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3 -carboxílico con agitación, y la mezcla se agita a 80°C durante 1 hora. Se permite que la solución de reacción enfríe y se decanta con éter dietílico. Se agrega etanol al residuo y se dispersa el contenido sólido, y el contenido sólido se recolecta por filtración, se lava con etanol y se seca para obtener 85 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: descomposición a 230°C o superior XHRMN (d6-DMSO+TFA) d: 4.05 (m, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 4.77 (m, 2H) , 7.50 (2H, s amplio) 7.93 (d, J = 14Hz , 1H) , 8.32 (s amplio, 2H) , 8.80 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 17]
Síntesis de 3.5-diamino-2-cloropiridina
A la mezcla de 2.19 g de polvo de hierro, 5 ml de agua y 10 ml de etanol se agita a 80°C durante 2 minutos. Después de la adición en incrementos de 1 ml de ácido clorhídrico concentrado, la mezcla se agita a la misma temperatura hasta que la solución se vuelve neutra. A la solución de reacción se le agregan en aumento suspensión de 1 g de 2-cloro-3,5-dinitropiridina en 5 ml de etanol, y la mezcla se agita a 80°C durante 40 minutos. Se permite que la solución de reacción enfríe y se extrae el hierro por filtración con celite y el solvente y el filtrado se separan por destilación. Se agrega etanol al residuo para dispersar el contenido sólido y el contenido sólido se recolecta por filtración para obtener 360 mg del compuesto del título.
[Ejemplo de referencia 18]
Síntesis de 3- f r5-amino-6-cloropiridin-3-il) aminol -2- (3-cloro-2.4.5-trifluorobenzoil) crilato de etilo
A 1.4 g de 3-cloro-2, 4, 5-trifluorabenzoil-acetato de etilo se agregan 1.5 g de anhídrido acético y 1.5 g de ortoformiato de trietilo, y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. El solvente se separa por destilación y se agrega tolueno al residuo para destilación azeotrópica. Se agregan 3 ml de cloroformo a la mitad del residuo y una solución de 360 mg de , 5-diamino-2-cloropiridina en 3 ml de etanol se agrega a gotas a la mezcla, a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos.
El solvente se separa por destilación y el residuo se purifica por cromatografía en columna para obtener 200 mg del compuesto del título.
[Ej emplo 24]
Síntesis de 1- (5-amino-6-cloropiridin-3-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo A una solución de 180 mg de 3- [ [5-amino-6-cloropiridin-3 -il) amino] -2- (3 -cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo, en 3 ml de N, N-dimetilformamida se agregan 57 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vierte en agua con hielo y se extrae al agregar acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se separa por destilación. Se recolecta el contenido sólido por filtración para obtener 125 mg del compuesto como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 233 a 236°c ?RMN (CDCA) 1.39 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.40 (C, J = 7Hz, 2H) , 4.46 (s amplio, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8 . 32 ( t , J = 9Hz , 1H) , 8 . 37 ( s , 1H) . [Ej emplo 25] Síntesis del ácido 1- (5-aminQ-6-clQrQpiridin-3-il) -8-ciQro-s,7-difluQrQ-4-QXQ-l,4-dihidrQquinQlin-3-carl-.Qxílico
A 100 mg de 1- ( 5 -amino- 6 -cloropiridin- 3 - il ) - 8 -cloro-6 , 7-dif luoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin- 3 -carboxilato de etilo se agregan 3 ml de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se calienta baj o refluj o durante 2 horas . Se permite que la solución de reacción enfríe y el sólido precipitado se recolecta por filtración. Se lava el sólido con etanol para obtener 86 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 277 a 281°C 1HRMN (d6-DMSO) d; '7.37 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , . 8.41 (t, J = 9Hz , 1 H) ,
8.69 (s, 1H)
[Ejemplo 26]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (5-amino-6-cloropiridin-3-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l , 4 -dihidroquinolin-3-carboxílico
A 1 ml de solución en dimetilsulfóxido de 53 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 146 mg de trietilamina a 80°C se agregan 80 mg del ácido 1- (5-amino-6-cloropiridin-3 -il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico con agitación, y la mezcla se agita a 80°C durante 1 hora. Se permite que la solución de reacción se enfríe y se decanta con éter dietílico. Se agrega al residuo etanol para dispersar el contenido sólido, y el contenido sólido se recolecta por filtración, se lava con etanol y se seca para obtener 45 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d;
3.78 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.64 (m, 2H) , 6.04 (amplio, 2H) , 7.30 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 19]
Síntesis de 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina
Se mezclan completamente 25.3 g de 5-fluorouracilo con 72.9 de pentacloruro de fósforo, y la mezcla se calienta gradualmente a 130 °C y se hace reaccionar durante 4 horas. (La mezcla de reacción se vuelve líquida en aproximadamente 1 hora, y la reacción procede a alta velocidad) . Después de agregar 300 ml de agua con hielo y 200 ml de cloroformo, la mezcla se agita durante 20 minutos. El contenido insoluble se separa por filtración con celite y el filtrado se separa. La capa de cloroformo se lava con una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 30.6 g del compuesto del título como un aceite café (el cual cristaliza a una temperatura menor) . XHRMN (CDC13) d; 8.49 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 20]
Síntesis de 4- (t-butilamino) -2-cloro-5-fluoropirimidina A 20 ml de acetonitrilo se agregan 6.4 g de 2,4-dicloro-5 -fluoropirimidina y 7.0 g de t-butilamina, y después la mezcla se agita a 50°C durante 20 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida y se separa al agregar 40 ml de agua destilada y 70 ml de cloroformo. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Los cristales amarillo claro precipitados se dispersan en éter diisopropílico y se recolectan por filtración para obtener 4.1 g del compuesto del título. 1HRMN (CDC13) d; 1.51 (s, 9H) , 5.07 (s amplio, 1H) , 7.83 (d, J = 3Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 21]
Síntesis de 2-bencilamino-4- (t-butilamino) -5-fluoropirimidina
A 5 ml de N-metilpirrolidona se agregan 1.8 g de 4- (t-butilamino) -2-cloro-5-fluoropirimidina y 4.0 g de bencilamina, y la mezcla se agita a 140 °C durante 17 horas y se separa al agregar 300 ml de agua destilada y 40 ml de cloroformo. La capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Los cristales de color amarillo claro precipitados se dispersan en éter diisopropílico y se recolectan por filtración para obtener 1.9 g del compuesto del título. XHRMN (CDCI3) d; 1.40 (s, 9H) , 4.54 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.71 (s amplio, 1H), 5.06 (s amplio, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.65 (d, J =
3Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 22]
Síntesis de 2-amino-4- (t-butilamino) -5-fluoropirimidina
A 8 ml de ácido acético se agregan 1.00 g de 2-bencilamino-4- (t-butilamino) -5-fluoropirimidina junto con 215 mg de 10% de paladio en carbono, y la mezcla se hidrogena a 60°C durante 10 días. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Se repite tres veces el procedimiento de agregar 10 ml de etanol y concentrar bajo presión reducida, y el residuo se separa por cromatografía en columna (gel de sílice, 25 g; eluyente: cloroformo, y después cloroformo :metanol , 200:1) y las fracciones correspondientes se recolectan y concentran bajo presión reducida para obtener 360 mg del compuesto del título como un sólido gris claro. XHRMN (CDCI3) d;
1.47 (s, 9H) , 4.92 (s amplio, 1H) , 5.57 (s amplio, 2H) , 7.51 (d, J = 3Hz, 1H)
[Ejemplo 27]
Síntesis de 1- Í4- (t-butilamino) -5-fluoropirimidin-2-ill -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 3 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 210 mg de 3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 340 mg de 2-amino-4- (t-butilamino) -5-fluoropirimidina. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 550 mg de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora y 10 minutos, y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se separa por cromatografía en columna (gel de sílice, 16 g; eluyente : cloroformo :metanol, 200:1) y las fracciones correspondientes se recolectan y concentran bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 0.5 ml de etanol y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 98 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 201 a 205°C 1HRMN (CDC13) d; 1.38 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.43 (s, 9H) , 4.39 (c, J = 7Hz ,
2H) , 5.30 (s amplio, 1H) , 8.02 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.24 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.90 (s, 1H)
[Ejemplo 28]
Síntesis del ácido 1- (4-amino-5-fluoropirimidin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A una solución mezclada (1:1, v/v) de 0.4 ml de ácido clorhídrico 4N y 1 ml de ácido acético se agregan 90 mg de 1- [4-(t-butilamino) -5-fluoropirimidin-2-il] -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 3 horas y media y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración, y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 48 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 242 a 246°C XHRMN (d6-DMS0) d; 8.04 (s amplio, 8.33 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.34 (t, J = 9Hz, 1H) , 9.02 (s, 1H) [Ejemplo 29]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (4-amino-5-fluoropirimidin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 100 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 25 mg de ácido 1- (4-amino-5-fluoropirimidin-2-il) -8 -cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 20 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 50 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora. Después de agregar 0.2 ml de etanol, se permite que la mezcla se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 10 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 269 a 271°C (descomposición) XHRMN (d6-DMS0) d; 3.73 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 7.81 (d, J - 15Hz, 1H) , 7.95 (s amplio, 1H) , 8.29 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 23]
Síntesis de 2-amino-3.5-difluoro-6-metoxipiridina A 1 ml de metanol se agregan 500 mg de 2-amino-3 , 5 , 6-trifluoropiridina junto con 800 mg de una solución al 28% de metóxido de sodio/metanol, y la mezcla se agita a 70 °C durante 3 horas y media, y se permite que enfríe. Después de agregar 25 ml de cloroformo, la mezcla se lava con 5 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener el compuesto del título.
[Ejemplo 30]
Síntesis de 8-cloro-l- (3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2 -il) -6.7-difluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 3 ml de solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3 -cloro- 2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.78 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agrega 2-amino-3 , 5-difluoro-6-metoxipiridina z> hasta completar la conversión en la forma aminoacrilato que se confirma al verificar la reacción por CCD. La reacción se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 0.80 g de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. El precipitado se recolecta por filtración, se lava con etanol para obtener 615 mg del compuesto del título como un polvo café claro. Punto de fusión: 140 a 143°C XHRMN (CDC13) d; 1.41 (t, J = 7Hz, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 4.41 (c, J = 7Hz , 2H) , 7.44 (t, J = 8Hz, 1H) , 8.33 (dd, J = 8Hz, 10Hz) , 8.45 (s, 1H) .
[Ejemplo 31]
Síntesis del ácido 8-cloro-l- (3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6 , 7-difluaro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A una solución mezclada de 1 ml de ácido clorhídrico 4N y 1 ml de ácido acético se agregan 385 mg de 8 -cloro- 1- (3 , 5-difluoro-6-metilpiridin-2-il) -6, 7-difluoro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 30 minutos. Después de agregar 2 ml de agua destilada, se permite que la solución se enfríe y repose. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 297 mg del compuesto del título como un polvo incoloro.
Punto de fusión: 205 a 210°C XHRMN (d6-DMSO) d; 3.92 (s, 3H) , 8.39 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.40 (t, J = 9Hz, 1H) , 9.03 (s, 1H)
[Ejemplo 32]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -8-cloro-l- (3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 500 mg de acetonitrilo se agregan 75 mg del ácido 8-cloro-1- (3 , 5-difluoro-6-metoxipiridin-2 -il) -6 , 7-difluoro-4 -oxo-1, 4 -hidroquinolin-3 -carboxílico, 65 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. El precipitado se recolecta por filtración y se leva sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 28 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 171 a 175°C *HRMN (d6-DMSO) d; 3.70 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 4.05 (M, 2h) , 4.66 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.34 (t, J = 9hz , 1H) , 8.79 (s, 1H) [Ejemplo 33]
Síntesis de 7-cloro-l- (3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-1.4-dihidro-l.8 -naftilidin-3 -carboxilato de etilo
A 10 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinil) acrilato de etilo preparado a partir de 1.25 g de 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinoilacetato de etilo por proceso normal se agrega la 2-amino-3 , 5-difluoro-6-metoxipiridina sin tratar hasta completar la conversión en la forma de aminoacrilato que se confirma por verificación de la reacción por CCD. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 2.0 g de carbonato de potasio anhidro y 4 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 20 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 50 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en etanol, se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1010 mg del compuesto del título como un polvo café claro. Punto de fusión: 208 a 212°C 1HRMN (CDC13) d;
1.42 (t, J = 7Hz, 3h) , 4.04 (s, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz , 2H) , 7.50 (t, J = 8Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 7Hz , 1H) , 8.69 (S, 1H)
[Ejemplo 34],
Síntesis del ácido 7-cloro-l- ( 3.5 -difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -í.-fluoro-4-oxo-l.4-dihidro-l.8-naftilidin-3 -carboxílico
A 1.5 ml de una solución mezclada (1:1, v/v) de ácido clorhídrico 3N y ácido acético se agregan 300 mg de 7-cloro-l-(3 , 5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihidro-1, 8-naftilidin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 1 hora. Después de agregar 2 ml de agua destilada, la mezcla se caalienta bajo reflujo durante 10 minutos y se permite que enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 248 mg del compuesto del título como un polvo café claro.
Punto de fusión: 220 a 225 °C -HRMN (d6-DMS0) 3 . 97 ( s , 3H) , 8 .41 ( t , J = 9Hz , 1H) , 8 . 76 (d, " J = 7Hz , 1H) , 9 . 21 ( S , 1H) [Ejemplo 35]
Síntesis del ácido 7- f (3S) -3-aminopirrolidin-l-ill -1- (3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4 -oxo- 1.4 -dihidro- 1.8-naftilidin-3 -carboxílico
A 400 mg de N.N-dimetilformamida se agregan 82 mg del ácido 7-cloro-l- (3 , 5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-l, 8-naftilidin-3-carboxílico, 70 mg de (3S)-3-aminopirrolidina y 60 mg de trietilamina, y la mezcla se calienta bajo reflujo a 80°C durante 30 minutos. Después de agregar 2.5 ml de etanol, la mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 minutos y se permite que enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 102 mg del compuesto del título como un polvo café claro. Punto de fusión: 231 a 233°C XHRMN (d6-DMS0) d ; 1.65 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 8.02 (d, J = 13Hz, 1H) , 8.35 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.94 (s, 1H) (Parte de las señales se superponen con el protón de agua y no fueron diferenciables)
[Ejemplo 36] Síntesis del ácido 7- [ (3S .4S) -3-amino-4-metilpirrolidin-l-il1 -1-(3.5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidro-1.8-naftiliden-3-carboxílico
A 500 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 85 mg del ácido 7-cloro-l- (3 , 5-difluoro-6-metoxipiridin-2-il) -6-fluoro-4-oxo-1, 4-dihidro-l, 8-naftilidin-3-carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de (3S, 4S) -3 -amino-4-metilpirrolidina y 150 mg de trietilamina, y la mezcla se calienta bajo reflujo a 80°C durante 30 minutos. Después de agregar 2.5 ml de etanol, la mezcla se calienta bajo reflujo durante 5 minutos y se permite que enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 105 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 226 a 229°C XHRMN (d6-DMSO) d; 0.94 (d amplio, J = 8Hz, 3H) , 2.16 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 8.02 (d, J = 13Hz, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 8.95 (s, 1H) (Parte de las señales se superponen con el protón de agua, y no fueron diferenciables) .
[Ejemplo 37]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6.7-difluoro- 4 -oxo- 1.4-dihidroquinolin- 3 -carboxílico A una solución mezclada de 3.5 ml de ácido clorhídrico 4N y 3.5 ml de ácido acético se agregan 1.38 g de 8-bromo-l- [6- (t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridin-2-il] -6, 7-difluoro-4 -oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta a reflujo con agitación durante 5 horas. Después de agregar 5 ml de agua destilada, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1.10 g del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 272 a 278°C XHRMN (dg-DMSO) d ; 6.80 (s, 2H) , 7.99 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.38 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.93 (s, 1H)
[Ej emplo 38 ] Síntesis del á?l±ÚO 1 - ( 6 -amino- 3 . 5 -dif luoropir idin- 2 - il ) - 6 . 7 , 8 -trifluoro-4-oxo-lr 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A una solución mezclada de 0.5 ml de ácido clorhídrico
4N y 0.5 ml de ácido acético se agregan 235 mg de 1- [6- (t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridin-2 -il] -6,7, 8-trifluoro-4 -oxo-1, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 7 horas. Después de agregar 1 ml de agua destilada, se permite que la mezcla enfríe y se recolecta el precipitado por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 182 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d ; 6.81 (s amplio, 2H) , 8.04 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.23 (m, 1H) , 8.98 (s, 1H)
[Ejemplo 39]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 300 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 105 mg del ácido 1- (6-amino-3,'5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 79 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 258 a 264°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d;
3.73 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 4.69 (m, 2H) . , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.89 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.70 (s, 1H) .
[Ejemplo 40]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -6.8-difluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 270 mg e N, N-dimetilformamida se agregan 90 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6,7, 8 -trifluoro-4 -oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 50 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 110 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 70 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 256 a 260°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d; 3.76 (m, 1H) , 3.94 (m, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 6.74 (s amplio, 2H) , 7.78 (d, J = 13Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 9Hz ,
1H) , 8.73 (s, 1H) .
[Ejemplo 41]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6-fluoro-7- (3-metilaminoaze idin-l-il) -4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 800 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 260 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo- 1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 130 mg de diclorhidrato de 3-metilaminoazetidina y 300 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 247 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 238 a 245°C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d; 2.21 (s, 3H) , 3.46 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.63 (m, 2H) , 6.75 (S amplio, 2H) , 7.88 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) .
[Ejemplo 42] Síntesis del ácido 7- f3- (etilamino) azetidin-1-ill -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2--il ) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l , 4-dihi.droquinolin-3 -carboxílico
A 310 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 100 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3- (etilamino) azetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos. Después de agregar 1 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 107 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 241 a 245°C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d ; 0.98 (t, J = 7Hz, 3H) , 2.49 (c, J = 7Hz , 2H) , 3.55 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.66 (m, 2H) , 6.76 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.69 (s, 1H) .
[Ejemplo 43]
Síntesis del ácido 7- T3- (dimetilamino) azetidin-1-ill -1- (6-amino-^ .5- i. flúoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3 -carboxílico A 310 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 100 mg de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 100 mg de diclorhidrato de 3- (dimetilamino) azetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos. Después de agregar 1 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 87 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 283 a 287°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d ; 2.07 (s, 6H) , 3.03 (m, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 4.55 (m, 2H) , 6.77 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) .
[Ejemplo 44]
Síntesis del ácido 7- \3 - (aminometil) azetidin-1-ill -1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 280 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 80 mg de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 100 mg de diclorhidrato de 3- (aminometil) azetidina y 200 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 25 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 42 mg del compuesto del título como un polvo incoloro . Punto de fusión: 249 a 254°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d; 2.67 (m, 1H) , 2.80 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 6.73 (s amplio, 2H) , 7.80 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 24]
Síntesis de 4-amino-3-cloro-2.5.6-trifluoropiridina
A 100 ml de acetonitrilo se disuelven 20.5 g de 3-cloro-2 , 4 , 5 , 6 -tetrafluoropiridina y 30 ml de una solución acuosa al 25% de amoníaco se agrega en tres porciones mientras la mezcla se agita y se enfría con agua, y la agitación continua durante otros 30 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida. Después de agregar 200 ml de cloroformo al residuo sólido, la solución se lava con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida y el precipitado se recolecta por filtración para obtener 16.6 g del compuesto del título como cristales incoloros en escamas .
[Ejemplo de Referencia 25]
Síntesis de 4-bromo-3-cloro-2.5.6-trifluoropiridina ,
A 45 ml de acetonitrilo se disuelven 9.4 g de 4-amino-3-cloro-2 , 5 , 6-trifluoropiridina y se agregan a gotas .7.5 g de nitrilo de t-butilo durante 25 minutos con agitación a 45°C, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 40 minutos y se concentra bajo presión reducida. El residuo se separa al agregar 150 ml de cloroformo y 100 ml de ácido clorhídrico 2N, y la capa de cloroformo se lava con 20 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 10.2 g del compuesto del título como un aceite amarillo claro.
[Ejemplo de Referencia 26]
Síntesis de 4-bromo-2- (t-butilamino) -5-cloro-3.6-difluoropiridina
A 40 ml de acetonitrilo se disuelven 10.2 g de 4-bromo- 3 -cloro-2, 5, 6-trifluoropiridina y 10.5 g de t-butilamina, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agrega 80 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 12.8 g del compuesto del título como un aceite naranja rojizo.
[Ejemplo de Referencia 27]
Síntesis de 2- (t-butilamino) -5-cloro-3.6-difluoropiridina
A 30 ml de metanol se agregan 12.8 g de 4-bromo-2- (t-butilamino) -5 -cloro-3 , 6-difluoropiridina y 2.5 g de trietilamina junto con 0.57 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a 50 °C durante 5 días. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 80 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 70 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 9.3 g del compuesto del título como un aceite café.
[Ejemplo de Referencia 28] Síntesis = 2-bencilamino-6- (t-butilamino) -3-cloro-5-fluoropiridina
A 10 ml de N-metilpirrolidina se agregan 6.8 g de 2- (t-butilamino) -5 -cloro-3 , 6-difluoropiridina junto con 8.0 g de bencilamina y la mezcla se agita a 150°C durante 1 día, y se permite que enfríe. Después de 80 ml de cloroformo, se lava la mezcla tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 100 g; eluyente; cloroformo: n-hexano, 1:1) para obtener aproximadamente 7.0 g del compuesto del título como un aceite de color café claro sin tratar.
[Ejemplo de Referencia 29]
Síntesis de 2-amino-6- (t-butilamino) -3 -cloro-5-fluoropiridina y 2-amino-6- (t-butilamino) -5-fluoropiridina
A una solución mezclada de 18 ml de metanol y 1.4 g de ácido clorhídrico concentrado se le agregan 3.1 g de 2-bencilamino-6- (t-butilamino) -3-cloro-5-fluoropiridina junto con 0.33 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a 30°C durante 1 hora. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 50 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 10 ml de una solución acuosa al 6% de hidróxido de sodio, y la capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 3:1 y después 1:1) para obtener 1.35 g de 2-amino-6- (t-butilamino) -3 -cloro-5-fluoropiridina como un aceite café claro, y 0.32 g de 2-amino-6- (t-butilamino) -5-fluoropiridina como un aceite café.
2-amino-6- (t-butilamino) -3-cloro-5-fluoropiridina
XHRMN (CDC13) d; 1.44 (s, 9H) , 4.32 (s amplio, 1H) , 4.37 (s amplio, 1H) , 7.02 (d, J = 10Hz, 1H)
2-amino-6- (t-butilamino) -5-fluoropiridina
XHRMN (CDCI3) d; 1.46 (s, 9H) , 3.99 (s amplio, 1H) , 4.30 (s amplio, 1H) ,
5.61 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 8Hz , 11Hz,
1H)
[Ejemplo 45] Síntesi s de 1- \6 - (t-butilamino) - -cloro-5-fluoropiridin-2 -ill -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 3 ml de solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3 -cloro- 2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.84 g de 3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 0.65 g de 2-amino-6- (t-butilamino) -3-cloro-5-fluoropiridina. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo sólido amarillo. A este residuo se le agregan 0.7 g de carbonato de potasio anhidro y 3 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 25 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 40 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato e magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. Se recolecta el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1.6 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 210 a 213°C XHRMN (CDC13) d; 1.38 (S, 9H) , 1.41 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.431 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.84 (s amplio, 1H) , 7.32 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) [Ejemplo 46]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3 -cloro-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A una solución mezclada (1:1) de 2.5 ml de ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 600 mg de l-[6-(t-butilamino) -3-cloro-5-fluoropiridin-2-il] -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 4.5 horas. Después de agregar 2 ml de agua destilada, se permite que la solución enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 458 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d; 7.10 (s amplio, 2H) , 7.99 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.40 (t,
J = 10Hz, 1H) , 8.89 (s, 1H)
[Ejemplo 47]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-3-cloro-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3-carboxílico A 300 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 100 mg de ácido 1- (6-amino-3 -cloro-5-fluoropiridin-2-il) -8 -cloro-6 , 7-difluoro-4 -oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidona, y la mezcla se agita a 90°C durante 30 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el 'precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 95 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 268 a 270°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d; 3,71 (m, 1H) , 4.08 (m, H) , 4.67 (m, 2H) , 7.04 (s amplio, 2H) , 7.87 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 10Hz, 1H) . 8.62 (s, 1H)
[Ejemplo 48]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3-cloro-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 300 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 103 mg de ácido 1- (6-amino-3-cloro-5-fluoropiridin-2 -il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 85 mg de diclorhidrato de 3-metilaminoacetidina y 150 mg de N-metilpirrolidona, y la mezcla se agita a 85 °C durante 30 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 98 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 277 a 280 °C (descomposición) XHRMN (ds-DMSO) d; 2.20 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 4.64 (m, 2H) , 7.04 (s amplio, 2H) , 7.87 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.94 (d,
J = 10Hz, 1H) , 8.62 (s, 1H)
[Ejemplo 49]
Síntesis de 1- ?6 - (t-butilamino) -5-fluoropiridin-2-ill -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 2 ml de solución en cloroformo de 3 -etoxi-2- (3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.56 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal, se agregan 0.42 g de 2-amino-6- (t-butilamino) -5-fluoropiridina. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo sólido amarillo. A este residuo se le agregan Q.6 g de carbonato de potasio anhidro y 1.5 ml de N, N-dimetilformida y la mezcla se agita a 90°C durante 20 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 40 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida, se suplementa con 2 ml de etanol y se permite que repose . Se recolecta el precipitado por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.48 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 207 a 210 °C ?HRMN (CDC13) d; 1.37 (s, 9H) , 1.40 (t, J = 7Hz , 3H) , 4.40 (c, J = 7hz ,
2H) , 4.82 (s amplio, 1H) , 6.52 (dd, J = 3Hz, 8Hz, 1H) ,
7.25 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.31 (dd, J = 8Hz, 10Hz,
1H) , 8.61 (s, 1H)
[Ejemplo 50]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 2 ml de una solución mezclada (1:1) de ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 450 mg de 1- [6- (t-butilamino) -5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4 -oxo-1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 3 horas. Después de agregar 1 ml de agua destilada, se permite que la mezcle enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 342 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 232 a 235°C 6.87 (s amplio, 2H) , 6.91 (dd, J = 3Hz, 8Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8Hz, 11Hz, 1H) , 8.36 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.77 (s, 1H)
[Ejemplo 51]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8 -cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 270 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 55 mg de ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2 -il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4 -oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3 -aminoacetidina y 80 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 62 mg del compuesto del título como un polvo incoloro.
Punto de fusión: 250 a 254°C (descomposición) 3.71 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 6.78 (dd, J = 3Hz, 8Hz, 1H) , 6.80 (s amplio, 2H) , 7.60 (dd, J = '8Hz, 10Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.60 (s, 1H)
[Ejemplo 52]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 300 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 101 mg de ácido 1- (6-amino-5--fluoropiridin-2 -il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 85 mg de diclorhidrato de 3-metilaminoacetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 85°C durante 30 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 82 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 252 a 255°C (descomposición) XHRMN (ds-DMSO) d;
2.21 (s, 3H) , 3.46 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 4.62 (m, 2H) ,
6.78 (m, 1H) , 6.81 (s amplio, 2H) , 7.60 (dd, J = 8Hz,
10Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 14Hz , 1H) , 8.60 (s, 1H) .
[Ejemplo de Referencia 30]
Síntesis de N- (3 -cloro-2.5 , 6-trifluoropiridin-4-il) ftalimida
A una solución mezclada de 40 ml de diclorometano y 20 ml de N, N-dimetilformamida se agregan 18.5 g de 3-cloro- 2 , 4 , 5 , 6-tetrafluoropiridina y 20.5 g de ftalimida de potasio, y la mezcla se agita a 40°C durante un día. Después de agregar 40 ml de cloroformo, se lava la mezcla dos veces con 500 ml de agua destilada y una vez con 500 ml de una solución acuosa al 0.5% de hidróxido de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en éter diisopropílico y se recolecta por filtración para obtener 32.0 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
[Ejemplo de Referencia 31]
Síntesis de N- ?2 - (t-butilamino) -5-cloro-3 , 6-difluoropiridin-4-ill ftalimida A 150 ml de acetonitrilo se agregan 30.0 g de N-(3-cloro-2 , 5 , 6-trifluoropiridin-4 -il) ftalimida junto con 42.2 g de t-butilamina y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 30 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida, posteriormente se agregan 200 ml de cloroformo y se lava con 100 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener aproximadamente el compuesto del título como un residuo sólido incoloro.
[Ejemplo de Referencia 32]
Síntesis de N- (2-amino-5-cloro-3.6-difluoropiridin-4-il) ftalimida
A 80 ml de ácido trifluoroacético se agrega toda la cantidad de N- [2- (t-butilamino) -5-cloro-3 , 6-difluoropiridin-4-il] ftalimida y la mezcla se agita a 70°C durante 5 horas y media. La solución se concentra bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en cloroformo y se recolecta por filtración para obtener 19.5 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
[Ejemplo de Referencia 33]
Síntesis de N- (2.5-dicloro-3.6-difluoropiridin-4 -il) ftalimida A 80 ml de acetonitrilo se agregan 21.3 g de N(2-amino- 5-cloro-3 , 6-difluoropiridin-4 -il) ftalimida junto con 14.0 g de cloruro cúprico y la mezcla se agita a temperatura ambiente simultáneamente con la adición a gotas de 15.8 g de nitrito de t-butilo disuelto en 30 ml de acetonitrilo durante 10 minutos. La mezcla se agita a 60°C durante 1 hora y se concentra bajo presión reducida. El residuo se separa al agregar 500 ml de cloroformo y
250 ml de ácido clorhídrico 2N y la capa de cloroformo se lava con
50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida.
El precipitado se disuelve y se recolecta por filtración para obtener 16.2 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
[Ejemplo de Referencia 34]
Síntesis de 4-amino-2.5-dicloro-3.6-difluoropiridina
A una solución mezclada de 100 ml de cloroformo y 40 ml de metanol se agregan 16.2 g de N- (2 , 5-dicloro-3 , 6-difluoropiridin-4-il) ftalimida junto con 20 ml de una solución acuosa al 25% de amoníaco, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida y después de agregar 150 ml de cloroformo al residuo, se lava la mezcla con 20 ml de una solución acuosa al 15% de amoníaco y después con 10 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 4.55 g del compuesto del título como un polvo incoloro.
[Ejemplo de Referencia 35]
Síntesis de 4-amino-2 , 5-difluoropiridina
A 40 ml de metanol se agregan 4.5 g de 4 -amino-2, 5-dicloro-3 , 6-difluoropiridina y 4.5 g de trietilamina junto con 0.40 g de 10% de paladio en carbón y la mezcla se hidrogena a 50°C durante 12 días. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 10 ml de agua destilada. Se seca la capa de cloroformo sobre el sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 1.5 g de trietilamina, 0.35 g de 10% de paladio en carbón y 30 ml de metanol, y la mezcla se hidrogena a 50°C durante 41 horas. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares son separados por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 100 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 10 ml de agua destilada. Se seca la capa de cloroformo sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 2.67 g del compuesto del título como un precipitado, como un sólido incoloro.
[Ejemplo de Referencia 36]
Síntesis de 2 -bencilamino-4 -amino-5-fluoropiridina .
A 1 ml de N-metilpirrolidona se le agregan 410 mg de
4-amino-2 , 5-difluoropiridina junto con 930 mg de bencilamina y se permite que la mezcla reaccione en una atmósfera de nitrógeno a
150 °C durante 3 días y se permite que enfríe. Después de agregar
30 ml de cloroformo, la mezcla se lava dos veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 15 g; eluyente: cloroformo: metanol, 1:0 y después 50:1) para obtener
400 mg del compuesto del título como un sólido incoloro. XHRMN (CDC13) d; 4.06 (s amplio, 2H) , 4.40 (d, J = 6Hz , 2H) , 4.60 (s amplio, 1H) , 5.69 (d, J = 6Hz, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.75
(d, J = 3Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 37]
Síntesis del clorhidrato de 2 , 4-diamino-5-fluoropiridina A 4 ml de metanol que se le han agregado 400 mg de ácido clorhídrico concentrado, se agregan al mismo 350 mg de
2-bencilamino-4-amino-5-fluoropiridina junto con 50 mg de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a 40 °C durante 2 días. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Se repite cuatro veces el procedimiento de agregar 10 ml de agua destilada al residuo y concentrar bajo presión reducida, y se repite dos veces el procedimiento de agregar 10 ml de etanol y concentrar bajo presión reducida. Se obtienen 260 mg del compuesto del título como un residuo en forma de una pasta naranja amarillenta.
[Ejemplo de Referencia 38]
Síntesis de 3 - (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) amino-2- (3 -cloro- 2,4.5-trifluorobenzoil) acrilato de. etilo 3- (2-amino-5-fluoropiridin-4-il) amino-2 - (3 -cloro-2 .4 . 5 -trifluorobenzoil) crilato de etilo
A 1.2 ml de solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.34 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 0.25 g de clorhidrato de 2 , 4-diamino-5-fluoropiridina junto con 0.28 g de N-metilpirrolidina. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 0.52 g de carbonato de potasio anhidro y 0.8 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 15 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 20 ml de cloroformo y 100 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava con 100 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 14 g) , eluyente: cloroformo: metanol, 1:0 y después 100:1) , y la fracción que contiene el producto principal se concentra bajo presión reducida. Se dispersa en etanol el precipitado, se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 1.06 g de la mezcla del título (1:1 en RMN) como un polvo café claro.
[Ejemplo 53]
Síntesis de 1- (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 150 mg de la mezcla de 3 - (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) amino-2- (3 -cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo y 3- (2-amino-5-fluoropiridin-4-il) amino-2- (3-cloro-2,4, 5 -trifluorobenzoil) acrilato de etilo se agregan 230 mg de carbonato de potasio anhidro y 50 mg de N, N-dimetilformamida y la mezcla se agita a 100°C durante 20 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 20 ml de cloroformo y 100 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava con 100 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 3.2 g,- eluyente: cloroformo :metanol, 100:1) , y la fracción que contiene el producto principal se concentra bajo presión reducida para obtener 35 mg del compuesto del título como un residuo sólido. Punto de fusión: 140 a 148°C XHRMN (CDC13) d; 1.38 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.37 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.78 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, J = 6Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H)
[Ejemplo 54]
Síntesis del ácido 1- (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro- .7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 400 mg de la solución mezclada (1:1) del ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 35 mg de 1- (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 3 horas y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con agua destilada, etanol y éter diisopropílico para obtener 31 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro . Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (dg-DMSO) d; 6.86 (s amplio, 2H) , 7.00 (d, J = 7Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3HZ, 1H) , 8.39 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H) .
[Ejemplo 55]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (4-amino-5' fluoropiridin-2 -il) -8-cloro-6-fluoro-4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 • carboxílico
- A 110 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 23 mg del ácido 1- (4-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 20 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 50 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 20 minutos. Después de agregar 500 mg de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 23 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMSO) d;
3.75 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.66 (m, 2H) , 6.77 (s amplio, 2H) , 6.92 (d, J = 7Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 3Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) .
[Ejemplo de Referencia 39]
Síntesis de 2.6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo
A 60 ml de diclorometano se agregan 21.0 g de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico, 10 ml de cloruro de oxalilo y 10 gotas de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un día. El solvente y los reactivos en exceso se separan por destilación bajo presión reducida y el residuo se disuelve en 50 ml de cloroformo. Se agrega a gotas a la solución 10 ml de metanol y la solución se agita a temperatura ambiente durante 60 minutos, y se agregan 15 g de carbonato de potasio anhidro a la solución y la solución se agita durante otros 30 minutos. Se separa la solución al agregar 150 ml de cloroformo y
150 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 26.6 g del compuesto del título como un residuo oleoso sin tratar e incoloro.
[Ejemplo de Referencia 40] Síntesis de 6-t-butilamino-2.5-difluoronicotinato de metilo
A 300 ml de sulfóxido de dimetilo se agregan tres cuartos (19.95 g) de 2 , 6-dicloro-5-fluoronicotinato de metilo sintetizado como se describe antes, 14.5 g de fluoruro de potasio
(secado por aspersión) y 1.6 g de cloruro de tetrametilamonio, y la mezcla se agita a 110 °C durante 2 horas y media y se permite que enfríe. Después de agregar 100 ml de cloroformo, la mezcla se lava dos veces con 1 litro de agua destilada y una vez con 1 litro de una solución acuosa al 1% de carbonato de potasio. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene el 2,5,6-trifluoronicotinato de metilo sin tratar en forma de un residuo oleoso café, y este residuo se disuelve en 60 ml de acetonitrilo y 12.0 g de t-butilamina y se agregan a esta solución. La solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se separa al agregar 100 ml de cloroformo y 60 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en n-hexano y se recolecta por filtración para obtener 6.85 g del compuesto del título como cristales incoloros . XHRMN (CDC13) d; 1.50 (s, 9H) , 3.86 (s, 3H) , 5.04 (s amplio, 1H) , 7.71 (dd, J = 7Hz, 11Hz, 1H) [Ejemplo de Referencia 41]
Síntesis de 6-t-butilamino-5-fluoro-2 - (1 , 1.3.3 -tetrametilbutil-amino) nicotinato de metilo
A 7 ml de N-metilpirrolidona se agregan 2.44 g de 6-t-butilamino-2, 5-difluoronicotinato de metilo y 4.0 g de 1,1,3,3-tetrametilbutilamina y la mezcla se agita a 140°C durante 16 horas y se permite que enfríe. Después de agregar 50 ml de cloroformo, la mezcla se lava tres veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso café se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 1:1) para obtener 2.90 g del compuesto del título como un residuo oleoso incoloro. '-HRMN (CDC13) d; 0.96 (s, 9H) , 1.51 (s, 9H) , 1.53 (s, 6H) , 3.76 (s, 3H) , 4.87 (s amplio, 1H) , 7.52 (d, J = 12Hz, 1H) , 8.38 (s amplio, 1H)
[Ejemplo de Referencia 42]
Síntesis de 2- t-butilamino-3 -f luoro-5-metil-6- ( 1.1.3.3 -tetrametilbutilamino) piridina A 20 ml de tetrahidrofurano se dispersan 850 mg de hidruro de litio y aluminio. La dispersión se enfría con agua y se agita simultáneamente con la adición a gotas de 2.80 g de 6-t-butilamino-5-fluoro-2- (1,1,3, 3-tetrametilbutilamino) nicotinato de metilo disuelto en 30 ml tetrahidrofurano. El reactor se coloca en un baño de aceite de 50°C y la mezcla se agita durante dos horas y media. El reactor se enfría con agua y se agregan a gotas
8 ml de acetato de etilo y la mezcla se agita durante 1 hora. Se agregan a gotas 8 ml de etanol y la mezcla se agita durante 1 hora, después se agrega a gotas 8 ml de agua destilada y la mezcla se agita durante la noche. El precipitado se separa por filtración y el filtrado se presenta bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 1:1) para obtener 1.67 g del compuesto del título como un residuo oleoso incoloro. XHRMN (CDC13) d; 0.99 (S, 9H) , 1.47 (s, 9H) , 1.52 (s, 6H) , 1.91 (s, 3H) , 3.73 (s amplio, 1H) , 4.11 (s amplio, 1H) , 6.81 (d, J = 12Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 43]
Síntesis de 2. -diamino-3 -fluoro-5-metilüiridina A 800 mg del ácido trifluoroacético se agregan 340 mg de 2-t-butilamino-3-fluoro-5-metil-6- (1,1,3, 3 -tetrametil-butilamino) -piridina y se permite que la mezcla repose a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener la 2 , 6-diamino-3-fluoro-5-metilpiridina sin tratar como un residuo sólido café claro.
[Ejemplo 56]
Síntesis de 1- (6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 1 ml de solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 280 ml de 3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agrega la totalidad de 2 , 6-diamino-3 -fluoro-5-metilpiridina como se describe antes junto con 2 ml de metanol y 4 ml de cloroformo. Después de permitir reposar a temperatura ambiente durante 40 minutos, la solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 600 mg de carbonato de potasio anhidro y 1 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 85 °C durante 15 minutos y se permite que enfríe. Se separa la solución al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 0.5 ml de etanol y se permite que la mezcla repose durante la noche. El precipitado se dispersa en etanol, se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 171 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 198 a 202°C 1HRMN (CDC13) d; 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 4.39 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.71 (s amplio, 2H) , 7.25 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.34
(t, J = 10Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H)
[Ejemplo 57]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4 -oxo-1. -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 800 g de la solución mezclada (1:1) de ácido clorhídrico de 4N y ácido acético se agregan 160 mg de 1- (6-amino-5-fluoro-3 -metilpiridin-2-il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4 -oxo- 1 , -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 30 minutos. Después de agregar 0.5 ml de agua destilada, se permite que la solución enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 145 mg del compuesto del título como un polvo café claro. Punto de fusión: 279 a 284°C (descomposición) XHRMN (ds-DMSO) d; 1.94 (s, 3H) , 6.62 (s amplio, 2H) , 7.57 (d, J = 11Hz,
1H) , 8.40 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) '
[Ejemplo 58]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-5-fluoro-3-metilpiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4 -dihidroquinolin-3-carboxílico
A 250 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 80 mg de ácido 1- (6-amino-5-fluoro-3 -metilpiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3 -carboxílico, 60 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 120 mg de N-metilpirrolidina y la mezcla se agita a 85°C durante 45 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 72 mg del compuesto del título como un polvo incoloro . Punto de fusión: 256 a 258°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d ;
1.90 (s, 3H) , 3.69 (m, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 4.66 (m, 2H) , 6.57 (s amplio, 2H) , 7.52 (d, J = 11Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) .
[Ejemplo 59]
Síntesis del ácido 7- ?3 - (metilamino) azetidin-1-ill -1- (6-amino-5 -fluoro-3-metilpiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-4 -oxo-1 r 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 90 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 25 mg de ácido 1- (6-amino-5-fluoro-3 -metilpiridin-2-il) -8 -cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 25 mg de dicloruro de 3 - (metilamino) azetidina y 70 mg de N-metilpirrolidina y la mezcla se agita a 85°C durante 45 minutos. Después de agregar 0.2 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 20 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 251 a 253 °C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d; 1.90 (s, 3H) , 2.20 (s, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.63 (m, 2H) , 6.57 (s amplio, 2H) , 7.52 (d, J = 11Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 44] Síntesis de 6-t-butilamino-2-cloro-3 -ciano-5-fluoropiridina
A una solución de 7.6 g de 2 , 6-dicloro-3 -ciano-5-fluoropiridina en 40 ml de acetonitrilo se agrega 8.8 g de t-butilamina y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción. El residuo se separa al agregar cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y el solvente se separa por destilación para obtener 6 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 84 a 85 °C XHRMN (CDC13) d; 1.50 (s, 9H) , 5.15 (s amplio, 1H) , 7.25 (d, J = 11Hz, 1H)
[Ejemplo de Referencia 45]
Síntesis de 2-bencilamino-6-t-butilamino-3 -ciano-5-fluorot-iridina
A 40 ml de una solución de N-metilpirrolidina de 6 g de
6 -t-butilamino-2-cloro-3-ciano-5-fluoropiridina se agregan 6.3 g de bencilamina y la mezcla se agita bajo atmósfera de nitrógeno a 160°C durante 3 horas y se permite que enfríe. Se separa la solución de reacción al agregar cloroformo y agua, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se separa por destilación. Los cristales precipitados se recolectan del residuo por filtración para obtener 2 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 138 a 140 °C XHRMN (CDC13) d; 1.38 (s, 9H) , 4.63 (d, J = 6Hz, 2H) , 4.87 (s amplio, 1Hz, 5.25 (s amplio, 1H) , 7.31 (s, 5H)
[Ejemplo de Referencia 46]
Síntesis de 2-amino-6-t-butilamino-3-ciano-5-fluoropiridina
A 500 mg de 2-bencilamino-6-t-butilamino-3 -ciano-5-fluoropiridina se agregan 3 ml de ácido acético y 0.5 ml de etanol, y después 10 microespátulas de negro de paladio, y la mezcla se agita bajo atmósfera de hidrógeno a 60°C durante 2 días. Los cristales se remueven con un filtro de membrana y el solvente del filtrado se separa por destilación. Al residuo se agrega cloroformo y la mezcla se lava con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se recolecta y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se separa por destilación para obtener 300 mg del compuesto del título.
[Ejemplo 60] Síntesis e 1- (6-t-butilamino-3-ciano-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-1.4-dihidro-4-oxoquionolona-3 -carboxilato de etilo
Una solución de 300 mg de 2 -amino-6-t-butilamino-3 -ciano-5-fluoropiridina no purificada en 2 ml de etanol se agrega a gotas a una solución de 420 mg de 3-metoxi-2- (3. cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo en 2 ml de etanol a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción, y al residuo se agregan 3 ml de N, N-dimetilformamida y 200 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se extrae al agregar agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se recolecta y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se separa por destilación y el residuo se recolecta por filtración utilizando etanol y se lava con éter dietílico para obtener 280 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 245 °C o superior (descomposición) XHRMN (CDC13) d; 1.39 (s, 9H) , 1.41 (t, J = 7Hz, 3H) , 4,41 (c, J = 7HZ, 2H) , 5.39 (s amplio, 1H) , 7.43 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.32 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.53 (s, 1H)
[Ej emplo 61] Síntesis deL á i o 1- (6-amino-3-ciano-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-1.4-dihidro-4-oxoquinolona-3 -carboxílico
A 280 mg de 1- (6-t-butilamino-3-ciano-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-1, 4 -dihidro-4 -oxoquinolona-3 -carboxilato de etilo se agregan 3 ml de ácido clorhídrico 12N y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6 horas y se permite que enfríe. El precipitado sólido se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter dietílico para obtener.120 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 277°C o superior (descomposición) 1HRMN (d6-DMSO) d; 8.00 (s amplio, 2H) , 8.21 (d, J = 11Hz, 1H) , 8.40 (t, J = 9Hz, 1H) , 9.05 (s, 1H) .
[Ejemplo 62]
Síntesis del ácido 7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3-ciano-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-ß-fluoro-1.4-dihidro-4-oxoquinolona-3-carbo^ílico
A una solución en 300 mg de N, N-dimetilformamida de
40 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 80 mg de trietilamina se agita a 90°C y se agregan 50 mg del ácido 1- (6-amino-3-ciano-5-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-dif luoro-1, 4-dihidro-4-oxoquinolona-3 -carboxílico a la solución, y se agitan a 90°C durante 10 minutos. A la solución de reacción se agregan 1 ml de etanol y el precipitado sólido se recolecta y se seca para obtener 36 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 290°C o superior 1HRMN (ds-DMSO) d; 4.09 (m, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 4.79 (m, 2H) , 7.90-8.06 (m, 3H) , 8.16 (d, J = 11Hz, 1H) , 8.33 (s amplio, 2H) , 8.85 (s, 1H)
[Ejemplo 63]
Síntesis de 1- ?6 - (t-butilamino) -3.5-difluoropiridin-2 -ill -6.7-difluoro-8-metil-1.4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo
A 3.4 g de 2 , 4 , 5-trifluoro-3 -metilbenzoilacetato de etilo se agregan 3.2 g de anhídrido acético y 2.3 g de ortoformiato de trietilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 4 horas y el solvente se separa por destilación. Al residuo se le agrega tolueno y la solución se destila azeotrópicamente. Después de agregar 5 ml de etanol al residuo, se agrega a gotas, a 0°C una solución de 2.7 g de 2-amino-6- (t-butilamnino) -3 , 5-difluoropiridina en 20 ml de etanol y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción y el residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice y a partir del eluyente de acetato de etilo: hexano, 1:8 se obtienen 4.6 g de 2- (2, 4, 5-trifluoro-3-metilbenzoil) -3- [6- (t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridin-2-il] aminoacrilato de etilo como un aceite. A la solución de 4.6 g del 2- (2, 4 , 5-trifluoro-3- etilbenzoil) -3- [6- (t-butilamino) -3, 5-difluoropiridin-2-il) aminoacrilato de etilo obtenido de esta manera en 10 ml de dimetilformamida se agregan 1.35 g de carbonato de potasio y la mezcla se agita a 100°C durante 50 minutos. La solución de reacción se extrae al agregar agua y ácido acético, y la capa orgánica se recolecta y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se separa por destilación y el residuo se recolecta por filtración con etanol y se lava con éter dietílico para obtener 2.6 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 207 a 211°C XHRMN (CDC13) d; 1.34-1.48 (m, 12H) , 1.82 (d, J = 3Hz, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.75 (s amplio, 1H) , 7.23 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.22 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H)
[Ejemplo 64]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -6.7-difluoro-8-metil-1.4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico A 2.5 g de 1- [6- (t-butilamino) -3 , 5-difluoropiridin-2-il] -6 , 7-difluoro-8-metil-l, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo se agregan 10 ml de ácido clorhídrico al 12N y la mezcla se calienta durante la noche bajo reflujo. Se permite que repose la solución de reacción y el precipitado sólido se recolecta por filtración y se lava con etanol y posteriormente con éter dietílico para obtener 1.7 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 274 a 277°C XHRMN (dg-DMSO) d; 1.84 (s, 3H) , 6.91 (s amplio, 2H) , 8.03 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.93 (s, 1H) .
[Ejemplo 65]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -6-fluoro-8-metil-1.4 -dihidro-4-oxoquinolin-3 -carboxílico
A una solución de 70 mg de dicloruro 3 -aminoazetidina,
200 mg de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno y 300 mg de piridina se agita a 100°C y se agregan 110 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2 - il ) -6,7 -difluoro- 8 -metil -1, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3 -carboxílico a la solución y la solución se agita a 100°C durante 6 minutos. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción y al residuo se le agrega 1 gota de ácido acético y 3 ml de etanol con calentamiento, y se permite que la solución repose. El precipitado sólido se recolecta y se seca para obtener 13 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 280 °C o superior XHRMN (d6-DMSO) d; 1.60 (s, 3H) , 3.77 (m, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 4.46 (m, 2H) , 6.86 (s amplio, 2H) , 7.75 (d, J = 13Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H)
[Ejemplo 66]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -6- luoro-8-metil-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -1.4-dihidro-4-oxoquinolon-3-carboxílico
Se obtiene el compuesto del título (20 mg) como un polvo amarillo claro de una manera similar al ejemplo 65 excepto que se utilizaron 180 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) - 6 , 7-difluoro-8-metil-l, 4 -dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxílico y
110 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina. Punto de fusión: 229°C o superior XHRMN (dg-DMSO) d ;
1.63 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 3.87 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 6.86 (s amplio, 2H) , 7.75 (d, J = 14Hz , 1H) , 7.97 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.71 (s, 1H)
[Ejemplo 67]
Síntesis del ácido 7- (3 -amino-3-metilazetidin-l-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin- 2- il) - 6 - fluoro- 8 -met il - 1.4-dihidro-4-oxoquinolon-3 -carboxílico
Se obtiene el compuesto del título (60 mg) como un polvo amarillo claro de una manera similar al ejemplo 65, excepto que se utilizan 180 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6 , 7-difluoro-8-metil-l, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3 -carboxílico y 110 mg de diclorhidrato de 3 -amino-3 -metilazetidina . Punto de fusión: 235°C o mayor XHRMN (dg-DMSO) d; 1.37 (s, 3H) , 1.62 (s, 3H) , 3.87 (m 1H) , 4.08 (m, 3H) , 6.85 (s amplio, 2H) , 7.74 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.96 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H)
[Ejemplo 68] Síntesis de ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin- -il) -6.8-d fluoro-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -4-oxo-l .4-hidroquinolin-3-carboxílico
A 200 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 65 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6,7, 8-trifluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 45 mg de diclorhidrato de 3 -metilaminoazetidina y 100 mg de N-metilpirrolidina junto con 3 gotas de etanol y la mezcla se agita a 85 °C durante 30 minutos. Después de agregar 0.2 ml de etanol, se permite que la solución se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 52 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 262 a 268°C (descomposición) XHRMN (ds-DMSO) d ; 2.19 (s, 3H) , 3.52 (m, 1H) , 4.01 (m, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.77 (d, J = 13Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H)
[Ejemplo 69]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6-fluoro-7- ( (3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-l .4 -dihidroquinolin- 3 • carboxílico A 270 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 110 mg del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 50 mg de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina y 100 mg de N-metilpirrolidina junto con 3 gotas de etanol y la mezcla se agita a 85 °C durante 25 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la solución se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 101 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 215 a 220°C XHRMN (d6-DMS0) d; 4.06 (m, 2H) , 4.51 (m, 3H) , 5.75 (s amplio, 1H) , 6.76 (s amplio, 2H) , 7.79 (d, J = 13Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) .
[Ejemplo 70]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro- 7- (3-hidroxiazetidin-l-il) -4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin- 3 -carboxílico
A 3.5 g de N, N-dimetilformamida se agregan 2.00 g de ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-l,4-hidroquinolin-3-carboxílico, 1.00 g de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina y 2.00 g de N-metilpirrolidina junto con 0.2 ml de etanol y la mezcla se agita a 85°C durante 10 minutos. El solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Después de agregar 10 ml de etanol al residuo, la mezcla se calienta a reflujo durante 10 minutos y se permite que enfríe, y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 2.10 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 235 a 238°C XHRMN (d6-DMSO) d; 4.18 (m, 2H) , 4.48 (m, 1H) , 4.72 (m, 2H) , 5.74 (d, J =
6Hz, 1H) , 6.76 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, J = 14Hz, 1H) , 7.95 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H)
[Ejemplo 71]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6.8-difluoro-7- (3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-l .4 -dihidroquinolin-3-carbo ílico
A 280 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 125 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6,7, 8-trifluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de 3-hidroxiazetidina y 120 mg de N-metilpirrolidina junto con 3 gotas de etanol y la mezcla se agita a 85°C durante 10 minutos. Después de agregar 0.8 ml de etanol, se permite que la solución se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 90 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 269 a 272°C XHRMN (dg-DMSO) d ; 4.06 (m, 2H) , 4.51 (m, 3H) , 5.75 (s amplio, 1H) , 6.76 (s amplio, 2H) , 7.79 (d, J = 13Hz, 1H) , 7.99 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.75 (s, 1H) .
[Ejemplo 72]
Síntesis de 8-bromo-l- Í6- (t-butilamino) -5-fluoropiridin-2-ill -6.7-difluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 1 ml de una solución en cloroformo de 3 -etoxi-2- (3 -bromo-2 , 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.65 g de 3 -bromo-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal, se agregan 0.3 g de 2-amino-6- (t-butilamino) -5-fluoropiridina. La solución se concentra bajo presión reducida para obtener un residuo sólido amarillento naranja. A este residuo se agregan 0.4 g de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 25 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 25 ml de cloroformo y 400 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava con 400 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Después de agregar 2 ml de etanol, se permite que la solución repose. El precipitado se dispersa en etanol y se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.53 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro . Punto de fusión: 192 a 195 °C XHRMN (CDC13) d; 1.37 (s, 9H) , 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.83 (s amplio, 1H) , 6.50 (dd, J = 3Hz, 8Hz, 1H) ,
7.24 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.35 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.65 (s, 1H)
[Ejemplo 73]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-bromo-6 , 7-difluoro-4-oxo-l , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 4 ml de una solución mezclada (1:1) de ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 480 mg de 8-bromo-l- [6- ( t-butilamino) -5 -fluoropiridin-2 -i1] -6 , 7-difluoro-4 -oxo- 1 , 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo con agitación durante 2 horas. Después de agregar 4 ml de agua destilada, se permite que la solución enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 345 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 245 a 251°C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d; 6.84-6.92 (m, 3H) , 7.64 (dd, J = 8Hz , 11Hz, 1H) , 8.40
(t, J = 9Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H)
[Ejemplo 74]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-bromo-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 250 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 80 mg de ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 55 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 10 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la solución se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 68 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 245 a 250°C (descomposición) XHRMN (ds-DMSO) d ;
3.72 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 6.73 (dd, J = 2Hz, 8Hz, 1H) , 6.82 (s amplio, 2H) , 7.59 (dd, J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H)
[Ejemplo 75]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2 - il) -8-bromo-6-fluoro-7- (3-metilaminoazetidin-l-il) -4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 250 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 80 mg del ácido 1- (6-amino-5-fluoropiridin-2-il) -8-bromo-6 , 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 80 mg de diclorhidrato de 3-metilaminoazetidina y 200 mg de N-metilpirrolidina y la mezcla se agita a 85°C durante 10 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la solución se enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 66 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 210 a 218°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d ; 2.22 (s, 3H) , 3.48 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.61 (m, 2H) , 6.74 (d, J = 10Hz, 2H) , 6.81 (s amplio, 2H) , 7.59 (t, J = 10Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 14Hz , 1H) , 8.68 (s, 1H) [Ejemplo de Referencia 47]
Síntesis de 2-amino-5-cloro-3.6-difluoropiridina
A 25 ml de metanol se agregan 2.7 g de 2 -amino-4 -bromo- 5-cloro-3 , 6-difluoropiridin y 1.15 g de trietilamina junto con 0.145 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 50 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 30 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Los cristales en escamas incoloras resultantes se dispersan en una solución mezclada de éter diisopropílico y n-hexano (1:2), y se recolecta por filtración para obtener 1.62 g del compuesto del título.
[Ejemplo de Referencia 48]
Síntesis de 2-amino-5-cloro-3-fluoro-6- (p-metoxibencilamino) -piridina
A 2 ml de N-metilpirrolidona se agregan 510 mg de 2-amino-5-cloro-3 , 6-difluoropiridina y 910 mg de p-metoxibencilamina, y la mezcla se agita a 150°C durante un día, y se permite que enfríe. Después de agregar una solución mezclada de 60 ml de benceno y n- . hexano (1:1 v/v) , la solución se lava dos veces con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 960 mg del compuesto del título como un aceite sin tratar de color café. XHRMN (CDC13) d; 3.80 (s, 3H) , 4.35 (s amplio, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 4.86 (s amplio, 1H) , 6.87 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 10Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 8Hz, 2H) .
[Ejemplo 76]
Síntesis de 8-cloro-l- [5-cloro-3-fluoro-6- (p-metoxibencilamino) -piridin-2-ill -6, 7-difluoro-4-oxo-lf 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 2 ml de una solución en cloroformo de 3 -etoxi-2- (3 -cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.56 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 0.66 g de 2-amino-5-cloro-3-fluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridina. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 0.5 g de carbonato de potasio anhidro y 1.5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90°C durante 20 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava con 300 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. Se permite que la solución repose después de agregar 4 ml de etanol. El precipitado se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.56 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 168 a 171°C XHRMN (CDC13) d; 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 4.40 (d, J = 7Hz ,
2H) , 4.42 (c, J = 7Hz, 2H) , 5.46 (s amplio, 1H) , 6.83 (d, J = 9hz, 2H) , 7.18 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8Hz, 1H) , 8.29 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.48 (s, 1H)
[Ejemplo 77]
Síntesis de 1- (6-amino-5-cloro-3-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-lr4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 530 mg de 8-cloro-l- [5-cloro-3-fluoro-6- (p-me oxibenzoilamino) piridin-2-il] -6, 7-difluoro-4 -oxo -1,4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo se agregan 2 ml de trifluoroacetato y se permite que la solución repose durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentra bajo presión reducida y se agregan al residuo 4 ml de etanol, y se concentra la solución bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en etanol, se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 462 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 186 a 189°C XHRMN (CDC13) d; 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.40 (c, J = 7Hz , 2H) , 5.02 (s amplio, 2H) , 7.57 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.30 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H)
[Ej emplo 78 ] Síntesis d L ácido 1 - ( 6 -amino- 5 - cloro - 3 - f luoropiridin- 2 - il ) - 8 -cloro-6.7-difluoro-4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 2 ml de la solución mezclada de ácido clorhídrico 4N y ácido acético (1:1) se agregan 430 mg de 1- (6-amino-5-cloro-3-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-dif luoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6 horas con agitación y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 375 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (d6-DMS0) d;
6.86 (s amplio, 2H) , 8.15 (d, J = 9Hz, 1H) , 8.38 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.95 (s, 1H)
[Ejemplo 79]
Síntesis del ácido 1 - (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amind-5-cloro-3-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l.4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 280 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 90 mg de ácido 1- (6-amino-5-cloro-3 -fluoropiridin-2-il) -8 -cloro- 6 , 7-difluoro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3 -aminoazetidina y 160 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 85°C durante 20 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 50 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 240 a 245°C (descomposición XHRMN (d6-DMS0) d; 3.71 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 4.66 (m, 2H) , 6.79 (s amplio, 2H) , 7.85 (d, J = 14Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 9Hz , 1H) , 8.70 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 49] Síntesis de 2.3.5-trifluoro-6-isopropilaminopiridina
A 20 ml de acetonitrilo se agregan 6.0 g de 2,3,5,6-tetrafluoropiridina y 6.0 g de isopropilamina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra bajo presión reducida. Después de agregar 40 ml de cloroformo, se lava la solución con 50 ml de una solución acuosa al 3% de carbonato de potasio. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 1.9 g del compuesto del título como un aceite incoloro.
[Ejemplo de Referencia 50]
Síntesis de 3 , 5 - di f luoro - 2 - i soprop i 1 ami no - 6 - ( p -metoxibencilamino) piridina
A 4.1 g de N-metilpirrolidona se agrega la cantidad completa de la 2 , 3 , 5-trifluoro-6-isopropilaminopiridina como se describe antes, junto con 3.1 g de p-metoxibencilamina y la mezcla se agita a 150 °C durante 15 horas y se permite que enfríe. Después de agregar 50 ml de la solución mezclada de benceno y n-hexano (1:1, v/v), se lava la solución dos veces con 400 ml de agua destilada. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida para obtener 3.9 g del compuesto del título como un aceite café sin tratar.
[Ejemplo de Referencia 51]
Síntesis de 2-amino-3.5-difluoro-6-isopropilaminopiridina
A 1.9 g de 3 , 5-difluoro-2-isopropilamino-6- (p-metoxibencilamino) piridina se agregan 4 ml de trifluoroacetato y se permite que la mezcla repose a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida y se agregan 25 ml de cloroformo al residuo, y la solución se lava con 25 ml de una solución acuosa al 5% en carbonato de sodio. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida, y el residuo se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g; eluyente: cloroformo) para obtener 0.6 g del compuesto del título como un aceite café.
[Ejemplo 80]
Síntesis de 8-cloro-6 , 7-difluoro-1- (3.5-difluoro-6-isopropilamino-piridin-2-il) -4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo A 2.5 ml de una solución de cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.70 g de 3-cloro-2 , 4 , 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por el proceso normal se agregan 600 mg de 2-amino-3 , 5-difluoro- 6-isopropilaminopiridina. La solución se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 600 mg de carbonato de potasio anhidro y 2 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a
90 °C durante 20 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 400 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 400 ml de agua destilada, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentra bajo presión reducida y se permite que repose. El precipitado se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 620 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 206 a 209°C XHRMN (CDC13) d; 1.20 (d, J = 7Hz, 3H) , 1.24 (d, J = 7Hz , 3H) , 1.40 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.11 (m, 1H) , 4.40 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.60 (s amplio, 1H9, 7.22 (dd, J = 8Hz , 9Hz , 1H) , 8.32 (dd,
J = 8Hz, 10Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) .
[Ejemplo *81] Síntesis del ácido 8-cloro-6.7-difluoro-1- (3.5-difluoro-6-isoproOÍlamino iridin-2-il) -4-oxo-l , 4 - dihidroquinolin- 3 -carboxílico
A 3 ml de la solución mezclada de ácido clorhídrico 4N y ácido acético (1:1, v/v) se agregan 300 mg de 8-cloro-6,7-difluoro-1- (3, 5-difluoro-6-isopropilaminopiridin-2-il) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 19 horas con agitación. El precipitado se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 625 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 226 a 230°C XHRMN (d6-DMS0) d; 1.10 (d, J = 7Hz, H) , 1.16 (d, J = 7Hz , 3H) , 3.94 (m,
1H) , 7.02 (d amplio, J = 8Hz , 2H) , 7.97 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.39 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H)
[Ejemplo 82]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -8-cloro-6-f luoro-1- (3.5-difluoro-6-isopro ilaminopiridin-2-il) -4 -oxo- , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico A 160 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 55 mg de ácido 8 -cloro-6, 7-difluoro-1- (3 , 5-difluoro- 6- isopropilamino-piridin) -2-il) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 35 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 120 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 80 °C durante 30 minutos. Después de agregar 0.5 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el 'precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 51 mg del compuesto del título como un polvo incoloro . Punto de fusión: 220 a 223°C XHRMN (d6-DMS0) d ; 1.13 (, J = 7Hz, 3H) , 1.16 (d, J = 7Hz , 3H) , 3.70 (m, 1H)
[Ejemplo 84]
Síntesis de 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -5.6.7.8-tetrafluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
A 1080 mg de 1- [3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) - iridin-2-il] -5,6,7, 8 -tetrafluoro-4 -oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo se agregan 4 ml de ácido trifluoroacético, y se permite que la mezcla repose a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentra bajo presión reducida y se agregan al residuo 4 ml de etanol, y la solución se concentra nuevamente bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en etanol, se recolecta por filtración y se lava con etanol para obtener 960 mg del compuesto del título como un polvo gris. Punto de fusión: 223 a 230°C XHRMN (CDC13) d; 1.39 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.38 (d, J = 7Hz, 2H) , 4.83 (s amplio, 2H) , 6.83 (d, J = 9Hz , 2H) , 7.35 (t, J = 9Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
[Ejemplo 85]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -5.6.7.8-tetrafluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A- 2 ml de la solución mezclada (1:1) de ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 320 mg de 1- (6-amino-3 , 5 -difluoropiridin-2 -il) -5,6,7, 8-tetrafluoro -4-oxo -1,4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 horas con agitación, y se permite que enfríe. Se recolecta el precipitado por filtración y se lava con etanol para obtener 280 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 236 a 242°C XHRM? (dg-DMSO) d;
6.82 (s amplio, 2H) , 8.03 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.92 (s, 1H)
[Ejemplo 86]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -5.6.8-trifluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 300 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 100 mg de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -5,6,7, 8 -tetrafluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 70 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 30 minutos. Después de agregar 0.3 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílíco para obtener 50 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 264 a 271°C (descomposición) XHRMN (d6-DMS0) d; 3.77 (m, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 6.75 (s amplio, 2H) , 7.97 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.66 (s, 1H)
[Ejemplo 87] Síntesis de 5-bencilamino-l- [3.5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridin-2- ill -6.7.8 -trifluoro-4-oxo-l .4-dihi roquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 8 ml de tolueno se agregan 1.58 g de 1- [3 , 5-difluoro- 6- (p-metoxibencilamino) piridin-2-il] -5,6,7, 8 -tetrafluoro-4 -oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo junto con 0.68 g de bencilamina, y la mezcla se agita a 110°C durante 20 minutos y se permite que enfríe. Después de agregar 15 ml de tolueno y 15 ml de n-hexano, la mezcla se lava dos veces con 300 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 4 ml de etanol y se permite que la solución repose, y se recolecta el precipitado por filtración y se lava con etanol para obtener 1.20 g del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 146 a 148 °C XHRMN (CDC13) d; 1.37 (t, J = 7Hz, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 4.37 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.47 (s amplio, 1H) , 4.68 (m, 2H) , 5.01 (s amplio, 1H) , 6.84 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.16-7.40 (m, 10H) , 8.22
(s, 1H)
[Ejemplo 88] Síntesis de 1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -5-bencilamino-6.7.8-trifluoro-4 -oxo- 1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxílato de etilo
A 600 mg de 5-bencilamino-l- [3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridin-2-il] -6, 7, 8-trifluoro-4 -oxo-1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético y se permite que la mezcla repose a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se concentra la solución bajo presión reducida y se agrega al residuo 3 ml de etanol, y la solución se concentra nuevamente bajo presión reducida. Se dispersa el precipitado en etanol, se recolecta por filtración y se lava con etanol para obtener 530 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 176 a 180 °C XHRMN (CDC13) d; 1.36 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.36 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.47 (s amplio, 1H) , 4.68 (d, J = 4Hz, 2H) , 4.74 (s amplio, 1H) , 6.84 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.24-7.40 (m, 6H) , 8.21 (s, 1H)
[Ejemplo 89]
Síntesis de 5-amino-l- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -6.7.8-trifluoro-4 -oxo-1.4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo A 5 ml de ácido acético se agregan 260 mg de 1- (6-amino- 3, 5-difluoropiridin-2-il) -5-bencilamino-6, 7, 8-trifluoro-4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo junto con 50 mg de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente durante 4 horas. Se separa el catalizador por filtración, y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Se repite dos veces el procedimiento de agregar 10 ml de etanol a residuo y concentrar bajo presión reducida. Se concentra el precipitado en etanol, se recolecta por filtración, y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 160 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 225 a 230°C XHRMN (CDC13) 5; 1.38 (t, J = 7Hz, 3H) , 4.38 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.73 (s amplio, 2H) , 4.68 (d, J = 4Hz, 2H) , 6.8 (s amplio, 2H) , 6.84 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.32 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.25 (s. 1H)
[Ejemplo 90]
Síntesis del ácido 5-amino-l- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) 6,7, 8-trifluoro-4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3-carboxílico A 1.5 ml de la solución mezclada (1:1) de ácido clorhídrico 4N y ácido acético se agregan 145 mg de 5-amino-l- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2 -il) -6,7, 8-trifluoro-4 -oxo-1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 17 horas con agitación y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y ,se lava con etanol para obtener 129 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. XHRMN (dg-DMSO) d; 6.78 (s amplio, 2H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 7.99 (t, J =
9Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) .
[Ejemplo 91]
Síntesis del ácido 5-amino-7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6 , 8 -difluoro-4-oxo-l .4-hidroquinolin-3-carboxílico
A 210 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 50 mg de ácido 5 -amino-1- ( 6 -amino-3 , 5-difluoropiridin-2 - il) -6 , 7 , 8 -trifluoro-4-oxo- , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 40 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 150 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90°C durante 1 hora, y se concentra bajo presión reducida. Se repite dos veces el procedimiento de agregar 2 ml de éter diisopropílico al residuo, agitar y decantar. Se agregan al residuo 2 ml de etanol y 40 mg de N-metilpirrolidina, y se permite que la mezcla repose durante la noche y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 26 mg del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 205 a 210°C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d; 3.72 (m, 1H) , 3.88 (m, 2H) , 4.37 (m, 2H) , 6.71 (s amplio, 2H) , 7.23 (s amplio, 2H) , 7.94 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H)
[Ejemplo 92]
Síntesis de 1- (6-t-butilamino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-5-nitro-4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo,
A 10 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3-cloro-2 , 4 , 5-trifluoro-6-nitrobenzoil) acrilato de etilo preparado de 3.25 g de 3 -cloro-2 , 4 , 5-trifluoro-6-nitrobenzoilacetato de etilo con un proceso normal, se agregan 2.14 g de 2-amino-3,5-difluoro-6-t-butilaminopiridina. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se agregan 2.7 g de carbonato de potasio anhidro y 10 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 5 minutos y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 100 ml de cloroformo y 500 ml de una solución acuosa al 2% de ácido cítrico, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 500 ml de una solución acuosa al 2% de ácido cítrico, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado se dispersa en etanol, se recolecta por filtración, se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 3.13 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 215 a 217°C XHRMN (CDC13) d; 1.37 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 4.39 (c, J = 7Hz , 2H) , 4.77 (s amplio, 1H) , 7.24 (t, J = 8Hz , 1H) , 8.35 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H)
[Ejemplo 93]
Síntesis del ácido 5-amino-l- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4-oxo-l , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 10 ml de ácido fórmico se agregan 960 mg de 1- (6-t-butilamino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-5-nitro-4-oxo-l, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo junto con 1.0 g de polvo de hierro y la mezcla se agita a 80 a 90°C durante 5 horas y 40 minutos. Se separa por filtración el contenido insoluble, a través de celite, y el contenido se separa por celite y el celite se lava con ácido fórmico y cloroformo. El filtrado y los lavados se concentran bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 6 ml de una solución mezclada de ácido clorhídrico 4N y ácido acético (1:1) y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas con agitación y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 625 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 280°C o superior XHRMN (dg-DMSO) d ; 6.77 (s amplio, 2H) , 7.94 (y. J = 9Hz , 1H) , 8.20 (s amplio, 2H) , 8.70 (s, 1H) .
[Ejemplo 94]
Síntesis del ácido 5-amino-7- (3 -aminoazetidin-1-il) -1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) - 8 -cloro- 6 -fluoro -4 -oxo- 1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 550 mg de piridina se agregan 185 mg de ácido 5 -amino- 1- (6 -amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4 -oxo-1, 4 -dihidroquinolin- 3 -carboxílico, 110 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 200 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 100°C durante 30 minutos y se concentra bajo presión reducida. Después de agregar 2 ml de etanol, se agita la mezcla y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 48 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. XHRMN (d6-DMSO) d; 3.83 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.61 (m, 2H) , 6.71 (s amplio, 2H) , 7.52 (s amplio, 2H) , 7.89 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.51 (s, 1H)
[Ejemplo 95]
Síntesis de 6.7-difluoro-1- (3 , 5-difluoro-6-p-metoxibencilamino-piridin- 2-il) -8-metil-5-nitro-lr 4 -dihidro -4 -oxoquinolin- 3 -carboxilato de etilo
A 5.0 g de 3 , 4 , 6-trifluoro-5-metil-2-nitrobenzoilacetato de etilo se agregan 11.5 g de anhídrido acético y 4.7 g de ortoformiato de etilo, y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1.5 horas. Se permite que enfríe la solución de reacción y el reactivo y similares se separan por destilación, y se agrega tolueno al residuo para destilación azeotrópica. El residuo se agrega a 10 ml de etanol y se agrega a gotas una solución de 5.0 g de 2 -amino-3 , 5-difluoro-6- (p-metoxibencilamino) piridina en 15 ml de etanol, en un baño de hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se separa por destilación de la solución de reacción y el residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 7.1 g de un aceite de las fracciones eluidas por acetato de etilo: hexano, 1.10. A 7.0 g de éste aceite se le agregaron 10 ml de N, N-dimetilformamida y 2.0 g de carbonato de potasio, y la mezcla se agita a 70°C durante 30 minutos. Á la solución de reacción se le agrega acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se separa por destilación y se agrega etanol al residuo para dispersar el contenido de sólidos para recolección por filtración y de esta manera obtener 1.5 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 225 a 227°C . XHRMN (CDC13) d; 1.37 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.68 (d, J = 3Hz, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.39 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 5.29 (s amplio, 1H) , 6.83 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8Hz ,
2H) , 7.31 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H)
[Ejemplo 96]
Síntesis _d=_ 5 -amino- 6 , 7 -dif luoro - 1 - ( 3 , 5 -dif luoro - 6 -p -metoxibencilaminopiridin- 2 - il ) - 8 -metil -1 , 4 -dihidro-4 -oxoquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 10 ml de una solución en ácido acético de 1. 7 g de 6 , 7 -difluoro- 1- (4 , 6 -difluoro- 3 -p -metoxibencilaminopiridin- 2-il) -8-metil-5-nitro-l, 4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo se agregan 1.4 g de polvo de hierro, y la mezcla se calienta y agita a 90°C durante 4 horas y 40 minutos. El catalizador en la solución de reacción se elimina por filtración, y el solvente y en el filtrado se separa por destilación. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice. La fracción eluida por cloroformo: metanol, 10:1 se concentra, y se agrega etanol al residuo. El precipitado en polvo se recolecta por filtración para obtener 1.3 g de compuesto del título como un polvo café claro. Punto de fusión: 150 a 153 °C XHRMN (dg-DMSO) d; 1.24 (t, J = 7Hz, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 4.20 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.33 (dd, J = 5Hz , 12Hz , 2H) , 6.76 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.85 (s amplio, 1H) , 7.93 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H)
[Ejemplo 97]
Síntesis del ácido 5-amino-l- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6 , 7-difluoro-8-metil-l , 4-dihidro-4-oxoquinolin-3 -carboxílico
A 0.99 g de 5-amino-6 , 7-difluoro-1- (3 , 5-difluoro-6-p-metoxibencilaminopiridin-2-il) -8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin- 3 -carboxilato de etilo se agregan 10 ml de ácido clorhídrico 12N y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 10 horas. Se permite que la solución de reacción se enfríe, y el contenido sólido se recolecta por filtración. El contenido sólido se lava con etanol y después con éter dietílico para obtener 880 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 250°C o superior (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d; 1.60 (s, 3H) , 6.80 (s amplio, 2H) , 7.96 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.69 (s, 1H)
[Ejemplo de Referencia 52]
Síntesis de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3.6-difluoropiridina
A 20 ml de acetonitrilo se agregan 4.9 g de 4-bromo-3-cloro-2 , 5 , 6-trifluoropiridina y 4 ml de una solución acuosa al 25% de amoníaco, y la mezcla se agita a 55 °C durante 2 horas. El solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Se agregan al residuo 50 ml de cloroformo y la solución se lava con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida.
El residuo se dispersa en una solución mezclada de éter diisopropílico y n-hexano, y se recolecta por filtración para obtener 3.8 g del compuesto del título como cristales en agujas de color amarillo claro.
[Ej emplo de Referencia 53]
Síntesis de 2 -amino-4 -bromo- 5 -cloro-3 - f luoro-6 - ( 1 . 1 , 3 . 3 -tetra-metilbutilamino) iridina
A 6 ml de N-metilpirrolidona se agregan 2.4 g de 2-amino-4-bromo-5-cloro-3, 6-difluoropiridina y 3.5 g de 1,1,3,3-tetrametilbutilamina y la mezcla se agita a 140°C durante 82 horas y se permite que enfríe. Se agregan 50 ml de la solución mezclada de benceno y n-hexano (1:1, v/v) , y la solución se lava dos veces con 400 ml de agua destilada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso café se somete a cromatografía en columna (gel de sílice, 30 g; eluyente: cloroformo: n-hexano, 1:1) para obtener 1.6 g del compuesto del título como un residuo oleoso incoloro.
[Ejemplo de Referencia 54]
Síntesis de 2 -amino-3 -fluoro-6- (1.1 , 3 , 3 -tetrametil-butilamino) -piridina
A 10 ml de metanol se agregan 1.6 g de 2 -amino-4 -bromo- 5-cloro-3-fluoro-6- (1,1,3, 3 -tetrametilbutilamino) piridina junto con 0.47 g de trietilamina y 0.09 g de 10% de paladio en carbón, y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente durante 39 horas.
El catalizador se separa por filtración y el solvente y similares se separan por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregan 50 ml de cloroformo y la mezcla se lava con 50 ml de agua destilada. La capa de cloroformo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 25 g; eluyente: cloroformo) para obtener 0.75 g de 2-amino-3-fluoro-6- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutilamino) piridina como un aceite café claro, y 0.2 g de 2-amino-4-bromo-3 -fluoro-6- (1,1,3,3 -tetrametilbutilamino) -piridina como un aceite café.
[Ejemplo 98]
Síntesis de 1- f3-fluoro-6- (1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilbutilamino) piridin-2-ill -8-cloro-6.7-difluoro-4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo
A 3 ml de una solución en cloroformo de 3-etoxi-2- (3 -cloro-2, 4, 5-trifluorobenzoil) acrilato de etilo preparado a partir de 0.84 g de 3-cloro-2 , 4, 5-trifluorobenzoilacetato de etilo por proceso normal se agregan 0.75 g de 2-amino-3-fluoro-6- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutilamino) piridina. La solución se concentra bajo presión reducida y al residuo se le agregan 0.65 g de carbonato de potasio anhidro y 1.5 ml de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a 90 °C durante 1 hora y se permite que enfríe. La solución se separa al agregar 30 ml de cloroformo y 300 ml de agua destilada, y la capa de cloroformo se lava dos veces con 300 ml de agua destilada, se seca sobres sulfato de magnesio anhidro y se concentra bajo presión reducida. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 0.45 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro. Punto de fusión: 178 a 180°C XHRMN (CDC13) d; 0.96 (s, 9H) , 1.41 (m, 9H) , 1.77 (dd, J = 15Hz, 22Hz,
2H) , 4.42 (c, J = 7Hz, 2H) , 4.53 (s amplio, 1H) , 6.44 (dd, J = 3Hz, 1H) , 7.30 (t, J = 9Hz , 1H) , 8.30 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.56 (s, 1H)
[Ejemplo 99]
Síntesis del ácido 1- (6-amino-3 -fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6 , 7-difluoro-4 -oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 1.2 ml de la solución mezclada de ácido clorhídrico
4N y acetato (1:1) se agregan 235 mg de 1- [3-fluoro-6- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutilamino) piridin-2-il] -8 -cloro-6, 7-difluoro-4 -oxo- 1, 4-dihidroquinolin-3 -carboxilato de etilo y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 6 horas con agitación y se permite que enfríe. El precipitado se recolecta por filtración y se lava con etanol para obtener 145 mg del compuesto del título como un polvo gris . Punto de fusión: 228 a 230°C XHRMN (dg-DMSO) d; 6.70 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H9 , 7.66 (t, J = 9Hz , 1H) ,
8.38 (t, J = 9Hz, 1H) , 8.87 (s, 1H)
[Ejemplo 100]
Síntesis del ácido 7- (3-aminoazetidin-l-il) -1- (6-amino-3-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l .4-dihidroquinolin-3-carboxílico
A 190 mg de N, N-dimetilformamida se agregan 57 mg del ácido 1- (6-amino-3-fluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 37 mg de diclorhidrato de 3-aminoazetidina y 100 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 90 °C durante 30 minutos. Después de agregar 0.2 ml de etanol, se permite que la mezcla enfríe y el precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter diisopropílico para obtener 40 mg del compuesto del título como un polvo incoloro. Punto de fusión: 250 a 255 °C (descomposición) XHRMN (dg-DMSO) d ;
3.71 (m, 1H) , 4.04 (m, 2H) , 4.67 (m, 2H) , 6.44 (s amplio, 2H) , 6.62 (dd, J = 3Hz, 9Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 9Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 14Hz, 1H) , 8.63 (s, 1H) .
[Ejemplo 101]
Síntesis del ácido 5-amino-l- (6-amino-3.5-dif luoropiridin-2-il) -8-cloro-6-f luoro-7- ( 3 -met ilaminoazet idin- 1 - il ) -4-oxo-1.4-dihidroquinolin-3 -carboxílico
A 300 mg de piridina se agregan 120 mg de ácido 5 -amino-1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 80 mg de diacetato de 3-metilaminoazetidina y 250 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 100°C durante 10 minutos. Después de agregar 5 ml de éter dietílico, se agita la mezcla y se permite que repose durante 1 hora, y se decanta. Se agregan 2 ml de etanol y la mezcla se agita. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter dietílico para obtener 72 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 204 a 213 °C XHRMN (d6-DMSO) d ; 2.02 (s, 3H) , 4.05 (m, 2H) , 4.57 (m, 2H) , 6.70 (s amplio, 2H) , 7.48 (s amplio, 1H) , 7.89 (t, J = 10Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) [Ejemplo 102]
Síntesis del ácido 5-amino-1- (6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- ( 3 -hidroxiaminoazet idin- 1 - il ) -4-oxo-l,4-dihidroquinolin-3-parboxílico
A 300 mg de piridina se agregan 120 mg de ácido 5 -amino-1- (6-amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) -8 -cloro-6, 7-difluoro-4-oxo-1, 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico, 80 mg de clorhidrato de 3-hidroxiaminoazetidina y 250 mg de N-metilpirrolidina, y la mezcla se agita a 100°C durante 3 minutos. Después de agregar 5 ml de éter dietílico, se permite que la mezcla repose durante 1 hora, y se decanta. Se agregan 2 ml de etanol y la mezcla se agita. El precipitado se recolecta por filtración y se lava sucesivamente con etanol y éter dietílico para obtener 64 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de fusión: 267 a 290°C (descomposición) XHRMN (d6-DMSO) d; 4.09 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 4.63 (m, 2H) , 5.69 (d, J = 6Hz, 1H) , 6.71 (s amplio, 2H) , 7.48 (s amplio, 1H) ,
7.89 (t, J = 10Hz, 1H9, 8.51 (s, 1H)
(1) Acción antibacteriana Los compuestos de los ejemplos 9, 10, 12 y 39 como se describe antes, fueron evaluados para determinar su concentración inhibidora de crecimiento mínimo (MIC, µg/ml) de acuerdo con el método estándar de la Japan Chemotherapy Society (Chemoteraphy 29(1), 76, 1981) utilizando las cepas estándar ( S. aureus 209P, S. epidermidls IF012293 y P. aeroginosa IFO 3445) . Los resultados se muestran en la tabla 1. Debe hacerse notar que ciprofloxacina, 1evofloxacina, esparfloxacina y tosufloxacina, los cuales son antibacterianos convencionales también fueron evaluados respecto a su concentración inhibidora de crecimiento mínima (MIC, µg/ml) para propósitos de comparación. Los resultados también se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
Los resultados mostrados en la tabla 1 revelan que los compuestos de la presente invención tienen excelentes actividades antibacterianas superiores a la de los antibacterianos convencionales.
(2) Prueba de fototoxicidad Los compuestos de los ejemplos 9, 10, 12 y 39 como se describe antes se sometieron a pruebas de fototoxicidad por el procedimiento que se describe a continuación. Se administro por vía intravenosa a ratones ICR hembras (5 a 6 semanas de edad) con el compuesto de prueba
(40 mg/kg/10 ml) , y se irradiaron con UV (320 a 400 nm,
1.8 mW/cm2/seg) durante 4 horas. Se monitoreo la anormalidad en las orejas en la hora 0 (inmediatamente después de la irradiación) y después de 24 y 48 horas. Se evaluó la anormalidad en las orejas por el siguiente criterio: sin anormalidad (0 puntos) , eritema muy ligero (1 punto) , eritema bien definido (2 puntos) , eritema moderado a severo y formación de edema (3 puntos) . Los resultados se muestran en la tabla 2. La tosufloxacina, la cual es un agente antibacteriano conocido convencional también se probo de una manera similar con propósitos de comparación. Los resultados también se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Los resultados mostrados en la tabla 2 demuestran que los compuestos de la presente invención tienen muy poca toxicidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :
Claims (3)
1 . Un derivado del ácido piridonacarboxílico representado por la siguiente fórmula general ( I ) o su sal . [En la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionamente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de nitrógeno, -CH= o CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano) (con la condición de que por lo menos uno de X, Y y
2. Derivado del ácido piridonacarboxílico representado por la siguiente fórmula o su sal.
3. Agente antibacteriano que contiene el derivado del ácido piridonacarboxilico o su sal según la reivindicación 2, como compuesto efectivo. RESUMEN DE IA INVENCIÓN Un derivado de ácido plridonacarboxílico representado por la siguiente fórmula general (1) : _ [en la que Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representan respectivamente un átomo de nitrógeno, -CH= o CR7= (en la que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano) (con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z represente el átomo de nitrógeno) , y representa un átomo de nitrógeno o -CR8= (en la que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior) ] o su sal, así como un agente antibacteriano que contiene tal compuesto.
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