NO321803B1 - Kinolinkarboksylsyrederivater eller salter derav, medikament eller medikamentblanding som omfatter dem, samt anvendelse derav - Google Patents

Kinolinkarboksylsyrederivater eller salter derav, medikament eller medikamentblanding som omfatter dem, samt anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO321803B1
NO321803B1 NO20016378A NO20016378A NO321803B1 NO 321803 B1 NO321803 B1 NO 321803B1 NO 20016378 A NO20016378 A NO 20016378A NO 20016378 A NO20016378 A NO 20016378A NO 321803 B1 NO321803 B1 NO 321803B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
acid
salts
amino
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO20016378A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016378L (no
NO20016378D0 (no
Inventor
Akira Yazaki
Yoshiko Niino
Yasuhiro Kuramoto
Yuzo Hirao
Yoshihiro Ohshita
Norihiro Hayashi
Hirotaka Amano
Original Assignee
Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakunaga Pharma Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharma Co Ltd
Publication of NO20016378D0 publication Critical patent/NO20016378D0/no
Publication of NO20016378L publication Critical patent/NO20016378L/no
Publication of NO321803B1 publication Critical patent/NO321803B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører kinolinkarboksylsyrederivater og salter derav som har utmerkede antimikrobielle virkninger og oral absorbsjon samt antimikrobielle medikamenter og medikamentblandinger som omfatter disse. Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av kinolinkarboksylsyrederivater og salter derav, for fremstilling av et medikament for behandling av infeksjonssykdom.
Forbindelser som har basis-skjelettet til kinolinkarboksylsyre omfatter som
kjent mange forbindelser egnet som syntetiske antimikrobielle midler som følge av deres utmerkede antimikrobielle virkninger og brede antimikrobielle spektra. Blant slike forbindelser har norftoxacin (JP 53-141286 A), enoxacin (JP 55-31042 A), ofloxacin (JP 57-46986 A), ciprofloxacin (JP 58-74667 A), tosufloxacin (JP 60-228479) og lignende, utstrakt anvendelse i klinikken som terapeutiske midler mot infeksjonssykdommer.
Disse forbindelsene er imidlertid ikke enda tilfredsstillende med hensyn til antimikrobieile virkninger, intestinal absorbsjon og metabolsk stabilitet, og mange problemer gjenstår å løse, som f .eks. reduksjon av fototoksisitet og cytotoksisitet,
som begge er spesifikke for kinolinkarboksylsyre og dens derivater. Nylig har også oppdagelsen av resistente bakterier mot disse medikamentene skapt et problem.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe et antimikrobielt middel, som er klinisk anvendelig, har fremragende antimikrobiell styrke, intestinal absorbsjon og metabolsk stabilitet, samt få bivirkninger.
På bakgrunn av dette har oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse gjort en betydelig forskningsinnsats for å utvikle klinisk fremragende medikamenter. Som et resultat er det funnet at pyridonkarboksylsyrederivater, som er representert gjennom følgende formel (I):
hvor R<1> utgjør et hydrogenatom eller en karboksyl-beskyttende gruppe, R2 utgjør en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller en substituert eller usubstituert
aminogruppe, R<3> utgjør et hydrogenatom eller et halogenatom, R4 utgjør et hydrogenatom eller et halogenatom, R<5> utgjør et halogenatom eller en substituert eller usubstituert, mettet cyklisk aminogruppe, R6 utgjør et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en beskyttet eller ubeskyttet aminogruppe, X, Y og Z kan være like eller forskjellige og utgjør uavhengig av hverandre et nitrogenatom, -CH= eller -CR<7>=, hvor R7 utgjør en lavere alkylgruppe, et halogenatom eller en cyanogruppe, med det forbehold at minst den ene av X, Y og Z utgjør et nitrogenatom, og W utgjør et nitrogenatom eller -CR<8>=, hvor R<8> utgjør et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og salter derav, har fremragende antimikrobiell styrke og er egnet som syntetiske antimikrobielle midler, og en internasjonal PCT-søknad ble innlevert (WO 97/11068 A).
Oppfinnerne har som resultat av videre forskning, funnet at blant overnevnte pyridonkarboksylsyrederivater (I), har 1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl) -8-bromo-7-(3-etylamino-azetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre, som har en 6-amino-3,5-difluorpyridinylgruppe i 1-stillingen, en etylaminoazetidinylgruppe i 7-stillingen og et bromatom i 8-stillingen og som kan representeres ved den følgende formel:
og dets salter, fremragende egenskaper ved at de har en ekstremt god antimikrobiell styrke og et bredt antimikrobielt spektrum som dekker resistente bakterier, ikke oppviser fototoksisitet, som er toksisitets-spesifikke overfor kinolon, og har mindre antihypertensiv effekt og bivirkninger på huden, så som utslett, enn kjente forbindelser av lignende struktur, og dessuten har lang halveringstid i blodet, meget høy biotilgjengelighet og er meget velegnet som forebyggende og terapeutisk middel mot diverse infeksjonssykdommer.
Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 1 -(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-bromo-7-(3-etylamino-azetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (heretter betegnet "Forbindelse 1") eller et salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et medikament som, som virkestoff, omfatter Forbindelse 1 eller et salt derav. Foretrukket er medikamentet ifølge oppfinnelsen et antimikrobielt medikament.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en legemiddelblanding som omfatter Forbindelse 1 eller et salt derav, og eh farmasøytisk akseptabel bærer. Foretrukket er medikamentblandingen ifølge oppfinnelsen en antimikrobiell blanding.
Foreliggende oppfinnelse muliggjør dessuten anvendelse av Forbindelse 1 eller et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av infeksjonssykdom.
Forbindelse 1 ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles både som syreaddisjonssalter og baseaddisjonssalter. Det skai bemerkes at de forbindelsene som danner chelater med borforbindelser også er inkludert i slike salter.
Eksempler på syreaddisjonssalter er (a) salter med mineralsyrer, så som saltsyre, svovelsyre og fosforsyre, (b) salter med organiske karboksylsyrer som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre og maleinsyre, og (c) salter med sulfonsyrer, så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre og naftalensulfonsyre. Eksempler på baseaddisjonssalter er (a') salter med alkalimetatler, som f.eks. natrium og kalium, (b') salter med jordalkalimetaller, som f. eks. kalsium og magnesium, (c<*>) ammonium-saltet, (d') salter med nitrogen-holdige organiske baser, så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N.N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, cykloheksylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-p-fenetylamin, 1 - efenamin og N,N'-dibenzyl-etylendiamin. Eksempler på borforbindelser er bor-halogenider, så som borfluorid og lavere acyloksyboroner, så som acetoksyboron. Av disse foretrekkes syreaddisjonssalter, hvorav maleatet, metansulfonatet, p-toluensulfonatet og hydrokloridet er særlig foretrukket.
Forbindelse 1 eller et salt derav kan i henhold til foreliggende oppfinnelse eksistere ikke bare i den ikke-solvatiserte form, men også i form av et hydrat eller solvat. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter således alle krystallinske former, deres hydrater og solvater.
Forbindelse 1 eller et salt ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til en foretrukket fremgangsmåte. Et eksempel på en slik fremgangsmåte er følgende:
hvor R<1> og R2 utgjør lavere alkylgrupper og R<3> utgjør et hydrogenatom eller en amino-beskyttende gruppe (for eksempel t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl eller 1,1,3,3-tetrametylbutyl).
Forbindelse 1 ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved å omsette en ortoformiatester, så som etylortoformiat eller metylortoformiat, med forbindelse (A) for å danne et akrylatesterderivat (B), omsette akrylatesterderivatet med en amino-forbindelse (C) for å gi en forbindelse (D), hvor forbindelse (D) underkastes en cykliseringsreaksjon for å oppnå en forbindelse (E), hvoretter forbindelse (E) hydrolyseres til en forbindelse (F) og forbindelse (F) deretter omsettes med 3-etylaminoazetidin.
Reaksjonen mellom forbindelsen (A) og ortoformiatesteren kan i alminnelighet foretas ved 0 til 160°C, fortrinnsvis ved 50 til 150°C, og reaksjonstiden utgjør i alminnelighet 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer. Ortoformiatesteren kan benyttes fortrinnsvis i ekvimolare mengder eller mer, i forhold til forbindelse (A), særlig i molare mengder på ca. 1 til 10 ganger så meget som forbindelse (A). Som reaksjonsbefordrende middel foretrekkes det å tilsette et karboksylsyre-anhydrid så som eddiksyre-anhydrid. Dette karboksylsyre-anhydridet benyttes fortrinnsvis i en ekvimolar mengde eller mer, i forhold til forbindelse (A), særlig i en molar mengde som er 1 til 10 ganger så meget som forbindelse (A).
Reaksjonen med forbindelse (C) foretas uten løsningsmiddel eller i et passende løsningsmiddel. Et hvilket som helst løsningsmiddel kan benyttes i denne reaksjonen i den utstrekning det ikke påvirker reaksjonen. Eksempler er aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, monoglyme og diglyme; alifatiske hydrokarboner som pentan, heksan, heptan og ligroin; halogenene hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; aprotiske polare løsningsmidler som dimetylformamid og dimetylsulfoksyd; samt alkoholer som metanol, etanol og propanol. Reaksjonen kan i alminnelighet foretas ved 0 til 150°C fortrinnsvis ved 0 til 100°C, og reaksjonstiden er i alminnelighet 10 minutter til 48 timer. Forbindelsen (C) kan benyttes i en ekvimolar mengde eller mer, i forhold til forbindelse (A), særlig i en molar mengde 1 til 2 ganger så meget som forbindelse (A).
Som en alternativ fremgangsmåte omsettes et acetal, så som N,N-dimetylformamid-dimetylacetal eiler N,N-dimetylformamid-dietylacetalt med forbindelse (A), etterfulgt av videre omsetning med forbindelse (C) for å gi forbindelse (D). Et hvilket som helst løsningsmiddel kan benyttes i reaksjonen med acetalet i den utstrekning det ikke påvirker reaksjonen. Illustrerende eksempler er de ovenfor angitte. Denne reaksjonen kan i alminnelighet foretas ved 0 til 150°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 100°C, og reaksjonstiden kan variere fra 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis fra 1 til 10 timer.
Reaksjonen hvor forbindelse (D) underkastes cykliseringsreaksjonen for å oppnå forbindelse (E) foretas deretter i eller uten nærvær av en basisk forbindelse i et løsningsmiddel. Et hvilket som helst løsningsmiddel kan benyttes for denne reaksjonen i den utstrekning det ikke påvirker reaksjonen. Som illustrasjon kan nevnes aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, monoglyme og diglyme; halogenene hydrokarboner som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; aprotiske polare løsningsmidler som dimetylformamid og dimetylsulfoksyd; og alkoholer som metanol, etanol og propanol. Som den basiske forbindelse kan inngå f.eks. alkalimetaller, så som metallisk natrium og metallisk kalium, metallhydrider som natriumhydrid og kalsiumhydrid; uorganiske salter så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkoksyder så som natrium-metoksyd, natriumetoksyd og kalium-t-butoksyd; metallfluorider så som natriumfluorid og kaliumfluorid; samt organiske baser som trietylamin og 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-undeken (DBU). Reaksjonstemperaturen varierer i alminnelighet fra 0 til 200°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 180°C, og reaksjonen kan i alminnelighet fullføres i løpet av 5 minutter til 24 timer. Den basiske forbindelsen kan benyttes i ekvimolar mengde eller mer, i forhold til forbindelse (D), særlig i en molar mengde 1 til 2 ganger så meget som forbindelse (D).
Fjerning av den karboksyl-beskyttende gruppe R<1> og den amino-beskyttende gruppe R<3> ved hydrolyse av forbindelse (E) gjør det mulig å oppnå forbindelse (F).
For hydrolysen, er alle reaksjonsbetingelser som benyttes ved ordinære hydrolyser, anvendelige. Hydrolysen kan f.eks. foretas i nærvær av en basisk forbindelse, som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller hydrogen-bromidsyre, eller en organisk syre som f.eks. p-toluensulfonsyre i et løsningsmiddel som for eksempel vann, en alkohol så som metanol, etanol eller propanol, en eter så som tetrahydrofuran eller dioksan, et keton som aceton eller metyletylketon, eller eddiksyre eller en blanding av slike løsningsmidler. Reaksjonen kan i alminnelighet foretas ved romtemperatur til 180°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til 140°C, og reaksjonstiden kan i alminnelighet vanere fra 1 til 24 timer.
Forbindelse (F) omsettes deretter med 3-etyiamino-azetidin for å oppnå Forbindelse 1 ifølge foreliggende oppfinnelse.
Denne reaksjonen kan foretas i et løsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen, for eksempel et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen eller xylen, en alkohol som metanol eller etanol, en eter som tetrahydrofuran, dioksan eller monoglyme, et halogenen hydrokarbon som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, et aprotisk polart løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrroiidon, acetonitril, eller pyridin, eventuelt i nærvær av et syre-nøytraliserende middel, for eksempel natriumkarbonat, kalsiumkarbonat, trietylamin eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undeken (DBU), ved romtemperatur til 160°C. Reaksjonstiden kan variere fra noen minutter til 48 timer, hvor området fra 10 minutter til 24 timer er å foretrekke. 3-etylaminoazetin kan benyttes i en ekvimolar mengde eller mer, i forhold til forbindelse (F), fortrinnsvis i en molar mengde på 1 til 5 ganger så meget som forbindelse (F).
Forbindelse 1 kan omdannes til et syreaddisjonssalt eller et baseaddisjonssalt etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Denne reaksjonen kan foretas i et polart løsningsmiddel, for eksempel en alkohol som metanol eller etanol, eller vann, i nærvær av en mineralsyre, som f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, en organisk karboksylsyre som maursyre, eddiksyre, sitronsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre eller maleinsyre, en organisk sulfonsyre, så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylensulfonsyre eller naftalensulfonsyre, en basisk forbindelse, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd eller magnesium-hydroksyd, eller en nitrogen-holdig organisk base, så som ammoniakk, trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metyl-piperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, cycloheksyiamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-p-fenetylamin, 1-efenamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin, ved romtemperatur eller om nødvendig ved oppvarming.
Utgangsforbindelsen (A) kan fremstilles f.eks. etter en av de fremgangsmåter som er beskrevet i følgende publikasjoner eller en lignende fremgangsmåte.
(1) J. Heterocyclic Chem., 22,1033 (1985)
(2) Liebigs Ann. Chem., 29 (1987)
(3) J. Med. Chem., 31, 991 (1988) (4) J. Org. Chem., 35, 930 (1970) (5) JP 62-246541 A (6) JP 63-26272 A (7) JP 63-145268 A (8) J. Med. Chem., 29, 2363 (1986)
(9) J. Fluorin. Chem., 28, 361 (1985)
(10) JP 63-198664 A (11) JP 63-264461 A (12) JP 63-104974 A
Reaksjonsforbindelsen (C) kan fremstilles etter en foretrukket fremgangsmåte.
For eksempel kan den fremstilles ved å innføre en amingruppe i stedet for et halogenatom bundet til et karbonatom, som er ledd i en 6-leddet ring, i henhold til en
kjent halogen-aminsubstitusjonsreaksjon, som f. eks. den omtalt i WO 97/11068 A eller WO 97/38971 A.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, oppnådd som beskrevet ovenfor, kan isoleres og renses på en i og for seg kjent måte. Avhengig av betingelsene for isolering og rensing, oppnås den i form av et salt eller i form av en fri karboksylsyre eller et fritt amin. Disse to formene kan omdannes innbyrdes etter behov, og forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i tiltenkt form.
Forbindelse 1 som haren 6-amino-3,5-difluorpyridinyl-gruppe i 1-stillingen, en etylaminoazetidinyl-gruppe i 7-stillingen og et bromatom i 8-stillingen, og dens salter oppnådd som beskrevet ovenfor, har, som det vil fremgå av testene 1-4, effekter
som er uforutsigelige fra de struktur-aktivitetskorrelasjoner som hittil er akseptert i forbindelse med pyridonkarboksylsyrederivater representert ved formel (I), hvilket vil si at de har en lang halveringstid i blodet ved peroral administrering og oppviser en uvanlig høy verdi på 78% biotilgjengelighet, beregnet fra en AUC opp til den 24. time etter administreirng, samtidig som det bibeholder fremragende egenskaper, så som uvanlig god antimikrobiell styrke, og ikke oppviser fototoksisitet som er spesifikk for kinolon. Dessuten har forbindelse 1 og dens salter, også utmerkede egenskaper ved at de har lavere antihypertensiv effekt og bivirkninger på hud, så som utslett, enn kjente forbindelser med lignende strukturer.
Forbindelse 1 og dens salter kan i henhold til foreliggende oppfinnelse formuleres som et antimikrobielt middel sammen med farmasøytisk akseptable bærere, til blandinger for parenteral administrering, f.eks. injeksjon, rektal administrering eller instillasjon eller peroral administrering i faste eller flytende former.
Eksempler på preparater for injeksjon er farmasøytisk akseptable, sterile, vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Illustrerende for ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, løsningsmidler og konstituenter er propylen-glykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, f.eks. olivenolje og injiserbare organiske estere, f.eks. etyloleat. Slike løsninger kan også inneholde tilsetningsstoffer som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Disse injeksjonsvæskene kan steriliseres, for eksempel ved filtrering gjennom bakterie-filtere eller ved, umiddelbart før bruk, å tilsette steriliserende midler i form av sterile faste blandinger som er løselige i et annet sterilt middel for injeksjon.
For å fremstille midler for instillasjon, må det i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, tilsettes solubiliseringsmidler, konserveringsmidler, isotonitets-befordrende midler, fortykningsmidler og lignende.
Eksempler på faste tilberedninger for peroral administrering er kapsler,
tabletter, piller, pulvere og granuler. Ved formulering av slike faste tilberedninger, blandes i alminnelighet forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med minst ett inert fyllstoff, for eksempel sakkarose, laktose eller stivelse. Ved formulering av vanlige preparater kan det også benyttes andre materialer enn inerte fyllstoffer, så som smøremidler (for eksempel magnesiumstearat). I kapsler, tabletter og piller, kan det også benyttes buffere. Tabletter og piller kan påføres eteriske overtrekk.
Eksempler på flytende tilberedninger for peroral administrering, er farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og miksturer, inneholdende vanlige anvendte inerte fortynningsmidler, for eksempel vann. I tillegg til slike inerte fortynningsmidler kan det også tilsettes hjelpestoffer, så som fuktemidler, emulgerings- eller suspenderingsmidler, søtningsmidler, kryddere og aromastoffer.
Tilberedninger for rektal administrasjon kan i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, inneholde hjelpestoffer så som kakaosmør og suppositorie-voks.
Doseringen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse varierer med forbindelsens egenskaper, administrasjonsmåte, det ønskede behandlingstidsrom og andre faktorer. Generelt vil imidlertid dosen variere fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 1000 mg/kg, hvor et område fra ca. 0,5 til 100 mg/kg er særlig foretrukket. Denne døgndose kan eventuelt administreres i 2 til 4 porsjoner.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer detaljert gjennom eksempler og referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
Syntese av etyl-8-brom-1 -[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylat.
Til en kloroformløsning (5 ml_) i hvilken etyl-3-etoksy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-akrylat, fremstillet fra etyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,32 g) på i og for seg kjent måte, var oppløst, ble det tilsatt 2-amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin under TLC-overvåkning av reaksjonen, inntil omdannelsen til et amino-akrylatderivat var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et gult fast residium. Residuet ble tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (1,2 g) og N,N-dimetylformamid (2 ml_), hvorpå blandingen ble omrørt ved 90°C i 15 minutter. Blandingen fikk deretter avkjøles. Kloroform (30 ml_) og destillert vann (300 ml_) ble tilsatt, hvorpå blandingen fikk separeres. Kloroformlaget ble vasket 2 ganger med destillert vann (300 ml_), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og deretter satt tilside. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og diisopropyleter i den angitte rekkefølge, for å oppnå tittelforbindelsen (1,41 g) som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 198-203°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8:
1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J=7Hz, 3H), 4,04 (q, J=7Hz, 2H), 4,71 (brs, 1H), 7,20
(dd, J=8Hz,10Hz, 1H), 8,36 (dd,J=9Hz, 10Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Referanseeksempel 2
Syntese av 1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6,7-difluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre
Etyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylat (1,38 g) ble tilsatt til en flytende blanding av 12% saltsyre (3,5 mL) og eddiksyre (3,5 mL), hvorpå blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling og omrøring i 5 timer. Etter tilsetning av destillert vann (5 mL) fikk blandingen avkjøles. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og diisopropyleter i den angitte rekkefølge, for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g) som et farveløst pulver.
Smeltepunkt: 272-278°C
1H-NMR (D6-DMSO)5:
6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J=9Hz, 1H), 8,38 (t, J=9Hz, 1H), 8,93 (s, 1H).
Eksempel 1
Syntese av 1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-etylaminoazetidih-1-yl)-6-fiuor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (Forbindelse 1)
3-etylaminoazetidin (700 mg), 1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6,7-difluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (1,5 g), N-metylpyrrolidin (2,0 g) og dimetylsulfoksyd (4,5 g) ble kombinert, og blandingen oppvarmet under omrøring til 40°C i 24 timer. Etter at blandingen var avkjølt, ble det tilsatt isopropyleter (10 mL),
hvorpå blandingen ble omrørt og et klart lag på toppen av blandingen ble fjernet. Den samme prosess ble gjentatt en gang til, og det gjenværende ble konsentrert under redusert trykk. Etanol (5 mL) ble tilsatt, og blandingen ble under omrøring oppvarmet til 70°C i 30 minutter. Det uttette faste stoff ble oppsamlet ved filtrering.
Tittelforbindelsen (1,38 g) ble derved oppnådd.
Utseende: Farveløst pulver
Smeltepunkt: 195-196°C
1H-NMR (D6 DMSO) 5:
0,99 (t, J=7Hz, 3H), 2,48 (q, J=7Hz, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,35-4,42 (m, 1H), 4,60-4,69 (m, 2H), 6,74 (brs, 2H), 7,88 (d,J=14Hz, 1H), 7,93 (t, J=9Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
Eksempel 2
Syntese av 1 -(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-etylaminoazetidin-1 -yi)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre-maleat (Forbindelse 2) 1 -(6-amino-3,5-difluorpyridin-1 -yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (1,38 g) ble tilsatt til etanol (13 mL), og til denne blandingen ble det gradvis tilsatt maleinsyre (400 mg). Blandingen ble under omrøring oppvarmet til 70°C i 5 timer. Etter at blandingen var avkjølt, ble et faststoff oppsamlet ved filtrering. Faststoffet ble vasket med etanol. Tittelforbindelsen (1,33 g) ble oppnådd.
Utseende: Farveløst pulver Smeltepunkt: 196-199°C
1 H-N MR (D6-DMSO) 8:
1,16 (t, J=7Hz, 3H), 2,93 (q, J=7Hz, 2H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,76 (brs, 2H), 7,95 (t, J=9Hz, 1H), 7,97 (d,J=14Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Tester
Resultatene av tester av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med henblikk på antimikrobielle virkninger, fototoksisitet og in vivo fordeling, vil bli beskrevet i testene 1-4. Som sammenligningsforbindelser ble de følgende forbindelser beskrevet i WO 97/11068 A og det kommersielt tilgjengelige ciprofloxacin (CPFX) og levofloxacin (LVFX) benyttet.
Sammenligningsforbindelse 1: 1-(6-amino-3,5-difluor-pyridin-2-yl)-8-brom-7-{3-metylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre.
Sammenligningsforbindelse 2: 1-(6-amino-3,5-difluor-pyridin-2-yl)-8-klor-7-(3-etylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre.
CPFX:
1 -cyklopropyl-6-f luor-7-(1 -piperidinyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
LVFX:
S(-)-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-10-(4-metyl-1 -piperazinyl)-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
(1) Antimikrobielle virkninger
De minste hemmende konsentrasjoner (MIC: ug/mL) ble bestemt i henhold til standardmetoden ifølge Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76
(1981)]. Resultatene er angitt i Tabell 1.
(2) Fototoksisitets-test
En fototoksisitets-test ble foretatt på følgende måte:
ICR-hunnmus (5 til 6 uker gamle) ble administrert de respektive testforbindelsene intravenøst (40 mg/kg/10 mL), og ble i 4 timer eksponert for ultrafiolett lys (320 til 400 nm, 1,8 mW/cm<2>/sek). Ørene ble observert med henblikk på abnormitet til tidspunktet 0 timer (umiddelbart etter eksponering) og etter 24 og 48 timer.
Øre-abnormitet ble rangert etter følgende standarder: ingen abnormitet
(0 poeng), mildt erytem (1 poeng), middels erytem (2 poeng) og alvorlig erytem eller ødem (3 poeng).
Resultatene er angitt i Tabell 2:
(3) Antibakterielle virkninger på sykehus-isolerte kinolonresistente pneumokokker
Ved å benytte agarplater tilsatt 5% defibrinert saueblod, ble minste hemmende konsentrasjon (MIC; ug/mL) mot visse pneumokokker bestemt i henhold til standardmetodene ifølge Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76 (1981)]. Resultatene er angitt i Tabell 3.
Ifølge resultatene i Tabell 1 til Tabell 3, oppviste forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse antimikrobielle aktiviteter som var sammenlignbare med eller bedre, enn sammenligningsforbindelsene, og de var også negative med hensyn til fototoksisitet.
(4) Farmakokinetisk in vivo undersøkelse
Det ble foretatt en undersøkelse angående absorpsjon og ekskresjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på hunder.
En 0,5% suspensjon av en av testforbindelsene i metylcellulose
(10 mg/mUkg) ble administrert med mavesonde til 2-4 år gamle Beagle hannhunder som hadde fastet i 16 til 17 timer. Etter administreringen ble blodprøver uttatt etter 0,25,0,5,1,2,4, 6, 8 og 24 timer, og serumprøver oppnådd. For å bestemme urinekskresjonshastigheter, ble urinprøver også oppsamlet til den 24. time etter administreringen. Konsentrasjonene av testforbindelsen i serumprøvene og urin-prøvene ble målt ved hjelp av papirskive-metoden. Ved bruk av Bacillus subtilis ATCC6633 som téstbakterie, og absorpsjons- og ekskresjonspoeng angitt. De derved oppnådde resultater er presentert i Tabell 4.
Det bekreftes gjennom Tabell 4 at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har farmakokinetiske in vivo forhold som er signifikant forbedret i forhold til sammenligningsforbindelsene.
Industriell anvendbarhet
Forbindelse 1, og dens salter, i henhold til foreliggende oppfinnelse, har karakteristiske egenskaper som ved peroral administrering, oppviser lang halveringstid i blod og ekstremt høy biotilgjengelighet, samtidig som de bibeholder de egenskaper at det har ekstremt høye antimikrobielle effekter og lav toksisitet. Forbindelse 1 og dens salter har også fremragende egenskaper ved at de har mindre antihypertensiv effekt og bivirkninger på huden, så som utslett, enn kjente forbindelser av lignende struktur. Forbindelse 1 og dens salter, kan derfor få bred anvendelse som forebyggende og terapeutisk middel mot forskjellige infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr, og også som medikamenter for fisk, som landbrukskjemikalier, næringsmiddel-konserveringsmidler og lignende. Dessuten forventes Forbindelse 1 ifølge foreliggende oppfinnelse å ha antivirale effekter, spesielt anti-HIV (human immunsviktvirus) effekter, og anses også å være effektiv tit forebyggelse eller behandling av AIDS.

Claims (7)

1. 1 -{6-amino-3-5-dif luorpyridin-2-yl)-8-brom-7-{3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre eller et salt derav.
2. Medikament, karakterisert ved at det som virkestoff omfatter 1-{6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-etylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre eller et salt derav.
3. Medikament ifølge krav 2, karakterisert ved at det er et antimikrobielt medikament.
4. Medikamentblanding, karakterisert ved at den omfatter 1 -(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)r8-brom-7-(3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-f luor-4-okso-1,4- dihydrokinolin-3-karboksylsyre eller et salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Medikamentblanding ifølge krav 4, karakterisert ved at den er en antimikrobiell medikamentblanding.
6. 1 -{6-amino-3,5-dif luorpyridin-2-yl)-8-brom-7-{3-etylaminoazetidin-1 -yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre eller et salt derav, for anvendelse som et medikament.
7. Anvendelse av 1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-7-(3-etylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre eller et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en infeksjonssykdom.
NO20016378A 1999-07-01 2001-12-27 Kinolinkarboksylsyrederivater eller salter derav, medikament eller medikamentblanding som omfatter dem, samt anvendelse derav NO321803B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18749299 1999-07-01
PCT/JP2000/004096 WO2001002390A1 (fr) 1999-07-01 2000-06-22 Derive d'acide quinolinecarboxylique et ses sels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016378D0 NO20016378D0 (no) 2001-12-27
NO20016378L NO20016378L (no) 2002-02-28
NO321803B1 true NO321803B1 (no) 2006-07-03

Family

ID=16207019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016378A NO321803B1 (no) 1999-07-01 2001-12-27 Kinolinkarboksylsyrederivater eller salter derav, medikament eller medikamentblanding som omfatter dem, samt anvendelse derav

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6858625B1 (no)
EP (1) EP1193266B1 (no)
JP (1) JP3477465B2 (no)
KR (1) KR100628414B1 (no)
CN (1) CN1157389C (no)
AT (1) ATE248162T1 (no)
AU (1) AU766014B2 (no)
BR (1) BR0012192A (no)
CA (1) CA2376760C (no)
CZ (1) CZ302033B6 (no)
DE (1) DE60004846T2 (no)
DK (1) DK1193266T3 (no)
ES (1) ES2206257T3 (no)
HK (1) HK1047103B (no)
HU (1) HUP0201549A3 (no)
IL (2) IL147043A0 (no)
MX (1) MXPA02000103A (no)
NO (1) NO321803B1 (no)
NZ (1) NZ516201A (no)
PT (1) PT1193266E (no)
RU (1) RU2236408C2 (no)
SK (1) SK285814B6 (no)
TW (1) TW576832B (no)
WO (1) WO2001002390A1 (no)
ZA (1) ZA200110357B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586420B1 (en) 1999-09-02 2003-07-01 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
US7172535B2 (en) * 2004-10-28 2007-02-06 Volmar John F Upper back exercise machine and method of use
ZA200704862B (en) 2004-11-17 2008-12-31 Wakunaga Pharma Co Ltd Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
ES2966093T3 (es) * 2008-09-24 2024-04-18 Melinta Subsidiary Corp Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
BR9407283A (pt) 1993-08-13 1996-10-01 Dong Wha Pharm Co Ltd Derivados do ácido carboxílico quinolônico e processo de preparação
BR9612862B8 (pt) * 1995-09-22 2014-08-05 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivado de ácido piridono carboxílico e agentes antibacteriais.
WO1997040036A1 (fr) * 1996-04-19 1997-10-30 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de l'acide pyridonocarboxylique ou des sels de cet acide et agents antibacteriens contenant ces substances en tant que composant actif
ATE247089T1 (de) 1996-11-28 2003-08-15 Wakunaga Pharma Co Ltd Pyridoncarbonsäurederivate oder ihre salze und diese als aktive bestandteile enthaltende medikamente
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
JPH11292873A (ja) * 1998-04-07 1999-10-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体

Also Published As

Publication number Publication date
IL147043A (en) 2007-07-04
KR20020020733A (ko) 2002-03-15
NO20016378L (no) 2002-02-28
CN1358183A (zh) 2002-07-10
ZA200110357B (en) 2002-12-18
NZ516201A (en) 2003-06-30
CZ20014598A3 (cs) 2002-05-15
ATE248162T1 (de) 2003-09-15
SK19162001A3 (sk) 2002-06-04
IL147043A0 (en) 2002-08-14
AU5567900A (en) 2001-01-22
HUP0201549A3 (en) 2003-11-28
DK1193266T3 (da) 2003-11-24
TW576832B (en) 2004-02-21
EP1193266A4 (en) 2002-08-14
EP1193266A1 (en) 2002-04-03
HK1047103A1 (en) 2003-02-07
JP3477465B2 (ja) 2003-12-10
BR0012192A (pt) 2002-06-18
DE60004846T2 (de) 2004-06-03
KR100628414B1 (ko) 2006-09-26
MXPA02000103A (es) 2003-07-21
DE60004846D1 (de) 2003-10-02
AU766014B2 (en) 2003-10-09
CN1157389C (zh) 2004-07-14
HUP0201549A2 (en) 2002-08-28
ES2206257T3 (es) 2004-05-16
PT1193266E (pt) 2003-12-31
NO20016378D0 (no) 2001-12-27
WO2001002390A1 (fr) 2001-01-11
RU2236408C2 (ru) 2004-09-20
EP1193266B1 (en) 2003-08-27
CZ302033B6 (cs) 2010-09-08
CA2376760A1 (en) 2001-01-11
HK1047103B (zh) 2005-04-08
SK285814B6 (sk) 2007-08-02
CA2376760C (en) 2008-11-25
US6858625B1 (en) 2005-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0992501B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents
JP2742248B2 (ja) ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JP2673937B2 (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
RU2236408C2 (ru) 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-7(3-этил-аминоазетидин-1-ил)-6- фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, лекарственная композиция и способ лечения на основе этого соединения
US6586420B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
JP3995705B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
JP2704428B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JPH06199835A (ja) ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
JPH0649059A (ja) ７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）−８−アルコキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH0770110A (ja) ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH0616678A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
JPH0649060A (ja) ５−アミノ−７−（５−アザスピロ〔２，４〕ヘプタン−５−イル）キノリン−３−カルボン酸誘導体
JPS62174054A (ja) 抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees