JP3477465B2 - キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 - Google Patents
キノリンカルボン酸誘導体又はその塩Info
- Publication number
- JP3477465B2 JP3477465B2 JP2001507827A JP2001507827A JP3477465B2 JP 3477465 B2 JP3477465 B2 JP 3477465B2 JP 2001507827 A JP2001507827 A JP 2001507827A JP 2001507827 A JP2001507827 A JP 2001507827A JP 3477465 B2 JP3477465 B2 JP 3477465B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- salt
- amino
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は優れた抗菌作用と経口吸収性を有するキノリ
ンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌
剤に関する。
ンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する抗菌
剤に関する。
背景技術
キノリンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中に
は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有するこ
とから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られて
いる。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１
４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１
０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９
８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８−７４
６６７号公報）、トスフロキサシン（特開昭６０−２２
８４７９号公報）等は感染症治療剤として、臨床に多く
利用されている。
は、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有するこ
とから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られて
いる。その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１
４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１
０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９
８６号公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８−７４
６６７号公報）、トスフロキサシン（特開昭６０−２２
８４７９号公報）等は感染症治療剤として、臨床に多く
利用されている。
しかしながら、これらの化合物は、抗菌力、腸管吸収
性、代謝安定性の点で未だ十分なものでなく、またキノ
リンカルボン酸系化合物に特有の光毒性や細胞毒性の軽
減等、改善すべき課題も多く残されている。更に最近で
は、これらの薬剤に対する耐性菌の出現も問題となって
いる。
性、代謝安定性の点で未だ十分なものでなく、またキノ
リンカルボン酸系化合物に特有の光毒性や細胞毒性の軽
減等、改善すべき課題も多く残されている。更に最近で
は、これらの薬剤に対する耐性菌の出現も問題となって
いる。
発明の開示
従って、本発明の目的は、臨床上適用でき、優れた抗
菌力、腸管吸収性、代謝安定性を有し、副作用の少ない
抗菌剤を提供することにある。
菌力、腸管吸収性、代謝安定性を有し、副作用の少ない
抗菌剤を提供することにある。
斯かる実状において、本発明者らは、臨床上優れた薬
剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
Ｒ2はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は置換もし
くは無置換のアミノ基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示
し、Ｒ5はハロゲン原子又は置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ同一又は異なっていてもよ
く、窒素原子、−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝（ここで、Ｒ7は
低級アルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基を示す）を
示し（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つは窒素
原子を示す）、Ｗは窒素原子又は−ＣＲ8＝（ここで、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
す）を示す。〕で表されるピリドンカルボン酸誘導体又
はその塩が、優れた抗菌力を有し合成抗菌剤として有用
であることを見出し、先に国際出願した（ＷＯ９７／１
１０６８号公報）。
剤を提供すべく、鋭意研究を行った結果、下記一般式
（Ｉ） 〔式中、Ｒ1は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、
Ｒ2はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又は置換もし
くは無置換のアミノ基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロ
ゲン原子を示し、Ｒ4は水素原子又はハロゲン原子を示
し、Ｒ5はハロゲン原子又は置換基を有していてもよい
飽和環状アミノ基を示し、Ｒ6は水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基又は保護されていてもよいアミノ基を示
し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ同一又は異なっていてもよ
く、窒素原子、−ＣＨ＝又は−ＣＲ7＝（ここで、Ｒ7は
低級アルキル基、ハロゲン原子又はシアノ基を示す）を
示し（但し、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも１つは窒素
原子を示す）、Ｗは窒素原子又は−ＣＲ8＝（ここで、
Ｒ8は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を示
す）を示す。〕で表されるピリドンカルボン酸誘導体又
はその塩が、優れた抗菌力を有し合成抗菌剤として有用
であることを見出し、先に国際出願した（ＷＯ９７／１
１０６８号公報）。
そして、更に研究を重ねた結果、上記ピリドンカルボ
ン酸誘導体（Ｉ）のうち、１位に６−アミノ−３，５−
ジフルオロピリジニル基、７位にエチルアミノアゼチジ
ニル基、８位に臭素原子を有する下記式 で表される１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミ
ノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその
塩が、極めて優れた抗菌力と耐性菌を含めた幅広い抗菌
スペクトルを有し、キノロン特有の毒性である光毒性を
示さず、また、構造類似の公知化合物に比べて、血圧降
下作用及び発疹等の皮膚に対する副作用が軽減されると
いう優れた性質を有すると共に、更に血中半減期が長
く、バイオアベイラビリティが極めて高く、各種感染症
の予防及び治療薬として極めて有用であることを見出
し、本発明を完成した。
ン酸誘導体（Ｉ）のうち、１位に６−アミノ−３，５−
ジフルオロピリジニル基、７位にエチルアミノアゼチジ
ニル基、８位に臭素原子を有する下記式 で表される１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリ
ジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミ
ノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその
塩が、極めて優れた抗菌力と耐性菌を含めた幅広い抗菌
スペクトルを有し、キノロン特有の毒性である光毒性を
示さず、また、構造類似の公知化合物に比べて、血圧降
下作用及び発疹等の皮膚に対する副作用が軽減されると
いう優れた性質を有すると共に、更に血中半減期が長
く、バイオアベイラビリティが極めて高く、各種感染症
の予防及び治療薬として極めて有用であることを見出
し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、１−（６−アミノ−３，５−ジフル
オロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エ
チルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（以下、「化合物１」という）又はその塩を提供するも
のである。
オロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エ
チルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（以下、「化合物１」という）又はその塩を提供するも
のである。
また本発明は、化合物１又はその塩を有効成分とする
医薬を提供するものである。
医薬を提供するものである。
また本発明は、化合物１又はその塩及び薬学的に許容
される担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。
される担体を含有する医薬組成物を提供するものであ
る。
また本発明は、化合物１又はその塩の医薬としての使
用を提供するものである。
用を提供するものである。
更に本発明は、化合物１又はその塩を投与することを
特徴とする感染症の処置方法を提供するものである。
特徴とする感染症の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物１は、酸付加塩または塩基付加塩の両
方を形成することができる。なお、この塩にはホウ素化
合物とキレートを形成したものも含まれる。
方を形成することができる。なお、この塩にはホウ素化
合物とキレートを形成したものも含まれる。
酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸、リン酸
等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸
等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸
との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ’）
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、
（ロ’）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属との塩、（ハ’）アンモニウム塩、（ニ’）トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物
としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセト
キシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
これらの中では、酸付加塩が好ましく、特にマレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩が好ましい。
等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸
等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸
との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ’）
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、
（ロ’）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属との塩、（ハ’）アンモニウム塩、（ニ’）トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘ
キシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機
塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物
としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセト
キシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。
これらの中では、酸付加塩が好ましく、特にマレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
塩酸塩が好ましい。
本発明の化合物１又はその塩は未溶媒和型のみなら
ず、水和物又は溶媒和物としても存在することができ
る。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び
水和若しくは溶媒和物を含むものである。
ず、水和物又は溶媒和物としても存在することができ
る。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び
水和若しくは溶媒和物を含むものである。
本発明の化合物１又はその塩は任意の方法で製造され
るが、その一例を挙げれば次のとおりである。
るが、その一例を挙げれば次のとおりである。
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素
原子又はアミノ保護基（例えばｔ−ブチル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、１，１，３，３−テトラ
メチルブチル基等）を示す。〕 本発明の化合物１は、化合物（Ａ）にオルトギ酸エチ
ル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類を反
応させてアクリル酸エステル誘導体（Ｂ）とした後、ア
ミノ化合物（Ｃ）を反応させ化合物（Ｄ）とし、次いで
環化反応に付して化合物（Ｅ）とし、これを加水分解す
るとにより化合物（Ｆ）とした後、３−エチルアミノア
ゼチジンと反応させることにより得ることができる。
原子又はアミノ保護基（例えばｔ−ブチル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、１，１，３，３−テトラ
メチルブチル基等）を示す。〕 本発明の化合物１は、化合物（Ａ）にオルトギ酸エチ
ル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類を反
応させてアクリル酸エステル誘導体（Ｂ）とした後、ア
ミノ化合物（Ｃ）を反応させ化合物（Ｄ）とし、次いで
環化反応に付して化合物（Ｅ）とし、これを加水分解す
るとにより化合物（Ｆ）とした後、３−エチルアミノア
ゼチジンと反応させることにより得ることができる。
化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反応は通常
０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行われ、反
応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時
間である。またオルトギ酸エステルの使用量は、化合物
（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モル
が好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカ
ルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の
量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわ
け約１〜１０倍モルが好ましい。
０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行われ、反
応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時
間である。またオルトギ酸エステルの使用量は、化合物
（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モル
が好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカ
ルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の
量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわ
け約１〜１０倍モルが好ましい。
化合物（Ｃ）との反応は無溶媒又は適当な溶媒中で行
われる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影響
しないものであればいずれでもよく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。本反応は通常０〜１
５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ反応時間は、
通常１０分〜４８時間である。化合物（Ｃ）の使用量は
化合物（Ａ）に対して、等モル以上、好ましくは等モル
〜２倍モルである。
われる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影響
しないものであればいずれでもよく、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪
族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。本反応は通常０〜１
５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ反応時間は、
通常１０分〜４８時間である。化合物（Ｃ）の使用量は
化合物（Ａ）に対して、等モル以上、好ましくは等モル
〜２倍モルである。
また別法として、化合物（Ａ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール等のアセタール類を反応
させた後、化合物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導
くこともできる。アセタール類との反応に使用される溶
媒としては、本反応に影響しないものならいずれのもの
を用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられる。
本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃
で行われ、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは
１〜１０時間である。
ホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジエチルアセタール等のアセタール類を反応
させた後、化合物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導
くこともできる。アセタール類との反応に使用される溶
媒としては、本反応に影響しないものならいずれのもの
を用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられる。
本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃
で行われ、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは
１〜１０時間である。
次に、化合物（Ｄ）を環化反応に付して化合物（Ｅ）
を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当
な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒として
は、反応に影響を与えないものであればいずれも使用で
き、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような
芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のよう
なエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。また使用される塩基
性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等の
ようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カル
シウム、等のような金属水素化物；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のよ
うな無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のようなアルコキ
シド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のような
金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等のような有
機塩基類が挙げられる。本反応の温度は通常０〜２００
℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応は通常５分
〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化合物
（Ｄ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜２倍モ
ルがよい。
を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当
な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒として
は、反応に影響を与えないものであればいずれも使用で
き、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような
芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のよう
なエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極
性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のよ
うなアルコール類等が挙げられる。また使用される塩基
性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等の
ようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カル
シウム、等のような金属水素化物；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のよ
うな無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のようなアルコキ
シド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のような
金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等のような有
機塩基類が挙げられる。本反応の温度は通常０〜２００
℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応は通常５分
〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化合物
（Ｄ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜２倍モ
ルがよい。
化合物（Ｅ）を加水分解して、Ｒ1のカルボキシ保護
基及び／又はＲ3のアミノ保護基を脱離することにより
化合物（Ｆ）を得ることができる。
基及び／又はＲ3のアミノ保護基を脱離することにより
化合物（Ｆ）を得ることができる。
加水分解は、通常の加水分解に用いられる反応条件の
いずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいは
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケ
トン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われ
る。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜
１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。
いずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基
性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいは
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエ
ーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケ
トン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われ
る。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜
１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間であ
る。
更に、化合物（Ｆ）を３−エチルアミノアゼチジンと
反応させることにより本発明の化合物１が得られる。
反応させることにより本発明の化合物１が得られる。
本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；アセ
トニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒
中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等の存在下、
室温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４
８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。３−エチ
ルアミノアゼチジンの使用量は化合物（Ｆ）に対して等
モル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール等のような
アルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノ
グライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；アセ
トニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒
中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等の存在下、
室温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４
８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。３−エチ
ルアミノアゼチジンの使用量は化合物（Ｆ）に対して等
モル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。
化合物１は、常法に従い酸付加塩又は塩基付加塩とす
ることができる。
ることができる。
本反応は、メタノール、エタノール等のようなアルコ
ール類あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物１を塩
酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイ
ン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸、或
いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム等の塩基性化合物、アンモニ
ア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフ
ェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の
含窒素有機塩基の存在下、室温又は適宜加熱することに
より行われる。
ール類あるいは水等の極性溶媒中、本発明化合物１を塩
酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイ
ン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸、或
いは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム等の塩基性化合物、アンモニ
ア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフ
ェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の
含窒素有機塩基の存在下、室温又は適宜加熱することに
より行われる。
尚、原料化合物（Ａ）は、例えば以下の文献に記載の
方法又はこれに準じた方法で製造することができる。
方法又はこれに準じた方法で製造することができる。
（１）J. Heterocyclic Chem. 22,1033(1985)
（２）Liebigs Ann. Chem. 29(1987)
（３）J. Med. Chem. 31,991(1988)
（４）J. Org. Chem.3 5,930(1970)
（５）特開昭６２−２４６５４１号
（６）特開昭６２−２６２７２号
（７）特開昭６３−１４５２６８号
（８）J. Med. Chem. 29,2363 (1986)
（９）J. Fluorln. Chem. 28,361(1985)
（１０）特開昭６３−１９８６６４号
（１１）特開昭６３−２６４４６１号
（１２）特開昭６３−１０４９７４号
また、原料化合物（Ｃ）は任意の方法によって製造で
きる。例えば、ＷＯ９７／１１０６８号公報及びＷＯ９
７／３８９７１号公報に記載のような、公知のハロゲン
−アミン置換反応に従い、６員環を構成する炭素原子に
結合しているハロゲン原子をアミン誘導体で置換するこ
とにより製造することができる。
きる。例えば、ＷＯ９７／１１０６８号公報及びＷＯ９
７／３８９７１号公報に記載のような、公知のハロゲン
−アミン置換反応に従い、６員環を構成する炭素原子に
結合しているハロゲン原子をアミン誘導体で置換するこ
とにより製造することができる。
このようにして得られた本発明の化合物は、常法に従
って単離、精製することができる。単離、精製条件によ
って、塩の形、遊離カルボン酸や遊離のアミンの形で得
られるが、これらは所望により相互に変換され、目的と
する形の本発明の化合物が製造される。
って単離、精製することができる。単離、精製条件によ
って、塩の形、遊離カルボン酸や遊離のアミンの形で得
られるが、これらは所望により相互に変換され、目的と
する形の本発明の化合物が製造される。
かくして得られた１位に６−アミノ−３，５−ジフル
オロピリジニル基、７位にエチルアミノアゼチジニル
基、８位に臭素原子を有する化合物１及びその塩は、試
験例１〜４に示すように、一般式（Ｉ）で表されるピリ
ドンカルボン酸誘導体に関してこれまで考えられていた
構造活性相関から予測できない効果、即ち極めて優れた
抗菌力とキノロンに特有の毒性である光毒性を示さない
等の優れた性質を保持したまま、更に経口投与での血中
半減期が長く、投与後から２４時間までのＡＵＣから計
算したバイオアベイラビリティが７８％であるという極
めて高い値を示す。また、化合物１及びその塩は、構造
類似の公知化合物に比べて、血圧降下作用及び発疹等の
皮膚に対する副作用が軽減されるという優れた性質を有
する。
オロピリジニル基、７位にエチルアミノアゼチジニル
基、８位に臭素原子を有する化合物１及びその塩は、試
験例１〜４に示すように、一般式（Ｉ）で表されるピリ
ドンカルボン酸誘導体に関してこれまで考えられていた
構造活性相関から予測できない効果、即ち極めて優れた
抗菌力とキノロンに特有の毒性である光毒性を示さない
等の優れた性質を保持したまま、更に経口投与での血中
半減期が長く、投与後から２４時間までのＡＵＣから計
算したバイオアベイラビリティが７８％であるという極
めて高い値を示す。また、化合物１及びその塩は、構造
類似の公知化合物に比べて、血圧降下作用及び発疹等の
皮膚に対する副作用が軽減されるという優れた性質を有
する。
本発明の化合物１又はその塩は、抗菌剤として、注
射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形
態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体ととも
に組成物を処方することができる。
射、経直腸、点眼等の非経口投与、固形若しくは液体形
態での経口投与等のための製薬上許容し得る担体ととも
に組成物を処方することができる。
注射のための製剤としては、製薬上許容し得る無菌の
水溶液若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げ
られ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、例えばオリーブオイル及び注射可能な有機エステ
ル、例えばオレイン酸エチル等が挙げられる。また、斯
かる溶液には適宜防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等
の補助剤を含有することができる。これらの注射剤は、
例えば細菌保持フィルターによる濾過、使用直前に滅菌
剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無
菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌
することができる。
水溶液若しくは非水溶液、懸濁液若しくは乳濁液が挙げ
られ、非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例として
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物
油、例えばオリーブオイル及び注射可能な有機エステ
ル、例えばオレイン酸エチル等が挙げられる。また、斯
かる溶液には適宜防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等
の補助剤を含有することができる。これらの注射剤は、
例えば細菌保持フィルターによる濾過、使用直前に滅菌
剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無
菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌
することができる。
点眼投与のための製剤には、必要に応じ本発明化合物
に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等
を加えることができる。
に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等
を加えることができる。
経口投与のための固形製剤としては、カプセル剤、錠
剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられるが、斯かる固
形製剤の調整にあたっては、一般に本発明化合物を少な
くとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はデンプンと混和する。また通常の製剤化において不活
性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステア
リン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、
錠剤及び丸剤の場合には、更に緩衝剤を用いてもよく、
錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられるが、斯かる固
形製剤の調整にあたっては、一般に本発明化合物を少な
くとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロース、乳糖又
はデンプンと混和する。また通常の製剤化において不活
性希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステア
リン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、
錠剤及び丸剤の場合には、更に緩衝剤を用いてもよく、
錠剤及び丸剤には腸溶性被膜を施してもよい。
経口投与のための液体製剤としては、通常使用される
不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、
溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げら
れる。また、斯かる不活性希釈剤に加えて湿潤剤、乳
化、懸濁剤の他、甘味、調味及び香味剤等の補助剤も配
合することができる。
不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、
溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシール剤が挙げら
れる。また、斯かる不活性希釈剤に加えて湿潤剤、乳
化、懸濁剤の他、甘味、調味及び香味剤等の補助剤も配
合することができる。
経直腸剤投与のための製剤には、必要に応じ本発明化
合物に加えてカカオ脂又は坐剤ワックス等の賦形剤を含
有することができる。
合物に加えてカカオ脂又は坐剤ワックス等の賦形剤を含
有することができる。
本発明化合物の投与量は、化合物の性状、投与経路、
所望の処置期間及びその他の要因によって左右される
が、一般に一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特
に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望
によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することも
できる。
所望の処置期間及びその他の要因によって左右される
が、一般に一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特
に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望
によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することも
できる。
実施例
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説
明する。
明する。
参考例１
エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミノ）
−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレートの合成 １．３２ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成し
た３−エトキシ−２−（３−ブロモ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶か
したクロロホルム溶液５ｍＬに、２−アミノ−６−（ｔ
−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬ
Ｃで反応を追跡しながらアミノアクリレート体への変換
が終了するまで加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄
色の固形残渣を得た。これに、１．２ｇの無水炭酸カリ
ウムと２ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて
９０℃で１５分撹拌した。放冷し、３０ｍＬのクロロホ
ルムと３００ｍＬの蒸留水を加えて分液、ついでクロロ
ホルム層を、３００ｍＬの蒸留水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。
析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って、１．４１ｇの標記化合物を無色粉末として
得た。
−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボキシレートの合成 １．３２ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成し
た３−エトキシ−２−（３−ブロモ−２，４，５−トリ
フルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶か
したクロロホルム溶液５ｍＬに、２−アミノ−６−（ｔ
−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬ
Ｃで反応を追跡しながらアミノアクリレート体への変換
が終了するまで加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄
色の固形残渣を得た。これに、１．２ｇの無水炭酸カリ
ウムと２ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて
９０℃で１５分撹拌した。放冷し、３０ｍＬのクロロホ
ルムと３００ｍＬの蒸留水を加えて分液、ついでクロロ
ホルム層を、３００ｍＬの蒸留水で２回洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し放置した。
析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って、１．４１ｇの標記化合物を無色粉末として
得た。
融点：１９８−２０３℃1
H-NMR(CDCl3)δ；
1.38(s,9H), 1.40(t,J=7Hz,3H), 4.04(q,J=7Hz,2H),
4.71(brs,1H), 7.20(dd,J=8Hz,10Hz,1H), 8.36(dd,J=9H
z,10Hz,1H), 8.54(s,1H) 参考例２ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミ
ノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，
７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート１．３８ｇを３．５ｍＬの１
２％塩酸と３．５ｍＬの酢酸の混液に加えて、５時間撹
拌加熱還流した。５ｍＬの蒸留水を加えた後放冷し、析
出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って１．１０ｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
4.71(brs,1H), 7.20(dd,J=8Hz,10Hz,1H), 8.36(dd,J=9H
z,10Hz,1H), 8.54(s,1H) 参考例２ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成 エチル ８−ブロモ−１−［６−（ｔ−ブチルアミ
ノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，
７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボキシレート１．３８ｇを３．５ｍＬの１
２％塩酸と３．５ｍＬの酢酸の混液に加えて、５時間撹
拌加熱還流した。５ｍＬの蒸留水を加えた後放冷し、析
出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの
順に洗って１．１０ｇの標記化合物を無色粉末として得
た。
融点：２７２−２７８℃1
H-NMR(d6DMSO)δ；
6.80(s,2H), 7.99(t,J=9Hz,1H), 8.38(t,J=9Hz,1H),
8.93(s,1H) 実施例１ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１）の合成 ３−エチルアミノアゼチジン７００ｍｇ、１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８
−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１．５ｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン２．０ｇ及びジメチルスルホキシド４．５
ｇを混合し、４０℃で２４時間加熱攪拌した。放冷後、
イソプロピルエーテル１０ｍＬを加えて攪拌し、上澄み
を除き、同じ操作をもう一度繰り返し、残渣を減圧下濃
縮した。エタノール５ｍＬを加えて３０分間、７０℃で
加熱攪拌した。析出した固体をろ取した。１．３８ｇの
標記化合物を得た。
8.93(s,1H) 実施例１ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１）の合成 ３−エチルアミノアゼチジン７００ｍｇ、１−（６−
アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８
−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１．５ｇ、Ｎ−メチ
ルピロリジン２．０ｇ及びジメチルスルホキシド４．５
ｇを混合し、４０℃で２４時間加熱攪拌した。放冷後、
イソプロピルエーテル１０ｍＬを加えて攪拌し、上澄み
を除き、同じ操作をもう一度繰り返し、残渣を減圧下濃
縮した。エタノール５ｍＬを加えて３０分間、７０℃で
加熱攪拌した。析出した固体をろ取した。１．３８ｇの
標記化合物を得た。
性状：無色粉末
融点：１９５−１９６℃1
H-NMR(d6-DMSO)δ；
0.99(t,J=7Hz,3H), 2.48(q,J=7Hz,2H), 4.05-4.15(m,
2H), 4.35-4.42(m,1H), 4.60-4.69(m,2H), 6.74(brs,2
H), 7.88(d,J=14Hz,1H),7.93(t,J=9Hz,1H), 8.69(s,1H) 実施例２ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 マレイン酸塩（化
合物２）の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチ
ジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１．３８ｇをエタ
ノール１３ｍＬに加えてマレイン酸４００ｍｇを少しず
つ加えた。７０℃で５時間加熱還流した。放冷後、固体
をろ取した。固体をエタノールで洗浄した。１．３３ｇ
の標記化合物を得た。
2H), 4.35-4.42(m,1H), 4.60-4.69(m,2H), 6.74(brs,2
H), 7.88(d,J=14Hz,1H),7.93(t,J=9Hz,1H), 8.69(s,1H) 実施例２ １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−
イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジ
ン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 マレイン酸塩（化
合物２）の合成 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２
−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチ
ジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１．３８ｇをエタ
ノール１３ｍＬに加えてマレイン酸４００ｍｇを少しず
つ加えた。７０℃で５時間加熱還流した。放冷後、固体
をろ取した。固体をエタノールで洗浄した。１．３３ｇ
の標記化合物を得た。
性状：無色粉末
融点：１９６−１９９℃1
H-NMR(d6-DMSO)δ；
1.16(t,J=7Hz,3H), 2.93(q,J=7Hz,2H), 3.99-4.06(m,
1H), 4.41-4.48(m,1H), 4.50-4.56(m,1H), 4.67-4.74
(m,1H), 4.74-4.82(m,1H), 6.02(s,2H), 6.76(brs,2H),
7.95(t,J=9Hz,1H), 7.97(d,J=14Hz,1H),8.75(s,1H) 試験例 本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、体
内動態の各試験結果を試験例１〜４に示す。比較化合物
として、ＷＯ９７／１１０６８公報に記載の下記化合物
並びに市販のシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）及びレボ
フロキサシン（ＬＶＦＸ）を用いた。
1H), 4.41-4.48(m,1H), 4.50-4.56(m,1H), 4.67-4.74
(m,1H), 4.74-4.82(m,1H), 6.02(s,2H), 6.76(brs,2H),
7.95(t,J=9Hz,1H), 7.97(d,J=14Hz,1H),8.75(s,1H) 試験例 本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、体
内動態の各試験結果を試験例１〜４に示す。比較化合物
として、ＷＯ９７／１１０６８公報に記載の下記化合物
並びに市販のシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）及びレボ
フロキサシン（ＬＶＦＸ）を用いた。
比較化合物１：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオ
ロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−メチ
ルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 比較化合物２：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオ
ロピリジン−２−イル）−８−クロロ−７−（３−エチ
ルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 ＣＰＦＸ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 ＬＶＦＸ：Ｓ（−）−９−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 （１）抗菌作用 日本化学療法学会標準法（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰ
Ｙ，２９（１），７６，１９８１）に準じ、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表１
に示す。
ロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−メチ
ルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 比較化合物２：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオ
ロピリジン−２−イル）−８−クロロ−７−（３−エチ
ルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸 ＣＰＦＸ：１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 ＬＶＦＸ：Ｓ（−）−９−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 （１）抗菌作用 日本化学療法学会標準法（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰ
Ｙ，２９（１），７６，１９８１）に準じ、最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表１
に示す。
（２）光毒性試験
次の方法により光毒性試験を行なった。
雌ＩＣＲマウス（５〜６週齢）に被験化合物を静脈内
投与（４０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬ）した後、紫外線（３
２０〜４００ｎｍ，１．８ｍＷ／cm2／ｓｅｃ）を４時
間照射した。照射直後を０時間とし、２４、４８時間後
の耳の異常を観察した。
投与（４０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬ）した後、紫外線（３
２０〜４００ｎｍ，１．８ｍＷ／cm2／ｓｅｃ）を４時
間照射した。照射直後を０時間とし、２４、４８時間後
の耳の異常を観察した。
耳の異常については、異常無し（０点）、軽度の紅斑
（１点）、中等度紅斑（２点）、重度の紅斑又は浮腫
（３点）として評価した。結果を表２に示す。
（１点）、中等度紅斑（２点）、重度の紅斑又は浮腫
（３点）として評価した。結果を表２に示す。
（３）臨床分離キノロン耐性肺炎球菌に対する抗菌作用
日本化学療法学会標準法（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰ
Ｙ，２９（１），７６，１９８１）に準じ、５％羊脱繊
血加寒天平板を用いて、肺炎球菌の最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表３に示
す。
Ｙ，２９（１），７６，１９８１）に準じ、５％羊脱繊
血加寒天平板を用いて、肺炎球菌の最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表３に示
す。
表１〜表３の結果から、本発明の化合物は、比較化合
物と同等若しくはそれ以上の優れた抗菌活性を示し、光
毒性についても陰性であった。
物と同等若しくはそれ以上の優れた抗菌活性を示し、光
毒性についても陰性であった。
（４）体内動態
本発明化合物のイヌにおける吸収性と排泄性を検討し
た。
た。
１６〜１７時間絶食させた２〜４年齢の雄性ビーグル
犬に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（10
mg/mL/kg）を強制経口投与した。投与後、０．２５、
０．５、１、２、４、６、８及び２４時間に採血を行な
い血清を得た。また、尿中排泄率を測定するために投与
２４時間後までの尿を採取した。血清中及び尿中の被験
化合物濃度をBacillus subtilis ATCC6633を検定菌とす
るペーパーディスク法により測定し、吸収性と排泄性を
評価した。得られた結果を表４に示す。
犬に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（10
mg/mL/kg）を強制経口投与した。投与後、０．２５、
０．５、１、２、４、６、８及び２４時間に採血を行な
い血清を得た。また、尿中排泄率を測定するために投与
２４時間後までの尿を採取した。血清中及び尿中の被験
化合物濃度をBacillus subtilis ATCC6633を検定菌とす
るペーパーディスク法により測定し、吸収性と排泄性を
評価した。得られた結果を表４に示す。
表４より本発明化合物の体内動態は、比較化合物と比
較して著しく改善されていた。
較して著しく改善されていた。
産業上の利用可能性
本発明の化合物１及びその塩は、極めて抗菌効果が高
く低毒性であるという性質を保持しつつ、経口投与での
血中半減期が長く、バイオアベイラビリティが極めて高
いという特徴を有する。更に化合物１及びその塩は、構
造類似の公知化合物に比べて、血圧降下作用及び発疹等
の皮膚に対する副作用が軽減されているという優れた性
質を有している。従って、人体及び動物に対する各種感
染症の予防及び治療薬として、また、魚病変、農薬、食
品保存剤等として広く使用することができる。更に、本
発明の化合物１は抗ウイルス作用、特にＨＩＶ（人免疫
不全ウイルス）作用を有することが期待でき、エイズの
予防又は治療に効果を有すると考えられる。
く低毒性であるという性質を保持しつつ、経口投与での
血中半減期が長く、バイオアベイラビリティが極めて高
いという特徴を有する。更に化合物１及びその塩は、構
造類似の公知化合物に比べて、血圧降下作用及び発疹等
の皮膚に対する副作用が軽減されているという優れた性
質を有している。従って、人体及び動物に対する各種感
染症の予防及び治療薬として、また、魚病変、農薬、食
品保存剤等として広く使用することができる。更に、本
発明の化合物１は抗ウイルス作用、特にＨＩＶ（人免疫
不全ウイルス）作用を有することが期待でき、エイズの
予防又は治療に効果を有すると考えられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 平尾 勇造
広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製
薬株式会社内
(72)発明者 大下 嘉弘
広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製
薬株式会社内
(72)発明者 林 則博
広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製
薬株式会社内
(72)発明者 天野 浩貴
広島県高田郡甲田町下甲立1624 湧永製
薬株式会社内
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチル
アミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又は
その塩。 - 【請求項２】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチル
アミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又は
その塩を有効成分とする医薬。 - 【請求項３】 抗菌薬である請求項２記載の医薬。
- 【請求項４】 １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ
ピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチル
アミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又は
その塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成
物。 - 【請求項５】 抗菌薬組成物である請求項４記載の医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-187492 | 1999-07-01 | ||
| JP18749299 | 1999-07-01 | ||
| PCT/JP2000/004096 WO2001002390A1 (fr) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3477465B2 true JP3477465B2 (ja) | 2003-12-10 |
Family
ID=16207019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001507827A Expired - Fee Related JP3477465B2 (ja) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6858625B1 (ja) |
| EP (1) | EP1193266B1 (ja) |
| JP (1) | JP3477465B2 (ja) |
| KR (1) | KR100628414B1 (ja) |
| CN (1) | CN1157389C (ja) |
| AT (1) | ATE248162T1 (ja) |
| AU (1) | AU766014B2 (ja) |
| BR (1) | BR0012192A (ja) |
| CA (1) | CA2376760C (ja) |
| CZ (1) | CZ302033B6 (ja) |
| DE (1) | DE60004846T2 (ja) |
| DK (1) | DK1193266T3 (ja) |
| ES (1) | ES2206257T3 (ja) |
| HK (1) | HK1047103B (ja) |
| HU (1) | HUP0201549A3 (ja) |
| IL (2) | IL147043A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02000103A (ja) |
| NO (1) | NO321803B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ516201A (ja) |
| PT (1) | PT1193266E (ja) |
| RU (1) | RU2236408C2 (ja) |
| SK (1) | SK285814B6 (ja) |
| TW (1) | TW576832B (ja) |
| WO (1) | WO2001002390A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200110357B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02002220A (es) * | 1999-09-02 | 2002-09-02 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Derivados de acido quinolincarboxilico o su sal. |
| US7172535B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-02-06 | Volmar John F | Upper back exercise machine and method of use |
| KR20070084159A (ko) * | 2004-11-17 | 2007-08-24 | 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 | 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 |
| PT3214083T (pt) * | 2008-09-24 | 2020-12-04 | Melinta Subsidiary Corp | Processo de preparação compostos de quinolona |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO177302C (no) * | 1989-03-16 | 1995-08-23 | Esteve Labor Dr | Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater |
| JP2758722B2 (ja) * | 1993-08-13 | 1998-05-28 | ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド | 新規キノロンカルボン酸誘導体 |
| PT992501E (pt) | 1995-09-22 | 2003-01-31 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Derivados de acido piridonacarboxilico como agentes antibacterianos |
| JP3484703B2 (ja) * | 1996-04-19 | 2004-01-06 | 湧永製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抵抗剤 |
| ATE247089T1 (de) * | 1996-11-28 | 2003-08-15 | Wakunaga Pharma Co Ltd | Pyridoncarbonsäurederivate oder ihre salze und diese als aktive bestandteile enthaltende medikamente |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| JPH11292873A (ja) * | 1998-04-07 | 1999-10-26 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
-
2000
- 2000-06-22 KR KR1020017016021A patent/KR100628414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 WO PCT/JP2000/004096 patent/WO2001002390A1/ja active IP Right Grant
- 2000-06-22 DK DK00940804T patent/DK1193266T3/da active
- 2000-06-22 AU AU55679/00A patent/AU766014B2/en not_active Ceased
- 2000-06-22 RU RU2002102491/04A patent/RU2236408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 NZ NZ516201A patent/NZ516201A/xx unknown
- 2000-06-22 CA CA002376760A patent/CA2376760C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 CZ CZ20014598A patent/CZ302033B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 MX MXPA02000103A patent/MXPA02000103A/es active IP Right Grant
- 2000-06-22 SK SK1916-2001A patent/SK285814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 US US10/019,436 patent/US6858625B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 JP JP2001507827A patent/JP3477465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 EP EP00940804A patent/EP1193266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 AT AT00940804T patent/ATE248162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 IL IL14704300A patent/IL147043A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-22 PT PT00940804T patent/PT1193266E/pt unknown
- 2000-06-22 ES ES00940804T patent/ES2206257T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60004846T patent/DE60004846T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 BR BR0012192-4A patent/BR0012192A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 HU HU0201549A patent/HUP0201549A3/hu unknown
- 2000-06-22 CN CNB008095884A patent/CN1157389C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 TW TW089112608A patent/TW576832B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-12 IL IL147043A patent/IL147043A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-18 ZA ZA200110357A patent/ZA200110357B/en unknown
- 2001-12-27 NO NO20016378A patent/NO321803B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 HK HK02108684.2A patent/HK1047103B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2177945C1 (ru) | Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль | |
| JP3477465B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| JP3477466B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JP3995705B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩 | |
| JP3484703B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抵抗剤 | |
| JPH0616678A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0770110A (ja) | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030916 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090926 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100926 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100926 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110926 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110926 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110926 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |