MXPA02000103A - Derivado de acido quinolin carboxilico o sales del mismo. - Google Patents

Abstract

La presente innvención se refiere a:El compuestoácido 1-(6-amino-3, 5-difluoropiridin -2-il) -8-bromo-7 -(3-etilaminoacetidin-1-il) -6-fluoro -4-oxo-1, 4-dihidroquinolino -3-carboxílico o sales del mismo y farmacos que contienen los mismos;el compuesto estácaracterizado, cuando se administra oralmente, por mostrar una vida media alta en la sangre mientras que sostiene un efecto antibacterico extremadamente alto y baja toxicidad, y por tener biodisponibilidad extremadamente alta;así, es extensamente utilizable como preventivos y remedios para varias enfermedades infecciosas en seres humanos y animal

Description

DERIVADO DE ACIDO QUINOLIN CARBOXILICO O SALES DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un derivado de ácido quinolincarboxílico y sales del mismo, el cual tiene efectos antimicrobianos y absorción oral excelente, y también a agentes antimicrobianos que comprenden al mismo.

TECNICA PRECEDEDENTE Se conocen los compuestos que tienen la estructura básica de ácido quinolin-carboxílico que incluyen muchos compuestos útiles como antimicrobianos sintéticos por sus excelentes actividades microbianas y amplio es espectro microbiano. Entre dichos compuesto, norfloxacina (JP 53-141286 A), enoxacina (JP 55-31042 A), ofloxacina (JP 5746986 A), ciprofloxacina (JP 58-74667 A), tosufloxacina (JP 60-228479) y similares son ampliamente utilizados en la practica clínica como agentes terapéuticos para enfermedades infecciosas. Estos compuestos, sin embargo, aún no son suficientes en las actividades antimicrobianas, absorción intestinal y estabilidad metabólica, e incluso implican muchos problemas a ser resueltos, tales como reducciones de fototoxicidad y citotoxicidad ambas que son específicas para el ácido quinolincarboxílico y sus derivados. Recientemente, el surgimiento de bacterias resistentes a estos medicamento también a generado un problema.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proveer un agente antimicrobiano, el cual es clínicamente aplicable, tiene excelente potencial antimicrobiano, absorción intestinal y estabilidad metabólica, y tiene pocos efectos laterales. Bajo las circunstancias precedentes, los presentes inventores condujeron una investigación extensiva para proveer agentes medicinales clínicamente excelentes. Como un resultado, se encontró que los derivados del ácido piridincarboxílico los cuales están representados por la siguiente fórmula: donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico sustituido o no sustituido, saturado, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino protegido o no protegido, X, Y y Z pueden ser las mismas o y cada una independientemente representa un átomo de hidrógeno -CH o -CR7= en donde R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano con la condición de que al menos uno de X, Y y Z representa un átomo de nitrógeno, y W representa un átomo de nitrógeno o -CR8= en el cual R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior- y sales de las mismas que tienen excelente potencia antimicrobiana y que son útiles como agentes antimicrobianos sintéticos, y una solicitud internacional PCT se presentó sobre éstos (WO 97/1 1068 A). Los presentes inventores han procedido con dicha investigación.

Como un resultado, se ha encontrado que entre los derivados de ácido piridincarboxílico anteriormente descritos (I), ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilamin-o-azetidin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinoline-3-carboxílico- el cual tiene un grupo 6-amino-3,5-difluoropiridinil en la posición 1 , un grupo etilaminoazetidinil en la posición 7, y un átomo de bromo en la posición 8, y está representado por la siguiente fórmula: -y sus sales tienen propiedades excelentes puesto que estos tienen potencias antimicrobianas extremadamente buenas y amplio espectro antimicrobiano que abarcan la resistencia de bacterias, no muestran fototoxicidad la cual es toxicidad específica a quinolona y tienen bajos efectos antihipertensivos y efectos laterales a la piel, tales como erupción, que aquellos compuestos conocidos de estructuras similares, y además, tienen una larga vida media en sangre, son extremadamente altos en biodisponibilidad, y extremadamente útiles como preventivos y terapéuticos para varias enfermedades infecciosas, llevando a la terminación de la presente invención. Describiendo específicamente, la presente invención provee ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminoazetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3 carboxílico (en adelante denominado "compuesto 1") o una sal del mismo. La presente invención también provee una medicina que comprende como un ingrediente activo el compuesto 1 o una sal del mismo.

La presente invención también provee una composición medicinal que comprende compuesto 1 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además provee el uso del compuesto 1 o una sal del mismo como una medicina. La presente invención incluso provee adicionalmente un método para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, el cual comprende administrar el compuesto 1 o una sal del mismo.

MEJOR MANERA PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION El compuesto 1 de la presente invención puede formarse tanto dentro de sales de adición ácida como de sales de adición básicas. Debe evidenciarse que aquellas que forman quelatos con compuestos de boro también se incluyen en dichas sales. Los ejemplos de las sales de adición ácidas pueden incluir (a) sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, (b) sales con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico y ácido maleico, y (c) sales con ácido sulfónicos tales como ácido metanesulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilen-sulfónico y ácido naftalen sulfónico, mientras que los ejemplos de las sales de adición básicas pueden incluir (a') sales con metales alcalinos tales como sodio y potasio, (b') sales con metales alcalinos térreos tales como calcio y magnesio, (c') la sal amonio, (d1) sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dimetilamina, ciclohexilamina, procaina, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-dibencil-etilendiamina. Ilustrativo de los compuestos de boro son los haliduros de boro tales como fluoruro de boro, y aciloxiboro inferior tales como acetoxiboro. De estos, las sales de adición acida se prefieren con el maleato, el metansulfato, y el p-toluensulfonato y el hidrocloruro siendo particularmente preferidos. El compuesto 1 o la sal del mismo de conformidad con la presente invención puede existir no solamente en la forma no solvatada sino que también en la forma del nitrato o un solvato. Por consiguiente, los compuestos de conformidad con la presente invención cada uno abarca todas sus formas cristalinas, sus hidratos, y sus solvatos. El compuesto 1 o la sal de conformidad con la presente invención puede cada uno producirse mediante un procedimiento deseado. Un procedimiento ejemplar puede ilustrarse como sigue: átomo de hidrógeno o un grupo aminoprotector (por ejemplo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, o 1 ,1 ,3,3-tretrametil-butilo). El compuesto 1 de la presente invención puede obtenerse mediante hacer reaccionar un éster de ortoformato tal como un etil ortoformato o metil ortoformato con el compuesto (A) para formar un derivado acrilato de éster (B), hacer reaccionar el derivado acrilato de éster con un compuesto amino (C) para rendir un compuesto (D), someter el compuesto (D) a una reacción de formación de ciclo para obtener un compuesto (E), hidrolizar el compuesto (E) dentro de un compuesto (F), y luego hacer reaccionar el compuesto (F) con 3-etilaminoacetidina. La reacción entre el compuesto (A) y el éster de ortoformato puede conducirse generalmente a 0 a 160°C preferiblemente a 50 a 150°C, y el tiempo de reacción puede ser generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferiblemente de 1 a 10 horas. El éster de ortoformato puede utilizarse preferiblemente en una cantidad equimolar o mayor en relación al compuesto (A), notablemente en una cantidad molar aproximadamente de 1 a 10 veces tanto como el compuesto (A). Se prefiere añadir, como un promotor de la reacción, un anhídrido del ácido carboxílico tal como anhídrido acético. Este anhídrido de ácido carboxílico puede utilizarse preferiblemente en una cantidad equimolar o mayor en relación al compuesto (A), notablemente en una cantidad molar aproximadamente de 1 a 10 veces tanto como el compuesto (A). La reacción con el compuesto (C) se conduce en una manera sin solvente o en un solvente apropiado. Cualquier solvente puede utilizarse en esta reacción siempre y cuando no afecte la reacción. Los hidrocarburos aromáticos ilustrativos son tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano y ligroína; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares apróticos tales como dimetiiformamida y dimetiisulfóxido; y alcoholes tales como metanol, etanol y propanol. Esta reacción puede conducirse generalmente a 0 a 150°C preferiblemente a 0 a 100°C, y el tiempo de la reacción es de 10 minutos a 48 horas en general. El compuesto (C) puede utilizarse en una cantidad equimolar o mayor en relación al compuesto (A), notablemente en una cantidad molar de 1 a 2 veces tanto como el compuesto (A). Como un procedimiento alternativo, un acetal tal como N,N-dimetilformamida dimetilacetal o N.N-dimetilformamida dietilacetal se hace reaccionar con el compuesto (A), seguido por una reacción adicional con el compuesto (C) para producir el compuesto (D). Cualquier solvente puede utilizarse en la reacción con el acetal siempre y cuando no afecte la reacción. Los ilustrativos son aquellos ejemplificados anteriormente. Esta reacción puede conducirse generalmente hasta 0 a 150°C, preferiblemente a temperatura ambiente a 100, y el tiempo de reacción puede tener un intervalo de 10 minutos a 40 horas, preferiblemente de 1 a 10 horas. A continuación, la reacción en la que el compuesto (D) se somete a la reacción de formación de ciclo para obtener el compuesto (E) se conduce en la presencia o ausencia de un compuesto básico en un solvente. Cualquier solvente puede utilizarse en esta reacción siempre y cuando no afecte la reacción. Ilustrativo. Ilustrativos son los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes apróticos polares tales como dimetilformamida y dimetiisulfóxido; y alcoholes tales como metanol, etanol y propanol. Los compuestos básicos que pueden utilizarse pueden incluir, por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio metálico y potasio metálico; hidruros metálicos tales como hidruro de sodio e hidruro de calcio; sales inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; alcóxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio cloruros metálicos tales como cloruro de sodio y fluoruro de potasio; y bases orgánicas tales como trietilamina y 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno (DBU). La temperatura de la reacción tiene un intervalo generalmente de 0 a 200°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 180°C, y la reacción puede terminarse en 5 minutos a 24 horas en general. El compuesto básico puede utilizarse en una cantidad equimolar o mayor en relación al compuesto (D), notablemente en una cantidad molar de 1 a 2 veces tanto como el compuesto (D). La eliminación del grupo carboxilo protector como R1 y el grupo amino protector como R3 mediante hidrólisis del compuesto (E) hace posible obtener el compuesto (F). Para la hidrólisis, las condiciones de reacción empleadas en hidrólisis ordinaria son todas aplicables. La hidrólisis puede efectuarse, por ejemplo, en la presencia de un compuesto básico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido hidrobrómico, o un ácido orgánico tal como ácido p-toluensulfónico en un solvente, por ejemplo, agua, un alcohol tal como metanol, etanol o propanol, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano, una cetona tal como acetona o metil etil cetona, o ácido acético, o un solvente mezclado del mismo. La reacción puede llevarse a cabo generalmente a temperatura ambiente a 180°C, preferiblemente de temperatura ambiente a 140°C, y el tiempo de reacción puede generalmente tener un intervalo de 1 a 24 horas. Adicionalmente, el compuesto (F) se hace reaccionar con 3-etilamino-azetidina para obtener el compuesto 1 de la presente invención. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente el cual no afecte la reacción, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno, un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como tetrahidrofurano, dioxano o monoglima, un hidrocarburo halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un solvente aprótico polar tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidina, acetonitrilo, o piridina, en la presencia de un agente neutralizante del ácido como se necesite, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de calcio, trietilamina o 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno (DBU), de temperatura ambiente a 160°C. El tiempo de reacción puede tener un intervalo de varios minutos a 48 horas, con un intervalo de 10 minutos a 24 horas siendo preferido. 3-etilaminoacetina puede utilizarse en una cantidad equimolar o mayor en relación al compuesto (F), preferiblemente en una cantidad molar de 1 a 5 veces tanto como el compuesto (F). El compuesto 1 puede convertirse hacia una sal de adición ácida o una sal de adición básica mediante un método conocido per se en la técnica. Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente polar, por ejemplo, un alcohol tal como metanol o etanol, o agua, en la presencia de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, un ácido orgánico carboxílico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico o ácido maleico, un ácido orgánico sulfónico tal como ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido mesitilen-sulfónico o ácido naftalensulfónico, un compuesto básico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o hidróxido de magnesio, o una base orgánica que contiene nitrógeno tal como amoníaco, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metil-piperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, ciclohexil-amina, procaína, divencilamina, N-bencil-li-fenetilamina, 1-efenamina o ?,?'-dibenciletilendiamina, a temperatura ambiente o con calentamiento como se necesite. Incidentalmente, el compuesto inicial (A) puede producirse, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en cualesquiera de las siguientes publicaciones o mediante un procedimiento similar. (1 ) J. Heterocyclic Chem., 22, 1033 (1985) (2) Liebigs Ann. Chem., 29 (1987) (3) J. Med. Chem., 31 , 991 (1988) (4) J. Org. Chem., 35, 930 (1970) (5) JP 62-246541 A (6) JP 63-26272 A (7) JP 63-145268 A (8) J. Med. Chem., 29, 2363 (1986) (9) J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985) (10) JP 63-198664 A (1 1 ) JP 63-264461 A (12) JP 63-104974 A Por otra parte, el compuesto reactivo (C) puede producirse mediante un procedimiento deseado. Por ejemplo, puede producirse mediante sustituir un derivado amina por un átomo de halógeno unido a un átomo de carbono, el cual es un constituyente de un anillo de 6 miembros, de conformidad con una reacción de sustitución de halógeno - amina tal como la descrita en WO 97/1 1068 A o WO 97/38971 A. El compuesto de la presente invención obtenido como se describió anteriormente puede aislarse y purificarse en una manera conocida per se en la técnica. Dependiendo de las condiciones para aislamiento y purificación, se obtiene en la forma de una sal o en la forma de un ácido carboxílico libre o una amina libre. Estas dos formas pueden convertirse de una a otra como se desee, y el compuesto de la presente Invención puede producirse en una forma pretendida. El compuesto 1 , el cual tiene un grupo 6-amino-3,5-difluoropiridinilo en la posición 1 , un grupo etilaminoacetidinilo en la posición 7 y un átomo de bromo en la posición 8, y sus sales obtenidas como se describió anteriormente, se demostrará en las pruebas 1-4, que tiene efectos impredecibles a partir de la correlación estructura-actividad aceptados hasta la fecha en conexiones con los derivados de ácido piridinocarboxílico representados por la fórmula (I), es decir, tienen una vida media larga en sangre cuando se administran oralmente, y muestran un valor extremadamente alto de 78% en términos de biodisponibilidad como se calcula a partir de AUC hasta 24 horas después de la administración mientras que retienen propiedades excelentes tales como potencia antimicrobiana extremadamente buena y no exhiben fototoxicidad la cual es toxicidad específica a quinolona. Además, el compuesto 1 y sus sales también tienen propiedades excelentes puesto que estas son bajas en efecto antihipertensivo y efectos laterales a la piel, tal como erupción, que los compuestos conocidos de estructura similares. El compuesto 1 y sus sales de conformidad con la presente invención cada uno puede formularse como un agente antimicrobiano junto con vehículos farmacéuticamente aceptables dentro de composiciones para administración parenteral tal como inyección, administración rectal o instilación o administración oral en formas sólidas o líquidas.

Las preparaciones ejemplares para inyección pueden incluir soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones, farmacéuticamente aceptables, estériles. Los ilustrativos de portadores no acuosos, diluyentes, solventes y vehículos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, por ejemplo, aceite de olivo, y ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, etiloleato. Dichas soluciones también pueden contener aditivos tales como conservadores, agentes humectantes, emulsificantes y dispersantes como se necesite. Estas inyecciones pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtrándolas a través de filtros bacterianos o al añadir, inmediatamente antes del uso, agentes esterilizantes tal como son o en la forma de composiciones sólidas estériles solubles en algún otro medio estéril para inyección. Para las preparaciones para administración por instilación, pueden añadirse solubilizantes, conservadores, isotónicos, espesantes y similares pueden añadirse como se necesite además a los compuestos de conformidad con la presente invención. Las preparaciones sólidas ejemplares para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. Después de la formulación de dichas preparaciones sólidas, los compuestos de conformidad con la presente invención generalmente se mezclan con al menos un diluyente inerte, tales como lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), que también pueden utilizarse. En las cápsulas, tabletas y pildoras, pueden utilizarse amortiguadores. Para tabletas y pildoras, pueden aplicarse los revestimientos entéricos. Las preparaciones líquidas ejemplares para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comúnmente empleados, por ejemplo, agua. Además de dichos diluyentes inertes, también pueden añadirse los aditivos tales como agentes humectantes, emulsificantes o agentes de suspención, edulcorantes, condimentos y sabores. Las preparaciones para administración rectal pueden contener, además de los compuestos de conformidad con la presente invención, excipientes tales como mantequilla de cacao y cera para supositorio. La dosis de cada compuesto de la presente invención varía dependiendo de las propiedades del compuesto, la ruta de administración, el período de tratamiento deseable y otros factores. En general, sin embargo, la dosis diaria tiene un intervalo preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg/kg, con un intervalo de aproximadamente 0.5 a 100 mg/kg siendo particularmente preferido. Adicionalmente, esta dosis diaria puede administrarse en 2 a 4 porciones como se desee.

EJEMPLOS La presente invención se describirá a continuación en mayor detalle mediante ejemplos y ejemplos de referencia.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis 8-bromo-1-r6-(t-butilamino)-3,5^if1uoropiridin-2-in-6.7-difluoro-4- oxo-1.4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo A una solución de cloroformo (5 mL) en la que etil 3-etoxi-2-(3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoil) acilato preparado a partir de etil 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoilacetato (1.32 g) en una manera conocida per se en la técnica se disolvió, 2-amino-6-(t-butilamino)-3,5-difluoropiridina se añadió TLC monitoreando la reacción hasta que se terminó la conversión hacia un derivado amino acrilato. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo sólido amarillo. Al residuo, el carbonato de potasio anhidro (1.2 g) y N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió, y la mezcla se agitó 90°C por 15 minutos. La mezcla se dejó enfriar. El cloroformo (30 mL) y agua destilada (300 mL) se añadieron, y la mezcla se dejó separar en capas. La capa de cloroformo se lavó 2 veces con agua destilada (300 mL), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró bajo presión reducida y luego se dejó reposar. El precipitado se colectó mediante filtración, y se lavó sucesivamente con etanol y éter diisopropílico en este orden para obtener el compuesto titulado (1 .41 g) como un polvo incoloro.

Punto de fusión: 198-203°C H1 RMN (CDC ) d: 1.38(3, 9H), 1 .40(t, J=7Hz, 3H), 4.04(q, J=7Hz,2H), 4.71 (brs, 1 H), 7.20(dd, J=8Hz, 10Hz, 1 H), 8.36 (dd, J=9Hz, 10Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis de ácido 1-(6-amino-3.5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6.7-difluoro- 4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico 8-bromo-1 -[6-(t-butilamino)-3,5-difluoro-piridin-2-il]-6,7-difluoro-4-oxo-1 ,4-dihidriquinolina-3-carboxilato de etilo (1.38 g) se añadió a una mezcla líquida de ácido clorhídrico al 12% (3.5 mL) y ácido acético (3.5 mL), y la mezcla se calentó por 5 horas bajó agitación y reflujo. Subsecuentemente a la adición de agua destilada (5 mL) la mezcla se dejó enfriar El precipitado se colectó mediante filtración, y se lavó sucesivamente con etanol y éter diisopropílico en este orden para obtener el compuesto titulado (1.10 g) como un polvo incoloro). Punto de fusión: 272-278°C. H1-NMR (Ds-DMSO) d: 6.80 (s, 2H), 7.99 (t,J=9Hz, 1 H), 8.38 (t, J=9Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H).

EJEMPLO 1 Síntesis de ácido 1-(6-amino-3,5-difluorop¡ridin-2-il)-8-bromo-7-(3-ethilaminoazetidin-1 -in-6-fluoro-4-oxo-1 , — dihidroquinolina-3-carboxílico (Compuesto 1) Acido 3-etilaminoacetidina (700 mg), 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-6, 7-difluoro-4-oxo-1 , 4-dihidroquinolina-3-carboxílico, (1 .5 g), N-metil-pirrolidina (2.0 g) y dimetilsulfoxido (4.5 g) se combinaron, y la mezcla se calentó bajo agitación a 40°C por horas. Después de que la mezcla se dejo enfriar se añadió éter ispropílico (10 mL), la mezcla se agitó, y una tapa clara en la parte superior de la mezcla se removió. El mismo procedimiento se repitió una vez más, y el residuo se concentro bajo presión reducida. El etanol (5 mL) se añadió, y la mezcla se calentó bajo agitación a 70°C por 30 minutos. El sólido precipitado se colecto mediante filtración. El compuesto titulado (1.38 g) se obtuvo. Apariencia: polvo incoloro Punto de fusión: 195-196°C 1H-NMR(D5-DMSO)8: 099(t,J=7Hz, 3H), 2.48(q,J=7Hz, 2H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.35-4.42(m, 1 H), 4.60-4.69(m, 2H), 6.74(brs, 2H), 7.88 (d, J=14Hz, 1 H), 7.93(t,J=9Hz, 1 H), 8.69(s, 1 H).

EJEMPLO 2 Síntesis de maleato de ácido 1- 6-amino-3.5-difluoroDiridin-2-in-8-bromo- 7-(3-et¡laminoacetidin-1 -i0-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3- carboxílico (compuesto 2) Acido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (1 .38 g) se añadió a etanol (13 mL), y a la mezcla, se añadió gradualmente ácido maleico (400 mg). La mezcla se calentó bajo agitación a 70°C por 5 horas. Después de que la mezcla se enfrió, se colecto un sólido mediante filtración. El sólido se lavó con etanol. Se obtuvo el compuesto titulado (1 .33 g). Apariencia: polvo incoloro Punto de fusión: 196-199X 1H-N R(Ds-DMSO)5: 1.16(t,J=7Hz, 3H), 2.93(q,J=7Hz, 2H), 3.99-4.06(m, 1 H), 4.41-4.48(m, 1 H), 4.50-4.56(m, 1 H), 4.67-4.74(m, 1 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 6.02(s, 2H), 6.76(brs, 2H), 7.95 (t,J=9Hz, 1 H), 7.97(d,J=14Hz, 1 H), 8.75(s, 1 H).

Pruebas Los resultados de las pruebas del compuesto de la presente invención para efectos antimicrobianos, fototoxicidad y distribución in vivo se describirán en las pruebas 1-4. Como compuestos comparativos, los siguientes compuestos descritos en WO 97/ 1068 A y comercialmente disponibles ciprofloxacina (CPFX) y levofloxacina (LVFX) se utilizaron.

Compuesto comparativo 1 : Acido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3- metilaminoacetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico 7-(3- ro-4- oxoquinolina-3-carboxílico.

LVFX: Acido S(-)-9-fluoro-2, 3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1 -piperazinil)- 7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazina-6-carboxílico. ( 1 ) efectos antimicrobianos sus concentraciones mínimas inhibidoras de crecimiento (MICs: µ ???.) se determinaron de conformidad con el método estándar de la Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1 ), 76 (1981 )]. Los resultados se presentan en el cuadro 1 .

CUADRO 1 (2) Prueba de fototoxicidad Una prueba de fototoxicidad se llevó a cabo mediante el siguiente procedimiento. Ratones hembras ICR (5 a 6 semanas de edad) se suministraron intravenosamente con los compuestos prueba (40 mg/kg/10 ml), respectivamente, y se expusieron por 4 horas a rayos ultravioleta (320 a 400 nm, 1.8 mW/cm2/seg). Sus orejas se observaron para anormalidad a las 0 horas (inmediatamente después de la exposición) y después de 24 y 48 horas. La anormalidad de la oreja se categorizó mediante los siguientes estándares: sin anormalidad (0 puntos), eritema moderado (1 punto), eritema medio (2 puntos), y eritema severo o edema (3 puntos). Los resultados presentan en el cuadro 2. CUADRO 2 (3) Efectos antibacterianos en pneumococci resistentes a quinolona clínicamente asilados Utilizando cajas de agar añadidas con sangre de oveja defibrinada al 5%, las concentraciones mínimas de inhibición de crecimiento (MICs; µg/ml) contra ciertos pneumococci se determinó de conformidad con el método estándar de la Japan society of Chemotherapy [Chemoterapy, 29(1 ), 76 (1981 )]. Los resultados se presentan en el cuadro 3.

CUADRO 3 A partir de los resultados del cuadro 1 al cuadro 3, el compuesto de conformidad con la presente invención exhibió actividades antimicrobianas comparables con o mejores que los compuestos comparativos, y también fue negativa en fototoxicidad. (4) Estudio farmacocinético in vivo Una investigación se hizo sobre la absorción y excreción de los compuestos de la presente invención en y a partir de perros. Una suspensión al 0.5% de uno de los compuestos prueba en metilcelulosa (10 mg/ml/kg) se suministró forzadamente per os machos beagles de 2 a 4 años de edad, que ayunaron durante 16 a 17 horas. Después de la administración, las muestras sanguíneas se colectaron a las 0.25, 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 horas, y las muestras de suero se obtuvieron. Para determinar las velocidades de excreción urinaria, las muestras de orina también se colectaron durante 24 horas después de la administración. Las concentraciones del compuesto prueba en las muestras de suero y en las muestras de orina se midieron mediante el método de disco de papel haciendo uso de Bacillus subtilis ATCC6633 como bacteria de prueba, y la velocidad de absorción y excreción se evaluó. Los resultados así obtenidos se presentan en el cuadro 4.

O en o Oí CUADRO 4 N Cmax (µ?/???) Tmax (hr) Tie(hr AUC 0-8 hr Velocidad de (µ? hr/ml) excreción urinaria (%) Compuesto 1 3 4.82 1 3.8 22.8 19.8 Compuesto 2 3 3.73 1 4.8 17.6 17.4 Compuesto 2 2.35 0.5 2.0 8.54 14.8 comparativo 1 Sal de maleato del 3 1.49 1 3.8 7.66 16.7 compuesto comparativo 1 Se ha confirmado a partir del cuadro 4 . que los compuestos de la presente invención tienen un estudio farmacocinético in vivo significativamente mejorado sobre los compuestos comparativos.

Aplicabilidad industrial El compuesto 1 y sus sales de conformidad con la presente invención tienen propiedades características que, cuando se administran oralmente, exhiben larga vida media sanguínea y extremadamente alta biodisponiblidad aunque mantienen las propiedades de que estos son extremadamente altos en efectos antimicrobianos y bajos en toxicidad. El compuesto 1 y sus sales también tienen excelentes propiedades ya que estos son menores en efectos antihipertensivos y efectos laterales a la piel, tales como erupción, que los compuestos conocidos de estructuras similares. El compuesto 1 y sus sales, por lo tanto, pueden utilizarse ampliamente como conservadores y terapéuticos para varias enfermedades infecciosas de humanos y animales y también como fármacos para peces, agroquímicos, conservadores alimenticios y similares. Además, el compuesto 1 de la presente invención se espera que tenga efectos antivirales, especialmente efectos anti-VIH (virus de inmunodeficiencia humana), y se considera que es efectivo para la prevención o tratamiento del SIDA.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Acido 1 -(6-amino-3,5-difIuoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminazetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinolina-3-carboxílico o una sal del mismo. 2 - Una medicina caracterizada porque comprende como un ingrediente activo ácido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminazetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal del mismo. 3. - La medicina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque es antimicrobiana. 4. - Una composición medicinal caracterizada porque comprende ácido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminazetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 5. - La composición medicinal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque la composición medicinal es antimicrobiana. 6. - El uso del ácido 1 -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-bromo-7-(3-etilaminazetidin-1 -il)-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.