SK19162001A3 - Zlúčenina, farmaceutický prostriedok a jeho použitie - Google Patents
Zlúčenina, farmaceutický prostriedok a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK19162001A3 SK19162001A3 SK1916-2001A SK19162001A SK19162001A3 SK 19162001 A3 SK19162001 A3 SK 19162001A3 SK 19162001 A SK19162001 A SK 19162001A SK 19162001 A3 SK19162001 A3 SK 19162001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- pharmaceutical composition
- oxo
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Zlúčenina, farmaceutický prostriedok,, jeho použitie
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka derivátov chinolínkarboxylovej kyseliny a jej solí, ktoré majú výborné antimikrobiálne účinky a môžu sa orálne absorbovať, a tiež antimikrobiálnych činidiel, ktoré uvedené látky obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú základnú štruktúru chinolínkarboxylovej kyseliny, sú známe, že zahrnujú rad zlúčenín použiteľných ako syntetické antimikrobiálne činidlá, pretože obsahujú antimikrobiálne aktivity a antimikrobiálne spektrum. Medzi takéto zlúčeniny patri norfloxacín (opísaný je v dokumente JP 53-141 286 A), enoxacín (opísaný je v dokumente JP 55-31 042 A), ofloxacín (JP 5746 986 A), ciproflacín (JP 58-74 667 A), tosufloxacín (opísaný je v dokumente JP 60-228 479) a podobne. Tieto zlúčeniny sa v širokom spektre používajú ako terapeutické činidlá v prípade infekčného ochorenia.
Tieto zlúčeniny však nemajú dostatočné antimikrobiálne aktivity, intestinálnu absorpciu a metabolickú stabilitu a stále majú celý rad problémov, ktoré je potrebné riešiť, také ako je zníženie fototoxicity a cytotoxicity. Tieto skutočnosti sa týkajú jednak chinolínkarboxylovej kyseliny, tak aj jej derivátov. V súčasnosti existujú baktérie rezistentné na množstvo farmaceutických prostriedkov, čo je tiež problém.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje vznik antimikrobiálneho činidla, ktoré je klinicky prijateľné, vykazuje skvelý antimikrobiálny potenciál, metabolickú stabilitu a absorbuje sa v črevách a má nepatrné vedľajšie účinky.
λ nuidn^s nAoiÄuipijszeouiiuBiÁis ‘l aqopd λ nuidn>(s riAOiÄuipiJÄdojonijip -gl£-ouiwB-9 níeuj ©Jopj ‘bui|9sÄ5| eAOiÄxoqje^-g-uiiouiipojpÄqip
-p‘ [,-oxo-fr-ojon|j-g-(|Ä-L-uip!}aze-o-u!we|Ái9-£)-2-owojq-8-(|Ä-3-u!P!JÄdojon|j!p
-9*£-ou!iub-9)-|, | bojoza oqsuoeqoesA ejpod ÄuipsÄ>| Í9AO|ÄxoqjB>|uop!JÄd ÄiBApap euBsido eissÄA ns niun>|sÄA oq9is|Bp luo>|P9|säa ' (V 890 l· L/Z6 OM 9)U9Lun>|op a ns suBsido b B|piuio suiBiqo-nfiujijUB 9>|oi)9)uÄs O)|B 9uj9]iznod o;9Jd ns b >|ou!on ÄuieiqojiijiuiiUB ÄujoqÄA nfeíu i|os oqgf e nuidn>|s riAO|Ä>||B nisziu oqg|B nu?6o|Bq luojb Έ>|ΐροΛ ujojb 9Ínju9Z9jd9J oy |oqiuÄs uiojopi a ‘=od9- oqg|B Eijisnp luo;b 9Ín)U9Z9Jd9J m pqujÄs b B>|isnp luojb 9Ín;uez9jd9j z ε λ X loqiuÄs υθρθί uodse θζ 'no^iuiuÄA s nuidn>jsouEÄ>| oqg|B luojb ÄAOusBoíeq ‘nuidn>|s γιλο|Α)||ε nisziu 9Ín;u9zgjd9j |oqiuÁs 9p>| '= yg- oq9|B =ho- ‘e>|ipoA luojb síniuszsjdsj 9|s.iabz9u Αρζε>| ε 9uzoj oq9|E 9>|buaoj jAq nzoiu Z B λ ‘X A|oqiuAs 'nuidn^souiujB nueuBjqosu oq9|B nuguBjqo oqg|B nuidn^soj^iu ‘luojb ÄAOU96o|Bq ‘B>|ipoA luojb 9Ínju9Z9jd9J gy |oqiuÄs ‘nuidn^souiiue n>jOi[>iÄo nueAOjnjes nuBAonjijsqnsgu io nuBAoniijsqns oq9|B nu96o|Bq woie 9Ín;u9zaid9J gy |oquaAs 'nii96o|Eq uuo}b oq9|E e>|ipoA luoie 9[n;u9Z9jdaj |oqwAs 'ηυθ6θ|εμ luoje oq9|B E>|ipoA luoje 9ľn)U9Z9jd9J loqiuÁs ‘nuidn^souiujB nuEAonijisqnseu oqo|B nuBAonjijsqns oq9|B nuidn>|s nAO|Áxo>)]B nisziu 'nuidn>|s nAO|AxojpAq 9Ín)U9Z9jd9J |oqujÄs ‘|ÄxoqjB^ noBiuBjqo nuidn>|s oq9|B B>|ipoA luojb 9Ínju9Z9jd9J pqiuAs ap>{
I bojoza oqsuosqoesA Bjpod Aui|esA>| Í9AO|AxoqjB>|uop!jAd
ÁjBAusp bs nínsidod -tuiiiznÁA luA^oiuw uiÄuJoqÁA s A^psu^sojd e^oiinsoeujjE) !H!UZA Luooud ‘iun>|SÄA A|qBiszoj iiuoojn^sn bs qoBi|sou|o>|o qoAuBp uj
-ľ-3polohe 7 a atóm brómu v polohe 8 a sú vyjadrené nasledovným všeobecným vzorcom
COOH a ich soli, ktoré majú významné vlastnosti. K týmto vlastnostiam patrí extrémne dobrý antimikróbiálny potenciál a široké antimikrobiálne spektrum, ktoré prekrýva aj rezistentné baktérie, nevykazujú fototoxicitu, čo je toxicita špecifická pre chinolín, a vykazujú zníženie hypertenzie a zanedbateľné vedľajšiie účinky na kožu, ako je vyrážka. Potom známe zlúčeniny podobných štruktúr vykazujú dlhý čas rozpadu v krvi, extrémne vysokú biologickú využiteľnosť a sú veľmi účinné ako preventívne a terapeutické činidlá pre prípad rôznych infekčných ochorení.
Vynález opisuje 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3etylamín-o-azetidin-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu (nazvanou zlúčenina 1) alebo jej soľ.
Vynález opisuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu 1 alebo jej soľ.
Vynález opisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu 1 alebo jej soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález ďalej opisuje použitie zlúčeniny 1 alebo jej soli ako terapeutický prostriedok.
Vynález ďalej opisuje spôsob liečby infekčných ochorení, ktoré zahrnuje aplikáciu zlúčeniny 1 alebo jej soli.
Podstata vynálezu
Zlúčenina 1 podľa vynálezu môže tvoriť soli s kyslou aj bázickou adíciou. Potrebné je poznamenať, že tieto látky zahrnujú zlúčeniny boru tvoriace cheláty.
Príklady kyslých adičných solí môžu zahrnovať (a) soli s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, (b) soli s organickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina trichlóroctová, kyselina trifluóroctová, kyselina fumarová a kyselina maleínová a (c) soli kyseliny sulfónovej, ako je metansulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toulénsulfónová kyselina, mezitylensulfónová kyselina a naftalénsulfónová kyselina, pokým príklady bázických adičných solí môžu zahrnovať (a') soli alkalických kovov, ako je sodík alebo draslík, (b1) soli kovov alkalických zemín, ako je vápnik a horčík, (c') amónne soli, (ď) soli organických báz obsahujúce dusík, ako je trimetylamín, trietylamín, tributylamín, pyridín, N,N-dimetylanilín, N-metylpiperidín, N-metylmorfolín, dietylamín, cyklohexylamín, prokaín, dibenzylamín, N-benzyl-B-fenetylamín, 1-efenamín a N,N'dibenzyletyléndiamin. Príklady zlúčenín boru sú halidy boru, ako je fluorid boritý a nižšia acyloxyboroskupina, ako je acetoxybórová skupina. Z týchto kyslých adičných solí sa preferujú maleáty, metánsulfonát, p-toluénsulfonát a preferuje sa najmä kyselina chlorovodíková.
Zlúčenina 1 alebo jej soli podľa vynálezu môžu existovať nie len ako nerozpustné formy, ale môžu tiež existovať vo forme hydrátu alebo solvátu. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú všetky kryštalické formy hydrátov a solvátov.
-5Zlúčenina 1 alebo jej soľ podfa vynálezu sa môže produkovať požadovaným spôsobom. · Príklad takéhoto spôsobu je možné ilustrovať nasledovným spôsobom:
(1) (F)
-6kde symbol R1 a R2 reprezentuje nižšie alkylové skupiny a symbol R3 reprezentuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu aminoskupinu (ako je napríklad t-butyl, benzyl, p-metoxybenzyl alebo 1,1,3,3-tetrametylbutyl).
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže získať reakciou esteru ortoformátu alebo metylformátu so zlúčeninou podľa vzorca A pri vzniku derivátu akrylátesteru podľa vzorca B, reakciou derivátu akrylátesteru s aminozlúčeninou podľa vzorca C pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca D, pričom so zlúčeninou podľa vzorca D sa uskutoční cyklizačná reakcia pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca E, ktorá hydrolyzuje zlúčeninu podľa vzorca E na zlúčeninu podľa vzorca F a potom reaguje zlúčenina podľa vzorca F s 3-etylaminoazetidínom.
Reakcia medzi zlúčeninou podľa vzorca A a ortoformátesterom sa môže uskutočniť vo všeobecnom prípade pri teplote 0 °C až 160 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 50 °C až 150 °C a reakčný čas môže vo všeobecnom prípade byť 10 minút až 48 hodín, pričom sa uprednostňuje 1 až 10 hodín. Ortoformátester sa prednostne môže použiť v ekvimolárnom množstve alebo vo väčšom množstve, čo sa vzťahuje na približnú hodnotu 1 až 10 násobok hodnoty zlúčeniny podľa vzorca A. Preferuje sa prídavok reakčného promótora, ktorým je anhydrid kyseliny karboxylovej, ako je anhydrid kyseliny octovej. Tento anhydrid kyseliny karboxylovej sa môže prednostne použiť v ekvimolárnom množstve alebo vo väčšom množstve vzhľadom na zlúčeninu podľa vzorca A, pričom sa prednostne používa molárne množstvo 1 až 10 násobok množstva zlúčeniny A.
Reakcia so zlúčeninou podľa vzorca C sa uskutoční buď spôsobom bez použitia rozpúšťadla alebo rozpustením vo vhodnom rozpúšťadle. Pri tejto reakcii sa použije ľubovolné rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Príkladom sú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén, étery, ako sú dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, monoglym a diglym, alifatické uhľovodíky, ako je pentán, hexán, heptán a ligroín, halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform a chlorid uhličitý, aprotické polárne rozpúšťadlá, ako je dimetylformamid a dimetylsulfoxid a alkoholy, ako je metanol, etanol a propanol. Táto reakcia sa môže uskutočniť vo všeobecnom prípade pri teplote 0 až 150 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 0 až 100 °C. Reakčný čas je vo
-7všeobecnom prípade 10 minút až 48 hodín. Zlúčenina podľa vzorca C sa môže použiť v ekvimolárnom množstve alebo vo vyššom množstve vo vzťahu na zlúčeninu podľa vzorca A. Významné je molárne množstvo tvoriace približne jednonásobok až dvojnásobok množstva zlúčeniny podlá vzorca A.
Pri inom spôsobe acetál, ako je Ν,Ν-dimetylformamiddimetylacetál alebo Ν,Ν-dimetylformamiddietylacetál reagoval so zlúčeninou podľa vzorca A, potom nasledovala ďalšia reakcia so zlúčeninou podľa vzorca C pri vzniku zlúčeniny podľa vzorca D. V reakcii s acetálom je možné použiť ľubovoľné rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje reakciu. Príklady sú uvedené v textu vyššie. Táto reakcia sa uskutočnila vo všeobecnom prípade pri teplote 0 °C až 150 °C, pričom sa uprednostňuje teplota 100 °C a reakčný čas môže byť v rozmedzí od 10 minút do 48 hodín, pričom sa uprednostňuje 1 až 10 hodín.
Ďalej reakcia, kde zlúčenina podľa vzorca D vstupuje do cyklizačnej reakcie, aby vznikla zlúčenina podľa vzorca E, je uskutočnená za prítomnosti alebo neprítomnosti základnej zlúčeniny rozpustenej v rozpúšťadle. V tejto reakcii je možné použiť ľubovoľné rozpúšťadlo, ktoré ovplyvňuje reakciu. Príkladom sú aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a xylén, étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, monoglym a diglym, halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform a chlorid uhličitý, aprotické polárne rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid a dimetylsulfoxid a alkoholy, ako je metanol, etanol a propanol. Ako bázické zlúčeniny sa môžu použiť napríklad alkalické kovy, ako je metalický sodík, metalický draslík, hydridy kovu, ako je hydrid sodíka a hydrid vápnika, anorganické soli, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a uhličitan vápenatý, alkoxidy, ako je nátriummetoxid, nátriumetoxid a kálium-t-butoxid, fluoridy kovu, ako je fluorid sodný a fluorid draselný a organické bázy, ako je trietalamín a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undecén (DBU). Rozmedzie teploty reakcie je vo všeobecnom prípade od 0 do 200 °C, pričom sa uprednostňuje teplota od 0 °C do 200 °C, viacej sa uprednostňuje teplota od teploty miestnosti do 180 °C a reakcia môže prebiehať počas 5 minút až 24 hodín. Bázická zlúčenina sa môže použiť v ekvimolárnom množstve alebo v množstve väčšom než je množstvo zlúčeniny
-8podľa vzorca D. Toto množstvo je približne 1 až 2 násobok zlúčeniny podľa vzorca D.
Eliminácia skupiny chrániacej karboxylovú skupinu ako je symbol R1 a skupina chrániacej aminoskupinu, ako je symbol R3, hydrolýzou zlúčeniny podľa vzorca E dáva možnosť vzniku zlúčeniny podľa vzorca F.
Okrem hydrolýzy je možné aplikovať normálne podmienky hydrolýzy. Hydrolýzu je možné ovplyvniť napríklad prítomnosťou bázickej zlúčeniny, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, minerálnu kyselinu, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina bromovodiková alebo organická kyselina, ako je p-toluénsulfónová kyselina v rozpúšťadle, ako je napríklad voda, alkohol, ako je metanol, etanol alebo propanol, éter ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, ketón, ako je acetón alebo metyletylketón alebo kyselina octová alebo zmes rozpúšťadiel. Reakcia môže prebiehať vo všeobecnom prípade pri teplote miestnosti až 180 °C, pričom sa uprednostňuje teplota miestnosti až 140 °C a reakčná doba môže prebiehať vo všeobecnom prípade v rozmedzí 1 až 24 hodín.
Ďalej zlúčenina podľa vzorca F reagovala s 3-etalaminoazetidínu, aby sa získala zlúčenina 1 podľa vynálezu.
Táto reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu napríklad aromatického uhľovodíka, ako je benzén, toluén alebo xylén, alkoholu ako je metanol alebo etanol, éteru, ako je tetrahydrofurán, dioxánu alebo monoglymu, halogénovaného uhľovodíka, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, aprotického polárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, dietylsulfoxid alebo N-metylpyrrolidon, acetonitril alebo pyridín, za prítomnosti kyslého neutralizačného činidla, ak je to potrebné, napríklad uhličitan sodný, uhličitan vápenatý, trietylamín alebo 1,8-diazybicyklo[5,4,0]undecén (DBU) pri teplote miestnosti až 160 °C. Reakčný čas je v rozmedzí niekoľkých minút až 48 hodin, a preferuje sa rozmedzie od 10 minút do 24 hodin. 3-etylaminoazetín sa môže použiť v ekvimolárnom množstve alebo v množstve väčšom ako je množstvo zlúčeniny podľa vzorca F, pričom sa uprednostňuje molárne množstvo, ktoré je 1 až 5 krát väčšie než je množstvo zlúčeniny podľa vzorca F.
- 9Zlúčenina 1 sa môže premeniť na kyslú adičnú soľ alebo bázickú adičnú soľ spôsobom známym v odbore.
Táto reakcia sa môže uskutočniť v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, ktorým je metanol alebo etanol alebo voda za prítomnosti minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, organická karboxylová kyselina, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina trichlóroctová, trifluóroctová, kyselina fumarová alebo kyselina maleínová, organická sulfónová kyselina, ako je metánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, mezitylénsulfónová kyselina alebo naftalénsulfónová kyselina, bázická zlúčenina ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid horečnatý alebo organická báza obsahujúca dusík, ako je amoniak, trietylamín, trimetylamín, tributylamín, pyridín, Ν,Ν-dimetylanilín, Nmetylpiperidin, N-metylpiperidín, N-metylmorfolín, dietylamín, cyklohexylamín, prokaín, dibenzylamín, N-benzyl-B-fenetylamín, 1-efenamín alebo N,N-dibenzyletyléndiamín, pri teplote miestnosti alebo pri ohrievaní.
Počiatočná zlúčenina podľa vzorca A sa môže produkovať napríklad spôsobom, ktorý je opísaný v jednej z následovných publikácií: J. Heterocyclic. Chem., 22, 1033 (1985), Liebigs Ann. Chem., 29 (1987), J. Med. Chem., 31, 991 (1988), J. Org. Chem., 35, 930 (1970), J. Med. Chem., 29, 2363 (1986), J. Fluorin. Chem. 28, 361 (1985), v dokumente JP 62-246 541 A, JP 63-26 272 A, JP 63-145 268 A, JP 63-198 664 A, JP 63-264 461 A, JP 63-104 974 A.
Na druhú stranu reagujúca zlúčenina podľa vzorca C sa produkovala požadovaným spôsobom. Táto zlúčenina sa môže produkovať substitúciou amínového derivátu za atóm halogénu viazaného na atóme uhlíka, ktorý je členom 6 členného kruhu v súlade so známou substitučnou reakciou halogénamín tak, ako je to uvedené v dokumente WO 97/11 068 A alebo WO 97/38 971 A.
Zlúčenina podľa vynálezu sa získala spôsobom opísaným v texte vyššie a čistila sa spôsobom známym v odbore. V závislosti na podmienkach na izoláciu a čistenie sa získali vo forme soli alebo vo forme volnej karboxylovej kyseliny alebo voľného aminu. Tieto dve formy sa môžu premeniť jedna na druhú, ak je to možné a zlúčenina podľa vynálezu sa môže produkovať v uvedenej forme.
Zlúčenina 1, ktorá má 6-amino-3,5-difluoropyridinylovú skupinu v polohe 1, etylaminoazetidinylovú skupinu v polohe 7 a atóm brómu v polohe 8, a jej soli sa získali spôsobom opísaným v texte vyššie, rovnako ako sa bude opisovať v testoch 1 až 4, vykazujú účinky, ktoré sa nedajú predpovedať s koreláciami štruktúra - aktivita akceptovanými do dnešného dňa v spojení s derivátmi pyridonkarboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzorca I, ktorá má dlhý polčas rozpadu, keď sa aplikuje orálne a vykazuje extrémne vysokú hodnotu biologickej dostupnosti až 78 %, ako sa vypočítalo z AUC až 24 hodín po aplikácii. Zostávajúce výbornými vlastnosťami sú extrémne vysoký potenciál a nepreukázaná fototoxicita, ktorá zodpovedá toxicite špecifickej pre chinolín. Ďalej zlúčenina I a jej soli majú tiež výborné vlastnosti, ktoré znižujú hypertenziu a vedľajší účinok na kožu, ako je dráždenie, potom známe zlúčeniny majú podobné štruktúry.
Zlúčenina 1 a jej soli podľa vynálezu môžu tvoriť v prostriedkoch vhodných na parenterálnu aplikáciu antimikrobiálne činidlo spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Môžu sa aplikovať vo forme injekcie, rektálnou aplikáciou alebo inštaláciou alebo orálnou aplikáciou a môžu sa vyskytovať v pevnej alebo kvapalnej forme. Príklady prípravy injekcie môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné, sterilné vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie a emulzie. Príkladom nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel a vehiklov sú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, napríklad olivový olej a organické estery, ktoré je možné aplikovať injekciou, napríklad etyloleát. Takéto roztoky môžu tiež obsahovať aditíva, ako sú ochranné činidlá, zvlhčovacie činidlá, emulgačné činidlá a dispergačné činidla. Tieto injekcie sa môžu sterilizovať napríklad filtráciou cez bakteriálne filtre alebo pridaním bezprostredne pred použitím sterilizujúceho činidla, ktoré sú vo forme sterilného pevného prostriedku rozpustného v niektorom inom sterilnom médiu, ktoré je vhodné pre injekčnú aplikáciu.
- 11 K prostriedkom vhodných na aplikáciu kvapkaním, pridať okrem zlúčenín podľa vynálezu rozpúšťacie činidlá, ochranné činidlá, izotonické činidlá, zahusťovacie činidlá.
Príklady takýchto pevných prostriedkov vhodných na orálnu aplikáciu zahrnujú kapsule, tablety, pilule, prášok a granule. Pri formulácii takýchto pevných prostriedkov, zlúčeniny podľa vynálezu sa vo všeobecnom prípade zmiešajú s aspoň inertným plnivom napríklad sacharózou, laktózou alebo škrobom. Pri vytvorení prostriedkov, materiálov iných než je inertné plnivo, sa môžu tiež použiť lubrikačné prostriedky (napríklad stearát horečnatý). V kapsuliach, tabletách a piluliach sa môžu použiť pufre. Na tablety a pilule je možné aplikovať črevný obal.
Príklady kvapalných prípravkov na orálnu aplikáciu môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry, ktoré môžu obsahovať obvykle používané inertné riedidlá, ako je napríklad voda. Okrem inertných riedidiel sa tiež môžu pridávať aditíva, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné činidlá alebo suspendačné činidlá, sladidlá a príchute.
Prípravky na rektálnu aplikáciu môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa vynálezu prídavky ako je kakaové maslo a vosk vhodný na rektálne čapíky.
Dávka každej zlúčeniny podľa vynálezu kolísa v závislosti na vlastnostiach zlúčeniny, spôsobe aplikácie, požadovanej dobe liečby a iných faktoroch. Vo všeobecnosti denná dávka môže prednostne byť v rozmedzí od 0,1 do 1 000 mg/kg, ale viacej sa preferuje dávka v rozsahu od 0,5 do 100 mg/kg. Ďalej sa táto denná dávka môže aplikovať podľa potreby v dvoch až štyroch častiach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: Syntéza etyl-84xomo-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridin-2-yl]-6,7difluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylátu
V roztoku chloroformu (objem 5 ml), v ktorom sa pripravil etyl-3-etoxy-2(3-bromo-2,4,5’trifluorobenzoyl)akrylát z etyl-3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl
- 12 acetátu (1,32 g) sa rozpustil spôsobom známym v odvetví. Pridávanie 2-amino6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridínu do reakčnej zmesi sa sledovalo TLC až do okamihu celkovej konverzie na derivát aminoakrylátu. Reakčná zmes sa koncentrovala pri zníženom tlaku a získal sa žltý pevný zvyšok. Ku zvyšku nevodného uhličitanu draselného (v množstve 1,2 g) sa pridal N,Ndimetylformamid (v objeme 2 ml) a zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas 15 minút. Zmes sa nechala vychladnúť. K reakčnej zmesi sa pridal chloroform (v objeme 30 ml) a destilovaná voda (v objeme 300 ml) a zmes sa separovala do jednotlivých vrstiev. Vrstva chloroformu sa dva razy prepláchla destilovanou vodou (v objeme 300 ml), sušila sa cez nevodný síran horečnatý, koncentrácia sa zvýšila pri zníženom tlaku a potom sa nechala stáť. Zrazenina sa získala filtráciou a prepláchla sa etanolom a diizopropyléterom s cieľom získať zlúčeninu uvedenú v názve (v množstve 1,41 g) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia je 198 °C až 203 °C 1H-NMR (CDCI3) δ: 1, 38 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3 Hz), 4,04 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,71 (brs, 1H), 7,20 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Príklad 2: Syntéza 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-6,7-difluoro-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny
Etyl-8-bromo-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluoropyridín-2-yl]-6,7-difluoro-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylát (v množstve 1,38 g) sa pridal ku kvapalnej zmesi 12 % kyseliny chlorovodíkovej (v množstve 3,5 ml) a octovej (v množstve 3,5 ml) a zmes sa ohrievala počas 5-tich hodín za stáleho miešania a spätnom toku. Po pridaní destilovanej vody (v množstve 5 ml) sa zmes nechala vychladnúť. Zrazenina sa zhromaždila filtráciou a potom sa prepláchla etanolom a diizopropyléterom s cieľom získať zlúčeninu uvedenú v názve (v množstve 1,10 g) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 272 °C až 278 °C
- 13 1H-NMR (Dg-DMSO) δ: 6, 80 (s, 2H), 7,99 (t, J=9Hz, 1 H), 8,38 (t, J=9Hz, 1 H),
8.93 (s, 1H) .
Príklad 3: Syntéza 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3etylaminoazetidín-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej kyseliny (zlúčenina 1)
Zmiešali sa 3-etylaminoazetidín (v množstve 700 mg), 1-(6-amino-3,5difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylová kyselina (v množstve 1,5 g), N-metylpyrrolidín (v množstve 2,0 g) a dimetylsulfoxid (v množstve 4,5 g) a zmes sa ohrievala za stáleho miešania pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Potom sa zmes nechala vychladnúť, pridal sa izopropyléter (v množstve 10 ml) a zmes sa miešala a odstránila sa číra vrstva na povrchu zmesi. Rovnaký postup sa opakoval ešte raz a koncentrácia zvyšku sa zvýšila pri zníženom tlaku. Pridal sa etanol (v množstve 5 ml ) a zmes sa ohrievala pri stálom miešaní pri teplote 70 °C počas 30 minút. Zrazenina sa odobrala filtráciou. Vznikla zlúčenina uvedená v názve v množstve 1,38 g) vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 195 °C až 196 °C.
1H-NMR (D6-DMSO) δ: 0,99 (t, J=7Hz, 3H), 2,48 (q, J=7Hz, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,60-4,69 (m, 2H), 6,74 (brs, 2H), 7,88 (d, J=14Hz, 1H),
7.93 (t, J=9Hz, 1H),8,69 (s, 1H).
Príklad 4: Syntéza maleátu 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3etylaminoazetidín-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3karboxylovej kyseliny (zlúčenina 2)
Ku kyseline , 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4dihydrochinolín-3-karboxylovej (1,38 g) sa pridal etanol a ku zmesi sa postupne pridávala kyselina maleínová (400 mg). Zmes sa ohrievala za stáleho miešania pri teplote 70 °C počas 5 hodín. Potom sa zmes ochladila a pevné látky sa
- 14 získali filtráciou. Pevné látky sa prepláchli etanolom. Získala sa zlúčenina uvedená v názve v množstve 1,33 g vo forme bezfarebného prášku.
Teplota topenia: 196 °C až 199 °C.
1H-NMR (De-DMSO) δ: 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 2,93 (q, J=7Hz, 2H), 3,99-4,06(m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1 H), 4,50-4,56(m, 1 H), 4,67-4,74(m, 1 H), 4,74-4,82 (m, 1 H), 6,02 (s, 2H), 6,76 (brs, 2H), 7,95 (t, J=9Hz, 1 H), 7,97 (d, J=14Hz, 1 H), 8,75 (s, 1H).
Testy
Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu, kedy sa hodnotili ich antimikrobiálne účinky, fototoxicita a distribúcia in vivo sú opísané v sekcii testy 1 až 4. Ako zlúčeniny vhodné na porovnanie sa použili zlúčeniny opísané v dokumente WO 97/11 068 A a všeobecne dostupný ciprofloxacín (CPFX) a levofloxacín (LVFX).
Porovnávacia zlúčenina 1:
kyselina 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3-metylaminoazetidín1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
Porovnávacia zlúčenina 2:
kyselina 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-chloro-7-(3-metylaminoazetidin1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová
CPFX:
1-cyklopropyl-6-fluoro-7-(1-piperadinyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylová kyselina
LVFX: S(-)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7Hpyridof 1,2,3-de][1,4]benzoxazín-6-karboxylová kyselina
- 15 (1) Antimikrobiálne účinky
Minimálna koncentrácia inhibície rastu (MIC udáva sa v pg/ml) sa stanovila podľa štandartnej metódy Japan Society of Chemotherapy (opísaná je v publikácii Chemotherapy, 29(1), 76 (1981)). Výsledky sú uvedené v tabuľke č.
1.
Tabuľka č. 1
| Zlúč. 1 | Porov. zlúč. 1 | Porov. zlúč. 2 | CPFX | LVFX | |
| S. aureus 209P | 0,013 | 0,013 | 0,013 | 0,20 | 0,20 |
| MRSA W200 | 0,013 | 0,025 | 0,025 | 0,78 | 0,39 |
| S. epidermis IF012293 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 1,56 | 0,78 |
| E. faecalis IF012580 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 1,56 | 1,56 |
| M. luteus IF012708 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 3,13 | 0,78 |
| B. subtilis ATCC6633 | 0,025 | 0,05 | 0,025 | 0,05 | 0,1 |
| E. coli NIHJ-JC2 | 0,025 | 0,013 | 0,025 | 0,025 | 0,05 |
| K. pneumoniae KC-1 | 0,05 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| P. vulgaris IF03167 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 |
| S. marcescens IF03736 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,2 | 0,78 |
| P.aeruginosa IF03445 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
| P.aeruginosa E-2 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 1,56 |
(2) Test fototoxicity
Test fototoxicity sa uskutočnil nasledovným postupom. Samiciam myší ICR (5 až 6 týždňov staré) sa intravenózne aplikovali testované zlúčeniny (40 mg/kg/ v objeme 10 ml) a vystavili sa počas 4 hodín ultrafialovým lúčom (320 nm až 400 nm, 1,8 mW/cm2/sekundu). Sledovali sa abnormality na ich ušiach v 0. hodine (ihneď po expozícii) a po 24 hodinách a po 48 hodinách.
Abnormality vytvorené na ušiach boli zaradené do nasledovných štandardov: žiadne abnormality (0 bodov), mierne začervenanie kože (1 bod),
- 16 stredné začervenanie kože (2 body) a silné začervenanie kože a opuchnutie (3 body). Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 2.
Tabuľka č. 2
| 0. hodina ( body, frekvencia) | 24 hodín | 48 hodín | |
| Zlúčenina 1 | 0, 0/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
| Porov. zlúčenina 1 | 0, 0/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
| Porov. zlúčenina 2 | 0,7, 2/3 | 0, 0/3 | 0, 0/3 |
(3) Antibakteriálne účinky na klinicky izolované pneumokoky rezistentné na chinolín
Pri použití agarových platní s 5 % defibrinovanou ovčou krvou sa minimálne rastové inhibičné koncentrácie (MIC vyjadrené v pg/ml) proti istým pneumokokom stanovili podľa štandardnej metódy Japan Society of Chemotherapy (opísaná je v publikácii Chemotherapy, 29(1), 76 (1981)). Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 3.
Tabuľka č. 3
| Zlúčenina 1 | Porovnávací a zlúčenina 1 | CPFX | LVFX | |
| Izolovaný kokus 1 | 0,03 | 0,06 | 8 | 2 |
| Izolovaný kokus 5 | 0,12 | 0,5 | 64 | 32 |
Z výsledkov v tabuľke 1 až 3 zlúčenina podľa vynálezu vykazovala antimikrobiálne aktivity porovnateľné alebo lepšie ako porovnávacie zlúčeniny a nevykazovala tiež žiadnu fototoxicitu.
(4) Farmakokinetická štúdia in vivo
Uskutočnil sa výskum absorpcie a vylučovania zlúčenín podľa vynálezu so psami.
0,5 % suspenzia jednej z testovaných zlúčenín v metylcelulóze (10 mg/ml/kg) sa aplikovala per os fenkám bíglov starých 2 až 4 roky po dobu 16 až 17 hodín.
- 17 0,25 hod, 0,5 hod, 1 hod, 2 hod, 4 hod, 6 hod, 8 hod a 24 hod po aplikácii sa odobrali vzorky krvi a získali sa vzorky séra. Aby sa určila rýchlosť vylučovania močom, zhromaždili sa po 24 hodinách po aplikácii vzorky moču. Koncentrácie testovanej zlúčeniny vo vzorkách séra a moču sa merali metódou papierového disku, pričom ako testovacie baktérie sa použil Bacillus subtilis ATCC6633 a stanovil sa rozsah absorpcie a vylučovania. Takto získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka č. 4
| N | Cmax (pg/ml) | Tmax (hod) | Tmax (hod) | AUC 0 až 8 hod (pg.hod/ml) | rozsah vylučovania močom (%) | |
| Zlúčenina 1 | 3 | 4,82 | 1 | 3,8 | 22,8 | 19,8 |
| Zlúčenina 2 | 3 | 3,73 | 1 | 4,8 | 17,6 | 17,4 |
| Porov. zlúčenina 1 | 2 | 2,35 | 0,5 | 2,0 | 8,54 | 14,8 |
| Maleátová soľ porov. zlúč. 1 | 3 | 1,49 | 1 | 3,8 | 7,66 | 16,7 |
Z tabuľky č. 4, kde sú uvedené výsledky farmakokinetickej štúdie in vivo, vyplýva, že zlúčeniny podľa vynálezu sa pri porovnaní s porovnávacími zlúčeninami zlepšili.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčenina 1 a jej soli podľa vynálezu majú charakteristické vlastnosti ktoré, ak sa aplikujú orálne, vykazujú dlhý polčas rozpadu a extrémne vysokú biologickú použiteľnosť, zatiaľ čo si uchovávajú vlastnosti, ako je extrémne veľký antibakteriálny účinok a nízka toxicita. Zlúčenina 1 a jej soli tiež vykazujú skvelé vlastnosti, ako je zníženie hypertenzie a vedľajších účinkov na kožu, ako je vyrážka. Zlúčenina 1 a jej soli sa preto môžu použiť v širokom rozsahu ako pri prevencii a terapii rôznych infekčných ochoreniach u ľudí a zvierat a tiež ako farmaceutické prostriedky pre ryby, môžu sa použiť v poľnohospodárstve, ako
- 18konzervačné činidlá v poľnohospodárstve a podobne. Ďalej sa očakáva, že zlúčenina 1 podľa vynálezu má antivírové účinky, pôsobí najmä proti HIV, a považuje sa za účinnú pri prevencii a liečbe AIDS.
191b -Ĺooj
Claims (7)
1. Zlúčenina 1 -(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina alebo jej soľ.
2. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jeho aktívna zložka je 1 -(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidín-1 -yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina alebo jej soľ.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že je antimikrobiálny farmaceutický prostriedok.
4. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje 1-(6amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovú kyselinu alebo jej soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je antimikrobiálny farmaceutický prostriedok.
6. Použitie 1 -(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylaminoazetidín1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny alebo jej soli ako farmaceutického prostriedku.
7. Spôsob liečby infekčného ochorenia, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu 1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny alebo jej soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18749299 | 1999-07-01 | ||
| PCT/JP2000/004096 WO2001002390A1 (fr) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19162001A3 true SK19162001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| SK285814B6 SK285814B6 (sk) | 2007-08-02 |
Family
ID=16207019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1916-2001A SK285814B6 (sk) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Kyselina 1-(6-amino-3,5-difluoropyridín-2-yl)-8-bromo-7-(3- etylaminoazetidín-1-yl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3- karboxylová alebo jej soľ, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858625B1 (sk) |
| EP (1) | EP1193266B1 (sk) |
| JP (1) | JP3477465B2 (sk) |
| KR (1) | KR100628414B1 (sk) |
| CN (1) | CN1157389C (sk) |
| AT (1) | ATE248162T1 (sk) |
| AU (1) | AU766014B2 (sk) |
| BR (1) | BR0012192A (sk) |
| CA (1) | CA2376760C (sk) |
| CZ (1) | CZ302033B6 (sk) |
| DE (1) | DE60004846T2 (sk) |
| DK (1) | DK1193266T3 (sk) |
| ES (1) | ES2206257T3 (sk) |
| HK (1) | HK1047103B (sk) |
| HU (1) | HUP0201549A3 (sk) |
| IL (2) | IL147043A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02000103A (sk) |
| NO (1) | NO321803B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ516201A (sk) |
| PT (1) | PT1193266E (sk) |
| RU (1) | RU2236408C2 (sk) |
| SK (1) | SK285814B6 (sk) |
| TW (1) | TW576832B (sk) |
| WO (1) | WO2001002390A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200110357B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3477466B2 (ja) | 1999-09-02 | 2003-12-10 | 湧永製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 |
| US7172535B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-02-06 | Volmar John F | Upper back exercise machine and method of use |
| MX2007005892A (es) | 2004-11-17 | 2007-06-19 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Derivados de acido piridonacarboxilico novedosos y sales de los mismos. |
| US8497378B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-07-30 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Process for making quinolone compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| CA2168764C (en) * | 1993-08-13 | 2000-01-18 | Sung June Yoon | Novel quinolone carboxylic acid derivatives |
| CA2290712C (en) * | 1995-09-22 | 2003-09-09 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts, and antibacterial agents containing the same as their effective components |
| EP0897919B1 (en) * | 1996-04-19 | 2004-06-16 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient |
| KR100516379B1 (ko) | 1996-11-28 | 2005-09-26 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약 |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| JPH11292873A (ja) | 1998-04-07 | 1999-10-26 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
-
2000
- 2000-06-22 NZ NZ516201A patent/NZ516201A/xx unknown
- 2000-06-22 CN CNB008095884A patent/CN1157389C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 CZ CZ20014598A patent/CZ302033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AU AU55679/00A patent/AU766014B2/en not_active Ceased
- 2000-06-22 HU HU0201549A patent/HUP0201549A3/hu unknown
- 2000-06-22 CA CA002376760A patent/CA2376760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 PT PT00940804T patent/PT1193266E/pt unknown
- 2000-06-22 BR BR0012192-4A patent/BR0012192A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 SK SK1916-2001A patent/SK285814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 WO PCT/JP2000/004096 patent/WO2001002390A1/ja active IP Right Grant
- 2000-06-22 EP EP00940804A patent/EP1193266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 KR KR1020017016021A patent/KR100628414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES00940804T patent/ES2206257T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60004846T patent/DE60004846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 JP JP2001507827A patent/JP3477465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 AT AT00940804T patent/ATE248162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 MX MXPA02000103A patent/MXPA02000103A/es active IP Right Grant
- 2000-06-22 US US10/019,436 patent/US6858625B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 DK DK00940804T patent/DK1193266T3/da active
- 2000-06-22 RU RU2002102491/04A patent/RU2236408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 IL IL14704300A patent/IL147043A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-27 TW TW089112608A patent/TW576832B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-12 IL IL147043A patent/IL147043A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-18 ZA ZA200110357A patent/ZA200110357B/en unknown
- 2001-12-27 NO NO20016378A patent/NO321803B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108684.2A patent/HK1047103B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0992501B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents | |
| HU194226B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine derivatives, their salts and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| SK19162001A3 (sk) | Zlúčenina, farmaceutický prostriedok a jeho použitie | |
| NZ213099A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP3477466B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| US4971970A (en) | Benzoheterocyclic compounds | |
| JPH0544949B2 (sk) | ||
| EP0897919B1 (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient | |
| KR20070084159A (ko) | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 | |
| CA2102196A1 (en) | 5-aminoquinolone carboxylic acid derivative and antibacterial agent containing the same as active ingredient | |
| CA2252229C (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or their salts, and antibacterial agents containing the same as their effective components | |
| JPH0616678A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| KR100485634B1 (ko) | 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제 | |
| JPH0649059A (ja) | ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH0770110A (ja) | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| KR970001162B1 (ko) | 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH0725873A (ja) | キノロン誘導体又はその塩並びに該化合物を含有する抗菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100622 |