KR20170039758A - 퀴놀론 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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로저 한셀만
맥스웰 엠 리브
그레이엄 존슨
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멜린타 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 항감염성 화합물의 합성 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 항감염제로서 유용한 퀴놀론 화합물의 패밀리를 합성하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 상기 퀴놀론의 이량체 불순물 약 0.40% 미만이 생성되는 퀴놀론 화합물의 제조 방법을 포함한다.

Description

퀴놀론 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING QUINOLONE COMPOUNDS}
본 발명은 항감염성 화합물의 합성 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 항감염제로서 유용한 퀴놀론 화합물의 패밀리를 합성하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 상기 퀴놀론의 이량체 불순물 약 0.40% 미만이 생성되는 퀴놀론 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
1920년대의 페니실린 및 1940년대의 스트렙토마이신의 발견 이후로, 항생제로서 사용하기 위한 많은 신규한 화합물이 발견되거나 구체적으로 고안되었다. 이러한 치료제를 사용하여 감염성 질환을 완전히 제어 또는 근절할 수 있다고 한때 생각되었다. 그람양성(Gram-positive) 박테리아의 내성균, 예컨대 메티실린 내성 포도상구균, 페니실린 내성 포토상구균 및 반코마이신 내성 장구균이 발생하였으며, 이는 이러한 내성 박테리아에 감염된 환자에 대해 심각하고 심지어 치명적인 결과를 유발시킬 수 있다. 마크롤라이드 항생제, 즉, 14∼16원 락톤 고리를 기반으로 하는 항생제에 내성이 있는 박테리아가 발생하였다. 또한, 그람음성 박테리아의 내성균, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae) 및 모락셀라 카타르할리스(M. catarrhalis)가 확인되었다. 예를 들어, 문헌[F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273]; 및 문헌[Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53]를 참조할 수 있다.
증가하는 항생제 내성의 문제에도 불구하고, 리네졸리드로 알려져 있고 상품명 Zyvox®로 시판되고 있는 옥사졸리디논 고리 함유 항생제, N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드의 2000년에 미국 승인 이후 새로운 주류의 항생제가 임상적 용도로 개발되지 않았다. 문헌[R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142] 참조.
Figure pat00001
리네졸리드는 그람양성 유기체에 대해 활성인 항균제로서 승인되었다. 불행하게도, 유기체의 리네졸리드 내성균은 이미 보고되어 있다. 문헌[Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39 th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, USA, (9월 26-29, 1999)] 참조.
앞선 것에도 불구하고, 신규한 항감염제 및 이의 제조 방법이 계속 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 항감염성 화합물의 합성 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 항감염제로서 유용한 퀴놀론 화합물의 패밀리를 합성하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 데스-클로로 퀴놀론 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 염소화제 및 산과 반응시키는 단계를 포함하는 퀴놀론 화합물의 제조 방법으로서, 면적 백분을 기준으로 분석 HPLC에 의해 정량하여 퀴놀론의 이량체 불순물 약 0.40% 미만이 생성되는 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 데스-클로로 퀴놀론 화합물이 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-7-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이고, 상기 퀴놀론 화합물이 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 화합물 1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 카르복실산) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 모노-에스테르인 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 디-에스테르인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 염소화제가 N-클로로숙신이미드인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 산이 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 트리플루오로아세트산, 트리플산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 과염소산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 산이 황산인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응이 약 0 ∼ 약 30 ℃의 온도에서 실시되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응이 약 15 ∼ 약 25 ℃의 온도에서 실시되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응이 약 13 ∼ 약 21 ℃의 온도에서 실시되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 N-클로로숙신이미드의 몰비가 약 1 초과인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 N-클로로숙신이미드의 몰비가 약 1.05 ∼ 1.2인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 N-클로로숙신이미드의 몰비가 약 1.04 ∼ 약 1.07인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 황산의 몰비가 약 0.005 ∼ 약 0.05인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 황산의 몰비가 약 0.007 ∼ 약 0.02인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 데스-클로로 퀴놀론에 대한 황산의 몰비가 약 0.008 ∼ 약 0.012인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 아세테이트 에스테르가 용매로서 존재하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 아세테이트 에스테르가 아세트산메틸, 아세트산에틸 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 아세테이트 에스테르가 아세트산메틸인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 화합물을 염기와 반응시키는 추가 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 염기가 수산화물 염기인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 수산화물 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 수산화물 염기가 수산화칼륨인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 용매로서 C1-C6 알콜과 물의 혼합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 C1-C6 알콜이 이소프로판올인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 방법이 상업적 규모의 공정인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 퀴놀론 화합물의 이량체 불순물 약 0.40% 미만을 갖는 퀴놀론 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 퀴놀론 화합물이 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 카르복실산) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 조성물이 상업적 규모의 조성물인 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.35% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.30% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.25% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.20% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.15% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.10% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.05% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.04% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.03% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.02% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 이량체 불순물이 약 0.01% 미만인 방법 또는 조성물에 관한 것이다.
도 1은 아세트산에틸(EtOAc)가 용매인 경우에 이량체 불순물 4의 양에 대한 예측 프로파일러를 나타낸다. 이는 실험의 초기 설계를 기반으로 하였다. 각각의 플롯의 중심선은 예측 수치를 나타내고, 상기 중심선 옆에 있는 2개의 선은 대략 ±95 백분율의 신뢰 수준을 나타낸다. 상기 수평 점선은 0.235094 백분율의 이량체 4 수준을 의미한다. 수직 점선은 1.05 당량의 N-클로로숙신이미드(NCS), 3.5 mol%의 황산(17℃), 0.05 백분율의 용매 중 함수율 및 분당 0.1 부피의 NCS 첨가 속도에 대한 변수를 의미한다. 95% 신뢰 한계는 앞선 문장에서 명시한 수치에 대해서 ±0.040991이다.
도 2는 이량체 불순물 4의 수준에 대한 H2SO4 및 시간의 영향을 나타낸다.
도 3은 DoE의 견고성(robustness)에 대한 이량체 불순물 4의 양, 즉, 실험의 제2 설계에 대한 예측 프로파일러에서의 최악의 경우의 시나리오를 나타낸다. 각각의 플롯의 중심선은 예측 수치를 나타내고, 상기 중심선 옆에 있는 2개의 선은 대략 ±95 백분율의 신뢰 수준을 나타낸다. 상기 수평 점선은 0.1045 백분율의 이량체 4 수준을 의미한다. 상기 수직 점선은 1.04 당량의 N-클로로숙신이미드(NCS)(21℃), 30 분의 NCS 첨가 속도, 및 0.8 mol%의 황산에 대한 변수를 의미한다. 95% 신뢰 한계는 앞선 문장에서 명시한 수치에 대해서 ±0.009339이다.
도 4는 실험표의 초기 설계를 나타낸다.
도 5a는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 실질률 대 예측율 플롯을 나타낸다.
도 5b는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 피트(fit)의 요약을 나타낸다.
도 5c는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 변화 분석을 나타낸다.
도 5d는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 파라미터 추정치를 나타낸다.
도 5e는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 잔류율 대 예측율 플롯을 나타낸다.
도 5f는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 파라미터 추정치를 나타낸다.
도 6a는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 예측 프로파일러를 나타낸다.
도 6b, 6c는 도 4의 실험의 초기 설계에 대한 상호작용 프로파일을 나타낸다.
도 7은 제2 실험 설계에 대한 실험표의 견고성 설계를 나타낸다.
도 8a는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 실질률 대 예측율 플롯을 나타낸다.
도 8b는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 피트의 요약을 나타낸다.
8c는 도 7의 실험의 초기 설계에 대한 변화 분석을 나타낸다.
도 8d는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 피트 부족을 나타낸다.
도 8e는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 파라미터 추정치를 나타낸다.
도 8f는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 잔류율 대 예측율 플롯을 나타낸다.
도 8g는 도 7의 실험의 제2 설계에 대한 예측 프로파일러를 나타낸다.
퀴놀론
본 발명의 방법 및 조성물은 퀴놀론 화합물을 포함한다.
본 원에서 유용한 퀴놀론 화합물, 예컨대 피리돈카르복실산 유도체, 이의 합성, 제형 및 용도가 미국 특허 6,156,903호(Yazaki et al., 2000년 12월 5일 발행) 및 이의 2001년 11월 13일 및 2001년 12월 11일자 보정 증명서; 미국 특허 6,133,284호(Yazaki et al., 2000년 10월 17일 발행); 미국 특허 5,998,436호(Yazaki et al., 1999년 12월 7일 발행) 및 이의 2001년 1월 23일, 2001년 10월 30일 및 2002년 12월 17일자 보정 증명서; PCT 출원 WO 2006/110815호(Abbott Laboratories, 2006년 10월 19일 공개); PCT 출원 WO 2006/042034호(Abbott Laboratories, 2006년 4월 20일 공개), PCT 출원 WO 2006/015194호(Abbott Laboratories, 2006년 2월 9일 공개); PCT 출원 WO 01/34595호(Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., 2001년 5월 17일 공개); 및 PCT 출원 WO 97/11068호(Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., 1997년 3월 27일 공개)에 기술되어 있다.
본 발명의 피리돈카르복실산 유도체는 하기 구조에 해당하는 화합물(피리돈카르복실산 유도체 1) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함한다:
Figure pat00002
피리돈카르복실산 유도체 1
상기 식 중, R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고; R2는 히드록실기, 저급 알콕시기 또는 치환되거나 비치환된 아미노기를 나타내며; R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며; R5는 할로겐 원자 또는 임의로 치환된 포화 환형 아미노기를 나타내고; R6는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 또는 임의로 보호된 아미노기를 나타내며; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 질소 원자, CH 또는 CR7(여기서, R7은 저급 알킬기, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타냄)을 나타내고, 단, X, Y 및 Z 중 1 이상은 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 CR8(여기서, R8은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 나타내며, 단, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 아미노기를 나타내며, R3 및 R4가 불소 원자를 나타내고, R6가 수소 원자를 나타내며, X가 질소 원자를 나타내고, Y가 CR7(여기서, R7은 불소 원자를 나타냄)을 나타내며, Z가 CH를 나타내고, W가 CR8(여기서, R8은 염소 원자를 나타냄)을 나타내는 경우, R5는 3-히드록시아제티딘-1-일 기가 아니다.
앞선 단락에서 기술된 바와 같이, R1이 카르복실 보호기인 경우, 이는, 상대적으로 용이하게 쪼개져 해당 자유 카르복실기를 발생시키는 임의의 카르복실레이트 에스테르 잔기일 수 있다. 예시적인 카르복실 보호기로는 가수분해, 촉매 환원 및 적절한 조건 하의 다른 처리에 의해 제거할 수 있는 기, 예를 들어 저급 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 및 헵틸기; 저급 알케닐기, 예컨대 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 및 헵테닐기; 아랄킬기, 예컨대 벤질기; 및 아릴기, 예컨대 페닐기 및 나프틸기; 및 체내에서 용이하게 제거될 수 있는 기, 예컨대 저급 알카노일옥시 저급 알킬기, 예컨대 아세톡시메틸기 및 피발로일옥시메틸기; 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸기 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸기; 저급 알콕시메틸기, 예컨대 메톡시메틸기; 락토닐기, 예컨대 프탈리딜; 디-저급 알킬아미노 저급 알킬기, 예컨대 1-디메틸아미노에틸기; 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기를 들 수 있다.
치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f 및 g는 피리돈카르복실산 유도체에 대한 화학 구조와 관련하여 편의를 위해 본 원에서 정의되었음이 주지된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, W가 CR8이며, 여기서 R8은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기를 나타내는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, R5가 하기 화학식 (a) 또는 (b)로 표시되는 기인 방법에 관한 것이다.
Figure pat00003
(a)
Figure pat00004
(b)
상기 식 중, A는 산소 원자, 황 원자 또는 NR9(여기서, R9은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄)를 나타내고, e는 3∼5의 수를 나타내며, f는 1∼3의 수를 나타내고, g는 0∼2의 수를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 J1, J2 및 J3는 수소 원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, R5가 하기 화학식 (a)로 표시되는 기인 방법에 관한 것이다.
Figure pat00005
(a)
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (a)의 e는 3 또는 4인 방법에 관한 것이다.
Figure pat00006
(a)
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, R1이 수소 원자이고; R2가 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디-저급 알킬아미노기이며; R3가 할로겐 원자이고; R4가 할로겐 원자이며; R6가 수소 원자이고; X가 질소 원자이며; Y 및 Z가 CH 또는 CR7(여기서, R7은 저급 알킬기 또는 수소 원자임)이고; W는 CR8(여기서, R8은 할로겐 원자 또는 저급 알킬기임)인 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 유도체 1 구조의 피리돈카르복실산 유도체의 제조 방법으로서, R2가 아미노기이고; R3가 불소 원자이며; R4가 불소 원자이고; Y가 CF이며; Z가 CH이고; W가 CR8(여기서, R8은 염소 원자, 브롬 원자 또는 메틸기임)이며, 하기 화학식 (a)의 e는 3인 것인 방법에 관한 것이다.
Figure pat00007
(a)
다른 실시양태에서, 본 발명은 피리돈카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그의 제조 방법으로서, 상기 피리돈카르복실산이 하기 구조에 해당하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00008
이러한 상기 피리돈카르복실산은 또한 공개 개시된 코드명인 Abbott Laboratories ABT-492, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. WQ 3034, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., RX-3341, USAN 델라플록사신으로, 및 또한 화학명인 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 3-퀴놀린카르복실산, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티닐)-4-옥소, 및 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산으로 알려져 있다. 상기 화합물의 이러한 카르복실산 형태는 CAS 등록 번호 189279-58-1에 해당한다. 더욱이, 상기 인용된 WO 2006/042034호에는 이러한 화합물의 D-글루시톨 염[D-글루시톨 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)] 및 상기 화합물의 D-글루시톨 염의 삼수화물[D-글루시톨 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 삼수화물 (염)]이 개시되어 있다. 상기 D-글루시톨 염 및 D-글루시톨 염 삼수화물은 각각 CAS 등록 번호 352458-37-8 및 883105-02-0에 해당한다. D-글루시톨은 CAS 등록 번호 6284-40-8에 해당한다. WO 2006/042034호에는 또한 Cu-Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정하는 경우에 도 1에 도시된 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 D-글루시톨 염의 결정형(WO 2006/042034호 참조), 및 Cu-Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정하는 경우에 도 2에 도시된 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 D-글루시톨 염 삼수화물의 결정형(WO 2006/042034호 참조)이 개시되어 있다. 이러한 D-글루시톨 염은 본 발명에서 유용하다. 또한, 문헌[A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756]을 참조할 수 있다.
용어 '상업적 규모의 공정' 및 '상업적 규모의 조성물'은 각각 약 100 g 이상의 단일 뱃치로서 조작 또는 생성되는 방법 및 조성물을 의미한다.
델라플록사신 개발에서의 이량체 불순물의 확인 및 억제
문헌[Hanselmann, R., et al., "Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin", Organic Process Research & Development, vol. 13, pages 54-59 (2009)]을 참조할 수 있다.
Figure pat00009
델라플록사신은 Rib-X Pharmaceuticals, Inc.의 개발 중에 있는 6-플루오로퀴놀론 항생제이다. 델라플록사신 제조를 위한 초기 스케일업 조작 중에, 끝에서 두번째의 염소화 단계에서 새로운 불순물 0.43% 이하가 발생하였다. 이는 델라플록사신의 이량체 부가물인 것으로 확인되었다. 실험 설계(DoE)를 이후 적용하여 상기 불순물에 원인이 되는 인자를 확인하였다. 상기 DoE부터 얻은 지식을 적용하여 상기 불순물을 허용가능한 수준으로 억제할 수 있었다.
지역사회 및 병원 환경에서의 항균 내성은 다중약물 내성 균주의 계속되는 출현으로 인해 거져가는 공중 위생 문제가 되었다. (a) 문헌[Cosgrove, S. E.; Carmeli, Y. Clin. Infect. Dis. 2003, 36, 1433], (b) 문헌[Seybold, U.; Kourbatova, E. V.; Johnson, J. G.; Halvosa, S. J.; Wang, Y. F.; King, M. D.; Ray, S. M.; Blumberg, H. M. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 647] 및 (c) 문헌[Tenover, F. C.; McDougal, L. K.; Goering, R. V.; Killgore, G.; Projan, S. J.; Patel, J. B.; Dunman, P. M. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 108]을 참조할 수 있다.
메티실린 내성의 포도상구균(MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus　aureus)은 미국 내 병원의 집중 치료실에서 가장 흔히 격리되는 병원체로서 랭킹되고 있으며, MRSA의 발병률은 1992년의 35.9%에서 2003년의 64.4%로 증가하였다. 문헌[Klevens, R.M.; Edwards, J. R.; Tenover, F. C.; McDonald, L. C.; Horan, T.; Gaynes, R. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 389]을 참조할 수 있다.
거의 40년 이전의 날리딕스산의 도입 후, 퀴놀론 항생제는 항생제들 중에서 중요한 위치를 차지하여 왔다. 6-플루오로퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신은 특히 이의 넓은 적용 범위로 인해 감염 치료에서의 역할이 확대되어 왔다. (a) 문헌[Bush, K. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10 (Suppl. 4), 10] 및 (b) 문헌[Emmerson, A. M.; Jones, A. M. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl. S1), 13]을 참조할 수 있다.
델라플록사신은 메티실린 감응성 포도상구균 및 MRSA 둘 모두를 비롯한 그람양성 유기체에 대해서 우수한 항균 작용을 갖는 6-플루오로퀴놀론 항생제이다. 이는 현재 Ⅱ기 임상 시험을 거치고 있다. 델라플록사신은 Wakunaga Pharmaceuticals와 Abbott Laboratories에 의해 처음으로 개발되었고, 이후 Rib-X Pharmaceuticals, Inc.에 의해 라이센싱되었다.
델라플록사신의 합성은 Abbott Laboratories에 의한 개발(반응식 1)을 처음 거쳤으며, 이의 주요 단계는 작용화된 퀴놀론 1(데스-클로로 퀴놀론)의 8번 위치 상에서의 선택적인 염소화이다. (a) 문헌[Haight, A. R.; Ariman, S. Z.; Barnes, D. M.; Benz, N. J.; Gueffier, F. X.; Henry, R. F.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Morin, L.; Pearl, K. B.; Peterson, M. J. ; Plata, D. J.; Willcox, D. R. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 751] 및 (b) 문헌[Barnes, D. M.; Christesen, A. C.; Engstrom, K. M.; Haight, A. R.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Peterson, M. J.; Plata, D. J.; Raje, P. S.; Stoner, E. J.; Tedrow, J. S.; Wagaw, S. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 803]을 참조할 수 있다.
상기 공정에서, 아세트산메틸(MeOAc) 및 아세트산에틸의 혼합물 중 1의 용액을 H2SO4 3.5 mol%의 존재 하에 NCS를 이용하여 염소화함으로써 2를 산출한다. 이후, 용매 교환 및 KOH에 의한 비누화로써 3을 산출한다. 델라플록사신은 N-메틸-D-글루카민에 의한 염 형성 후 얻어진다.
반응식 1: 델라플록사신의 합성
Figure pat00010
상기 공정 실시에서의 초기 성공에도 불구하고, 3의 단리 후 RRT 1.60에서 HPLC에 의해 새로운 불순물 0.43 면적% 이하가 검출되는, 상기 단계의 스케일업 시의 어려움을 발명자는 겪었다. 또한, 이러한 새로운 불순물은 상기 최종 염 형성 중에 퍼지 처리하기 어렵다는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명자는 이러한 불순물의 확인, 이의 형성 방법에 대한 이해, 및 이의 발생 억제에 대한 연구를 시작하기로 결정하였다.
결과 및 논의
분취용 HPLC로 이러한 새로운 불순물을 단리하려는 수많은 시도에도 불구하고, 본 발명자는 그렇게 할 수 없었으며, 분자량만이 HPLC-MS에 의해 880 Da로서 수립되었다. 측정된 상기 불순물의 분자량은 정확히 상기 산 3의 두배였으며, 이는 상기 화합물의 이량체 유도체를 제시하였다. 상기 염소화 반응 중 기재의 순도 프로파일을 면밀히 검토하여 유사하게 제공될 수 있는 임의의 불순물이 검출되지 않았으며, 따라서 이량체 구조 및 이의 형성은 염소화-가수분해 순서에 기인한다. 4를 비롯한 상기 단계에서 발생할 수 있었던 다수의 가능한 이량체 부가물이 고려되었으며, 이는 3의 하나의 단위 중 아제티딘 부분의 분열 및 제2의 히드록실기와의 반응에 의해 유도될 수 있었다. 이러한 가능성을 추가로 조사하기 위해서, 본 발명자는 4의 합성에 착수하였다.
반응식 2: 제기된 불순물 4의 역합성
Figure pat00011
역합성(반응식 2)에 의해, 분자 4는 적합하게 보호된 아미노 알콜 5 및 퀴놀론 6으로 용이하게 분리되며; 후자는 공지된 화합물이다. 단편 5는 시판용 아제티딘-3-올 염산염 7으로부터 제조할 수 있다. (a) 문헌[Yazaki, A.; Niino, Y.; Ohshita, Y.; Hirao, Y.; Amano, H.; Hayashi, N.; Kuramoto, Y. PCT Int. Appl. WO 9711068, 1997. CAN: 126, 305587] 및 (b) 문헌[Yazaki, A.; Aoki, S. PCT Int. Appl. WO 2001034595, 2001. CAN: 134, 366811]을 참조할 수 있다.
상기 합성은 7로부터 시작되며, 여기서 상기 질소는 벤질 카르바메이트로서 보호되어 정량 수율로 8을 산출하였다. 상기 부가물은 라세미 에피클로로히드린과 알킬화되어 84% 수율로 9를 산출하였다. 암모니아에 의해 9를 에폭시드 개방하여 10을 산출하였으며, 이는 정제 없이 6과 함께 축합되어 83%의 전체 수율로 11을 산출하였다. 수소화 조건 하의 Cbz 기의 탈보호는 93%의 수율로 12를 산출하였다. 6과의 제2 축합은 71%의 수율로 이량체 화합물 13을 형성하였다. 비누화 후, 상기 추정되는 불순물 4는 98%의 수율로 얻어졌다.
반응식 3: 불순물 4의 합성
Figure pat00012
근처의 합성 4에 의해, 델라플록사신의 오염된 뱃치 중 미지의 불순물을 스파이킹 실험, 및 HPLC-MS 및 HPLC-UV에 의한 비교를 통해, 합성된 4와 비교하였다. 기쁘게도, 합성 4는 델라플록사신의 앞서 제조된 배치에서 확인된 미지의 불순물과 분명하게 매칭하였다.
불순물 4 형성의 역학을 이해하기 위해서, 본 발명자는 실험 설계(DoE) 연구로 상기 염소화 반응을 추가로 연구하기로 결정하였다. 하기 인자를 명시된 범위에 걸쳐 해법 IV의 DoE 연구로 조사하기로 선택하였다: 온도(15∼25℃), NCS의 양(1.05∼1.2 eq.), H2SO4의 양(2∼5 mol%), 용매 중 수함량(0∼0.5%), 용매 부피(2∼3 vol), 용매(아세트산메틸/아세트산에틸) 및 NCS 첨가 속도(0.05∼0.3 vol/min). 도 4, 도 5a, 5b, 5c, 5d, 5e 및 5f, 도 6a, 6b 및 6c, 도 7, 및 도 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f 및 8g 참조. 총 19회의 염소화 반응을 Mettler-Toledo, Inc.(43240 오하이오주 콜럼버스 폴라리스 파크웨이 1900(1900 Polaris Parkway, Columbus, OH, 43240) 소재)로부터 입수가능한 MultiMaxTM 반응기에서 실시하였다.
각 경우에서, 상기 반응으로부터 샘플을 5 시간 후에 켄칭시키고, KOH에 의해 비누화시키며, 미정제 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 4의 양을 측정하기 위해서, 염소화된 샘플 2를 3으로 비누화시켰다. 각 경우에서 생성된 불순물 4에 대한 면적% 수치는 DoE 소프트웨어를 이용하여 처리하고 분석하였다. 상기 실험 설계 및 분석은 JMP, 실험 설계, 버젼 7(SAS Institute Inc., 1989-2007 노스 캐롤라이나주 캐리(Cary, NC, 1989-2007) 소재)에 의해 단계적 피팅(stepwise fit) 후, 표준 최소 제곱법을 적용하여 실시하였다.
0.997의 R2의 우수한 상관 계수를 상기 데이타 처리 후 수득하였다. 주요 효과 중, NCS의 보다 많은 양, 온도 저하 및 NCS 용액의 보다 빠른 첨가뿐만 아니라 건조 용매의 사용이 불순물 4 양의 억제에 가장 유익한 영향을 미쳤다(도 1). 물을 500 ppm 미만 함유하는 아세트산메틸을 사용한 후, 상기 DoE의 적절한 실험에 필요한 만큼 조절하였다. 또한, NCS와 용매의 양 사이에서 강한 상호작용이 관찰되었으며, 여기서 NCS을 약간의 과량으로만 사용하는 경우에는 아세트산메틸이 바람직하다. 2의 임의의 과염소화를 억제하기 위해서, NCS 1.05 당량이 바람직하며, 따라서 아세트산메틸을 상기 단계를 위한 선택 용매로서 선택하였다. 더욱 자세한 분석을 도 4, 도 5a, 5b, 5c, 5d, 5e 및 5f, 도 6a, 6b 및 6c, 도 7, 및 도 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f 및 8g에서 확인할 수 있다.
기계적 관점에서, 본 발명자는 16으로의 이소부틸 에스테르/클로라이드 유도된 고리 개방 시퀀스를 유발시키는 아제티딘 고리의 초기 산 촉진된 활성화로부터 불순물 4가 발생할 수 있다는 것을 가정하였다. 상기 후속 비누화 중에, 16은 가수분해 중간생성물 17 또는 3과 4로 반응한다(반응식 4). 3 또는 17과의 축합 전, 16의 비누화 및 후속 에폭시드 형성은 배제될 수 없다. 상기 시퀀스의 효과는 비누화 전 미정제 염소화 반응의 후속 HPLC-MS 분석에 의해 강화되었다. 여기서, 16과 매칭하는 분자량 574 Da의 불순물은 비누화 후 4와 비교하여 거의 동일한 양으로 검출되었다.
반응식 4: 불순물 4의 제안된 메카니즘
Figure pat00013
상기 가설 메타니즘을 기초로, 상기 염소화 중 4 형성에 대한 시간 의존성은 배제될 수 없으며, 상기 반응 시간은 DoE 연구에서 일정하게 유지되기 때문에, 상기 파라미터는 독립적으로 평가하도록 결정하였다. 염소화 반응은 15℃에서 용매로서 아세트산메틸 및 H2SO4 3.5%를 사용하여 실시하였으며, 샘플은 반응이 완료되었다고 간주된 후 켄칭하였다. 2 시간 및 6 시간 후 추가 샘플을 켄칭하고, 비누화하며, HPLC에 의해 분석하였다. 당연히, 시간에 걸쳐 지속적인 불순물 4의 증가가 확인되었다. 상기 결과는 염소화 공정 제어에 영향을 미치며, 여기서 상기 반응의 HPLC 모니터링에 대한 적절한 소요 시간이 4 형성을 최소화하기 위해서 필요할 수 있다. 그러나, 후속 실험은 1%로의 H2SO4 양의 감소가, 염소화 반응 시간 또는 3의 질에 대해 유의적인 영향을 미치지 않고 시간 걸쳐 생성되는 불순물 4의 양을 감소시킨다는 것을 나타내었다(도 2). 따라서, 공정 내 제어를 위한 적합한 소요 시간이 H2SO4 1% 수준을 촉매로서 적용하는 경우에 달성될 수 있다.
상기 불순물 형성과 관련하여 주요 파라미터를 잘 이해한 후에, 제2 DoE 연구를 개시하여 예상 공정 조작 범위에서의 반응 견고성을 시험하였다. 여기서, 해법 IV의 DoE 연구를 하기 변동하는 인자로 설계하였다: 온도(13∼21℃), NCS의 양(1.04∼1.07 eq.), NCS 첨가 속도(30∼75 min) 및 H2SO4(0.8∼1.2 mol%). 총 10회의 염소화 반응을 MultiMaxTM 반응기에서 실시하였다. 각 경우에서, 공정 내 제어를 거친 후, 샘플을 켄칭시키고 비누화하였다. 4의 생성된 면적%를 DoE 소프트웨어에 의해 처리하고 분석하였다. 예상되는 바와 같이, 온도, NCS 및 H2SO4의 양은 연구 파라미터 범위에서 불순물 4의 양에 대해서 통계적으로 유의적인 효과를 보유하였다. 그러나, 예측 프로파일러에서의 최악의 경우의 시나리오를 가정하면, 불순물 4는 0.11 ± 0.01 면적%의 수치를 보유하고, 이는 델라플록사신의 독물학적 뱃치로부터 설정된 허용가능 한계 내에 잘 존재한다.
상기 반응의 2개의 후속 킬로 랩(kilo lab) 조작은 파라미터 변화의 효과를 확인시켰으며, 0.07%의 불순물 4 수준을 갖는 고품질 물질을 비누화 후 수득하였다.
결론적으로, 본 발명자는 델라플록사신의 스케일업 중에 검출된 이량체 불순물을 성공적으로 확인하였다. 이후 DoE 실험으로 본 발명자는 킬로 랩 조작뿐만 아니라 소규모에서 상기 불순물을 허용가능한 수준으로 제어하는 방법을 확인할 수 있었다.
실시예
실시예 1: 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산, 3, 향상된 절차:
아세트산메틸(8.6 kg) 중 1(3.1 kg, 6.15 mol)의 현탁액에 10∼17℃에서 아세트산메틸(14.4 kg) 중 H2SO4(5.9 g, 62 mmol) 및 NCS(0.88 kg, 6.46 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 13∼19℃에서 2 시간 동안 교반하고, 1.6% 수성 NaHCO3(12.6 kg)으로 켄칭시키며, 상기 유기층을 11% 수성 Na2SO3(7 kg)로 세척하였다. 상기 아세트산메틸 용액을 50℃/진공에서 2-프로판올로 용매 교환한 후, 물(24.8 kg) 중 KOH(1.1 kg, 19.7 mol)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 55℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 13% 수성 아세트산(2.6 kg)을 40℃에서 첨가하고, 상기 용액을 3(27 g, 61 mmol)으로 시딩하였다. 상기 현탁액을 40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 13% 수성 아세트산(11.7 kg)을 천천히 첨가하였다. 40℃에서 추가 1 시간 동안 교반한 후, 상기 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키며, 물(41 kg)로 세척하고, 60℃/진공에서 건조시켜 황색 결정의 3(2.5 kg, 91%)을 산출하였다. 단리된 3은 보고된 바와 동일한 스펙트럼 특성을 보유하였다.
실시예 2: 1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 카르복실산), 4
3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 8:
물(150 mL) 및 THF(300 mL) 중 아제티딘-3-올 염산염 7(25 g, 0.23 mol)의 용액에 K2CO3(63.1 g, 0.46 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20∼25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤질 클로로포르메이트(40.9 g, 0.24 mol)를 0∼5℃에서 30 분 내에 첨가한 후, 상기 혼합물을 20∼25℃에서 밤새 교반하였다. THF를 회전증발기 상에서 30℃/진공으로 제거하고, 상기 혼합물을 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸-헵탄 1:1 및 4:1로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 오일의 8(47.3 g, 100%)을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (1H, d, J= 6.2 Hz), 3.85 (2H, dd, J= 9.5, 4.4 Hz), 4.17 (2H, dd, J= 9.5, 6.7 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.31-7.38 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 59.2, 61.6, 66.9, 127.9, 128.1, 128.5, 136.5, 156.6; IR: (필름) 3406, 1686, 1438 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C11H14NO3에 대한 이론치 208.0968, 실측치 208.0967.
3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 벤질 에스테르, 9:
DMSO (250 mL) 중 8(30 g, 0.15 mol)의 용액에 15∼25℃에서 물(195 mL) 중 NaOH(9.9 g, 0.25 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 에피클로로히드린(93.8 g, 1.01 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20∼25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(300 mL)로 희석시키고, 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸-헵탄 3:2로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 오일의 9(32.1 g, 84%)를 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.60 (1H, dd, J= 4.8, 2.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 4.9, 4.2 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J= 11.4, 6.2 Hz), 3.68 (1H, dd, J= 11.5, 2.5 Hz), 3.89-3.97 (2H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.29-4.37 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 44.2, 50.4, 56.7, 56.9, 66.7, 68.6, 70.0, 128.0, 128.1, 128.5, 136.6, 156.5; IR: (필름) 2951, 1709, 1420 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C14H18NO4에 대한 이론치 264.1230, 실측치 264.1230.
1-(6-아미노-3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-7-[3-(1-벤질옥시카르보닐-아제티딘-3-일옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 11:
농축 NH4OH(380 mL) 중 9 (19 g, 72.2 mmol) 및 MeOH(86 mL) 중 7M NH3의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 맑은 용액을 농축시키고, 톨루엔에 의해 공비 건조시켰다. 상기 잔류한 맑은 오일 및 6(20 g, 48.1 mmol)을 NMP(150 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(12.4 g, 96.2 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1N 시트르산/얼음(300 mL)에 투입하고, 아세트산에틸(2 x 150 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸-헵탄 1:1에 이어 아세트산에틸-MeOH 95:5로 용리시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 발포체의 11(27.1 g, 83%)을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.35-3.52 (4H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.15 (2H, dd, J= 9.3, 6.5 Hz), 4.23-4.30 (1H, m), 4.35 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.85-5.13 (3H, br. s), 5.08 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.31-7.35 (5H, m), 7.99 (1H, dd, J= 13.7, 3.1Hz), 8.31 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.4, 48.5 (d, JF=10 Hz), 56.6, 61.1, 66.9, 68.6, 69.3, 70.8, 107.2, 111.5, 112.6 (d, JF=24 Hz), 113.2 (m), 120.6, 128.0, 128.1, 128.5, 134.1 (d, JF=5 Hz), 134.7 (m), 136.5, 139.2 (d, JF=13 Hz), 144.9 (d, JF=253 Hz), 144.4 (d, JF=13 Hz), 145.6 (dd, JF=262, 4 Hz), 149.9 (d, JF=246 Hz), 150.0, 156.5, 164.7, 172.9; IR: (KBr) 2949, 1700, 1615 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C31H30ClF3N5O7에 대한 이론치 676.1780, 실측치 676.1762.
1-(6-아미노-3,5-디플루오로-피리딘-2-일)-7-[3-(아제티딘-3-일옥시)-2-히드록시-프로필아미노]-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르, 12:
MeOH(20 mL) 중 10%의 탄소 상의 Pd(2.1 g)의 슬러리에 MeOH(230 mL) 중 11(13.7 g, 20.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 atm에서 1 시간 동안 수소화시키고, Hyflo 상에서 필터링시키며, 증발시켜 베이지색 결정의 12(10.3 g, 93%)를 산출하였다. Mp. 148-152℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J= 7.1 Hz), 3.27 (1H, d, J= 5.0 Hz), 3.28-3.80 (10H, m), 4.19 (1H, br. s), 4.21 (2H, q, J= 7.1 Hz), 5.86 (1H, s), 6.74 (2H, s), 7.84 (1H, d, J= 13.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 9.7, 9.0 Hz), 8.43 (1H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.1, 48.4 (d, JF=10 Hz), 53.6, 60.2, 68.4, 70.4 (d, JF=4 Hz), 72.1, 106.4 (d, JF=6 Hz), 111.0, 111.3 (d, JF=23 Hz), 113.6 (dd, JF=23, 21 Hz), 118.9 (d, JF=6 Hz), 133.8 (d, JF=13 Hz), 134.2, 139.5 (d, JF=12 Hz), 143.3 (dd, JF=248, 4 Hz), 145.0 (dd, JF=259, 5 Hz), 145.6 (d, JF=14 Hz), 149.3 (d, JF=245 Hz), 149.5, 163.5, 171.0; IR: (KBr) 1697, 1614, 1496, 1457 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C23H24ClF3N5O5에 대한 이론치 542.1413, 실측치 542.1391.
1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 디에스테르), 13:
NMP(150 mL) 중 12(9.6 g, 17.7 mmol), 6(7.8 g, 18.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.6 g, 35.4 mmol)의 용액을 55℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 1N 시트르산/얼음(300 mL)에 투입하고, 아세트산에틸(3 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축시켰다. 상기 잔류물을 아세트산에틸-MeOH 95:5로 용해시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 황색 발포체를 CH2Cl2-MeOH 9:1(160 mL)에 의해 결정화시켜 베이지색 결정(11.8 g, 71%)을 산출하였다. Mp. 184-187℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (6H, t, J= 7.1 Hz), 3.29-3.48 (3H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.12-4.30 (3H, m), 4.21 (4H, q, J=7.1 Hz), 4.52-4.65 (2H, m), 5.13-5.22 (1H, m), 5.83-5.92 (1H, m), 6.72 (4H, s), 7.73 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.82 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.92 (1H, t, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, t, J=8.7 Hz), 8.41 (2H, s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 12.3 (2x), 46.4 (d, JF=11 Hz), 58.4 (2x), 61.9 (2x), 66.7, 67.3 (d, JF=4 Hz), 69.1, 103.4 (d, JF=6 Hz), 104.6 (d, JF=6 Hz), 108.7 (d, JF=23 Hz), 109.2, 109.4 (d, JF=23 Hz), 109.5, 111.7 (dd, JF=25, 24 Hz), 111.8 (dd, JF=25, 24 Hz), 117.1 (d, JF=7 Hz), 117.8 (d, JF=6 Hz), 132.1 (dd, JF=17, 4 Hz), 132.2, 132.5, 133.5, 137.7 (d, JF=12 Hz), 139.4 (d, JF=12 Hz), 141.0 (dd, JF=247, 5 Hz), 141.5 (dd, JF=248, 5 Hz), 143.0 (dd, JF=259, 5 Hz), 143.3 (dd, JF=259, 5 Hz), 143.8 (2x, d, JF=15 Hz), 147.5 (d, JF=245 Hz), 147.7, 147.8, 148.1 (d, JF=247 Hz), 161.7 (2x), 169.1, 169.2; IR: (KBr) 1728, 1615, 1491, 1448 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C40H33Cl2F6N8O8에 대한 이론치 937.1697, 실측치 937.1696.
1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 카르복실산), 4:
2-프로판올(75 mL) 중 13(17.0 g, 18.1 mmol)의 현탁액에 1N KOH 용액(127 mL, 126.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 3.5 시간동안 교반한 후, 상기 용액을 30℃로 냉각키시고, 물(94 mL) 중 AcOH(12.4 g, 206.5 mmol)의 용액을 1 시간 내에 첨가하였다. 상기 현탁액을 실온에서 2 시간 동알 교반하고, 여과시키며, 물(3 x 40 mL)에 의해 세척하고, 50℃/진공에서 건조시켜 황색 결정의 4(15.7 g, 98%)를 산출하였다. Mp. 198-205℃(분해); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.28-3.45 (2H, m), 3.45-3.78 (2H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 4.16-4.33 (3H, m), 4.61-4.75 (2H, m), 5.25 (1H, br. s), 6.23-6.35 (1H, m), 6.76 (4H, s), 7.79 (1H, d, J=13.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=13.8 Hz), 7.93 (2H, dd, J=9.7, 2.4 Hz), 8.70 (1H, s), 8.71 (1H, s), 14.59 (2H, br. s); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 48.1 (d, JF=11 Hz), 63.8, 68.4, 69.0 (d, JF=5 Hz), 70.6 (d, JF=6 Hz), 104.5 (d, JF=6 Hz), 105.9 (d, JF=7 Hz), 107.8, 108.2, 109.8 (d, JF=23 Hz), 110.8 (d, JF=23 Hz), 113.4 (d, JF=23 Hz), 113.7 (d, JF=23 Hz), 115.8 (d, JF=8 Hz), 116.6 (d, JF=8 Hz), 133.3 (dd, JF=14, 3 Hz), 133.5 (dd, JF=14, 4 Hz), 134.8, 135.9, 141.0 (d, JF=12 Hz), 142.1 (d, JF=12 Hz), 142.8 (dd, JF=249, 5 Hz), 143.3 (dd, JF=249, 5 Hz), 145.1 (dd, JF=259, 5 Hz), 145.4 (dd, JF=260, 5 Hz), 145.6 (2x, d, JF=15 Hz), 149.5 (d, JF=248 Hz), 150.1 (2x), 150.2 (d, JF=249 Hz), 164.7, 164.8, 175.8 (d, JF=3 Hz), 175.9 (d, JF=3 Hz); IR: (KBr) 1727, 1622, 1489, 1439 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1H) C36H25Cl2F6N8O8에 대한 이론치 881.1071, 실측치 881.1090.
추가 실험 물질
상기 DoE 연구의 실험표 및 분석이 도 4, 도 5a, 5b, 5c, 5d, 5e 및 5f, 도 6a, 6b 및 6c, 도 7, 및 도 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f 및 8g에서 추가로 제공된다.
제형 및 투여
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 담체를 이용하여 본 발명의 화합물을 전달함으로써 실현할 수 있다. 활성 화합물의 투약량, 투여 방법 및 적절한 담체의 용도는 의도하는 환자 또는 대상체 및 표적 미생물, 예를 들어 표적 박테리아 유기체에 따라 다르게 된다. 본 발명에 따른 화합물의 인간 의학적 용도 및 수의학적 용도 둘 모두의 제형은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 연관하여 상기 화합물을 포함한다.
상기 담체는 본 발명의 화합물과 상용가능하고 수용체에 유해하지 않다는 관점에서 ‘허용가능’해야 한다. 이와 관련하여 약학적으로 허용가능한 담체는 약학 투여와 상용가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 상기 활성 화합물과 상용불능한 경우를 제외하고, 이의 상기 조성물에서의 용도를 숙고하였다. 보충의 활성 화합물(본 발명에 따라 확인 또는 고안되고, 및/또는 당업계에 공지됨)은 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다. 상기 제형은 편의상 단위 제형으로 존재할 수 있고, 약학/미생물학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 일부 제형은 상기 화합물을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 연관시킨 후, 필요한 경우 상기 생성물을 소정의 제형으로 성형하는 것으로써 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도하는 투여 경로와 상용가능하도록 제형화되어야 한다. 용액 또는 현탁액이 하기 성분들을 포함할 수 있다: 살균 희석제, 예컨대 물, 염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨데 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 이아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨데 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염, 및 탄력성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함할 수 있다. 상기 pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절할 수 있다.
다양한 제형 및 투여 방법, 예를 들어 정맥내 제형 및 투여 방법을 문헌[S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vo1. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, and Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, April 27, 2004]에서 확인할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 유용한 용액제는 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형은 또한 구강 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트, 질 투여용 시트르산을 포함한다. 경구용 제형은 앰플, 일회용 시린지 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여 바이알에 밀봉될 수 있다. 직장 투여용 좌약은 또한 상기 약물을 코코아 버터, 다른 글리세라이드, 또는 실온에서 고체이고 체온에서 액체인 다른 조성물과 같은 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 및 수소화된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 직접 투여용 제형은 글리세롤 및 고점도의 다른 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 약물에 대해 잠재적으로 유용한 비경구 담체는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여용 제형은 부형제로서 예를 들어, 락토스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액이거나 비강용 액적 형태로 투여하는 유성 용액, 또는 비강내 도포용 겔일 수 있다. 또한 정체 관장제가 직장 전달을 위해 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정의 양의 약물을 함유한 캡슐제, 젤라틴 캡슐제, 사세제, 정제, 트로키제, 또는 로젠지제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립 조성물; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 약물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 약물을 압착하거나 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 약물을 적합한 기계 내에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 약물 및 적합한 담체의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여를 목적으로, 활성 화합물에 부형제가 혼입될 수 있다. 구강세정제로서의 용도를 위한 유체 담체를 사용하여 제조된 경구 조성물은 유체 담체 중의 화합물을 포함하고 경구적으로 적용되고 헹구고 뱉거나 또는 삼켜진다. 제약상 적합한 결합제, 및/또는 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물: 미세결정성 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스과 같은 부형제; 알긴산, 프리모젤(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 방향제를 함유할 수 있다.
주사용으로 적합한 제약 조성물은 무균 수성 용액제 (수용성의 경우) 또는 분산액 및 무균 주사용 용액제 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 정맥 내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) ELTM (BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)를 포함한다. 이는 제조 및 저장의 조건 하에 안정해야 하고 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용을 방지해야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유한 용매 또는 분산매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 필요한 입도의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 지연 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함함으로써 달성될 수 있다.
무균 주사용 용액제는 적절한 용매 중 필요량의 활성 화합물에 상기 열거된 성분들 중 1종 또는 이의 조합을 혼입하고, 필요한 경우, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액는 활성 화합물을 기본 분산 매체 및 상기 열거된 필요한 다른 성분을 함유한 무균 비히클 중에 혼입함으로써 제조될 수 있다. 무균 주사용 용액제의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 제조 방법은 미리 무균-여과된 용액제로부터 활성 성분의 분말 및 필요한 임의의 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.
관절 내 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들어, 수성 미세결정성 현탁액제의 형태일 수 있는, 약물의 무균 수성 제제의 형태로 존재할 수 있다. 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체계가 또한 관절 내 및 안구 투여 모두를 위한 약물을 제공하는데 사용될 수 있다.
눈 치료를 비롯한 국소 투여용으로 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면 찰제, 로션, 젤, 도포제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 드롭제와 같은 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 피부 표면에 국소 투여용 제형은 로션, 크림, 연고 또는 비누와 같은 피부학적으로 허용가능한 담체로 약물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 도포를 국부화하고 제거를 억제하기 위해 피부 상에 막 또는 층을 형성시킬 수 있는 담체가 유용하다. 내부 조직 표면에 대한 국소 투여를 위해, 제제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 대한 흡착을 촉진하는 것으로 알려진 다른 물질 중에 분산될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액이 유용하게 사용될 수 있다. 대안적으로, 펙틴 함유 제형과 같은 조직-코팅 용액이 사용될 수 있다.
흡입 치료를 위해, 스프레이 캔, 네뷸라이저, 또는 분무기로 분배되는 분말의 흡입 (자가 분사 또는 스프레이 제형)이 사용될 수 있다. 상기 제형은 분말 흡입 장치로부터의 폐 투여용 미세 분말 형태 또는 자가-분사 분말-분배 제형으로 존재할 수 있다. 자가 분사 용액제 및 분무 제형의 경우, 목적하는 분무 특징 (즉, 목적하는 입도를 가진 분무 생성 능력)을 갖는 밸브를 선택하거나 또는 조절된 입도로 현탁된 분말로서 활성 성분을 혼입함으로써 효과가 달성될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 또한 가압 용기 또는 적합한 분사제(예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체)를 함유한 분배기, 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 장벽을 투과하기에 적절한 침투제가 제형 중에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제 및 담즙산염을 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 전형적으로 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화된다.
활성 화합물은 임플란트 및 미소캡슐화 전달계를 비롯한, 조절된 방출 제형과 같은, 신체로부터 화합물의 급속한 제거를 방지하는 담체를 써서 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생물적합성 중합체가 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백하다. 리포좀 현탁액이 또한 제약상 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국 특허 4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 또는 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 제형로 제형화될 수 있다. 단위 제형은 치료가 필요한 환자에게 단위 투여하기에 적합한 물리적인 개별 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 제형에 대한 기준은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 치료 효과, 및 개별 환자의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 기술에서 고유한 한계에 의해 나타나고 직접적으로 좌우된다. 또한, 투여는 볼루스의 주기적인 주사에 의해 실시되거나, 외부 저장원 (예, 정맥 내 백)으로부터 정맥내, 근육 내 또는 복강 내 투여에 의해 보다 연속적으로 실시될 수 있다.
조직 표면에 대한 접착이 바람직한 경우 조성물은 피브리노겐-트롬빈 조성물 또는 다른 생물접착제에 분산된 약물을 포함할 수 있다. 이어서 화합물은 목적하는 조직 표면에 도포 또는, 분무되거나 달리 적용될 수 있다. 대안적으로, 약물은, 유효량, 예를 들어, 목적하는 효과를 유도하기에 충분한 시간 동안 목표 조직에 적절한 농도의 약물을 제공하는 양으로 인간 또는 다른 포유동물에 대한 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
활성 화합물이 이식 절차의 일부로서 사용되는 경우, 이는 공여체의 조직 또는 장기의 제거 전 이식될 생조직 또는 장기에 제공될 수 있다. 화합물은 공여체 호스트에 제공될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로 일단 공여체로부터 제거되면, 장기 또는 생조직은 활성 화합물을 함유한 보전 용액에 배치될 수 있다. 모든 경우에, 활성 화합물은 조직에 주사함으로써 목적하는 조직에 직접 투여되거나, 또는 본원에 기재되고(되거나) 당업계에 공지된 임의의 방법 및 제형을 사용하여, 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신에 제공될 수 있다. 약물이 조직 또는 장기 보전 용액의 일부를 포함하는 경우, 임의의 시판용 보전 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 유용한 용액은 콜린스 (Collins) 용액, 위스콘신 (Wisconsin) 용액, 벨저 (Belzer) 용액, 유로콜린스 (Eurocollins) 용액 및 락테이트화 링거 용액을 포함한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 약물유전학 (즉, 개별 환자의 유전자형과 외부 화합물 또는 약물에 대한 환자의 반응의 연관성 연구)이 고려될 수 있다. 치료학적 대사에 있어서의 상이점은 투여량과 약리학적으로 활성인 약물의 혈중 농도의 관계를 변화시킴으로써 심각한 독성 또는 치료 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 의사 또는 임상의는 약물의 투여량 및(또는) 약물 치료 범위의 설계 및 약물의 투여 여부를 결정하는데 관련 약물유전학 연구에서 수득된 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다.
일반적으로, 활성 성분의 투여 유효량은 하루에 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 수 있다. 투여된 양은 또한 수술 또는 침습 의료 절차의 유형, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 약물의 제형, 제형 중 부형제의 존재 및 유형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우된다. 또한, 목적하는 혈중-수준 또는 조직 내 수준을 신속하게 달성시키기 위해 투여되는 초기 투여량은 보다 높은 수준으로 증가되거나, 또는 초기 투여량은 최적량보다 적다.
활성 화합물의 비한정 투약량은 투약당 약 0.1 ~ 약 1500 mg을 포함한다. 환자에게 편한 투여를 위한 단위 투약량으로서 제형화될 수 있는 투약량의 비한정적인 예로는 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg 및 약 1500 mg을 들 수 있다. 앞선 투약량은 본 발명의 방법에 따른 본 발명의 화합물을 투여하는 데 유용하다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 일반적으로 약학 활성에 대해 투약량이 기술되는 경우, 그 투약량은 모(parent) 또는 활성 부분을 기초로 제시된다. 따라서, 상기 모 또는 활성 부분의 염, 수화물 또는 또다른 형태가 사용되는 경우, 상기 화합물의 중량을 상응하여 조절하나, 상기 투약량은 여전히 전달되는 모 또는 활성 부분을 기준으로 언급된다. 비한정적인 예로서, 해당 모 및 활성 부분이 분자량이 250인 모노카르복실산인 경우, 및 상기 산의 일나트륨 염이 동일한 투약량으로 전달되는 것이 바람직한 경우, 상기 일나트륨 염의 분자량이 대략 272가 되는 것을 인식하도록 조절된다(즉, - 1H 또는 1.008 원자 질량 단위 및 + 1 Na 또는 22.99 원자 질량 단위). 따라서, 상기 모 또는 활성 화합물의 투약량 250 mg은 일나트륨 염 약 272 mg에 해당되며, 이는 또한 모 또는 활성 화합물 250 mg을 전달하게 된다. 상기 또다른 방법으로, 상기 일나트륨 염 약 272 mg은 상기 모 또는 활성 화합물의 투약량 250 mg과 동등하게 된다.
본 원에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은 달리 언급되지 않는 경우에 중량에 의한 것이다. 상기 백분율 이량체 불순물은 전형적으로 분석 HPLC에 의해 정량되는 바와 같이 면적 백분율 기준으로 한다.
상기 설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기술되는 경우, 조성물이 또한 상기 인용된 성분들로 실질적으로 구성되거나, 이로 구성된다는 것이 고려된다. 유사하게는, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 함유하거나 또는 포함하는 것으로 기술되는 경우, 상기 공정은 또한 상기 인용된 공정 단계로 실질적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 작용의 실시 순서는 본 발명이 작용가능한 한 중요하지 않다는 것이 이해되어야 한다. 더욱이, 2 이상의 단계 또는 작용을 동시에 실시할 수 있다.
제형예
정맥내 투여용 제형
Figure pat00014
정맥내 투여용 상기 제형은 주사용 물을 약 60℃로 가열하여 제형화하였다. 다음으로, 시트르산나트륨, 시트르산 및 덱스트로스를 첨가하고, 용해될 때까지 교반하였다. 상기 항균 화합물의 용액 또는 수성 슬러리를 상기 앞선 혼합물에 첨가하고, 용해될 때가지 교반하였다. 상기 혼합물을 교반과 함께 25℃로 냉각시켰다. pH를 측정하고, 필요한 경우 조절하였다. 마지막으로, 상기 혼합물을 필요한 경우 주사용 물에 의해 소정의 부피로 제조하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 소정의 용기(바이알, 시린지, 투입 용기 등)에 충전하며, 오버 랩핑하고, 최종적으로 습열 살균하였다.
상기 제형은 환자에게 볼루스 또는 주입으로 정맥내 투입하는 데 유용하다.
경구 투입용 정제
Figure pat00015
상기 항균 화합물(소정의 전달능, 예를 들어 정제당 50~1500 mg과 동등한 임의의 화합물)을 리본 배합기에서 마이크로결정질 셀룰로스 NF 1/3 및 무수 락토스 NF와 함께 20 RPM에서 5 분 동안 예비혼합하였다. 상기 예비혼합물에 상기 마이크로결정질 NF의 나머지 2/3 및 무수 락토스 NF의 나머지 1/2을 첨가하였다. 이는 20 RPM에서 10 분 동안 혼합하였다. 크로스카르멜로스 나트륨을 상기 배합된 분말에 첨가하고 20 RPM에서 5 분 동안 혼합하였다. 최종적으로, 스테아르산마그네슘을 90 메쉬 스크린에 통과시켜 상기 혼합물에 첨가하고, 20 RPM에서 추가 5 분 동안 배합하였다. 상기 윤활된 혼합물은 압착하여 500 mg의 활성 성분의 정제를 제공하였다.
이러한 정제는 환자에게 경구 투여하는 데 유용하다.
참조 인용
본 원에서 인용된 보정 증명서, 특허 출원 서류, 과학 논문, 정부 보고서, 웹사이트 및 기타 참조 문헌을 비롯한 각각의 특허 서류의 전체 개시는 그 전체로 모든 목적으로 참조 인용되어 있다. 용어 대립 시, 본 명세서가 한정한다.
동등예
본 발명은 다른 특정 형태로 이의 사상 또는 실질 특성으로부터 이탈함 없이 실현될 수 있다. 따라서, 앞선 실시양태는 모든 관점에서 본 원에서 기술된 발명을 한정하는 것보다는 이를 예시하는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 범위는 앞선 설명보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 명시되며, 그 특허청구범위의 의미 및 동등 범위 내의 모든 변경예는 본 원에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (2)

  1. 화합물 1-아미노-3-(아제티딘-3-일옥시)-프로판-2-올-비스(N,N'-퀴놀론 카르복실산) 또는 이의 염을 0.40% 미만으로 갖는 퀴놀론 화합물 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항생제 또는 항균제용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 100 g 이상의 단일 뱃치로서 조작 또는 생성되는 것인 조성물.
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