ES2966093T3 - Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona - Google Patents

Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona Download PDF

Info

Publication number
ES2966093T3
ES2966093T3 ES20191961T ES20191961T ES2966093T3 ES 2966093 T3 ES2966093 T3 ES 2966093T3 ES 20191961 T ES20191961 T ES 20191961T ES 20191961 T ES20191961 T ES 20191961T ES 2966093 T3 ES2966093 T3 ES 2966093T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
approximately
group
administration
pharmaceutical formulation
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20191961T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Hanselmann
Maxwell M Reeve
Graham Johnson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Melinta Subsidiary Corp
Original Assignee
Melinta Subsidiary Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Melinta Subsidiary Corp filed Critical Melinta Subsidiary Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2966093T3 publication Critical patent/ES2966093T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con el campo de la síntesis de compuestos antiinfecciosos. Más particularmente, la invención se refiere a la síntesis de una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antiinfecciosos. La invención incluye un proceso para preparar un compuesto de quinolona en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40 % de impureza dimérica de la quinolona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de sintetización de compuestos antiinfecciosos. Más en particular, la invención se refiere a sintetizar una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antiinfecciosos. La invención incluye un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona en el que se produce menos de aproximadamente un 0,40% de impureza dimérica de la quinolona.
ANTECEDENTES
Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y de la estreptomicina en la de 1940, se han descubierto muchos compuestos nuevos o se han diseñado específicamente para su uso como agentes antibióticos. Antes se creía que las enfermedades infecciosas podían controlarse por completo o erradicarse con el uso de estos agentes terapéuticos. Se han desarrollado cepas resistentes de bacterias Gram-positivas como los estafilococos resistentes a la meticilina, los estreptococos resistentes a la penicilina y los enterococos resistentes a la vancomicina, que pueden provocar resultados graves e incluso mortales en los pacientes infectados por dichas bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias resistentes a los antibióticos macrólidos, es decir, antibióticos basados en un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. También se han identificado cepas resistentes de bacterias Gram negativas comoH. influenzaeyM. catarrhalis. Véase, por ej.,F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: El ejemplo de Staphylococcus aureus", J. Clin. Invest, 2003, 111(9), 1265-1273y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance", N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53.
A pesar del problema de la creciente resistencia a los antibióticos, no se han desarrollado nuevas clases importantes de antibióticos para uso clínico desde la aprobación en los Estados Unidos en 2000 del antibiótico que contiene un anillo de oxazolidinona, N-[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]acetamida de metilo, que se conoce como linezolid y se vende con el nombre comercial deZyvox®(véaseel compuesto A).Véase,R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.
Linezolid fue aprobado para su uso como agente antibacteriano activo contra organismos Gram-positivos. Desafortunadamente, ya se están notificando cepas de organismos resistentes al linezolid.Véase,Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, USA, (Septiembre 26-29, 1999).
A pesar de lo anterior, existe una necesidad continua de nuevos agentes antiinfecciosos y de procedimientos para su fabricación.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra un perfil de predicción de la cantidad de impureza dimérica 4 cuando el disolvente es acetato de etilo (EtOAc). Esto se basó en el diseño inicial de los experimentos. La línea central de cada gráfico muestra los valores previstos y las dos líneas que flanquean la línea central representan los niveles de confianza de aproximadamente ±95%. La línea de puntos horizontal significa un nivel de dímero 4 del 0,235094 por ciento. Las líneas de puntos verticales indican las variables para 1,05 equivalentes de N-clorosuccinimida (NCS), 3,5 moles por ciento de ácido sulfúrico, 17 °C, 0,05 por ciento de contenido de agua en el disolvente y una velocidad de adición de NCS de 0,1 volúmenes por minuto. El límite de confianza del 95% es ±0,040991 para los valores indicados en la frase anterior.
La FIG. 2 muestra el impacto del H2SO4 y del tiempo sobre los niveles de la impureza dimérica 4.
La FIG. 3 muestra el peor escenario en el perfilador de predicción para la cantidad de impureza dimérica 4 para la solidez del DoE, es decir, para el segundo diseño de experimentos. La línea central de cada gráfico muestra los valores previstos y las dos líneas que flanquean la línea central representan los niveles de confianza de aproximadamente ±95%. La línea de puntos horizontal indica un nivel de dímero 4 del 0,1045%. Las líneas de puntos verticales indican las variables para 1,04 equivalentes de N-clorosuccinicmida (NCS), 21°C, una velocidad de adición de NCS de 30 minutos y 0,8 mol por ciento de ácido sulfúrico. El límite de confianza del 95% es 0,009339 para los valores indicados en la frase anterior.
La FIG. 4 muestra una tabla experimental inicial de diseño de experimentos.
La FIG. 5a muestra un gráfico real por predicción para el diseño inicial de experimentos de la FIG. 4.
La FIG. 5b muestra un resumen de ajuste para el diseño inicial de experimentos de la FIG. 4.
La FIG. 5c muestra un análisis de varianza para el diseño inicial de experimentos de la FIG 4.
La FIG. 5d muestra estimaciones de parámetros para el diseño inicial de experimentos de la FIG. 4.
La FIG. 5e muestran un gráfico de residuos por predicciones para el diseño inicial de experimentos de la FIG.
4.
La FIG. 5f muestra estimaciones de parámetros ordenados para el diseño inicial de experimentos de la FIG.
4.
La FIG. 6a muestra un perfil de predicción para el diseño inicial de experimentos de la FIG. 4.
La FIG. 6b muestran los perfiles de interacción para el diseño inicial de experimentos de la FIG. 4.
La FIG. 7 muestra una tabla experimental de diseño de experimentos de robustez para un segundo diseño de experimentos.
La FIG. 8a muestra un gráfico real por predicción para el segundo diseño de experimentos de la FIG 7. La FIG. 8b muestra un resumen de ajuste para el segundo diseño de experimentos de la FIG. 7.
La FIG. 8c muestra un análisis de varianza para el segundo diseño de experimentos de la FIG 7.
La FIG. 8d muestra una falta de ajuste para el segundo diseño de experimentos de la FIG. 7.
La FIG. 8e muestra las estimaciones de los parámetros para el segundo diseño de experimentos de la FIG.
7.
La FIG. 8f muestra un gráfico de residuos por predicciones para el segundo diseño de experimentos de la FIG. 7.
La FIG. 8g muestra un perfil de predicción para el segundo diseño de experimentos de la FIG. 7.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de sintetización de compuestos antiinfecciosos. Más en particular, la invención se refiere a sintetizar una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antiinfecciosos.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de quinolona 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo que tenga menos de aproximadamente 0,40% de impureza dimérica del compuesto de quinolona; y opcionalmente un portador aceptable para uso farmacéutico; en el que la impureza dimérica es 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(ácido A,A"-quinolona carboxílico), o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo; y en el que la formulación está formulada para administración intravenosa o para administración oral.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a una composición a escala comercial.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster del mismo con un agente clorante y un ácido, en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40% sobre una base de porcentaje de área cuantificado por HPLC analítica de impureza dimérica de la quinolona.
El compuesto de quinolona des-cloro puede ser el ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, el compuesto de quinolona es el ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo.
La impureza dimérica puede ser el compuesto 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis-('ácidoW,W-quinolona carboxílico), o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo. La impureza dimérica puede ser un monoéster. La impureza dimérica puede ser un diéster.
El agente clorante puede ser N-clorosuccinimida.
El ácido puede seleccionarse del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tríflico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido perclórico, y sus mezclas.
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 30 °C aproximadamente.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 15 °C y 25 °C aproximadamente.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 13 °C y 21 °C aproximadamente.
La relación molar de N-clorosuccinimida a des-cloro quinolona puede ser superior a 1 aproximadamente.
La relación molar de N-clorosuccinimida a des-cloro quinolona puede ser de 1,05 a 1,2 aproximadamente.
La relación molar de N-clorosuccinimida a des-cloro quinolona puede ser de 1,04 a 1,07 aproximadamente.
La relación molar de ácido sulfúrico a des-cloro quinolona puede ser de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05.
La relación molar de ácido sulfúrico a des-cloro quinolona puede ser de aproximadamente 0,007 a aproximadamente ,02.
La relación molar de ácido sulfúrico a des-cloro quinolona puede ser de aproximadamente 0,008 a aproximadamente ,012.
Puede utilizarse un éster de acetato como disolvente.
El éster de acetato puede seleccionarse del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
Dicho éster de acetato puede ser acetato de metilo.
El procedimiento puede comprender la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de quinolona con una base. La base puede ser un hidróxido base.
El hidróxido base puede seleccionarse del grupo que consiste en hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario y mezclas de los mismos.
El hidróxido base puede ser hidróxido de potasio.
El procedimiento puede utilizar una mezcla de alcohol C1-C6 y agua como disolvente.
El alcohol C1-C6 puede ser isopropanol.
El procedimiento puede ser un procedimiento a escala comercial.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,35%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,30%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,25%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,20%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,15%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,10%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o una composición en la que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,05%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o composición en el que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,04%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o composición en el que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,03%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o composición en el que la impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,02%.
En otras realizaciones, la presente invención se refiere a un procedimiento o composición en el que dicha impureza dimérica es inferior a aproximadamente 0,01%.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Quinolonas
Los procedimientos y composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de quinolona.
Los compuestos de quinolona, tal como ácido piridonacarboxílico, se describen, incluyendo sus síntesis, formulación y uso, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.156.903, de Yazaki et al., expedida el 5 de diciembre de 2000 y sus certificados de corrección del 13 de noviembre de 2001 y del 11 de diciembre de 2001; la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.133. 284, de Yazaki et al., expedida el 17 de octubre de 2000; la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.998.436, de Yazaki et al., expedida el 7 de diciembre de 1999 y sus certificados de corrección del 23 de enero de 2001, el 30 de octubre de 2001 y el 17 de diciembre de 2002; la Solicitud PCT Núm. WO 2006/110815, de Abbott Laboratories, publicada el 19 de octubre de 2006; la Solicitud PCT Núm. WO 2006/042034, de Abbott Laboratories, publicada el 20 de abril de 2006, la Solicitud PCT Núm. WO 2006/015194, de Abbott Laboratories, publicada el 9 de febrero de 2006; la Solicitud PCT Núm. WO 01/34595, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 17 de mayo de 2001; y la Solicitud PCT Núm. WO 97/11068, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 27 de marzo de 1997.
Los derivados del ácido piridonacarboxílico incluyen compuestos correspondientes a la siguiente estructura (Derivado 1 del ácido piridonacarboxílico)
en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado opcionalmente sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y representar respectivamente un átomo de nitrógeno, CH o CR7 (en el que R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo ciano), con la condición de que al menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno, y W represente un átomo de nitrógeno o CR8 (en el que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior), y con la condición de que cuandoR1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo amino, R3y R4 representan un átomo de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, Y representa CR7 (en el que R7 representa un átomo de flúor), Z representa CH, y W es CR8 (en el que
R8 representa un átomo de cloro), entonces R5 no es un grupo 3-hidroxiazatidina-1-ilo; o una sal, éster o profármaco aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Como se describe en el párrafo anterior, cuandoR1 es un grupo carboxilo protector, puede ser cualquier residuo de éster de carboxilato que se escinde con relativa facilidad para generar el correspondiente grupo carboxilo libre. Los grupos de protección carboxílicos ejemplares incluyen los que pueden eliminarse por hidrólisis, reducción catalítica y otros tratamientos en condiciones suaves, como los grupos alquilo inferior, como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo, el grupo i-propilo, el grupo n-butilo, el grupo i-butilo, el grupo t-butilo, el grupo pentilo, el grupo hexilo y el grupo heptilo; grupos alquenilo inferiores, como el grupo vinilo, el grupo alilo, el grupo 1-propenilo, el grupo butenilo, el grupo pentenilo, el grupo hexenilo y el grupo heptenilo; grupos aralquilo, como el grupo bencilo; y grupos arilo, como el grupo fenilo y el grupo naftilo; y los que pueden eliminarse fácilmente en el organismo, como los grupos alcoxialquiloxi inferior, como el grupo acetoximetilo y el grupo pivaloximetilo; los grupos alcoxicarboniloxialquilo inferior, como el grupo metoxicarboniloximetilo y el grupo 1-etoxicarboniloxietilo; grupo alcoximetilo inferior, como el grupo metoximetilo; grupo lactonilo, como el ftalidilo; grupo alquilo inferior dialquilamino, como el grupo 1-dimetilaminoetilo;
y grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo.
Cabe señalar que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, presente memoria por conveniencia con respecto a la estructura química de los derivados del ácido piridonacarboxílico.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado de ácido piridonacarboxílico de estructura Derivado de ácido piridonacarboxílico 1 , en el que W es CR8, en el que R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado del ácido piridonacarboxílico de la estructura Derivado del ácido piridonacarboxílico 1 , en el que R5 es un grupo representado por la siguiente fórmula (a) o (b):
(a)
(b)
en el que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR9 (en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior), e representa un número de 3 a 5, f representa un número de 1 a 3, g representa un número de 0 a 2, J1,J2 y J3, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior amino, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado de ácido piridonacarboxílico de estructura Derivado de ácido piridonacarboxílico 1, en el que R5 es un grupo representado por la fórmula (a).
(a)
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado del ácido piridonacarboxílico de la estructura Derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en el que e en la fórmula (a) es 3 o 4.
(a)
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado de ácido piridonacarboxílico de estructura Derivado de ácido piridonacarboxílico 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo amino, un grupo alquilamino inferior o un grupo alquilamino di-inferior; R3 es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de halógeno;R6 es un átomo de hidrógeno; X es un átomo de nitrógeno; Y y Z son CH o CR7 (en el que R7 es un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno); y W es CR8 (en el que R8 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior). También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un derivado del ácido piridonacarboxílico de la estructura Derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en el que R2 es un grupo amino; R3 es un átomo de flúor; R4 es un átomo de flúor; Y es CF; Z es CH; W es CR8 (en el que R8 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo metilo), y e en la fórmula (a) es 3.
(a)
También se describe en la presente memoria un procedimiento para preparar un ácido piridonacarboxílico, en el que dicho ácido piridonacarboxílico corresponde a la siguiente estructura: o una sal o un éster aceptable para uso farmacéutico del mismo. Este ácido piridonacarboxílico anterior también se conoce por los nombres en clave públicamente desvelados Abbott Laboratories ABT-492, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., WQ 3034, Rib-X Pharmaceuticals, Inc. WQ 3034, Rib-X Pharmaceuticals, Inc, RX-3341, USAN delafloxacin, y también por los nombres químicos ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinacarboxílico, ácido 3-quinolinacarboxílico, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo, y ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico. Esta forma de ácido carboxílico del compuesto corresponde al número de registro c As 189279-58-1. Adicionalmente, el documento WO 2006/042034, citado anteriormente, desvela la sal de D-glucitol de este compuesto [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato (sal)] y el trihidrato de la sal D-glucitol de este compuesto [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3quinolinacarboxilato trihidrato (sal)]. La sal D-glucitol y el trihidrato de la sal D-glucitol corresponden a los números de registro CAS 352458-37-8 y 883105-02-0, respectivamente. D-glucitol corresponde al número de registro CAS 6284-40-8. El documento WO 2006/042034 también desvela una forma cristalina de la sal D-glucitol caracterizada, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 1 (véase el documento WO 2006/042034) y una forma cristalina del trihidrato de la sal D-glucitol, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de rayos X en polvo mostrado en la FIGURA 2 (véase el documento WO 2006/042034) . Estas sales D-glucitol son útiles en la presente invención. Véase también A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756.
Los términos "procedimiento a escala comercial" y "composición a escala comercial" se refieren a un procedimiento y composición, respectivamente, que se ejecuta o produce como un único lote de al menos aproximadamente 100 gramos.
Identificación y supresión de una impureza dímera en el desarrollo de la delafloxacina
Véase, Hanselmann, R., et al., "Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin", Organic Process Research & Development, vol. 13, pp. 54-59 (2009).
La delafloxacina es un antibiótico de 6-fluoroquinolonas que está siendo desarrollado por Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Durante las pruebas iniciales de ampliación para preparar delafloxacino, surgió hasta un 0,43% de una nueva impureza en la penúltima etapa de cloración. Se identificó como un aducto dimérico de la delafloxacina. La aplicación posterior del diseño de experimentos (DoE) permitió identificar los factores responsables de esta impureza. La aplicación reproducible de los conocimientos adquiridos en el DoE permitió suprimir esta impureza hasta niveles aceptables. La resistencia a los antimicrobianos en los entornos comunitario y hospitalario ha sido una preocupación creciente para la salud pública debido a la continua aparición de cepas bacterianas multirresistentes. Véase (a) Cosgrove, S. E.; Carmeli, Y. Clin. Infect. Dis. 2003, 36, 1433. (b) Seybold, U.; Kourbatova, E. V.; Johnson, J. G.; Halvosa, S. J.; Wang, Y. F.; King, M. D.; Ray, S. M.; Blumberg, H. M. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 647. y c) Tenover, F. C.; McDougal, L. K. ; Goering, R. V.; Killgore, G.; Projan, S. J.; Patel, J. B.; Dunman, P M. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 108.
El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) es el patógeno que se aísla con más frecuencia en las unidades de cuidados intensivos de los hospitales de los Estados Unidos y su incidencia aumentó del 35,9% en 1992 al 64,4% en 2003. Véase Klevens, R.M.; Edwards, J. R.; Tenover, F. C.; McDonald, L. C.; Horan, T.; Gaynes, R. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 389.
Desde la introducción del ácido nalidíxico hace casi 40 años, los antibióticos de quinolona han ocupado un lugar destacado en la gama de antibióticos. Las 6-fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina, han adquirido especialmente un papel cada vez más importante en el tratamiento de las infecciones, debido a su amplio espectro de aplicación. Véase (a) Bush, K. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10 (Suppl. 4), 10. y (b) Emmerson, A. M.; Jones, A. M. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl. S1), 13.
La delafloxacina es un antibiótico de 6-fluoroquinolonas con una excelente actividad antibacteriana contra organismos grampositivos, incluidos tanto el S. aureus susceptible a la meticilina como el SARM. Actualmente se encuentra en fase Ii de ensayos clínicos. La delafloxacina fue desarrollada inicialmente por Wakunaga Pharmaceuticals y Abbott Laboratories, y posteriormente fue autorizada por Rib-X Pharmaceuticals, Inc.
La síntesis de la delafloxacina fue desarrollada inicialmente por los Laboratorios Abbott (Esquema 1) y una etapa clave en esto es una cloración selectiva en la posición 8 de la quinolona funcionalizada 1 (la des-cloro quinolona). Véase, (a) Haight, A. R.; Ariman, S. Z.; Barnes, D. M.; Benz, N. J.; Gueffier, F. X.; Henry, R. F.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Morin, L. ; Pearl, K. B.; Peterson, M. J. ; Plata, D. J.; Willcox, D. R. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 751. y (b) Barnes, D. M.; Christesen, A. C.; Engstrom, K. M.; Haight, A. R.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Peterson, M. J.; Plata, D. J.; Raje, P. S.; Stoner, E. J.; Tedrow, J. S.; Wagaw, S. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 803.
En este procedimiento, una solución de 1 en una mezcla de acetato de metilo (MeOAc) y acetato de etilo se clora utilizando NCS en presencia de 3,5 moles % de H2SO4, obteniéndose 2. A continuación se intercambian los disolventes y se saponifica con KOH para obtener 3. La delafloxacina se obtiene tras la formación de sales con N-metil-D-glucamina.
A pesar del éxito inicial en la implementación de este procedimiento, se han encontrado dificultades al ampliar esta etapa, ya que se detectó hasta un 0,43 % de área de una nueva impureza por HPLC a RRT 1,60 tras el aislamiento de 3. Además, esta nueva impureza resultó difícil de purgar durante la formación final de la sal. Por lo tanto, se ha decidido iniciar un estudio para identificar esta impureza, comprender cómo se estaba formando, y suprimir su generación.
Resultados y Discusión
A pesar de numerosos intentos de aislar esta nueva impureza por HPLC preparativa, no se ha podido hacerlo y sólo el peso molecular fue establecido por HPLC-MS como 880 Da. El peso molecular medido de esta impureza es exactamente el doble que el del ácido 3, lo que sugiere un derivado dimérico de este compuesto. Un examen minucioso del perfil de pureza del sustrato de la reacción de cloración no permitió detectar ninguna impureza a la que pudiera asignarse de forma similar una estructura dimérica, por lo que su formación se atribuyó a la secuencia de cloración -hidrólisis. Se consideraron varios aductos diméricos potenciales que podrían surgir en esta etapa, incluyendo 4, que resultaría de la escisión del resto azetidina en una unidad de 3 y reaccionando con el grupo hidroxilo de una segunda. Para investigar de forma más exhaustiva esta posibilidad, se procede a la síntesis de 4.
Retrosintéticamente (Esquema 2), la molécula 4 se desconecta fácilmente en un aminoalcohol 5 convenientemente protegido y una quinolona 6 ; esta última es un compuesto conocido. El fragmento 5 puede prepararse a partir del clorhidrato 7 de azetidin-3-ol disponible en el mercado. Véase, (a) Yazaki, A.; Niino, Y; Ohshita, Y; Hirao, Y.; Amano, H.; Hayashi, N.; Kuramoto, Y PCT Int. Appl. documento WO 9711068, 1997. CAN: 126, 305587. y (b) Yazaki, A.; Aoki, S. PCT Int. Appl. documento WO 2001034595, 2001. CAN: 134, 366811.
La síntesis comenzó así a partir de 7, en la que el nitrógeno se protegió como carbamato de bencilo para obtener 8 en rendimiento cuantitativo. Este aducto se alquiló con epiclorhidrina racémica para dar 9 en un 84% de rendimiento. La apertura de epóxido de 9 con amoníaco dio 10, que se condensó sin purificación con 6 para dar 11 en un 83% de rendimiento global. La desprotección del grupo Cbz en condiciones de hidrogenación dio 12 en un 93% de rendimiento. Una segunda condensación con 6 dio lugar a la formación del compuesto dimérico 13 con un rendimiento del 71%. Tras la saponificación se obtuvo la presunta impureza 4 en un 98% de rendimiento.
Esquema 3: Síntesis de impureza 4
Con 4 sintético a mano, la impureza desconocida en un lote contaminado de delafloxacino se comparó con 4 sintetizado mediante experimentos de adición y comparación por HPLC-MS y HPLC-UV. Para nuestra alegría, el sintético 4 coincidía inequívocamente con la impureza desconocida observada en lotes de delafloxacino fabricados anteriormente.
Para comprender la dinámica de la formación de la impureza 4, se ha decidido investigar de forma más exhaustiva la reacción de cloración en un estudio de diseño de experimentos (DoE). Se seleccionaron los siguientes factores para investigarlos en un estudio DoE de la resolución IV, en los intervalos especificados: temperatura (15-25 °C), cantidad de NCS (1,05-1,2 eq.), cantidad de H2SO4 (2-5 mol %), contenido de agua en el disolvente (0-0,5%), volumen de disolvente (2-3 vol.), disolvente (acetato de metilo / acetato de etilo) y velocidad de adición de NCS (0,05-0,3 vol/min.). Véase la FIG. 4, las FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, las FIGS. 6a y 6b, la FIG. 7 y las FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g. Se realizaron un total de 19 reacciones de cloración en un reactor MultiMaxTM, disponible en Mettler-Toledo, Inc. 1900 Polaris Parkway, Columbus, OH, 43240.
En cada caso, las muestras de las reacciones se inactivaron después de 5 h, se saponificaron con KOH y las mezclas de reacción brutas se analizaron por HPLC. Para determinar la cantidad de 4, las muestras cloradas 2 se saponificaron a 3. El valor de área % para la impureza 4 resultante en cada caso se procesó y analizó utilizando el software DoE. El diseño experimental y el análisis se realizaron con JMP, Design of Experiments, Version 7, SAS Institute Inc., Cary, NC, 1989-2007, utilizando un ajuste por pasos seguido de un procedimiento estándar de mínimos cuadrados. Tras el procesamiento de los datos se obtuvo una excelente correlación R2 de 0,997. De los efectos principales, las mayores cantidades de NCS, la reducción de la temperatura y la adición más rápida de la solución de NCS, así como el uso de disolventes secos, tuvieron el impacto más beneficioso en la supresión de la cantidad de impureza 4 (Figura 1). Se utilizó acetato de metilo que contenía menos de 500 ppm de agua, previo ajuste de acuerdo con lo requerido por el experimento apropiado en los DoE. Además, se observó una fuerte interacción entre la cantidad de n Cs y el disolvente, en el sentido de que se prefiere el acetato de metilo cuando se utiliza sólo un ligero exceso de NCS. Para suprimir cualquier sobrecloración de 2, se prefieren 1,05 equivalentes de NCS y, por tanto, se eligió acetato de metilo como disolvente para esta etapa. Se puede encontrar un análisis más detallado en la FIG. 4, las FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, las FIGS. 6a y 6b, la FIG. 7 y las FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g.
Desde un punto de vista mecanicista, se postula que la impureza 4 podría surgir de una activación inicial catalizada por ácido del anillo de azetidina que desencadena una secuencia de apertura del anillo inducida por éster isobutírico / cloruro hasta 16. Durante la saponificación posterior 16 reacciona con el intermediario de hidrólisis 17 o 3 a 4 (Esquema 4). No puede descartarse la saponificación y posterior formación de epóxido de 16 antes de la condensación con 3 o 17. La validez de esta secuencia se vio reforzada por un posterior análisis HPLC-MS de una reacción de cloración bruta antes de la saponificación. En ella, se detectó una impureza con un peso molecular de 574 Da, que coincide con 16, en cantidades aproximadamente iguales a 4 tras la saponificación.
Esquema 4: Mecanismo propuesto de impureza
Con base en este mecanismo hipotético, no puede excluirse una dependencia temporal para la formación de 4 durante el procedimiento de cloración, y puesto que el tiempo de reacción se mantuvo constante en el estudio DoE, se decidió evaluar este parámetro de forma independiente. Se llevó a cabo una reacción de cloración utilizando 3,5% de H2SO4 y acetato de metilo como disolvente a 15 °C y se inactivó una muestra después de que la reacción se considerara completa. Las muestras adicionales se inactivaron después de 2h y 6h, se saponificaron y se analizaron por HPLC. Como era de esperar, se observó un aumento constante de la impureza 4 a lo largo del tiempo. Este resultado tiene un impacto en el control del procedimiento de cloración, en el sentido de que sería necesario un tiempo de espera adecuado para la monitorización de esta reacción mediante HPLC con el fin de minimizar la formación de 4. Sin embargo, experimentos posteriores mostraron que la disminución de la cantidad deH2SO4 al 1% disminuía la cantidad de impureza 4 producida con el tiempo sin tener un impacto significativo en el tiempo de reacción de cloración o en la calidad de 3 (Figura 2). Así, se puede conseguir un tiempo de respuesta aceptable para el control en procedimiento cuando se emplea un nivel del 1 % de H2SO4 como catalizador.
Después de haber establecido una buena comprensión de los parámetros críticos con respecto a la formación de esta impureza, se inició un segundo estudio DoE para probar la solidez de la reacción en el intervalo operativo del procedimiento previsto. Para ello, se diseñó un estudio DoE de la resolución IV con los siguientes factores sometidos a variación: temperatura (13-21 °C), cantidad de NCS (1,04-1,07 eq.), velocidad de adición de NCS (30-75 min.) y H2SO4 (0,8-1,2 mol %). Se realizaron un total de 10 reacciones de cloración en un reactor MultiMaxTM. En cada caso, las muestras se templaron y saponificaron tras pasar el control durante el procedimiento. El % de área resultante de 4 se procesó y analizó con el software DoE. Como se preveía, la temperatura, la cantidad de NCS y H2SO4 tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la cantidad de impureza 4 en el intervalo de parámetros estudiado. Sin embargo, asumiendo el peor escenario posible en el perfil de predicción, la impureza 4 tiene un valor de 0,11 área % ±0,01%, que está muy dentro del límite aceptable que se ha establecido a partir de un lote toxicológico de delafloxacino (Figura 3).
Dos ejecuciones de laboratorio de un kilo posteriores de esta reacción confirmaron la eficacia de los cambios de parámetros y se obtuvo material de alta calidad con niveles de impureza 4 del 0,07% tras la saponificación.
En conclusión, se ha identificado con éxito una impureza dímera que se detectó durante el escalado de delafloxacino. Los experimentos posteriores de DoE permitieron identificar los medios para controlar esta impureza a niveles aceptables tanto a pequeña escala como en series de laboratorio de un kilo.
Ejemplos
Ejemplo 1: ácido 1-(6-ammo-3,5-difluoro-piNd m-2-M)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidm-1-M)-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico, 3,Procedimiento mejorado:
A una suspensión de 1 (3,1 kg, 6,15 mol) en acetato de metilo (8,6 kg) se añadió una solución deH2SO4 (5,9 g, 62 mmol) y NCS (0,88 kg, 6,46 mol) en acetato de metilo (14,4 kg) a 10-17 °C en 45 min. La solución se agitó a 13-19 °C durante 2 h, se inactivó con NaHCO3 acuoso al 1 ,6% (12,6 kg) y la capa orgánica se lavó con Na2SO3 acuoso al 11 % (7 kg). La solución de acetato de metilo se intercambió con disolvente a 2-propanol a 50 °C/vacío, después se añadió una solución de KOH (1,1 kg, 19,7 mol) en agua (24,8 kg) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 3h. Se añadió ácido acético acuoso al 13% (2,6 kg) a 40 °C y se sembró la solución con 3 (27 g, 61 mmol). La suspensión se agitó durante 1 h a 40 °C y, a continuación, se añadió lentamente ácido acético acuoso al 13% (11,7 kg). Tras agitación durante una hora más a 40 °C, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con agua (41 kg) y se secó a 60 °C / vacío para obtener 3 como cristales amarillos (2,5 kg, 91%). El aislado 3 presentaba las mismas propiedades espectroscópicas que el descrito.
Ejemplo 2: 1-Amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(ácido N,N'-quinolona carboxílico), 4
Éster bencílico del ácido 3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico, 8:
A una solución de clorhidrato de azetidin-3-ol 7 (25 g, 0,23 mol) en agua (150 ml) y THF (300 ml) se añadió K2CO3 (63,1 g, 0,46 mol). La mezcla se agitó durante 30 min. a 20-25 °C. Después se añadió cloroformato de bencilo (40,9 g, 0,24 mol) en 30 min. a 0-5 °C seguido de agitación de la mezcla durante toda la noche a 20-25 °C. El THF se eliminó en un rotavapor a 30 °C / vacío y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptano 1:1 y 4:1 para obtener 8 como un aceite claro (47,3 g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 83,72 (1H, dd, J= 6,2 Hz), 3,85 (2H, dd, J= 9,5, 4,4 Hz), 4,17 (2H, dd, J= 9,5, 6,7 Hz), 4,49-4.57 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,31-7,38 (5H, m); 13C RMN (75 MHz, CDCh): 859,2, 61,6, 66,9, 127,9, 128,1, 128,5, 136,5, 156,6; IR: (película) 3406, 1686, 1438 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para C11H14NO3208,0968, hallado 208,0967.
Éster bencílico del ácido 3-oxiranilmetoxi-azetidina-1-carboxílico, 9:
A una solución de 8 (30 g, 0,15 mol) en DMSO (250 ml) se añadió lentamente una solución de NaOH (9,9 g, 0,25 mol) en agua (195 ml) a 15-25 oC. Se añadió epiclorhidrina (93,8 g, 1,01 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 20-25°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptano 3:2, obteniéndose 9 como un aceite claro (32,1 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 82,60 (1H, dd, J= 4,8, 2,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J= 4,9, 4,2 Hz), 3,09-3,16 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J= 11,4, 6,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J= 11,5, 2,5 Hz), 3,89-3,97 (2H, m), 4,15-4,24 (2H, m), 4,29-4,37 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,28-7,36 (5H, m); 13C RMN (75 MHz, CDCI3): 844,2, 50,4, 56,7, 56,9, 66,7, 68,6, 70,0, 128,0, 128,1, 128,5, 136,6, 156,5; IR: (película) 2951, 1709, 1420 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para C14H18NO4264,1230, hallado 264,1230.
Éster etílico del ácido 1-(6-ammo-3,5-difluoro-piridm-2-N)-7-[3-(1-bencMoxicarboml-azetidm-3-Noxi)-2-hidroxipropilamino]-8-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico, 11:
Una mezcla de 9 (19 g, 72,2 mmol) en NH4OHconc. (380 ml) y NH37M en MeOH (86 ml) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La solución clara se concentró y se secó azeotrópicamente con tolueno. El aceite claro residual y 6 (20 g, 48,1 mmol) se disolvieron en NMP (150 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (12,4 g, 96,2 mmol) y la solución se agitó a 70 °C durante 3 h. La solución se vertió en ácido cítrico 1N / hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etiloheptano 1:1 seguido de acetato de etilo-MeOH 95:5, obteniéndose 11 como una espuma amarilla (27,1 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 1,35 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,35-3,52 (4H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,84-3,91 (2H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,15 (2H, dd, J= 9,3, 6,5 Hz), 4,23-4,30 (1H, m), 4,35 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,85-5,13 (3H, s, br,), 5,08 (2H, s), 7,18-7,25 (1H, m),35 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,85-5,13 (3H, s, br,), 5,08 (2H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,31-7,35 (5H, m), 7,99 (1H, dd, J= 13,7, 3,1Hz), 8,31 (1H, s); 13C RMN (75 MHz,CDCh): 8 14,4, 48,5 (d, J= 9,3, 6,5 Hz), 8 14,5 (1H, dd, J= 9,3, 6,5 Hz),4, 48,5 (d, JF=10 Hz), 56,6, 61,1, 66,9, 68,6, 69,3, 70,8, 107,2, 111,5, 112,6 (d, JF=24 Hz), 113,2 (m), 120,6, 128,0, 128,1, 128,5, 134,1 (d, JF=5 Hz), 134,7 (m), 136,5, 139,2 (d, JF=13 Hz), 144,9 (d, JF=253 Hz), 144,4 (d, JF=13 Hz), 145,6 (dd, JF=262, 4 Hz), 149,9 (d, JF=246 Hz), 150,0, 156,5, 164,7, 172,9; IR: (KBr) 2949, 1700, 1615 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para C31H30C F 3N5O7 676,1780, hallado 676,1762.
Éster etílico del ácido 1-(6-ammo-3,5-difluoro-piridm-2-M)-7-[3-(azetidm-3-Noxi)-2-hidroxi-propNammo]-8-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carboxílico, 12:
A una suspensión de Pd al 10% sobre carbono (2,1 g) en MeOH (20 ml) se añadió una solución de 11 (13,7 g, 20,3 mmol) en MeOH (230 ml). La mezcla se hidrogenó a 0,10 MPa durante 1 h, se filtró sobre Hyflo y se evaporó dando 12 como cristales color beige (10,3 g, 93%). Mp. 148-152 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 81,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,27 (1H, d, J= 5,0 Hz), 3,28-3,80 (10H, m), 4,19 (1H, br. s), 4,21 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,86 (1H, s), 6,74 (2H, s), 7.84 (1H, dd, J= 13,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J= 9,7, 9,0 Hz), 8,43 (1H, s); 13C RMN (75 MHz, CDCh): 8 14,1, 48,4 (d, JF=10 Hz), 53,6, 60,2, 68.4, 70,4 (d, JF=4 Hz), 72,1, 106,4 (d, JF=6 Hz), 111,0, 111,3 (d, JF=23 Hz), 113,6 (dd, JF=23, 21 Hz), 118,9 (d, JF=6 Hz), 133,8 (d, JF=13 Hz), 134.2, 139,5 (d, JF=12 Hz), 143,3 (dd, JF=248, 4 Hz), 145,0 (dd, JF=259, 5 Hz), 145,6 (d, JF=14 Hz), 149,3 (d, JF=245 Hz), 149,5, 163,5, 171,0; IR: (KBr) 1697, 1614, 1496, 1457 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para C23H24C F3N5O5 542,1413, hallado 542,1391.
1-Amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolona diéster), 13:
Una solución de 12 (9,6 g, 17,7 mmol), 6 (7,8 g, 18,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,6 g, 35,4 mmol) en NMP (150 ml) se agitó a 55 °C durante 3h. La solución se vertió en ácido cítrico 1N / hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-MeOH 95:5. La espuma amarilla obtenida se cristalizó con CH2Ch-MeOH 9:1 (160 ml), dando 13 como cristales color beige (11,8 g, 71%). Mp. 184-187 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 81,26 (6H, t, J= 7,1 Hz), 3,29-3,48 (3H, m), 3,49 3,62 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,12-4,30 (3H, m), 4.21 (4H, q, J=7,1 Hz), 4,52-4,65 (2H, m), 5,13-5,22 (1H, m), 5,83 5,92 (1H, m), 6,72 (4H, s), 7,73 (1H, d, J=13,9 Hz), 7,82 (1H, d, J=13,9 Hz), 7,92 (1H, t, J=9,6 Hz), 7,93 (1H, t, J=8,7 Hz), 8,41 (2H, s); 13C RMN (75 MHz,CDCh): 812,3 (2x), 46,4 (d, JF=11 Hz), 58,4 (2x), 61,9 (2x), 66,7, 67,3 (d, JF=4 Hz), 69,1, 103,4 (d, JF=6 Hz), 104,6 (d, JF=6 Hz), 108,7 (d, JF=23 Hz), 109,2, 109,4 (d, JF=23 Hz), 109,5, 111,7 (dd, JF=25, 24 Hz), 111,8 (dd, JF=25, 24 Hz), 117,1 (dd, JF=7 Hz), 117,8 (dd, JF=6 Hz), 132,1 (dd, JF=17, 4 Hz), 132,2, 132,5, 133,5, 137,7 (d, JF=12 Hz), 139,4 (d, JF=12 Hz), 141,0 (dd, JF=247, 5 Hz), 141,5 (dd, JF=248, 5 Hz), 143,0 (dd, JF=259, 5 Hz), 143,3 (dd, JF=259, 5 Hz), 143,8 (2x, d, JF=15 Hz), 147,5 (d, JF=245 Hz), 147,7, 147,8, 148,1 (d, JF=247 Hz), 161,7 (2x), 169,1, 169,2; IR: (KBr) 1728, 1615, 1491, 1448 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para C40H33Cl2F6NsO8937,1697, hallado 937,1696.
1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(ácido N,N'-quinolona carboxílico), 4:
A una suspensión de 13 (17,0 g, 18,1 mmol) en 2-propanol (75 ml) se añadió una solución de KOH 1N (127 ml, 126,7 mmol). Tras agitar la mezcla a 55 °C durante 3,5 h, la solución se enfrió a 30 °C y en 1 h se añadió una solución de AcOH (12,4 g, 206,5 mmol) disuelta en agua (94 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se filtró, se lavó con agua (3 * 40 ml) y se secó a 50 °C / vacío, obteniéndose 4 como cristales amarillos (15,7 g, 98%). Mp. 198-205 °C (descomp.); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 83,28-3,45 (2H, m), 3,45-3,78 (2H, m), 3,79-3,88 (1H, m), 4,16-4,33 (3H, m), 4,61-4,75 (2H, m), 5,25 (1H, br, s), 6,23-6,35 (1H, m), 6,76 (4H, s), 7,79 (1H, dd, J=13,7 Hz), 7,90 (1H, d, J=13,8 Hz), 7,93 (2H, dd, J=9,7, 2,4 Hz), 8,70 (1H, s), 8,71 (1H, s), 14,59 (2H, br, s); 13C RMN (75 MHz, CDCh): □ 48,1 (d, JF=11 Hz), 63,8, 68,4, 69,0 (d, JF=5 Hz), 70,6 (d, JF=6 Hz), 104,5 (d, JF=6 Hz), 105,9 (d, JF=7 Hz), 107,8, 108,2, 109,8 (d, JF=23 Hz), 110,8 (d, JF=23 Hz), 113,4 (d, JF=23 Hz), 113,7 (d, JF=23 Hz), 115,8 (d, JF=8 Hz), 116,6 (d, JF=8 Hz), 133,3 (dd, JF=14, 3 Hz), 133,5 (dd, JF=14, 4 Hz), 134,8 (dd, JF=14, 4 Hz), 135,9 (dd, JF=14, 4 Hz), 141,5 (dd, JF=14, 4 Hz), 141,5 (dd, JF=14, 4 Hz),8, 135,9, 141,0 (dd, JF=12 Hz), 142,1 (dd, JF=12 Hz), 142,8 (dd, JF=249, 5 Hz), 143,3 (dd, JF=249, 5 Hz), 145,1 (dd, JF=259, 5 Hz), 145,4 (dd, JF=260, 5 Hz), 145,6 (2x, d, JF=15 Hz), 149,5 (d, JF=248 Hz), 150,1 (2x), 150,2 (d, JF=249 Hz), 164,7, 164,8, 175,8 (d, JF=3 Hz), 175,9 (d, JF=3 Hz); IR: (KBr) 1727, 1622, 1489, 1439 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ 1H) calc. para Caâ sChFaNaOa 881,1071, hallado 881,1090.
Materiales experimentales adicionales
Las tablas experimentales y los análisis de los estudios DoE se proporcionan además en la FIG. 4, las FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, las FIGS. 6a y 6b, la FIG. 7 y las FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g.
Formulación y Adm inistración
Los compuestos de la presente invención pueden practicarse administrando los compuestos de la presente invención utilizando cualquier vehículo adecuado. La dosis del compuesto activo, el modo de administración y el uso de un vehículo adecuado dependerán del paciente o individuo deseado y del microorganismo al que se dirija, por ejemplo, el organismo bacteriano diana. Las formulaciones, tanto para uso médico humano como veterinario, de compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen típicamente dichos compuestos en asociación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
Los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los compuestos de la presente invención y no perjudiciales para el receptor. Los portadores farmacéuticamente aceptables, a este respecto, incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes retardadores de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones . También pueden incorporarse a las composiciones compuestos activos suplementarios (identificados o diseñados de acuerdo con la invención y/o conocidos en la técnica). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones se preparan asociando el compuesto con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto en la formulación deseada.
Se debe formular una composición farmacéutica de la invención para que sea compatible con su vía de administración prevista. Las soluciones o suspensiones pueden incluir los siguientes componentes un diluyente estéril tal como agua, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tal como cloruro sódico o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tal como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
Una amplia variedad de formulaciones y procedimientos de administración, incluyendo, por ejemplo, formulaciones intravenosas y procedimientos de administración pueden hallarse en S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vo1. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, y Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004.
Las soluciones útiles para administración oral o parenteral pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica, descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° ed. (Mack Publishing Company, 1990). Las formulaciones para administración parenteral también pueden incluir glicocolato para administración bucal, metoxisalicilato para administración rectal o ácido cítrico para administración vaginal. La preparación parenteral puede presentarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples de vidrio o plástico. Los supositorios para administración rectal también pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante, como manteca de cacao, otros glicéridos u otras composiciones que sean sólidas a temperatura ambiente y líquidas a temperatura corporal. Las formulaciones también pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles como el polietilenglicol, aceites de origen vegetal y naftalenos hidrogenados. Las formulaciones para administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros vehículos parenterales potencialmente útiles para estos fármacos incluyen las partículas de copolímero de etilvinilacetato, las bombas osmóticas, los sistemas de infusión implantables y los liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como gel para aplicación intranasal. Los enemas de retención también pueden utilizarse para la administración rectal.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de: unidades discretas como cápsulas, cápsulas de gelatina, sobres, comprimidos, troqueles o pastillas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del fármaco; una composición en polvo o granular; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite.
El fármaco también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta. Un comprimido puede fabricarse mediante compresión o moldeo del fármaco, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Pueden prepararse comprimidos mediante prensado en una máquina adecuada del fármaco en una forma de flujo libre, tal como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del fármaco en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. A efectos de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes. Las composiciones orales preparadas utilizando un vehículo fluido para su uso como enjuague bucal incluyen el compuesto en el vehículo fluido y se aplican oralmente y se enjuagan y expectoran o tragan. Pueden incluirse como parte de la composición agentes aglutinantes compatibles para uso farmacéutico y/o materiales adyuvantes. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, troques y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa; un agente desintegrador como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones (en caso de hidrosolubilidad) o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse de la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un medio de dispersión o disolvente que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por medio del uso de tensioactivos. En muchos casos, será preferente incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferentes de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente esterilizada y filtrada del mismo.
Las formulaciones adecuadas para la administración intraarticular pueden presentarse en forma de una preparación acuosa estéril del fármaco que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. También pueden utilizarse formulaciones liposomales o sistemas de polímeros biodegradables para presentar el fármaco tanto para administración intraarticular como oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento ocular, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; espumas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para administración tópica en la superficie de la piel pueden prepararse dispersando el fármaco con un portador dermatológicamente aceptable, tal como una loción, crema, pomada o jabón. Son útiles los soportes capaces de formar una película o capa sobre la piel para localizar la aplicación e inhibir la eliminación. Para la administración tópica a superficies tisulares internas, el agente puede dispersarse en un adhesivo tisular líquido u otra sustancia conocida por potenciar la adsorción a una superficie tisular. Por ejemplo, pueden utilizarse ventajosamente soluciones de hidroxipropilcelulosa o de fibrinógeno/trombina. Como alternativa, pueden utilizarse soluciones de recubrimiento tisular, tal como las formulaciones que contienen pectina.
Para los tratamientos de inhalación, se puede utilizar la inhalación de polvo (formulaciones autopropulsadas o en aerosol) dispensado con una lata de aerosol, un nebulizador o un atomizador. Dichas formulaciones pueden presentarse en forma de polvo fino para administración pulmonar desde un dispositivo de inhalación de polvo o formulaciones autopropulsadas dispensadoras de polvo. En el caso de las formulaciones de solución autopropulsada y de pulverización, el efecto puede conseguirse mediante la selección de una válvula que tenga las características de pulverización deseadas (es decir, que sea capaz de producir una pulverización que tenga el tamaño de partícula deseado) o mediante la incorporación del ingrediente activo en forma de polvo suspendido con un tamaño de partícula controlado. Para la administración por inhalación, los compuestos también pueden administrarse en forma de aerosol a partir de un recipiente a presión o dispensador que contenga un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas como el dióxido de carbono, o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por vía transmucosa o transdérmica. Para la administración transmucosa o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados para la barrera que se desea permeabilizar. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes y sales biliares. La administración transmucosa puede realizarse mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos suelen formularse en pomadas, ungüentos, geles o cremas, como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegerán al compuesto contra una eliminación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como el acetato de vinilo y etileno, los polianhídridos, el ácido poliglicólico, el colágeno, los poliésteres y el ácido poliláctico. Los procedimientos para la preparación de tales formulaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Las suspensiones liposomales también pueden utilizarse como soportes aceptables para uso farmacéutico. Se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.522.811.
Las composiciones orales o parenterales se pueden formular en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas aptas como dosificaciones unitarias para el individuo que se va a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitarias de la invención está dictada por y depende directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico que se logrará y las limitaciones inherentes a la técnica de formación de compuestos de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Además, la administración puede realizarse mediante inyecciones periódicas de un bolo, o puede hacerse más continua mediante administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un reservorio externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa).
Cuando se desea la adhesión a una superficie tisular, la composición puede incluir el fármaco disperso en una composición de fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. A continuación, el compuesto puede pintarse, pulverizarse o aplicarse de otro modo a la superficie de tejido deseada. Alternativamente, los fármacos pueden formularse para administración parenteral u oral a seres humanos u otros mamíferos, por ejemplo, en cantidades eficaces, es decir, cantidades que proporcionen concentraciones apropiadas del fármaco al tejido diana durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado.
Cuando el compuesto activo se va a utilizar como parte de un procedimiento de trasplante, se puede proporcionar al tejido u órgano vivo que se va a trasplantar antes de extraer el tejido u órgano del donante. El compuesto puede proporcionarse al huésped donante. Como alternativa o complemento, una vez extraído del donante, el órgano o tejido vivo puede colocarse en una solución de conservación que contenga el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede administrarse directamente al tejido deseado, como por inyección al tejido, o puede proporcionarse sistémicamente, ya sea por administración oral o parenteral, utilizando cualquiera de los procedimientos y formulaciones descritos en la presente memoria y/o conocidos en la técnica. Cuando el fármaco forma parte de una solución de preservación de tejidos u órganos, puede utilizarse ventajosamente cualquier solución de preservación disponible en el mercado. Por ejemplo, las soluciones útiles conocidas en la técnica incluyen la solución de Collins, la solución de Wisconsin, la solución de Belzer, la solución de Eurocollins y la solución de Ringer lactato.
Junto con los procedimientos de la presente invención, se puede considerar la farmacogenómica (es decir, el estudio de la relación entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto o fármaco extraño). Las diferencias en el metabolismo de los productos terapéuticos pueden conducir a una toxicidad grave o a un fracaso terapéutico alterando la relación entre la dosis y la concentración en sangre del fármaco farmacológicamente activo. De este modo, un médico o clínico puede considerar la aplicación del conocimiento obtenido en estudios farmacogenómicos relevantes para determinar si administrar un fármaco, así como adaptar la dosificación y/o la pauta terapéutica del tratamiento con el fármaco.
Generalmente, una cantidad eficaz de dosificación de compuesto activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también dependerá probablemente de variables, tales como el tipo de cirugía o procedimiento médico invasivo, el estado general de salud del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto administrado, la formulación del fármaco, la presencia y los tipos de excipientes en la formulación, la vía de administración y la infección que se va a tratar, prevenir o reducir el riesgo. Asimismo, se ha de entender que la dosificación inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior con el fin de lograr rápidamente el nivel de sangre o nivel de tejido deseado o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima.
Las dosis no limitantes del compuesto activo comprenden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1500 mg por dosis. Los ejemplos no limitantes de dosis, que se pueden formular como una dosis unitaria para una administración conveniente a un paciente, incluyen: aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 1.025 mg, aproximadamente 1.050, mg, aproximadamente 1.075 mg, aproximadamente 1.100 mg, aproximadamente 1.125 mg, aproximadamente 1.150 mg, aproximadamente 1.175 mg, aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 1.225 mg, aproximadamente 1.250 mg, aproximadamente 1.275 mg, aproximadamente 1.300 mg, aproximadamente 1.325 mg, aproximadamente 1.350 mg, aproximadamente 1.375 mg, aproximadamente 1.400 mg, aproximadamente 1.425 mg, aproximadamente 1.450 mg, aproximadamente 1.475 mg y aproximadamente 1.500 mg. Las dosis anteriores son útiles para la administración de los compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos de la presente invención.
Como lo entiende un experto habitual en la técnica, generalmente, cuando se describen dosificaciones para un principio activo farmacéutico, la dosificación se administra con base en el resto original o activo. Por lo tanto, si se usa una sal, un hidrato u otra forma del resto original o activo, se realiza un ajuste correspondiente en el peso del compuesto, aunque se sigue haciendo referencia a la dosis basándose en el resto original o activo administrado. Como ejemplo no limitante, si el resto original o activo de interés es un ácido monocarboxílico que tiene un peso molecular de 250, y si se desea que la sal de monosodio del ácido a administrar se administre en la misma dosificación, entonces se realiza un ajuste reconociendo que la sal de monosodio tendría un peso molecular de aproximadamente 272 (es decir, menos 1H o 1,008 unidades de masa atómica y más 1 Na o 22,99 unidades de masa atómica). Por lo tanto, una dosificación de 250 mg del compuesto original o activo correspondería a aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio, que también administraría 250 mg del compuesto original o activo. Dicho de otra manera, aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio serían equivalentes a una dosificación de 250 mg del compuesto original o activo.
Todos los porcentajes y las relaciones usadas en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, son en peso. El porcentaje de impureza dimérica está en una base de porcentaje de área, normalmente cuantificado por HPLC analítica.
A lo largo de la descripción, cuando las composiciones se describen como que tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. De manera similar, cuando los métodos o procesos se describen como que tienen, que incluyen o comprenden etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente en, o consisten en, los pasos de proceso citados. Además, se debe entender que el orden de los pasos u orden para la realización de determinadas acciones es irrelevante siempre y cuando la invención permanezca operativa. Además, dos o más pasos o acciones se pueden llevar a cabo simultáneamente.
Ejemplos de Formulación
Formulación para Adm inistración Intravenosa
Esta formulación para administración intravenosa se formula calentando el agua para inyección a aproximadamente 60 °C. A continuación se añaden el citrato de sodio, el ácido cítrico y la dextrosa y se agita hasta que se disuelven. Se añade una solución o suspensión acuosa del compuesto antimicrobiano a la mezcla anterior y se agita hasta que se disuelva. La mezcla se enfría a 25 °C con agitación. Se mide el pH y se ajusta si es necesario. Por último, la mezcla se lleva al volumen deseado, si es necesario, con agua para inyección. La mezcla se filtra, se llena en el recipiente deseado (vial, jeringa, recipiente de infusión, etc.), se sobreenvuelve y se esteriliza por calor húmedo terminal.
Esta formulación es útil para la administración intravenosa, ya sea en bolo o en infusión, a un paciente.
Comprimidos para administración oral
El compuesto antimicrobiano (cualquiera de los compuestos equivalentes a la potencia de administración deseada, por ejemplo, de 50 a 1500 mg por comprimido) se premezcla con 1/3 de la celulosa microcristalina NF y 1/2 de la lactosa anhidra NF en un mezclador de cinta durante 5 minutos a 20 RPM. A la premezcla se añaden los 2/3 restantes de la celulosa microcristalina NF y los 1/2 restantes de la lactosa anhidra NF. Se mezcla durante 10 minutos a 20 rpm. Se añade croscarmelosa sódica a los polvos mezclados y se mezcla durante 5 minutos a 20 RPM. Por último, se añade el estearato de magnesio a la mezcla pasándola por un tamiz de malla 90 y se mezcla durante 5 minutos más a 20 RPM. La mezcla lubricada se comprime para obtener comprimidos de 500 mg de principio activo.
Estos comprimidos son útiles para la administración oral a un paciente.
EQUIVALENTES
La invención puede llevarse a cabo en otras formas específicas sin apartarse de sus características esenciales. Por lo tanto, las realizaciones anteriores deben considerarse ilustrativas y no limitativas de la invención descrita en la presente memoria. El alcance de la invención se indica mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica que comprende:
el compuesto de quinolona ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico o sal aceptable para uso farmacéutico o éster del mismo que tenga menos de aproximadamente 0,40% de impureza dimérica del compuesto de quinolona; y opcionalmente un vehículo aceptable para uso farmacéutico;
en la que la impureza dimérica es el ácido 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(W,W-quinolona carboxílico), o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo; y
en la que la formulación está formulada para administración intravenosa o para administración oral.
2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal aceptable para uso farmacéutico es N-metil-D-glucamina.
3. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene menos de aproximadamente 0,35% de la impureza dimérica, opcionalmente menos de aproximadamente 0,30%, opcionalmente menos de aproximadamente 0,25%, opcionalmente menos de aproximadamente 0,20%.
4. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, formulada para administración intravenosa.
5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la formulación es una solución o dispersión acuosa estéril.
6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la formulación es un polvo estéril adecuado para la preparación extemporánea de una solución o dispersión estéril.
7. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, formulada para administración oral.
8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la formulación es un comprimido.
9. Una forma de dosificación unitaria que comprende la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
10. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la forma de dosificación unitaria comprende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1500 mg del compuesto de quinolona.
11. La forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en la que la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 300 mg del compuesto de quinolona y la formulación está formulada para administración intravenosa.
12. La forma farmacéutica unitaria de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en la que la forma farmacéutica unitaria comprende aproximadamente 450 mg del compuesto de quinolona y la formulación está formulada para administración oral.
13. La formulación farmacéutica o forma de dosificación unitaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 12 para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
ES20191961T 2008-09-24 2009-09-23 Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona Active ES2966093T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19408308P 2008-09-24 2008-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2966093T3 true ES2966093T3 (es) 2024-04-18

Family

ID=42060333

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09816565.7T Active ES2629466T3 (es) 2008-09-24 2009-09-23 Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona
ES17163383T Active ES2826273T3 (es) 2008-09-24 2009-09-23 Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona
ES20191961T Active ES2966093T3 (es) 2008-09-24 2009-09-23 Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09816565.7T Active ES2629466T3 (es) 2008-09-24 2009-09-23 Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona
ES17163383T Active ES2826273T3 (es) 2008-09-24 2009-09-23 Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona

Country Status (27)

Country Link
US (3) USRE46617E1 (es)
EP (3) EP3214083B1 (es)
JP (2) JP6013734B2 (es)
KR (3) KR20110091504A (es)
CN (2) CN102164912B (es)
AU (1) AU2009297085B2 (es)
BR (1) BRPI0919241B8 (es)
CA (1) CA2738236C (es)
CY (1) CY1123658T1 (es)
DK (2) DK2346855T3 (es)
ES (3) ES2629466T3 (es)
FI (1) FI3766876T3 (es)
HK (2) HK1214243A1 (es)
HR (1) HRP20201879T1 (es)
HU (2) HUE052219T2 (es)
IL (1) IL211845A (es)
LT (3) LT3766876T (es)
MX (2) MX2011003122A (es)
NL (1) NL301091I2 (es)
NO (1) NO2021006I1 (es)
PL (2) PL3766876T3 (es)
PT (1) PT3214083T (es)
RS (1) RS61194B1 (es)
RU (1) RU2546667C2 (es)
SG (1) SG10201605492YA (es)
SI (1) SI3214083T1 (es)
WO (1) WO2010036329A2 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
AU2009297085B2 (en) 2008-09-24 2015-07-09 Melinta Subsidiary Corp. Process for making quinolone compounds
WO2014152317A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating gonorrhea infections using quinolone antibiotics
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
CN103709100A (zh) * 2013-12-31 2014-04-09 南京工业大学 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法
TW201605447A (zh) * 2014-06-20 2016-02-16 美林塔治療學有限公司 處理感染的方法
CN106256824B (zh) * 2015-06-18 2020-10-27 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN105017224A (zh) * 2015-07-10 2015-11-04 扬子江药业集团有限公司 一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法
CN107778293B (zh) * 2016-08-29 2023-06-16 鲁南制药集团股份有限公司 一种改进的德拉沙星的制备方法
JP6813665B2 (ja) 2017-03-31 2021-01-13 富士フイルム株式会社 ４−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤
WO2022240897A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Sepelo Therapeutics, Llc Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung
CN113527262B (zh) * 2021-06-22 2022-07-15 安徽普利药业有限公司 一种德拉沙星及其葡甲胺盐的精制方法
CN114031607B (zh) * 2021-11-16 2023-01-10 海南普利制药股份有限公司 一种德拉沙星及其中间体的精制方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
RU2171252C2 (ru) 1995-09-22 2001-07-27 Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд. Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей
CZ302033B6 (cs) * 1999-07-01 2010-09-08 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát chinolinkarboxylové kyseliny a jeho soli, farmaceutický prostredek je obsahující, jejich použití
JP2005097116A (ja) 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
WO2006015194A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
SI3056492T1 (sl) 2004-10-08 2022-03-31 Abbvie Inc. Sol meglumina in njene kristalinične oblike zdravila (delafloksacin)
MX2007012642A (es) 2005-04-11 2008-01-11 Abbott Lab Composiciones farmaceuticas que tienen perfiles mejorados de disolucion para farmacos poco solubles.
AU2009297085B2 (en) 2008-09-24 2015-07-09 Melinta Subsidiary Corp. Process for making quinolone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20120041208A1 (en) 2012-02-16
SG10201605492YA (en) 2016-09-29
HUS2100004I1 (hu) 2021-03-01
FI3766876T3 (fi) 2023-12-05
US8871938B2 (en) 2014-10-28
PL3766876T3 (pl) 2024-04-02
SI3214083T1 (sl) 2021-02-26
KR101775304B1 (ko) 2017-09-05
KR20160116020A (ko) 2016-10-06
BRPI0919241B1 (pt) 2020-05-12
CN105001207A (zh) 2015-10-28
DK2346855T3 (en) 2017-07-24
WO2010036329A2 (en) 2010-04-01
LT3214083T (lt) 2021-01-25
DK3214083T3 (da) 2020-12-07
AU2009297085A1 (en) 2010-04-01
JP2012508161A (ja) 2012-04-05
NO2021006I1 (no) 2021-02-15
LTC3214083I2 (lt) 2022-06-27
EP3766876B8 (en) 2023-10-18
CN102164912B (zh) 2015-08-19
RU2011116052A (ru) 2012-10-27
CA2738236C (en) 2016-11-15
HRP20201879T1 (hr) 2021-01-22
HK1244481A1 (zh) 2018-08-10
BRPI0919241A2 (pt) 2016-06-21
HUE052219T2 (hu) 2021-04-28
AU2009297085B2 (en) 2015-07-09
KR20110091504A (ko) 2011-08-11
RU2546667C2 (ru) 2015-04-10
MX2020009790A (es) 2020-10-12
BRPI0919241B8 (pt) 2021-05-25
EP2346855B1 (en) 2017-04-05
JP2015178515A (ja) 2015-10-08
EP2346855A2 (en) 2011-07-27
USRE46617E1 (en) 2017-11-28
PT3214083T (pt) 2020-12-04
ES2826273T3 (es) 2021-05-17
NL301091I1 (nl) 2021-02-10
MX2011003122A (es) 2011-07-20
JP6013734B2 (ja) 2016-10-25
EP3766876A1 (en) 2021-01-20
CY1123658T1 (el) 2021-05-05
EP3214083A1 (en) 2017-09-06
HK1214243A1 (zh) 2016-07-22
EP2346855A4 (en) 2012-07-04
CN102164912A (zh) 2011-08-24
EP3766876B1 (en) 2023-09-13
US20140171648A1 (en) 2014-06-19
IL211845A (en) 2017-03-30
CA2738236A1 (en) 2010-04-01
WO2010036329A3 (en) 2010-07-01
EP3214083B1 (en) 2020-09-16
NL301091I2 (nl) 2021-08-03
ES2629466T3 (es) 2017-08-09
IL211845A0 (en) 2011-06-30
LT3766876T (lt) 2023-12-11
LTPA2021002I1 (lt) 2021-03-10
US8497378B2 (en) 2013-07-30
BRPI0919241A8 (pt) 2017-10-17
KR20170039758A (ko) 2017-04-11
PL3214083T3 (pl) 2021-04-06
RS61194B1 (sr) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2966093T3 (es) Formulación farmacéutica que contiene un derivado de quinolona
TWI391135B (zh) 抗菌劑的腸胃外製劑
KR102621577B1 (ko) 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도
JP2022513960A (ja) 抗菌剤としてのイミダゾピラジン誘導体
TW201722967A (zh) 雜環化合物及其用於預防或治療細菌感染之用途
RU2715058C2 (ru) Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций
US20220177487A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
EP3075733A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
EP3203994A1 (en) Linear guanidine derivatives, methods of preparation and uses thereof