ES2629466T3 - Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto de quinolona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, con N-clorosuccinimida y un ácido, en el que la relación molar de N-clorosuccinimida con respecto a des-cloro quinolona es de 1,05 a aproximadamente 1,2, y en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40 % de la impureza dimérica en base al porcentaje en el área de la quinolona, en el que el compuesto de quinolona es ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin- 1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de des-cloro quinolona es ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que la impureza dimérica es 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(ácido N,N'-quinoloncarboxílico), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la fabricacion de compuestos de quinolona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la smtesis de compuestos anti-infecciosos. Mas en particular, la invencion se refiere a la smtesis de una familia de compuestos de quinolona utiles como agentes anti-infecciosos. La invencion incluye un proceso para preparar un compuesto de quinolona en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40 % de la impureza dimerica de la quinolona.
Antecedentes
Desde el descubrimiento de la penicilina en la decada de 1920 y la estreptomicina en la decada de 1940, se han descubierto muchos nuevos compuestos o se han disenado espedficamente para su uso como agentes antibioticos. Hubo un tiempo en que se creyo que las enfermedades infecciosas se podfan controlar o erradicar completamente con el uso de tales agentes terapeuticos. Se han desarrollado cepas resistentes de bacterias gram-positivas tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina, y enterococos resistentes a la vancomicina, que pueden causar resultados graves e incluso fatales para los pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias que son resistentes a antibioticos macrolidos, es decir, antibioticos basados en un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. Ademas, se han identificado cepas resistentes de bacterias gram-negativas tales como H. influenzae y M. catarrhalis. Vease, por ejemplo, F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus," J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273; y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53.
A pesar del problema de aumentar la resistencia a los antibioticos, no se han desarrollado nuevas clases principales de antibioticos para uso clmico desde la aprobacion en los Estados Unidos en 2000, del antibiotico que contiene el anillo de oxazolidinona, N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil acetamida, que se conoce como linezolid y se vende bajo el nombre comercial Zyvox® (vease compuesto A). Vease, R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.
Linezolid fue aprobado para su uso como agente anti-bacteriano activo contra organismos gram-positivos. Por desgracia, ya se estan reportando cepas de organismos resistentes a linezolid. Vease, Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, EE. UU., (26-29 de septiembre de 1999).
No obstante lo anterior, hay una necesidad continua de nuevos agentes anti-infecciosos y de metodos para prepararlos.
Breve descripcion de las figuras
La FIG. 1 muestra un generador de perfiles de prediccion para la cantidad de impureza dimerica 4 cuando el disolvente es acetato de etilo (EtOAc). Esto se baso en el diseno inicial de los experimentos. La lmea central de cada grafica muestra los valores predichos y las dos lmeas que flanquean la lmea central representan los niveles de confianza de aproximadamente ± 95 por ciento. La lmea de puntos horizontal significa un nivel de dfmero 4 del 0,235094 por ciento. Las lmeas de puntos verticales significan las variables para 1,05 equivalentes de N- clorosuccinimida (NCS), 3,5 por ciento molar de acido sulfurico, 17 °C, 0,05 por ciento de contenido de agua en el disolvente y una velocidad de adicion de NCS de 0,1 volumen por minuto. El lfmite de confianza del 95 por ciento es de ± 0,040991 para los valores indicados en la frase anterior.
La FIG. 2 muestra el impacto del H2SO4 y el tiempo sobre los niveles de impureza dimerica 4.
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La FIG. 3 muestra el peor de los casos en el generador de perfiles de prediccion para la cantidad de impureza dimerica 4 para la robustez del DdE, es decir, para el segundo diseno de experimentos. La lmea central de cada grafica muestra los valores predichos y las dos lmeas que flanquean la lmea central representan los niveles de confianza de aproximadamente ± 95 por ciento. La lmea de puntos horizontal significa un nivel de dfmero 4 del 0,1045 por ciento. Las lmeas de puntos verticales significan las variables de 1,04 equivalentes de N- clorosuccinimida (NCS), 21 °C, una velocidad de adicion de NCS de 30 minutos, y acido sulfurico al 0,8 por ciento molar. El lfmite de confianza del 95 por ciento es de +0,009339 para los valores indicados en la frase anterior.
La FIG. 4 muestra un diseno inicial de la tabla experimental de los experimentos.
La FIG. 5a muestra un real para la grafica de prediccion para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 5b muestra un resumen del ajuste para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 5c muestra un analisis de la varianza para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 5d muestra estimaciones de los parametros para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 5e muestra un residual para la grafica predicha para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 5f muestra las estimaciones de parametros ordenados para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 6a muestra un generador de perfiles de prediccion para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 6b muestra perfiles de interaccion para el diseno inicial de los experimentos de la figura 4.
La FIG. 7 muestra un diseno de robustez de la tabla experimental de los experimentos para un segundo diseno de experimentos.
La FIG. 8a muestra un real para la grafica predicha para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8b muestra un resumen de ajuste para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8C muestra un analisis de la varianza para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8d muestra una falta de ajuste para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8e muestra estimaciones de los parametros para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8f muestra un residual para la grafica predicha para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
La FIG. 8g muestra un generador de perfiles de prediccion para el segundo diseno de experimentos de la figura 7.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la smtesis de compuestos anti-infecciosos. Mas en particular, la invencion se refiere a la smtesis de compuestos de quinolona utiles como agentes anti-infecciosos.
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar un compuesto de quinolona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo con N-clorosuccinimida y un acido, en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40 % sobre una base porcentual del area tal como se cuantifica por HPLC analftica de la impureza dimerica de la quinolona.
El compuesto de des-cloro quinolona es el acido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)- 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, y el compuesto de quinolona es el acido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3-carboxflico o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
La impureza dimerica es el compuesto 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)propan-2-ol-bis(acido W,W-quinoloncarboxflico), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que esta impureza dimerica es un monoester. En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que esta impureza dimerica es un di-ester.
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En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que el acido se selecciona del grupo que consiste en acido sulfurico, acido fosforico, acido trifluoroacetico o acido perclorico, y sus mezclas.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que el acido es acido sulfurico.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 13 °C a aproximadamente 21 °C.
La presente invencion se refiere a un proceso en el que la relacion molar de N-clorosuccinimida a des-cloro quinolona es de 1,05 a 1,2.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la relacion molar de N- clorosuccinimida a des-cloro quinolona es de 1,05 a aproximadamente 1,07.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la relacion molar de acido sulfurico a des-cloro quinolona es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la relacion molar de acido sulfurico a des-cloro quinolona es de aproximadamente 0,007 a aproximadamente 0,02.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la relacion molar de acido sulfurico a des-cloro quinolona es de aproximadamente 0,008 a aproximadamente 0,012.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que un ester de acetato actua como disolvente.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que el ester de acetato se selecciona del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, y sus mezclas.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que dicho ester de acetato es acetato de metilo.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de quinolona con una base.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la base es una base de hidroxido.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la base de hidroxido se selecciona del grupo constituido por hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de bario, y sus mezclas.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que la base de hidroxido es hidroxido de potasio.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso que utiliza una mezcla de alcohol C1-C6 y agua como disolvente.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que el alcohol C1-C6 es isopropanol.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un proceso en el que el proceso es un proceso a escala comercial.
En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende un compuesto de quinolona o sal o ester del mismo que tiene menos de aproximadamente el 0,40 % de impureza dimerica del compuesto de quinolona.
Descripcion detallada de la invencion
Quinolonas
Los procesos de la presente invencion proporcionan la smtesis de un compuesto de quinolona.
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Los compuestos de quinolona, tales como derivados del acido piridonacarbox^lico, se describen, incluyendo su smtesis, formulation y uso, en la patente de Estados Unidos n.° 6.156.903, de Yazaki et al., expedida el 5 de diciembre de 2000 y sus certificados de correction del 13 de noviembre de 2001 y 11 diciembre de 2001; la patente de Estados Unidos n.° 6.133.284, de Yazaki et al., expedida el 17 de octubre de 2000; la patente de Estados Unidos n.° 5.998.436, de Yazaki et al., expedida el 7 de diciembre de 1999 y sus certificados de correccion de 23 de enero de 2001, el 30 de octubre de 2001 y el 17 de diciembre de 2002; la Solicitud PCT n.° WO 2006/110815, de Abbott Laboratories, publicada el 19 de octubre de 2006; la Solicitud PCT n.° WO 2006/042034, de Abbott Laboratories, publicada el 20 de abril de 2006, la Solicitud PCT n.° WO 2006/015194, de Abbott Laboratories, publicada el 9 de febrero de 2006; la Solicitud PCT n.° WO 01/34595, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 17 de mayo de 2001; y la Solicitud PCT n.° WO 97/11068, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 27 de marzo de 1997.
Los derivados del acido piridonacarboxilico incluyen compuestos que corresponden a la siguiente estructura (derivado del acido piridonacarboxilico 1)
COOR'
Derivado del acido piridonacarboxilico 1
1 2 en la que R representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector de carboxilo; R representa un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi inferior, o un grupo amino sustituido o no sustituido; R3 representa un atomo de hidrogeno o un
atomo de halogeno; R4 representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno; R5 representa un atomo de
halogeno o un grupo amino ciclico saturado opcionalmente sustituido; R6 representa un atomo de hidrogeno, un
atomo de halogeno, un grupo nitro, o un grupo amino opcionalmente protegido; X, Y y Z pueden ser iguales o
diferentes y representan respectivamente un atomo de nitrogeno, CH o CR7 (en la que R7 representa un grupo
alquilo inferior, un atomo de halogeno, o un grupo ciano), con la condition de que al menos uno de X, Y y Z
representen un atomo de nitrogeno, y W represente un atomo de nitrogeno o CR8 (en la que R8 representa un atomo
de hidrogeno, un atomo de halogeno, o un grupo alquilo inferior), y con la condicion de que cuando R1 representa un
hidrogeno atomo, R2 representa un grupo amino, R3 y R4 representan un atomo de fluor, R6 representa un atomo de
hidrogeno, X representa un atomo de nitrogeno, Y representa CR7 (en la que R7 representa un atomo de fluor), Z
representa CH, y W es CR8 (en la que R8 representa un atomo de cloro), entonces R5 no es un grupo 3-
hidroxiazetidin-1-ilo; o una sal, ester, o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.
•i
Como se describe en el parrafo anterior, cuando R es un grupo protector de carboxilo, puede ser cualquier resto ester de carboxilato que se escinde de forma relativamente facil para generar el grupo carboxilo libre correspondiente. Grupos protectores carboxilo ejemplares incluyen los que se pueden eliminar por hidrolisis, reduction catalftica, y otros tratamientos en condiciones suaves tales como grupos alquilo inferior tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, y grupo heptilo; grupos alquenilo inferiores tales como el grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo, grupo hexenilo y grupo heptenilo; grupos aralquilo tales como el grupo bencilo; y grupos arilo tales como el grupo fenilo y grupo naftilo; y aquellos que se pueden eliminar facilmente del cuerpo, tales como grupos alcanoiloxi inferior alquilo inferior como grupo acetoximetilo y pivaloiloximetilo; grupo alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior tal como un grupo metoxicarboniloximetilo y el grupo 1-etoxicarboniloxietilo; grupo alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo; grupo lactonilo tales como ftalidilo; grupo di-alquilamino inferior alquilo inferior tal como un grupo 1-dimetilaminoetilo; y un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metilo.
Se hace notar que los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, y g se definen en el presente documento por conveniencia con respecto a la estructura qmmica de los derivados del acido piridonacarboxilico.
La presente invention se refiere a un proceso para preparar un acido piridonacarboxilico, en el que dicho acido piridonacarboxilico corresponde a la siguiente estructura:
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o una sal, ester, o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo. Este acido piridonacarboxflico anterior tambien es conocido por los nombres de codigos desvelados publicamente de Abbott Laboratories ABT-492, Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. WQ 3034, Rib-X Pharmaceuticals, Inc., RX-3341, la delafloxacina USAN, y tambien por los nombres qmmicos acido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolincarboxflico, acido 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3- hidroxiazetidin-1 -il)-4- oxo-3-quinolincarboxflico, acido 3-quinolincarboxflico, 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8- cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi -1-azetidinil)-4-oxo, y acido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro- 7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4 oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carboxflico. Esta forma de acido carboxflico del compuesto corresponde al numero de registro cAs 189279-58-1. Ademas, el documento WO 2006/042034, citada anteriormente desvela la sal de D-glucitol de este compuesto [D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6- fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolincarboxilato (sal)] y el trihidrato de la sal de D-glucitol de este compuesto [trihidrato de D-glucitol 1-(6-amino-3,5-difluoro-2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxi-1- azetidinil)-4-oxo-3-quinolincarboxilato (sal)]. La sal de D-glucitol y el trihidrato de la sal de D-glucitol corresponden a los numeros de registro CAS 352458-37-8 y 883105-02-0, respectivamente. El D-glucitol se corresponde con el numero de registro CAS 6284-40-8. El documento WO 2006/042034 tambien desvela una forma cristalina de la sal de D-glucitol caracterizada cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiacion Cu-Ka, por el patron de difraccion de polvo mostrado en la FIGURA 1 (vease el documento WO 2006/042034) y una forma cristalina del trihidrato de la sal de D-glucitol cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiacion Cu-Ka, por el patron de difraccion de polvo mostrado en la FIGURA 2 (vease el documento WO 2006/042034). Estas sales de D-glucitol son utiles en la presente invencion. Ademas, vease A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756.
Los terminos "proceso a escala comercial" y "composition a escala comercial" se refieren a un proceso y composition, respectivamente, que se realiza o se produce como un lote unico de al menos aproximadamente 100 gramos.
Identification y represion de la impureza de un dimero en el desarrollo de la Delafloxacin
Vease, Hanselmann, R., et al., "Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin", Organic Process Research & Development, vol. 13, paginas 54-59 (2009).
La delafloxacina es un antibiotico de 6-fluoroquinolona que esta en desarrollo en Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Durante las pruebas iniciales para aumentar la para preparar delafloxacina, en la penultima etapa de cloracion surgio hasta un 0,43 % de una nueva impureza. Fue identificada como un aducto dimerico de delafloxacina. La aplicacion posterior del diseno de experimentos (DdE) condujo a la identificacion de los factores responsables de esta
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impureza. La aplicacion de los conocimientos adquiridos de la reproducibilidad del DdE permitio la supresion de esta impureza a niveles aceptables.
La resistencia antimicrobiana en entornos comunitarios y hospitalarios ha sido un problema creciente de salud publica debido a la continua aparicion de cepas bacterianas resistentes a multiples farmacos. Vease (a) Cosgrove,
S. E.; Carmeli, Y. Clin. Infect. Dis. 2003, 36, 1433. (b) Seybold, U.; Kourbatova, E. V.; Johnson, J. G.; Halvosa, S. J.; Wang, Y. F.; King, M. D.; Ray, S. M.; Blumberg, H. M. Clin. Infect., y (c) Tenover, F. C.; McDougal, L. K.; Goering, R. V.; Killgore, G.; Projan, S. J.; Patel, J. B.; Dunman, P. M. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 108.
La meticilina resistente a Staphylococcus aureus (SARM) es el patogeno aislado mas frecuentemente en unidades de cuidados intensivos de los hospitales en Estados Unidos y la incidencia de aparicion de SARM aumento del 35,9 % en 1992 al 64,4 % en 2003. Vease Klevens, R.M.; Edwards, J. R.; Tenover, F. C.; McDonald, L. C.; Horan,
T. ; Gaynes, R. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 389.
Desde la introduccion del acido nalidixico hace casi 40 anos, los antibioticos de quinolona han ocupado un lugar prominente en la gama de antibioticos. 6-fluoroquinolonas tales como la ciprofloxacina han ganado un papel especialmente creciente en el tratamiento de las infecciones, debido a su amplio espectro de aplicacion. Vease (a) Bush, K. Clin. Microbiol. Infect. 2004, 10 (Suppl. 4), 10. y (b) Emmerson, A. M.; Jones, A. M. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl. S1), 13.
La delafloxacina es un antibiotico de 6-fluoroquinolona con una excelente actividad antibacteriana frente a organismos gram-positivos, incluyendo tanto S. aureus susceptible a la meticilina y SARM. Actualmente se encuentra en ensayos clinicos de fase II. La delafloxacina fue desarrollada inicialmente por Wakunaga Pharmaceuticals y Abbott Laboratories y, posteriormente, fue licenciado por Rib-X Pharmaceuticals, Inc.
La sintesis de delafloxacina se sometio inicialmente a desarrollo por Abbott Laboratories (Esquema 1) y una etapa clave en esto es una cloracion selectiva en la posicion 8 de la quinolona 1 funcionalizada (la des-cloro quinolona). Vease, (a) Haight, A. R.; Ariman, S. Z.; Barnes, D. M.; Benz, N. J.; Gueffier, F. X.; Henry, R. F.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Morin, L.; Pearl, K. B.; Peterson, M. J.; Plata, D. J.; Willcox, D. R. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 751. y (b) Barnes, D. M.; Christesen, A. C.; Engstrom, K. M.; Haight, A. R.; Hsu, M. C.; Lee, E. C.; Peterson, M. J.; Plata, D. J.; Raje, P. S.; Stoner, E. J.; Tedrow, J. S.; Wagaw, S. Org. Process Res. Dev. 2006, 4, 803.
En este proceso una solucion de 1 en una mezcla de acetato de metilo (MeOAc) y acetato de etilo se clora usando NCS en presencia del 3,5 % molar de H2SO4, proporcionando 2. Esto va seguido del intercambio del disolvente y la saponificacion con KOH para dar 3. La delafloxacina se obtiene despues de la formacion de sal con N-metil-D- glucamina.
Esquema 1: Sintesis de delafloxacina
A pesar del exito inicial en la implementation de este proceso, nos hemos encontrado con dificultades en el aumento de escala de esta etapa en la que por HPLC se detecto hasta el 0,43 % de area de una nueva impureza a un TRR
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de 1,60 despues del aislamiento de 3. Ademas, esta nueva impureza resulto ser dificil de purgar durante la formation de la sal final. Por lo tanto, decidimos iniciar un estudio para identificar esta impureza, entender la forma en que se forma y suprimir su generation.
Resultados y discusion
A pesar de numerosos intentos de aislar esta nueva impureza mediante HPLC preparativa, fuimos incapaces de hacerlo y solo el peso molecular se establecio por HPLC-MS como 880 Da. El peso molecular medido de esta impureza es exactamente el doble del acido 3, lo que sugiere un derivado dimerico de este compuesto. Un examen del perfil de pureza del sustrato de la reaction de cloracion no condujo a la detection de ninguna impureza que de manera similar se pudiera asignar una estructura dimerica y por lo tanto su formacion se atribuyo a la cloracion - secuencia de hidrolisis. Se consideraron una serie de posibles aductos dimericos que pudieran surgir en esta etapa, incluyendo 4, que resultaria de la escision del resto de azetidina en una unidad de 3 y la reaccion con el grupo hidroxilo de un segundo. Para investigar esta posibilidad en mayor profundidad, nos embarcamos en la smtesis de 4.
Esquema 2: Retrosmtesis de la presunta impureza 4
Retrosinteticamente (Esquema 2), la molecula 4 se desconecta facilmente en un amino alcohol protegido de forma adecuada 5 y la quinolona 6; este ultimo es un compuesto conocido. El fragmento 5 puede prepararse a partir del clorhidrato de azetidin-3-ol 7 disponible en el mercado. Vease (a) Yazaki, A.; Niino, Y.; Ohshita, Y.; Hirao, Y.; Amano, H.; Hayashi, N.; Kuramoto, Y. PCT Int. Appl. WO 9711068, 1997. CAN: 126, 305587, y (b) Yazaki, A.; Aoki, S. PCT Int. Appl. WO 2001034595, 2001. CAN: 134, 366811.
De este modo la smtesis comenzo a partir de 7, en el que el nitrogeno se protege como un carbamato de bencilo para dar 8 con un rendimiento cuantitativo. Este aducto se alquilo con epiclorhidrina racemica para dar 9 con un rendimiento del 84 %. La apertura del epoxido de 9 con amoniaco dio 10, que se condenso sin purification con 6 para dar 11 con un rendimiento global del 83 %. La desproteccion del grupo Cbz en condiciones de hidrogenacion dio 12 con un rendimiento del 93%. Una segunda condensation con 6 resulto en la formacion del compuesto dimerico 13 con un rendimiento del 71 %. Despues de la saponification, se obtuvo la presunta impureza 4 con un rendimiento del 98 %.
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Esquema 3: Smtesis de la presunta impureza 4
Con el 4 sintetico a mano, la impureza desconocida en un lote contaminado de delafloxacina se comparo con el 4 sintetizado a traves de experimentos con muestras enriquecidas y comparacion por HPLC-MS y HPLC-UV. Para nuestro deleite, el 4 sintetico corresponde de forma ineqmvoca con la impureza desconocida observada en lotes de delafloxacina fabricados previamente.
Con el fin de entender la dinamica de la formation de la impureza 4, decidimos investigar mas la reaction de cloracion en un diseno de estudio de experimentos (DdE). Los siguientes factores se seleccionaron para su investigation en un estudio de DdE de resolution IV, en intervalos tal como se especifica: temperatura (15-25 °C), cantidad de NCS (1,05-1,2 eq), cantidad de H2SO4 (25% mol), contenido de agua en el disolvente (0-0,5%), volumen de disolvente (2-3 vol.), disolvente (acetato de metilo/acetato de etilo) y velocidad de adicion de NCS (0,050,3 vol/min). Vease, FIG. 4, FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, FIGS. 6a y 6b, FIG. 7 y FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g. Se realizan un total de 19 reacciones de cloracion en un reactor MultiMaxTM, disponible en Mettler-Toledo, Inc., 1900 Polaris Parkway, Columbus, OH, 43240.
En cada caso, las muestras de las reacciones se inactivaron despues de 5 h, se saponificaron con KOH y las mezclas de reaccion en bruto se analizaron por HPLC. Con el fin de determinar la cantidad de 4, las muestras cloradas 2 se saponifican a 3. El valor de % de area de la impureza 4 que resulto en cada caso se proceso y se analizo usando el software de DdE. El diseno y el analisis experimental se realizaron utilizando JMP, Design of Experiments, Version 7, SAS Institute Inc., Cary, NC, 1989-2007, utilizando un ajuste escalonado seguido de un metodo de mmimos cuadrados convencional.
Despues del procesamiento de los datos se obtuvo una excelente correlation de R2 de 0,997. De los efectos principales, las mayores cantidades de NCS, la reduction de la temperatura y la adicion mas rapida de la solution de NCS, asi como el uso de disolventes secos tuvieron el impacto mas beneficioso en la supresion de la cantidad de la impureza 4 (Figura 1). Se uso acetato de metilo que contiene menos de 500 ppm de agua, antes del ajuste segun sea necesario por el experimento correspondiente en el del DdE. Adicionalmente, se observo una fuerte interaction entre la cantidad de NCS y el disolvente, en que se prefiere el acetato de metilo cuando se utiliza solo un ligero exceso de NCS. Con el fin de suprimir cualquier sobrecloracion de 2, se prefieren 1,05 equivalentes de NCS y por lo tanto el acetato de metilo se selecciono como el disolvente elegido para esta etapa. Un analisis mas detallado se puede encontrar en la FIG. 4, FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, FIGS. 6a y 6b, FIG. 7 y FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g.
Desde un punto de vista mecanicista, postulamos que la impureza 4 podria surgir de una activation inicial catalizada por acido del anillo de azetidina que desencadena una secuencia de apertura del anillo inducida por ester isobutfrico/cloruro a 16. Durante la subsiguiente saponification, 16 reacciona con el intermedio de hidrolisis 17 o 3 a 4 (Esquema 4). No pueden descartarse la saponificacion y la subsiguiente formacion del epoxido de 16 antes de la condensation con 3 o 17. La validez de esta secuencia se reforzo adicionalmente por un posterior analisis por
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HPLC-MS de una reaccion de cloracion en bruto antes de la saponificacion. En este, se detecto una impureza con un peso molecular de 574 Da, que coincide con 16, en cantidades iguales aproximadas en comparacion con 4 despues de la saponificacion.
Esquema 4: Mecanismo propuesto de la impureza 4
Basado en este mecanismo hipotetico, no se puede excluir una dependencia del tiempo para la formation de 4 durante el proceso de cloracion, y puesto que el tiempo de reaccion se mantuvo constante en el estudio de DdE, se decidio evaluar este parametro de forma independiente. Se realizo una reaccion de cloracion utilizando el 3,5 % de H2SO4 y acetato de metilo como disolvente a 15 °C y una muestra se enfrio rapidamente despues de que la reaccion se considero completa. Las muestras adicionales se inactivaron despues de 2 h y 6 h, se saponificaron y se analizaron por HpLc. Como era de esperar, se observo un aumento constante de la impureza 4 con el tiempo. Este resultado tiene un impacto en el control del proceso de cloracion, en el sentido de que seria necesaria un tiempo de respuesta adecuado para la monitorizacion por HPLC de esta reaccion con el fin de minimizar la formacion de 4. Sin embargo, experimentos posteriores demostraron que la disminucion de la cantidad de H2SO4 al 1 % disminuye la cantidad de la impureza 4 producida con el tiempo sin tener un impacto significativo en el tiempo de la reaccion de cloracion o la calidad de 3 (Figura 2). Por lo tanto, se puede conseguir un tiempo de respuesta aceptable para el control en proceso cuando como catalizador se emplea un nivel del 1 % de H2SO4.
Despues de haber establecido una buena comprension de los parametros criticos con respecto a la formacion de esta impureza, se inicio un segundo estudio de DdE para probar la robustez de la reaccion en el rango operativo del proceso previsto. En este, se diseno un estudio de DdE de resolution IV con los siguientes factores sometidos a variation: temperatura (13-21 °C), cantidad de NCS (1,04-1,07 eq), tasa de adicion de NCS (30-75 min.) y H2SO4 (0,8-1,2 % mol). Se realizan un total de 10 reacciones de cloracion en un reactor MultiMaxTM. En cada caso, las muestras se inactivaron y se saponificaron despues de pasar el control en proceso. El area resultante en % de 4 se proceso y se analizo usando el software DoE. Como se preveia, la temperatura, la cantidad de NCS y el H2SO4 teman un efecto estadisticamente significativo sobre la cantidad de la impureza 4 en el rango del parametro estudiado. Sin embargo, suponiendo el peor de los casos en el generador de perfiles de prediction, la impureza 4 tiene un valor del 0,11 % del area ± 0,01 %, que esta bien dentro del Krnite aceptable que se ha establecido a partir de un lote toxicologico de delafloxacina (Figura 3).
Dos experimentos subsiguientes de laboratorio a escala de kilos de esta reaccion confirmaron la eficacia de los cambios en los parametros y se obtuvo el material de alta calidad con niveles de la impureza 4 del 0,07 % despues de la saponificacion.
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En conclusion, se ha identificado con exito una impureza de d^ero que se detecto durante el aumento de escala de la delafloxacina. Experimentos de DdE posteriores permitieron identificar medios para controlar esta impureza a niveles aceptables a pequena escala, asf como en experimentos de laboratorio a escala de kilos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Acido 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1, 4-dihidro- quinolin-3-carbox^lico, 3, proceso mejorado:
A una suspension de 1 (3,1 kg, 6,15 mol) en acetato de metilo (8,6 kg) se le anadio una solucion de H2SO4 (5,9 g, 62 mmol) y NCS (0,88 kg, 6,46 mol) en acetato de metilo (14,4 kg) a 10-17 °C en 45 min. La solucion se agito a 1319 °C durante 2 h, se inactivo con el 1,6 % de NaHCO3 acuoso (12,6 kg) y la capa organica se lavo con el 11 % de Na2SO3 acuoso (7 kg). La solucion de acetato de metilo se sometio a intercambio del disolvente con 2-propanol a 50 °C/vado, y a continuacion, se anadio una solucion de KOH (1,1 kg, 19,7 mol) en agua (24,8 kg) y la mezcla se agito a 55 °C durante 3 h. Se anadio el 13 % de acido acetico acuoso (2,6 kg) a 40 °C y la solucion se sembro con 3 (27 g, 61 mmol). La suspension se agito durante 1 hora a 40 °C y despues se anadio lentamente acido acetico acuoso al 13% (11,7 kg). Despues de agitar una hora adicional a 40 °C la suspension se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con agua (41 kg) y se seco a 60 °C/vado para producir 3 en forma de cristales de color amarillo (2,5 kg, 91 %). El aislado 3 tema las mismas propiedades espectroscopicas que se hada informado.
Ejemplo 2: 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(acido W,W-quinoloncarboxflico), 4
Ester bendlico del acido 3-hidroxi-azetidin-1-carboxflico, 8:
A una solucion de clorhidrato de azetidin-3-ol 7 (25 g, 0,23 mol) en agua (150 ml) y THF (300 ml) se le anadio K2CO3 (63,1 g, 0,46 mol). La mezcla se agito durante 30 min a 20-25 °C. A continuacion, se le anadio cloroformiato de bencilo (40,9 g, 0,24 mol) en 30 min a 0-5 °C, seguido de agitacion de la mezcla durante la noche a 20-25 °C. El THF se elimino en un rotavapor a 30 °C/vado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (1 x 50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo-heptano 1:1 y 4:1 para dar 8 como un aceite claro (47,3 g, 100 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 3,72 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 9,5,
4,4 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 9,5, 6,7 Hz), 4,49-4,57 (1H, m), 5,06 (2H, s), 7,31-7,38 (5H, m); RMN13C (75 MHz, CDCh): 6 59,2, 61,6, 66,9, 127,9, 128,1, 128,5, 136,5, 156,6; IR: (pelfcula) 3406, 1686, 1438 cm'1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C11H14NO3 208,0968, encontrado 208,0967.
Ester bendlico del acido 3-oxiranilmetoxi-azetidina-1-carboxflico, 9:
A una solucion de 8 (30 g, 0,15 mol) en DMSO (250 ml) se le anadio lentamente una solucion de NaOH (9,9 g, 0,25 mol) en agua (195 ml) a 15-25 °C. Se anadio epiclorhidrina (93,8 g, 1,01 mol) y la mezcla se agito a 20-25 °C durante 24 h. La mezcla se diluyo con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo-heptano 3:2, obteniendose 9 como un aceite claro (32,1 g, 84 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 2,60 (1H, dd, J = 4,8, 2,6 Hz), 2,81 (1H, dd, J =
4.9, 4,2 Hz), 3,9-3,16 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 11,4, 6,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 11,5, 2,5 Hz), 3,89-3,97 (2H, m), 4,15-4,24 (2H, m), 4,29-4,37 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,28-7,36 (5H, m); RMN 13C (75 MHz, CDCh): 6 44,2, 50,4, 56,7,
56.9, 66,7, 68,6, 70,0, 128,0, 128,1, 128,5, 136,6, 156,5; IR: (peffcula) 2951, 1709, 1420 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C14H18NO4 264,1230, encontrado 264,1230.
Ester efflico del acido 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-7-[3-(1-benciloxicarbonil-azetidin-3-iloxi)-2-hidroxi- propilamino]-8-cloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxflico, 11:
Una mezcla de 9 (19 g, 72,2 mmol) en NH4OH conc. (380 ml) y NH3 7 M en MeOH (86 ml) se agito durante 5 h a temperatura ambiente. La solucion transparente se concentro y se seco azeotropicamente con tolueno. El aceite claro residual y 6 (20 g, 48,1 mmol) se disolvieron en NMP (150 ml). Se anadio N,N-diisopropiletilamina (12,4 g, 96,2 mmol) y la solucion se agito a 70 °C durante 3 h. La solucion se vertio en acido dtrico 1 N/hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo-heptano 1:1 seguido de acetato de etilo-MeOH 95:5, obteniendose 11 como una espuma amarilla (27,1 g, 83 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,35-3,52 (4H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,84-3,91 (2H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,15 (2H, dd, J = 9,3, 6,5 Hz), 4,23-4,30 (1H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,85-5,13 (3H, sa), 5,08 (2H, s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,31-7,35 (5H, m), 7,99 (1H, dd, J = 13,7, 3,1 Hz), 8,31 (1H, s); RMN 13C (75 MHz, CDCl3): 6 14,4, 48,5 (d, JF = 10 Hz), 56,6, 61,1, 66,9, 68,6, 69,3, 70,8, 107,2, 111,5, 112,6 (d, JF = 24 Hz), 113,2 (m), 120,6, 128,0, 128,1, 128,5, 134,1 (d, JF = 5 Hz), 134,7 (m), 136,5, 139,2 (d, JF = 13 Hz), 144,9 (d, JF = 253 Hz), 144,4 (d, JF = 13 Hz), 145,6 (dd, JF = 262, 4 Hz), 149,9 (d, JF = 246 Hz), 150,0, 156,5, 164,7, 172,9; IR: (KBr) 2949, 1700, 1615 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C31H30CF3N5O7 676,1780, encontrado 676,1762.
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Ester etflico del acido 1-(6-amino-3,5-difluoro-piridin-2-il)-7-[3-(azetidin-3-iloxi)-2-hidroxi-propilamino]-8-cloro-6-fluoro- 4- oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxflico, 12:
A una suspension de Pd al 10 % sobre carbono (2,1 g) en MeOH (20 ml) se le anadio una solucion de 11 (13,7 g,
20.3 mmol) en MeOH (230 ml). La mezcla se hidrogeno a 1 atm durante 1 h, se filtro sobre Hyflo y se evaporo obteniendose 12 en forma de cristales de color beige (10,3 g, 93 %). Pf. 148-152 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,27 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,28-3,80 (10H, m), 4,19 (1H, sa), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,86 (1H, s), 6,74 (2H, s), 7,84 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 9,7, 9,0 Hz), 8,43 (1H, s); RMN13C (75 MHz, CDCls): 6 14,1, 48,4 (d, JF = 10 Hz), 53,6, 60,2, 68,4, 70,4 (d, JF = 4 Hz), 72,1, 106,4 (d, JF = 6 Hz), 111,0, 111,3 (d, JF = 23 Hz), 113,6 (dd, JF = 23, 21 Hz), 118,9 (d, JF = 6 Hz), 133,8 (d, JF = 13 Hz), 134,2, 139,5 (d, JF = 12 Hz), 143,3 (dd, JF = 248, 4 Hz), 145,0 (dd, JF = 259, 5 Hz), 145,6 (d, JF = 14 Hz), 149,3 (d, JF = 245 Hz), 149,5, 163,5, 171,0; IR: (KBr) 1697, 1614, 1496, 1457 cm'1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C23H24CF3N5O5 542,1413, encontrado 542,1391.
Diester de 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(N,N'-quinolona), 13:
Una solucion de 12 (9,6 g, 17,7 mmol), 6 (7,8 g, 18,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,6 g, 35,4 mmol) en NMP (150 ml) se agito a 55 °C durante 3 h. La solucion se vertio en acido cftrico 1 N/hielo (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida sobre gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo-MeOH 95:5. La espuma de color amarillo obtenida se cristalizo con CH2Cl2-MeOH 9: 1 (160 ml), obteniendose 13 en forma de cristales de color beige (11,8 g, 71 %). Pf. 184-187 °C; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 1,26 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,29-3,48 (3H, m), 3,49-3,62 (1H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,12-4,30 (3H, m), 4,21 (4H, q, J =
7.1 Hz), 4,52-4,65 (2H, m), 5,13-5,22 (1H, m), 5,83-5,92 (1H, m), 6,72 (4H, s), 7,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 13,9 Hz), 7,92 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,93 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,41 (2H, s); RMN 13C (75 MHz, CDCla): 6 12,3 (2x),
46.4 (d, JF = 11 Hz), 58,4 (2x), 61,9 (2x), 66,7, 67,3 (d, JF = 4 Hz), 69,1, 103,4 (d, JF = 6 Hz), 104,6 (d, JF = 6 Hz),
108.7 (d, JF = 23 Hz), 109,2, 109,4 (d, JF = 23 Hz), 109,5, 111,7 (dd, JF = 25, 24 Hz), 111,8 (dd, JF = 25, 24 Hz),
117.1 (d, JF = 7 Hz), 117,8 (d, JF = 6 Hz), 132,1 (dd, JF = 17, 4 Hz), 132,2, 132,5, 133,5, 137,7 (d, JF = 12 Hz),
139.4 (d, JF = 12 Hz), 141,0 (dd, JF = 247, 5 Hz), 141,5 (dd, JF = 248, 5 Hz), 143,0 (dd, JF = 259, 5 Hz), 143,3 (dd, JF = 259, 5 Hz), 143,8 (2x, d, JF = 15 Hz), 147,5 (d, JF = 245 Hz), 147,7, 147,8, 148,1 (d, JF = 247 Hz), 161,7 (2x), 169,1, 169,2; IR: (KBr) 1728, 1615, 1491, 1448 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C40H33Cl2F6N8O8 937,1697, encontrado 937,1696.
1-Amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(acido N,N'-quinoloncarboxflico), 4:
A una suspension de 13 (17,0 g, 18,1 mmol) en 2-propanol (75 ml) se le anadio una solucion 1 N de KOH (127 ml,
126.7 mmol). Despues de agitar la mezcla a 55 °C durante 3,5 h, la solucion se enfrio a 30 °C y se anadio una solucion de AcOH (12,4 g, 206,5 mmol) disuelta en agua (94 ml) en 1 h. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se filtro, se lavo con agua (3 x 40 ml) y se seco a 50 °C/vado, dando 4 como cristales de color amarillo (15,7 g, 98%). Pf. 198-205 °C (descomp.); RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 3,28-3,45 (2H, m), 3,45-3,78 (2H, m), 3,79-3,88 (1H, m), 4,16-4,33 (3H, m), 4,61- 4,75 (2H, m), 5,25 (1H, sa), 6,23-6,35 (1H, m), 6,76 (4H, s), 7,79 (1H, d, J = 13,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,93 (2H, dd, J = 9,7, 2,4 Hz), 8,70 (1H, s), 8,71 (1H, s), 14,59 (2H, sa).; RMN 13C (75 MHz, CDCls): 6 48,1 (d, JF = 11 Hz), 63,8, 68,4, 69,0 (d, JF = 5 Hz), 70,6 (d, JF = 6 Hz), 104,5 (d, JF = 6 Hz), 105,9 (d, JF = 7 Hz), 107,8, 108,2, 109,8 (d, JF = 23 Hz), 110,8 (d, JF = 23 Hz), 113,4 (d, JF = 23 Hz),
113.7 (d, JF = 23 Hz), 115,8 (d, JF = 8 Hz), 116,6 (d, JF = 8 Hz), 133,3 (dd, JF = 14, 3 Hz), 133,5 (dd, JF = 14, 4 Hz), 134,8, 135,9, 141,0 (d, JF = 12 Hz), 142,1 (d, JF = 12 Hz), 142,8 (dd, JF = 249, 5 Hz), 143,3 (dd, JF = 249, 5 Hz),
145.1 (dd, JF = 259, 5 Hz), 145,4 (dd, JF = 260, 5 Hz), 145,6 (2x, d, JF = 15 Hz), 149,5 (d, JF = 248 Hz), 150,1 (2x), 150 2 (d, JF = 249 Hz), 164,7, 164,8, 175,8 (d, JF = 3 Hz), 175,9 (d, JF = 3 Hz); IR: (KBr) 1727, 1622, 1489, 1439 cm-1; ES-HRMS m/z: (M+ + 1 H) calc. para C36H24Cl2F6N8Os 881,1071, encontrado 881,1090.
Materiales adicionales experimentales
Ademas se proporcionan tablas experimentales y analisis de los estudios de DdE en la FIG. 4, FIGS. 5a, 5b, 5c, 5d, 5e y 5f, FIGS. 6a y 6b, FIG. 7 y FIGS. 8a, 8b, 8c, 8d, 8e, 8f, y 8g.
Formulacion y administracion
Los compuestos producidos por el proceso de la presente invencion se pueden suministrar a un paciente usando cualquier vehfculo adecuado. La dosis de compuesto activo, modo de administracion y uso de vehfculo adecuado dependeran del paciente o sujeto previsto y del microorganismo objetivo, por ejemplo, el organismo bacteriano diana. Las formulaciones, tanto para uso medico uso humano como veterinario, de compuestos de acuerdo con la presente invencion normalmente incluyen dichos compuestos en asociacion con un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
El vehfculo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con compuestos de la presente invencion y no perjudicial para el receptor. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables, en este aspecto, pretenden incluir todos y
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cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes retardantes de la absorcion, y similares, compatibles con la administracion farmaceutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas es conocido en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, su uso esta contemplado en las composiciones. En las composiciones tambien pueden incorporarse compuestos activos complementarios (identificados o disenados de acuerdo con la invencion y/o conocidos en la tecnica). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidad de dosificacion y se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia/microbiologfa. En general, algunas formulaciones se preparan poniendo el compuesto en asociacion con un vetuculo lfquido o un vetuculo solido finamente dividido o ambos, y despues, si es necesario, dando forma al producto en la formulacion deseada.
Una composicion farmaceutica se debe formular para que sea compatible con su via de administracion prevista. Las soluciones o suspensiones pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente esteril tal como agua, solucion salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bendlico o metil parabenos; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como acido etilendiaminotetraacetico; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sodico o dextrosa. El pH se puede ajustar con acidos o bases, tales como acido clortudrico o hidroxido de sodio.
Una amplia variedad de formulaciones y metodos de administracion, incluyendo, por ejemplo, formulaciones intravenosas y metodos de administracion, se puede encontrar en S.K. Niazi, ed., Handbook of Pharmaceutical Formulations, Vols. 1-6 [Vol. 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol. 4 Semi-Solid Products, Vol. 5 Over the Counter Products, y Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, 27 de abril de 2004.
Las soluciones utiles para la administracion oral o parenteral se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica, descritos, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990). Las formulaciones para administracion parenteral tambien pueden incluir glicocolato para administracion bucal, metoxisalicilato para la administracion rectal, o acido cftrico para administracion vaginal. La preparacion parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de multiples dosis hechos de vidrio o plastico. Los supositorios para la administracion rectal tambien se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cacao, otros gliceridos u otras composiciones que son solidas a temperatura ambiente y lfquida a las temperaturas corporales. Las formulaciones tambien pueden incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, y naftalenos hidrogenados. Las formulaciones para la administracion directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros vehfculos parenterales potencialmente utiles para estos medicamentos incluyen partfculas de copolfmero de etileno- acetato de vinilo, bombas osmoticas, sistemas de infusion implantables, y liposomas. Las formulaciones para administracion por inhalacion pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, eter de polioxietileno-9-laurilo, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para su administracion en forma de gotas nasales, o como gel a aplicar por via intranasal. Para la administracion rectal tambien se pueden utilizar enemas de retencion.
Las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden estar en la forma de: unidades discretas tales como capsulas, capsulas de gelatina, sobres, comprimidos, trociscos o pastillas, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del farmaco; una composicion en polvo o granular; una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o lfquido no acuoso; o una emulsion de aceite en agua o una emulsion de agua en aceite. El farmaco tambien se puede administrar en forma de bolo, electuario o pasta. Un comprimido se puede fabricar por compresion o moldeo del farmaco opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una maquina adecuada, el farmaco en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando, en una maquina adecuada, una mezcla del farmaco en polvo y un vehfculo adecuado humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehfculo comestible. Para el fin de la administracion terapeutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes. Las composiciones orales preparadas usando un vehfculo fluido para su uso como enjuague bucal incluyen el compuesto en el vehuculo fluido y se aplica por via oral y se agita y expectora o se traga. Como parte de la composicion pueden incluirse agentes de union, y/o materiales adyuvantes farmaceuticamente compatibles. Los comprimidos, pfldoras, capsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidon o lactosa; un agente desintegrante tal como acido algmico, Primogel, o almidon de mafz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dioxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas esteriles (cuando sea soluble en agua) o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones
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inyectables esteriles. Para la administracion intravenosa, los vetuculos adecuados incluyen solucion salina fisiologica, agua bacteriostatica, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) o solucion salina tamponada con fosfato (PBS). Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y se debe preservar contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehfculo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamano de partfcula requerido en el caso de la dispersion y con el uso de tensioactivos. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, y cloruro de sodio en la composicion. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede provocar incluyendo en la composicion un agente que retrase la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinacion de ingredientes enumerados anteriormente, segun se requiera, seguido de esterilizacion por filtracion. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vetuculo esteril que contiene un medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos de preparacion incluyen secado al vado y liofilizacion que produce un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado de una solucion previamente esterilizada por filtracion del mismo.
Las formulaciones adecuadas para administracion intra-articular pueden estar en forma de preparacion acuosa esteril del medicamento que puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de suspension microcristalina acuosa. Las formulaciones liposomales o sistemas de polfmeros biodegradables tambien se pueden usar para presentar el farmaco tanto para administracion intra-articular como oftalmica.
Las formulaciones adecuadas para administracion topica, incluyendo tratamiento ocular, incluyen preparaciones lfquidas o semi-lfquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, unguentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para administracion topica a la superficie de la piel se pueden preparar dispersando el farmaco con un vetuculo dermatologicamente aceptable tal como una locion, crema, pomada o jabon. Son utiles los vetuculos capaces de formar una pelfcula o capa sobre la piel para la aplicacion localizada e inhibir su eliminacion. Para la administracion topica a superficies de tejidos internos, el agente puede dispersarse en un adhesivo tisular lfquido u otra sustancia conocida para mejorar la adsorcion a una superficie del tejido. Por ejemplo, de manera ventajosa se pueden utilizar soluciones de hidroxipropilcelulosa o fibrinogeno/trombina. Como alternativa, se pueden utilizar soluciones de recubrimiento de tejidos, tales como formulaciones que contienen pectina.
Para los tratamientos de inhalacion, se pueden utilizar la inhalacion de polvo (formulaciones de autopropulsion o pulverizacion) suministrado con un pulverizador, un nebulizador o un atomizador. Tales formulaciones pueden estar en forma de un polvo fino para la administracion pulmonar desde un dispositivo de inhalacion de polvo o formulaciones autopropulsadas de dispensacion de polvo. En el caso de formulaciones en solucion y pulverizacion autopropelentes, el efecto se puede lograr por seleccion de una valvula que tiene las caractensticas de pulverizacion deseadas (es decir, ser capaz de producir una pulverizacion que tenga el tamano de partfcula deseado) o incorporando el ingrediente activo como un polvo suspendido con un tamano de partfcula controlado. Para la administracion por inhalacion, los compuestos tambien se pueden administrar en forma de pulverizacion en aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dioxido de carbono, o un nebulizador.
La administracion sistemica tambien puede ser por via transmucosa o transdermica. Para la administracion transmucosa o transdermica, en la formulacion se utilizan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la tecnica, e incluyen, por ejemplo, para la administracion transmucosa, detergentes y sales biliares. La administracion transmucosa puede lograrse usando pulverizaciones nasales o supositorios. Para la administracion transdermica, los compuestos activos normalmente se formulan en unguentos, balsamos, geles o cremas como se conoce generalmente en la tecnica.
Los compuestos activos se pueden preparar con vetuculos que protegeran el compuesto contra la eliminacion rapida del cuerpo, tal como una formulacion de liberacion controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polfmeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, poliantudridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres, y acido polilactico. Los metodos para la preparacion de tales formulaciones seran evidentes para los expertos en la materia. Las suspensiones liposomales tambien se pueden utilizar como vehfculos farmaceuticamente aceptables. Estos se pueden preparar segun metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811.
Las composiciones orales o parenterales se pueden formular en forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y la uniformidad de la dosificacion. Forma de dosificacion unitaria se refiere a unidades ffsicamente
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discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto a tratar; cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehuculo farmaceutico requerido. La especificacion para las formas de dosificacion unitarias de la invencion esta dictada y depende directamente de las caractensticas unicas del compuesto activo y el efecto terapeutico a conseguir, y de las limitaciones inherentes en la tecnica de composicion de tal compuesto activo para el tratamiento de individuos. Ademas, la administracion puede ser por inyecciones periodicas de un bolo, o puede hacerse mas continua mediante administracion intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un deposito externo (por ejemplo, una bolsa intravenosa).
Cuando se desea la adhesion a una superficie de tejido, la composicion puede incluir el farmaco dispersado en una composicion de fibrinogeno-trombina u otro bioadhesivo. A continuacion el compuesto se puede pintar, pulverizar o aplicar de otra manera a la superficie del tejido deseado. Como alternativa, los farmacos se pueden formular para la administracion parenteral u oral a seres humanos u otros mairnferos, por ejemplo, en cantidades eficaces, por ejemplo, cantidades que proporcionan concentraciones apropiadas del farmaco al tejido diana durante un tiempo suficiente para inducir el efecto deseado.
Cuando el compuesto activo es para ser utilizado como parte de un proceso de trasplante, se puede proporcionar al tejido vivo o a un organo a trasplantar antes de la extraccion del tejido u organo del donante. El compuesto se puede proporcionar al hospedador donante. Como alternativa o, ademas, una vez extrafdo del donante, el organo o el tejido vivo se pueden poner en una solucion de conservacion que contiene el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo se puede administrar directamente al tejido deseado, tal como por inyeccion al tejido, o se puede administrar de forma sistemica, ya sea por administracion oral o parenteral, utilizando cualquiera de los metodos y formulaciones descritos en el presente documento y/o conocidos en la tecnica. Cuando el farmaco comprende parte de una solucion de conservacion de tejidos u organos, ventajosamente se puede utilizar cualquier solucion de conservacion disponible en el mercado. Por ejemplo, soluciones utiles conocidas en la tecnica incluyen solucion de Collins, solucion de Wisconsin, solucion de Belzer, solucion de Eurocollins y solucion de Ringer con lactato.
Junto con los metodos de la presente invencion, se puede considerar la farmacogenomica (es decir, el estudio de la relacion entre el genotipo de un individuo y la respuesta de ese individuo a un compuesto o farmaco extrano). Las diferencias en el metabolismo de compuestos terapeuticos pueden dar lugar a toxicidad grave o fracaso terapeutico al alterar la relacion entre la dosis y la concentracion en sangre del farmaco farmacologicamente activo. Por lo tanto, un medico o clmico puede considerar la aplicacion del conocimiento obtenido en estudios farmacogenomicos relevantes para determinar si administrar un medicamento, asf como la adaptacion de la dosificacion y/o el regimen de tratamiento terapeutico con el farmaco.
Generalmente, una cantidad eficaz de dosificacion de compuesto activo estara en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporalMa, mas preferentemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporalMa. La cantidad administrada tambien es probable que dependa de variables tales como el tipo de cirugfa o procedimiento medico invasivo, el estado de salud general del paciente, la eficacia biologica relativa del compuesto administrado, la formulacion del farmaco, la presencia y tipos de excipientes en la formulacion, y la via de administracion. Tambien, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede aumentarse mas alla del nivel superior anterior con el fin de alcanzar rapidamente el nivel en sangre o del nivel en tejido deseado, o la dosificacion inicial puede ser inferior a la optima.
Dosis no limitantes de compuesto activo comprenden de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1500 mg por dosis. Ejemplos no limitantes de dosis, que se pueden formular como una dosis unitaria para la administracion conveniente a un paciente incluyen: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg,
aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg,
aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg,
aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg,
aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg
aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg,
aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg,
aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050, mg, aproximadamente 1075 mg,
aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg,
aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg,
aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg,
aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, y aproximadamente 1500 mg. Las dosis anteriores son utiles para administrar los compuestos de la presente invencion de acuerdo con los metodos de la presente invencion.
Como entiende por un experto en la tecnica, generalmente, cuando se describen las dosificaciones para un activo farmaceutico, la dosificacion se proporciona en base al resto parental o activo. Por lo tanto, si se usa una sal,
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hidrato, u otra forma de resto parental o activo, se hace un ajuste correspondiente en el peso del compuesto, aunque la dosis todav^a se refiera en base al resto parental o activo administrado. Como ejemplo no limitante, si el resto parental o activo de interes es un acido monocarboxflico que tiene un peso molecular de 250, y si se desea administrar la sal monosodica del acido a la misma dosis, entonces, se hace un ajuste reconociendo que la sal monosodica tendna un peso molecular de aproximadamente 272 (es decir, menos 1H o 1,008 unidades de masa atomica y mas 1 Na o 22,99 unidades de masa atomica). Por lo tanto, una dosificacion de 250 mg del compuesto activo parental corresponded a aproximadamente 272 mg de la sal monosodica, que tambien administrana 250 mg del compuesto parental o activo. Dicho de otra manera, unos 272 mg de la sal monosodica sena equivalente a una dosis de 250 mg del compuesto parental o activo.
Todos los porcentajes y relaciones utilizados en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, son en peso. El porcentaje de impureza dimerica es en base al porcentaje de area, normalmente como se cuantifica por HPLC analttica.
En toda la descripcion, cuando se describan composiciones que tienen, incluyen o comprenden componentes espedficos, se contempla que las composiciones tambien consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. Asimismo, cuando se describan metodos o procesos que tienen, incluyen o comprenden etapas de proceso espedficas, los procesos tambien consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas. Ademas, se debe entender que el orden de las etapas o el orden para realizar ciertas acciones son indiferentes con tal de que la invencion sigua siendo operable. Por otra parte, se pueden realizar simultaneamente dos o mas etapas o acciones.
Ejemplos de Formulacion
Formulacion para la administracion intravenosa
Ingredientes___________
Compuesto antimicrobiano Dextrosa, USP Citrato de sodio, USP Acido dtrico, USP Agua, USP
Cantidad_________
0,1-1500 mg TOTAL 50 mg/ml 1,60-1,75 mg/ml 0,80-0,90 mg/ml cs
Esta formulacion para la administracion intravenosa se formula calentando agua para inyeccion a aproximadamente 60 °C. A continuacion, se anaden citrato de sodio, acido dtrico y dextrosa y se agita hasta que se disuelva. Se anade una solucion o suspension acuosa del compuesto antimicrobiano a la mezcla anterior y se agita hasta que se disuelva. La mezcla se enfna a 25 °C con agitacion. Se mide el pH y se ajusta si es necesario. Por ultimo, la mezcla se lleva hasta el volumen deseado, si es necesario, con agua para inyeccion. La mezcla se filtra, se introduce en el recipiente deseado (vial, jeringa, recipiente de infusion, etc.), se envuelve y se esteriliza terminalmente por calor humedo.
Esta formulacion es util para la administracion intravenosa, ya sea en bolo o en infusion, a un paciente.
Comprimidos para administracion oral
Ingredientes______________________________por comprimido por 4000 comprimidos
- Compuesto antimicrobiano
- 0,1-1500 mg 0,4-6000 g
- Lactosa anhidra, NF
- 110,45 mg 441,8 g
- Celulosa microcristalina, NF
- 80,0 mg 320,0 g
- Polvo de estearato de magnesio impalpable, NF
- 1,00 mg 4,0 g
- Croscarmelosa de sodio NF Tipo A
- 2,00 mg 8,0 g
El compuesto antimicrobiano (cualquiera de los compuestos equivalente a la concentracion de administracion deseada, por ejemplo, de 50 a 1500 mg por comprimido) se mezcla previamente con un tercio de la celulosa microcristalina Nf y la mitad de la lactosa anhidro Nf en un mezclador de cinta durante 5 minutos a 20 rpm. A la premezcla se le anaden los 2/3 restantes de la celulosa microcristalina NF y la mitad restante de la lactosa anhidro NF. Esto se mezclo durante 10 minutos a 20 rpm. Se anade croscarmelosa sodica a los polvos mezclados y se mezcla durante 5 minutos a 20 rpm. Finalmente se anade el estearato de magnesio a la mezcla mediante el paso a traves de un tamiz de malla 90 y se mezcla durante 5 minutos adicionales a 20 rpm. La mezcla lubricada se comprime para proporcionar comprimidos de 500 mg de ingrediente activo.
Estos comprimidos son utiles para la administracion oral a un paciente.
Claims (17)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar un compuesto de quinolona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, con W-clorosuccinimida y un acido, en el que la relacion molar de W-clorosuccinimida con respecto a des-cloro quinolona es de 1,05 a aproximadamente 1,2, y en el que se produce menos de aproximadamente el 0,40% de la impureza dimerica en base al porcentaje en el area de la quinolona,en el que el compuesto de quinolona es acido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-7-(3-hidroxiazetidin- 1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxflico o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo y el compuesto de des-cloro quinolona es acido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-6-fluoro-7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolin-3-carboxflico o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, yen el que la impureza dimerica es 1-amino-3-(azetidin-3-iloxi)-propan-2-ol-bis(acido W,W'-quinoloncarboxflico), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el acido se selecciona del grupo que consiste en acido sulfurico, acido fosforico, acido trifluoroacetico o acido perclorico, y sus mezclas.
- 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el acido es acido sulfurico.
- 4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C.
- 5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relacion molar de acido a des- cloro quinolona es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05.
- 6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la relacion molar de N- clorosuccinimida a des-cloro quinolona es de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,07.
- 7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la relacion molar de acido a des- cloro quinolona es de aproximadamente 0,007 a aproximadamente 0,02.
- 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la relacion molar de acido a des-cloro quinolona es de aproximadamente 0,008 a aproximadamente 0,012.
- 9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que utiliza un ester de acetato como disolvente.
- 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que dicho ester de acetato se selecciona del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo y sus mezclas.
- 11. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que dicho ester de acetato es acetato de metilo.
- 12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de quinolona con una base.
- 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la base es una base de hidroxido.
- 14. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que la base de hidroxido se selecciona del grupo que consiste en hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, hidroxido de bario y sus mezclas.
- 15. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la base de hidroxido es hidroxido de potasio.
- 16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que usa una mezcla de isopropanol y agua como disolvente.
- 17. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho proceso es un proceso a escala comercial.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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