KR20210075968A - 구강 점막염을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

구강 점막염을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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bisphosphosine
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스티븐 에이. 케이츠
스티븐 파킨슨
패트릭 씨. 오코너
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레이크우드 아메덱스, 인크.
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Abstract

환자에서 구강 점막염을 치료하기 위한 비스포스포신을 포함하는 약제학적 조성물 및 방법이 기재되어 있다.

Description

구강 점막염을 치료하기 위한 방법 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/746,943에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
분야
본원 개시내용은 일반적으로 환자에서 구강 점막염의 예방 및 치료를 위한 비스포스포신의 용도에 관한 것이다.
구강 점막염은 입 안에 염증 및 궤양화를 특징으로 하는 병태이다. 구강 점막염은 암 화학치료요법 또는 방사선 치료를 받은 환자가 경험하는 통상적인 합병증이다. 구강 점막염은 통증, 섭취 불능의 결과로서 영양 문제, 및 점막 내 개방성 상처 (sore)로 인한 증가된 감염 위험을 포함하는 여러 문제점들을 유도할 수 있다. 구강 점막염은 또한 암 환자의 삶의 질에 대해 중대한 영향을 미칠 수 있으며 특정 치료 옵션 (즉, 후속 화학치료요법 용량에서의 감소를 필요로 함)의 효과를 제한할 수 있다. 구강 점막염은 또한 골수 이식의 유의적 부작용이다.
임상적으로, 점막염은 3단계를 통해 진행하고, 상기 단계들은 (1) 국소 마취제 또는 비-마약성 진통제로 완화될 수 있는 초기 통증성 점막 홍반; (2) 위막 형성과 흔히 비경구 마약성 진통제를 필요로 하는 이러한 강도의 통증을 갖는 통증성 궤양화; 및 (3) 항-신생물 치료요법의 중단 후 약 2 내지 4주에 발생하는 자발적 치유이다.
구강 점막염은 일반적으로 치료하기가 어렵고 현재 접근법으로는 적절히 관리되지 않는다. 현재 추정에 따르면 미국에서만 매년 500,000명 이상의 환자가 구강 점막염을 앓고 있는 것으로 나타나다. 환자가 종종 여러 주기의 화학 및/또는 방사선 치료요법을 받는 것을 고려할 때, 미국에서 매년 구강 점막염이 1,000,000건 이상 발생하는 것으로 추정된다. 구강 점막염의 발생률은 종양의 유형, 환자의 연령 및 구강 건강 상태에 따라 달라진다. 이러한 다양한 종양 유형에 사용되는 치료요법은 공격적인 화학 요법 프로토콜이 구강 점막염 발생률을 보다 높이는 것과 관련된 중요한 요소이다. 보다 어린 환자는 또한 구강 점막염의 발생률이 보다 높고, 이는 이들의 더 빠른 상피 세포 턴오버로 인해 세포 독성 약물에 대한 민감성 때문일 수 있다.
구강 점막염의 치료 및 예방을 위한 현재 접근법은 준최적이다. 가장 통상적인 접근법은 구강 위생 프로토콜, 항-염증성 제제 및 냉동보호제를 포함한다. 생물학적 반응 조절제 및 물리 치료요법 (예를 들어, 냉동 치료요법 및 레이저 치료)도 혼합된 결과와 함께 사용된다. 이들 각각의 접근법은 제한된 성공을 거두었다. 예를 들어, 알로퓨리놀 구강 세정제, 구강 수크랄 페이트 슬러리 및 펜톡시필린의 사용은 구강 점막염을 감소시키는 예비 연구에서 보고되었다. 그러나, 후속 무작위 및 대조 연구는 이들 제제를 사용한 치료의 임의의 이득을 입증하는데 실패하였다. 추가로, 구강 점막염의 치료 및 예방에 항균성 구강 세정제인 클로르헥시딘이 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나 특히 클로르헥시딘의 효능은 타액에서 현저히 감소하고, 상기 화합물은 방사선 치료요법을 받는 환자의 구강에 서식하는 경향이 있는 그람 음성 세균에 대해서도 상대적으로 효과가 없다. 또한, 적어도 하나의 연구에 따르면 클로르헥시딘의 사용은 해로울 수 있으며 점막염의 발생률이 보다 높아질 수 있음을 보여주었다. 추가로, 여러 연구들은 반코마이신 페이스트 및 폴리믹신 B, 토브라마이신 및 암포테리신 B를 함유하는 항생제 로젠지제를 골수억제 화학치료요법 또는 방사선 치료요법을 받는 환자에 사용하면 알파형 용혈성 스트렙토코씨로 인한 구강 점막염 및 패혈증의 발생률을 감소시킬 수 있음을 보여주었다.
점막염에 대한 현재 치료요법은 주로 일시적인 처방이고, 통증 조절 및 영양 유지에 중점을 두고 있다. 그러나, 최근 데이터는 심지어 오피오이드가 흔히 점막 통증을 제어하기에 불충분함을 지적한다. 현재, 구강 점막염에 대해 유일하게 승인된 치료는 팔리퍼민 (Kepivance®)이고, 이의 적용은 조혈 줄기 세포 이식 전에 컨디셔닝 용법을 진행한 환자의 점막염으로 제한된다.
생물학적 과정으로서의 점막염의 복잡성은 계속 한정되고 있다. 상기 병태는 구강 점막 세포와 조직, 활성 산소 종, 염증 촉진 사이토카인, 아폽토시스 매개체 및, 타액 및 구강 미생물총과 같은 국소 인자의 순차적 상호작용을 나타내는 것으로 제안되었다. 상피 변성 및 파괴는 궁극적으로 점막 궤양화를 일으키지만 방사선 유도된 점막 독성과 관련된 초기 변화는 내피와 점막하의 결합 조직 내에서 발생하는 것으로 보인다. 방사선 1주일 이내에 점막을 전자 현미경으로 평가하면 내피와 결합 조직 둘 다 손상을 보이지만 상피는 그렇지 않았다. 이러한 손상은 유리 라디칼 형성에 의해 매개될 가능성이 있다. 점막염 발병의 전반적인 기전은 방사선과 화학 치료요법 둘 다에서 유사한 것으로 나타난다. 점막염에 대한 직접적인 세균 병인을 지지하는 데이터는 없다. 데이터는 궤양성 병변의 세균 부하가 2차 콜로니화를 암시하는 병변의 발병으로 이어짐을 시사한다.
구강 점막염과 같은 구강 질환을 치료하기에 유용한 제제의 국소 적용은 특유의 문제점을 제공한다. 예를 들어, 타액 분비 및/또는 음식 또는 액체 (fluid) 섭취로 인해, 종종 제제가 효과적이도록 하기 위해 충분한 점막 점착 및 입안 체류 시간을 얻는 것이 매우 어렵다. 펩타이드는 타액에 있는 단백질분해 효소에 대해 안정적이어야만 함으로 펩타이드의 국소 적용은 훨씬 더 문제가 된다. 약물의 국소 경구 적용과 관련된 다른 어려움으로는 치아 변색 및 환자 순응도를 포함한다. 높은 수준의 환자 순응도를 제공하는 동시에 우수한 점막 점착 및 입안 체류 시간을 제공하는 경구 약제학적 조성물은 용이하게 가용하지 않다. 구강 점막염에 대한 현재의 치료 또는 예방 옵션 중 어느 것도 결정적으로 효과적인 것으로 간주되지 않는다.
상기 언급된 구강 점막염과 관련된 문제를 해결하기 위한 전략이 있지만, 이러한 전략은 불편하고 중요한 단점이 있다. 따라서, 구강 점막염을 예방하고 치료하기위한 양호한 옵션이 여전히 필요하다.
본원 개시내용은 상기에 상세히 기재된 문제 및 필요성을 해결할 필요가 있는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 국소 투여는 환자의 구강에 적용된다.
일부 구현예에서, 투여는 겔, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 다른 점성 조성물 중에 비스포스포신을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 투여는 구강 세정제 중에 비스포스포신을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자에게 적어도 하나의 추가 활성 성분이 투여된다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 용법으로서 수행된다. 일부 구현예에서, 투여는 1일 1회 이상 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 인간이다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 이를 필요로 하는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 환자의 구강에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여는 겔, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 다른 점성 조성물 중에 비스포스포신을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 투여는 구강 세정제 중에 비스포스포신을 사용하여 수행된다.
일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 용법으로서 수행된다. 일부 구현예에서, 투여는 1일 1회 이상 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 인간이다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 구강 점막염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제이다. 일부 구현예에서, 희석제는 물, 글리세롤, 만니톨 및 식염수로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 식염수는 인산염 완충 식염수이다.
일부 구현예에서, 희석제는 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 10% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 희석제는 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 희석제는 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재한다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 이를 필요로 하는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원 개시내용의 유효량의 약제학적 조성물을 환자의 구강에 국소적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 pH 1.5 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 구강 점막염 치료에 사용하기 위한 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 구강 점막염 치료용 약물의 제조를 위한 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 구강 점막염 치료에 사용하기 위한 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 구강 점막염 치료용 약물을 제조하기 위한 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본원 개시내용의 구현예에 따른 방법 및/또는 약제학적 조성물의 하나의 이점은 본원 개시내용의 화합물의 활성의 작용 기전이 그람 양성 및 그람 음성 둘 다를 포함하는 임상적으로 관련된 많은 상이한 병원성 세균에 대해 효과적이라는 것이다. 본원 개시내용의 구현예에 따른 방법 및/또는 약제학적 조성물의 또 다른 이점은 구현예에 따른 본원 개시내용의 화합물이 본원 개시내용의 유효량의 화합물로 치료되는 환자에게 비독성이라는 것이다.
본원 개시내용의 방법 및/또는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 또 다른 이점은 이러한 화합물이 상대적으로 신속하게 작용하고 따라서 전형적으로 보다 긴 치료 시간이 사용될 수 있지만 10초 내지 최대 5분 범위에서 임상적으로 또는 1일 구강 위생을 위해 효과적인 전형적인 지속 기간 초과 동안 점막 상처와 접촉시킬 필요가 없다는 것이다.
본원 개시내용의 구현예에 따른 방법 및/또는 약제학적 조성물의 추가의 이점은 이러한 방법 및/또는 약제학적 조성물이 생물막 (biofilm)에 의해 유발되는 감염을 치료하는데 유용하다는 것이다. 생물막에 의해 유발되는 이러한 감염은 캔디다 글라브라타레이트 (Candida glabrate) 생물막에 의해 유발되는 구강 점막염에 기재되어 있다. 본원 개시내용의 구현예에 따른 약제학적 조성물의 또 다른 이점은 이러한 약제학적 조성물이 화학치료학적 치료 동안에 또는 이후에 사용될 수 있다는 것이다.
본원 개시내용의 이들 및 다른 목적, 이점 및 특성은 본원 개시내용에 따른 화합물 및 약제학적 조성물의 상세사항 및 하기에 보다 상세히 기재된 이의 용도를 판독하는 즉시 당업자에게 자명해질 것이다.
본원 발명의 일부 구현예의 교시는 첨부된 도면과 연계된 기재를 참조로 보다 양호하게 이해될 것이고, 도면은 다음과 같다:
도 1a는 동물에 대해 제로 (0)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 1b는 동물에 대해 일 (1)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 1c는 동물에 대해 이 (2)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 1d는 동물에 대해 삼 (3)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 1e는 동물에 대해 사 (4)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 1f는 동물에 대해 오 (5)의 점막염 스코어를 보여주고;
도 2는 동물에 대한 평균 1일 퍼센트 중량 변화 데이터를 보여주고;
도 3은 동물에 대한 평균 매일의 점막염 스코어를 보여주고;
도 4는 전체 연구 동안 점막염 스코어 ≥3을 갖는 동물 일수의 퍼센트를 보여준다.
하기 기재된 구현예는 완전한 것이거나 하기의 상세한 설명에 개시된 정확한 형태로 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 차라리, 구현예는 당업자가 본원 개시내용의 원리 및 수행을 인지하고 이해할 수 있도록 선택되고 기재된다.
본원 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에서 구강 점막염을 제어하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 유효량의 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "비스포스포신"은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 항미생물 활성을 갖는 화합물 부류를 지칭한다. 미국 특허 제6,627,215호; 제6,211,162호; 제7,868,162호; 제7,176,191호; 제8,435,960호; 및 제6,211,349호; 및 미국 특허 출원 공개 번호 제2017-0191062호; 제2018-0258128호; 및 제2018-0353529호는 모두 이의 전문이 본원에 참조로 인용되고, 비스포스포신과 비스포포신을 제조하고 사용하는 방법을 개시하고 있다. 용어 "비스포스포신" 및 "본원 개시내용의 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
Nu-2의 화합물명은 ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-3-((하이드록시(4-하이드록시부톡시)포스포릴)옥시)-4-메톡시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 (4-하이드록시부틸) 하이드로겐 포스페이트이다. Nu-2의 분자식은 C18H32N2O14P2이다. Nu-2는 하기의 식을 갖는다:
Figure pct00001
Nu-3의 화합물명은 (2R,3S)-2-((부톡시(하이드록시)포스포릴)옥시)메틸)-5-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)테트라하이드로푸란-2-일) 부틸 하이드로겐 포스페이트이다. Nu-3의 분자식은 C18H32N2O11P2이다. Nu-3은 하기의 식을 갖는다:
Figure pct00002
Nu-4의 화합물명은 ((2R,3S)-3-((부톡시(하이드록시)포스포릴)옥시)테트라하이드로푸란-2-일) 메틸 부틸 하이드로겐 포스페이트이다. Nu-4의 분자식은 C13H28O9P2이다. Nu-4는 하기의 식을 갖는다:
Figure pct00003
Nu-5의 화합물명은 디부틸 (옥시비스 (에탄-2,1-디일)) 비스(하이드로겐 포스페이트)이다. Nu-5의 분자식은 C12H28O9P2이다. Nu-5는 하기의 식을 갖는다:
Figure pct00004
Nu-8의 화합물명은 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. Nu-8의 분자식은 C17H29N3Na2O10P2이다. Nu-8의 분자량은 543.11 Da이다. Nu-8은 하기의 식을 갖는다:
Figure pct00005
본원 개시내용의 화합물은 본원에 예시된 특정 화합물을 참조로 기재된다. 또한, 본원 개시내용의 화합물은 임의의 수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 이 모두는 본원 개시내용의 범위 내에 있다. 대안적인 형태 또는 유도체는 예를 들어 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 및 활성 대사물, 토토머, 및 제한 없이 상이한 결정 형태, 다형태 또는 비정질 고체를 포함하는 고체 형태를 포함하고 이들은 이의 수화물 및 용매화물, 및 기타 형태를 포함한다.
반대로 달리 특정되지 않는 경우, 본원에서 본원 개시내용의 화합물에 대한 상술은 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원 개시내용의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있거나 약제학적으로 허용되는 염으로서 제형화될 수 있다. 본원 개시내용에서 고려되는 약제학적으로 허용되는 염 형태는 제한 없이 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 본원 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 이러한 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 양 및 농도에서 비독성이다. 본원 개시내용의 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 제제는 이것이 이의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않고 본원 개시내용의 화합물의 물리적 특징을 변경함으로써 약리학적 용도를 촉진시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 염 및 담체, 부형제 및 희석제와 같은 제형 성분과 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는"은 환자에게 해롭지 않고 다른 성분들, 활성 성분들, 염 또는 성분들과 상용성인 이들 염 및 성분을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는은 "수의학적으로 허용되는"을 포함하고 따라서 독립적으로 인간 및 비-인간 포유동물 적용 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 지칭한다. 이러한 염은 예를 들어 당업자에게 공지된, 문헌(참조: Handbook of Pharmaceutical Salts)에 열거된 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염 형성은 불안정한 양성자를 갖는 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있다. 본원 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 제한 없이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 황산 및 인산을 포함한다. 적당한 유기산은 제한 없이 일부 거론하자면 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설포계 유기산 부류를 포함하고, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, 베타-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락트산, 및 갈락투론산이다. 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 또한 무엇보다 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르산닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 제한 없이 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 부터 제조된 금속염, 또는 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 모든 이들 염은 본원 개시내용의 화합물을 적당한 산 또는 염기로 처리함으로써 본원 개시내용의 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 또한 일부 거론하자면 디에탄올아민, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 1가 양이온 또는 2가 양이온을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 칼슘 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 및 코발트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암모늄 염은 암모늄 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 칼슘 염은 칼슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 나트륨 염은 나트륨 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 칼륨 염은 칼륨 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 마그네슘 염은 마그네슘 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다. 일부 구현예에서, 코발트 염은 코발트 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라하이드로푸란-2-일)메틸부틸 포스페이트이다.
본원 개시내용의 약제학적으로 허용되는 염은 본원 개시내용이 속하는 분야에 공지된 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원 개시내용의 화합물의 자유-염기 형태는 적합한 용매, 예를 들어, 적당한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알코올 용액 중에 용해시키고, 이어서 용액을 증발시킴으로써 단리될 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 유리 산의 적당한 무기 또는 유기 염기로의 처리를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원 개시내용의 화합물에 추가로, 본원 개시내용은 또한 프로드럭 (예를 들어, 약제학적으로 허용되는 프로드럭), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
프로드럭은 생리학적 조건하에서 대사되는 경우 또는 가용매 분해에 의해 전환되는 경우 목적하는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 전형적으로, 프로드럭은 비활성이거나 활성 화합물 보다 적은 활성이지만 하나 이상의 유리한 취급, 투여 및/또는 대사 성질을 제공할 수 있다. 일부 프로드럭은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물이 생성되거나 화합물은 추가의 화학적 반응을 거쳐 활성 화합물이 생성될 수 있다. 프로드럭은 단일 단계에서 프로드럭 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나 이러한 형태가 활성을 갖거나 비활성일 수 있는 하나 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
프로드럭은 개념적으로 2개의 비-배타적 카테고리로 분류될 수 있고, 이들은 생전구체 프로드럭 및 담체 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 생전구체 프로드럭은 비활성인 화합물이거나 상응하는 활성 약물 화합물과 비교하여 낮은 활성을 갖는 화합물이고, 이는 하나 이상의 보호 그룹을 함유하고 대사 또는 가용매 분해에 의해 활성 형태로 전환된다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물 둘 다는 허용되는 낮은 독성을 가져야만 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기의 유형 중 하나인 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 제한 없이 알코올, 카보닐, 및 산 작용성(functionalities)의 산화, 지방족 탄소의 하이드록실화, 지방족 탄소 원자의 하이드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 작용성 기(functional group)의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화 N-탈알킬화, 산화 O- 및 S-탈알킬화, 산화 탈아민화, 및 다른 산화 반응과 같은 반응에 의해 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 제한 없이 카보닐 작용성의 환원, 알코올 작용성 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 작용성 기의 환원 및 기타 환원 반응과 같은 반응에 의해 예시된다.
산화 상태에서 변화가 없는 반응: 산화 상태에서 변화가 없는 반응은 제한 없이 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해 절단, 비-방향족 헤테로사이클의 가수분해 절단, 다중 결합에서 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 비롯된 새로운 원자 연결, 가수분해 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 기타 이러한 반응과 같은 반응에 의해 예시된다.
담체 프로드럭은 예를 들어, 흡수 및/또는 작용 부위(들)로의 국소화된 전달을 개선시키는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 프로드럭에 대해 바람직하게는, 약물 모이어티와 수송 모이어티 간의 연결은 공유 결합이고, 프로드럭은 비활성이거나 약물 화합물 보다 적은 활성이고 프로드럭과 임의의 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키도록 의도된 프로드럭을 위해, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야만 한다. 다른 경우에, 서행 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들어, 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 담체 프로드럭은 흔히 경구 투여된 약물에 유리하다. 일부 예에서, 수송 모이어티는 약물의 표적화된 전달을 제공한다. 예를 들어, 약물은 항체 또는 항체 단편에 접합될 수 있다. 담체 프로드럭은 예를 들어, 하기의 성질 중 하나 이상을 개선시키기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속성, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용 및/또는 약물 제형화에서의 개선(예를 들어, 안정성, 수용성, 바람직하지 못한 기관감각 수용성 또는 물리화학적 성질의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카복실산을 사용한 하이드록실 그룹의 에스테르화 또는 알코올, 예를 들어, 지방족 알코올을 사용한 카복실산 그룹의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다.
대사물, 예를 들어, 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 프로드럭, 예를 들어, 생전구체 프로드럭과 중복된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물 또는 대상체의 신체에서 대사 과정으로부터 비롯된 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사되는 화합물이다. 이들 중, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 프로드럭에 대해, 프로드럭 화합물은 일반적으로 비활성이거나 대사 생성물 보다 낮은 활성이다. 활성 대사물에 대해, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 비활성 프로드럭일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 하나 이상의 알콕시 그룹은 약리학적 활성을 보유하면서 하이드록실 그룹으로 대사될 수 있고/있거나 카복실 그룹은 에스테르화, 예를 들어, 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에, 하나 초과의 대사물이 있을 수 있고, 여기서 중간 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에, 대사 글루쿠로니드화로부터 비롯된 유도체 화합물은 비활성이거나 낮은 활성일 수 있고 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
본원 개시내용의 화합물의 대사물은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 동정될 수 있고 이들의 활성은 상기 문헌 (Bertolini et al.; Wermuth)에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 결정된다.
당업자는 일부 화합물이 토토머현상 (tautomerism)을 나타낼 수 있음을 이해한다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 식은 명백하게 가능한 토토머 형태 중 하나만을 도시한다. 따라서, 본원 개시내용의 화합물은 도시된 화합물의 임의의 토토머 형태를 나타내는 것으로 의도되고 화합물의 도식에 의해 도시된 특정 토토머 형태로만 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
고체인 제제의 경우에, 당업자는 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형태로 존재할 수 있거나 공-결정으로서 제형화될 수 있거나 비정질 형태로 존재할 수 있거나 이의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적 결정성, 부분적 비정질 또는 다형태의 혼합물)일 수 있거나, 이 모두는 본원 개시내용 및 특정 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도됨을 이해한다. 염은 산/염기 첨가에 의해 형성되는 반면 (즉, 관심 대상의 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 발생한다), 공-결정은 중성 화합물 간에 형성되는 새로운 화학적 종으로, 이는 동일한 결정 구조에서 화합물과 추가 분자 종을 생성한다.
일부 경우에, 본원 개시내용의 화합물은 제한 없이 예를 들어, 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민과 같은 염기 부가염; 예를 들어, 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 하이드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 및 토실레이트와 같은 산 부가염; 및 예를 들어, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파트르산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린과 같은 아미노산을 포함하는 산 또는 염기와 복합체화된다.
추가로, 본원 개시내용의 화합물은 비수화 또는 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 또는 용매화된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물의 다른 예는, 제한 없이, 적합한 용매, 예를 들어, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등과 조합된 본원 개시내용의 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 양성자화된 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "양성자화된 화합물"은 양성자 (또는 양으로 하전된 수소 이온)를 본원 개시내용의 화합물의 양성자 수용체 부위에 첨가함으로써 양성자화된 본원 개시내용의 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 양성자 수용체 부위는 본원 개시내용의 화합물의 리보스 또는 부틸기 상의 임의의 추가의 양성자 수용체 부위 뿐만 아니라 본원 개시내용의 화합물의 포스페이트기를 포함한다.
본원 개시내용의 화합물 상에서 양성자화된 양성자 수용체 부위의 수가 증가함에 따라, 본원 개시내용의 화합물이 pH 7을 갖는 물에 용해된 경우 수득되는 pH는 감소하고, 따라서 본원 개시내용의 화합물의 양성자화의 양은 본원 개시내용의 화합물을 첨가한 후 물 용액의 pH를 측정함으로써 결정될 수 있다. pH는 용액의 수소 이온 농도를 나타낸다. 높은 농도의 수소 이온을 갖는 용액은 낮은 pH를 가져서 산성인 반면, 낮은 농도의 수소 이온을 갖는 용액은 높은 pH를 가져서 염기성이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물 (pH 7)에 용해되는 경우 이러한 화합물이 약 pH 7 미만 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 수용액을 형성하도록 양성자화된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 수치와 함께 사용되는 경우 특정된 양(들)과 특정된 양의 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 및 0.1%의 변동을 포함하는 것으로서 판독되어야 한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 6 미만 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 5 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 4.5 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 4 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 3 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 2 내지 약 pH 1의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 3 내지 약 pH 5의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 물에 용해되는 경우 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는 양성자화된 화합물이다.
일부 구현예에서, 양성자화는 본원 개시내용의 화합물을 강산의 존재하에 항온처리함으로써 달성될 수 있다. 본원 개시내용의 화합물이 양성자를 화합물 상의 반응성 부위에 첨가함으로써 양성자화될 수 있지만, 본원 개시내용의 화합물의 다른 변형이 가능하고 본원에 사용된 바와 같은 용어 양성자화된 화합물에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물의 양성자화된 형태는 정제된, 부분적으로 정제된 또는 조 화합물을 낮은 pH (예를 들어, 산성) 환경에 적용함으로써 생성될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제된 또는 조 화합물은 인산, 질산, 염산 및 아세트산을 포함하는 산으로 양성자화될 수 있다.
당업자에게 공지된 본원 개시내용의 양성자화된 화합물을 제조하기 위한 다른 과정은 동일하게 본원 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물이 양성자화되면, 이러한 화합물은 예를 들어, 과량의 산과 같은 임의의 원하지 않는 성분들로부터 분리될 수 있다. 당업자는 H+-양이온 교환제 (예를 들어, H+-SCX)를 사용함을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 원하지 않는 성분으로부터 화합물을 분리하는 많은 방식을 알고 있을 것이다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 양성자화 후 크로마토그래피에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 양성자화 후 폴리(스티렌-디비닐 벤젠)계 수지 (예를 들어, Hamiltont의 PRP-1 또는 3 및 Polymer Lab의 PLRP) 상에서 전개한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 양성자화된 화합물은 직접 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 양성자화된 화합물은 추가로 처리하여 예를 들어, 침전, 역상 크로마토그래피, 정용여과 또는 겔 여과를 통해 임의의 과량의 산 또는 염을 제거할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 양성자화된 화합물은 동결건조, 용매 증발 등에 의해 농축될 수 있다. 일부 구현예에서, 물 또는 식염수에 현탁되는 경우, 본원 개시내용의 화합물은 일반적으로 얼마나 많은 산이 산성화 공정에 사용되는지에 의해 결정되는, 양성자화/산성화 수준에 따라 약 pH 3 내지 약 pH 5의 pH를 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 수소 이온으로 충전된 양이온 교환 컬럼을 통과함으로써 양성자화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물에서 2개의 부틸기의 사용은 제한 없이 본원 개시내용의 화합물의 엑소뉴클레아제 분해를 포함하는, 실질적 뉴클레아제 분해를 방지하거나 제한한다. 일부 구현예에서, 부틸기는 본원 개시내용의 화합물의 리보스를 보호하기 위해 위치한다. 산 분해율은 작용성 분자의 손실을 평가하기 위해 분석적 HPLC를 사용하거나 기타 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 산 분해는 일반적으로 시간의 함수로서 측정한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 또한 뉴클레아제 내성이고, 이는 이러한 화합물이 생체내 환경에서 활성 (예를 들어, pH 안정성)을 유지하도록 한다. 뉴클레아제를 함유하는 환경에서 본원 개시내용의 화합물의 분해율은 예를 들어, 질량 분광법과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 뉴클레아제 분해는 일반적으로 시간의 함수로서 측정된다. 일부 구현예에서, 참조 화합물은 산 또는 뉴클레아제 분해 정도 또는 비율을 결정하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 참조 화합물 보다 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 70%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 500% 또는 750% 더 안정하다.
일부 구현예에 따른 본원 개시내용의 화합물은 임의의 미생물에 대해 활성을 갖는 항미생물제로서 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "미생물", "미생물성" 및 유사한 용어는 세균, 진균류, 원생동물, 바이러스, 효모 등을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항미생물성"은 미생물을 사멸시키거나 이의 성장을 억제하거나 미생물성 감염의 중증도를 약화시키는 능력을 갖는 본원 개시내용의 화합물을 지칭한다. 본원 개시내용의 화합물이 이에 대해 효과적인 세균의 비제한적인 목록은 제한 없이 그람 양성 세균, 그람 음성 세균, 느리게 성장하는 세균 및 항산성 (acid fast) 세균 및 하기의 속에 포함되는 임의의 종을 포함한다: 아에로코커스 (Aerococcus), 리스테리아 (Listeria), 스트렙토마이세스 (Streptomyces), 클라미디아 (Chlamydia), 락토바실러스 (Lactobacillus), 유박테리움 (Eubacterium), 버크홀데리아 (Burkholderia), 스텐트로포모나스 (Stentrophomonas), 아크로모박터 (Achromobacter), 아라크니드 (Arachnid), 마이코박테리움 (Mycobacterium), 펩토스트렙토코커스 (Peptostreptococcus), 스타필로코커스 (Staphylococcus), 코리네박테리움 (Corynebacterium), 에리시펠로트릭스 (Erysipelothrix), 더마토필러스 (Dermatophilus), 로도코커스 (Rhodococcus), 슈도모나스 (Pseudomonas), 스트렙토코커스 (Streptococcus), 바실러스 (Bacillus), 펩토코커스 (Peptococcus), 뉴모코커스 (Pneumococcus), 마이크로코커스 (Micrococcus), 나이세리아 (Neisseria), 클렙시엘라 (Klebsiella), 쿠르티아 (Kurthia), 노카디아 (Nocardia), 세라티아 (Serratia), 로티아 (Rothia), 에스케리치아 (Escherichia), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 악티노마이세스 (Actinomyces), 헬리코박터 (Helicobacter), 엔테로코커스 (Enterococcus), 쉬겔라 (Shigella), 비브리오(Vibrio), 클로스트리디움 (Clostridium), 살모넬라 (Salmonella), 예르시니아 (Yersinia), ?? 해모필러스 (Haemophilus).
본원 개시내용의 화합물이 이에 대해 효과적인 진균류의 비제한적인 목록은 제한 없이 트리코피톤 (Trichophyton), 에피더모피톤 (Epidermophyton), 마이크로스포룸 (Microsporum), 캔디다 알비칸스 (Candida albicans) 및 다른 캔디다 종, 피티로스포룸 오비쿨라레 (Pityrosporum orbiculare), 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브럼 (Trichophyton rubrum), 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosurn), 및 트리코피톤 톤수란스 (Trichophyton tonsurans)를 포함한다. 본원 개시내용의 화합물이 이에 대해 효과적인 바이러스의 비제한적인 목록은 제한 없이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 단순 포진 바이러스 (HSV), 거대세포바이러스 (CMV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 및 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득함을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 측면에서 예방학적일수 있고/있거나 질환 (또는 감염) 및/또는 질환 (또는 감염)에 기인할 수 있는 부작용의 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료", "치료하는" 등은 또한 제한 없이 다음을 포함한다:
(a) 구강 점막염을 가질 성향이 있을 수 있지만 아직 진단되지 않은 환자에서 구강 점막염이 발병하는 것을 예방하거나;
(b) 환자가 구강 점막염이 발병 (예를 들어, 방사선 또는 화학치료요법 치료 후)할 위험을 감소시키거나;
(c) 구강 점막염의 진행 또는 전염을 억제하거나; 또는
(d) 구강 점막염의 증상 중 하나 이상을 경감시킨다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 또한 환자에서 구강 점막염의 증상을 예방하거나, 억제하거나, 경감시키는 것을 포함한다. 본원 개시내용은 또한 구강 점막염을 갖거나 질환이 발병할 성향이 있는 환자를 치료하거나 질환을 갖는 환자에서 구강 점막염의 하나 이상의 증상을 개선하는 방향에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 구강 점막염과 관련된 "증상"은 질환과 관련된 임의의 임상 또는 검사실 징후를 포함하고 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다. 또한, "치료"는 환자에서 구강 점막염의 결정 또는 진단 후의 경우에 환자에서 구강 점막염의 증상을 경감시킴을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 제한 없이 예를 들어, 인간, 기타 영장류 (예를 들어, 몽키, 침팬지 등), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등), 농장 동물 (예를 들어, 염소, 양, 돼지, 소 등), 실험실 동물 (예를 들어, 마우스, 래트 등), 및 야생 동물 및 동물원 동물 (예를 들어, 늑대, 곰, 사슴 등)을 포함하는, 본원 개시내용의 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭한다.
본원 개시내용의 방법을 수행하는데 있어서, 유효량의 본원 개시내용의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 투여와 관련된 용어 "유효량"은 환자에게 투여되는 경우 질환 또는 병태 (즉, 징후)의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 완화시키거나, 개선시키고/시키거나 치료받는 환자의 생존을 연장하기에 충분한, 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 치료받은 환자에서 부작용이 없거나 거의 발생하지 않아야 한다. 마찬가지로, 이러한 양은 치료받은 환자에서 독성 효과가 없거나 거의 발생하지 않아야 한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물의 양은 제한 없이 본원 개시내용의 화합물의 활성 (예를 들어, 본원 개시내용의 화합물 대 표적의 생체 내 활성 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 치료받는 환자의 유형, 환자의 연령, 크기, 체중, 및 일반적인 신체적 조건, 환자와 관련돤 장애 및 치료시에 사용되는 투여 용법을 포함하는, 다수의 인자들에 따라 달라질 것이다.
본원 개시내용의 일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 본원 개시내용의 화합물의 유효량은 환자 체중 킬로그램 당 본원 개시내용의 화합물의 마이크로그램을 결정함으로써 정량화될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 본원 개시내용의 화합물의 양은 환자 체중 킬로그램 (kg) 당 본원 개시내용의 화합물 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램 (mg)이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 개시내용의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본원 개시내용의 화합물 약 0.1 내지 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 본원 개시내용의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본원 개시내용의 화합물 약 0.1 내지 약 300 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 본원 개시내용의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본원 개시내용의 화합물 약 0.1 내지 약 200 mg이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 본원 개시내용의 화합물의 양은 환자 체중 kg 당 본원 개시내용의 화합물 약 0.1 내지 약 100 mg이다. 당업자는 다중 용량이 사용될 수 있음을 이해한다.
본원 개시내용은 또한 구강 점막염을 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 본원 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 지칭하고 치료 목적으로 환자에게 투여하기 위해 적합하다. 용어 "약제학적 조성물" 및 "제형"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 제한 없이 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는, 본원 개시내용의 화합물의 개선된 제형을 제공하기 위해 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있다. 담체, 부형제 또는 희석제는 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 제한 없이 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 또는 수크로스, 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포좀, 나노입자, 예를 들어, 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 식염수, 덱스트로스 용액, 행크스 용액, 링거 용액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀 등을 포함하는 용매로서의 또는 현탁액을 위한 약제학적으로 허용되는 액체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는 일반적으로 제한 없이 충전제, 결합제, 붕해제, 활주제, 윤활제, 착화제, 가용화제, 안정화제, 보존제 및 계면활성제를 포함하고, 이들은 특정 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 적합한 부형제는 또한 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 탈크, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 나트륨 알루미노실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 거대결정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 벤조에이트, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 (stearowet) C, 산화마그네슘, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 면화씨 오일, 피마자씨 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 알긴산, 카제인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도쿠세이트, 사이클로덱스트린 (예를 들어, 2-하이드록시프로필-델타-사이클로덱스트린), 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 Tween®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산과 같은 지방산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 일수화물 또는 락토스 분무 건조물, 수크로스, 프럭토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (하이드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (하이드록시프로필 셀룰로스), 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 당업계에 공지된 임의의 희석제는 본원 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 희석제는 수용성이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 희석제는 수불용성이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "희석제"는 제한 없이 물, 식염수, 인산염 완충 식염수 (PBS), 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 완충 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액 등 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 인간 약제학적 조성물이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 약제학적 조성물"은 인간에게 투여하기 위해 의도된 약제학적 조성물을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 구강 세정제의 형태이거나 겔-유사 비히클과 혼합되어 있다. 일부 구현예에서, 구강 세정제는 일반적으로 희석제, 비누, 향료 및/또는 착색제의 수성 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 구강 세정제는 다른 항세균 제제와 조합된다. 일부 구현예에서, 겔-유사 비히클은 일반적으로 수용성 겔화제와 습윤제의 혼합물을 포함하고, 임의로 감미제 및 보존제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 구강 세정제 및 겔-유사 약제학적 조성물은 보다 우수한 점막 점착 성질 및 입안 체류 시간을 제공하고 높은 환자 순응도와 관련된 선호될 수 있는 보습 및 향 성질을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 물, 글리세롤, 만니톨, 식염수 및 인산염 완충 식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 물이다. 일부 구현예에서, 물은 약제학적 조성물에 약 65% 내지 약 97.5% (중량/중량)의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 식염수 희석제를 추가로 포함하는데, 여기서, 본원 개시내용의 화합물은 약 1 내지 약 20%, 예를 들어, 약 1 내지 약 10% 범위의 농도로 용해되어 있고, 여기서, pH는 일반적으로 약 1.25 내지 약 5의 범위, 예를 들어, 1.5, 2, 3 및 4의 값이다. 일부 구현예에서, pH는 유효량의 10% HCl의 첨가와 같은 임의의 약제학적으로 허용되는 수단에 의해 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 구강 세정제 약제학적 조성물은 탈취, 상쾌함 및/또는 살균 효과를 위해 사용되는 비-멸균 수용액이다. 일부 구현예에서, 구강 세정제 약제학적 조성물은 보존제 및 반-활성 성분으로서 알코올을 함유한다. 일부 구현예에서, 알코올의 양은 18 내지 26%의 범위이고, 일부 구현예에서, 약제학적 조성물의 나머지는 주로 물로 구성된다. 일부 구현예에서, 구강 세정제는 구강 점막염을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양으로 존재하는 하나 이상의 비스포스포신을 함유한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 겔 및 구강 세정제 약제학적 조성물은 생물막에 의해 유발된 감염을 치료하는데 유용하다. 생물막은 단일 미생물이 수화된 표면에 부착하여 다른 미생물과 함께 접착 세포 매트릭스로서 성장하는 경우 형성된다. 일부 구현예에서, 생물막은 분비된 중합체로 자신을 둘러싸는 미생물 세포의 조밀하게 패킹된 군집을 형성한다. 일부 구현예에서, 생물막은 치료하기가 매우 어렵고 구강 점막염과 관련이 있다. 따라서, 본원 개시내용의 일부 구현예는 생물막에 의해 야기되는 감염의 치료를 포함한다.
본원 개시내용의 일부 구현예는 생물막에 의해 야기되는 구강 점막염을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함하고, 상기 방법은 식염수 및 인산염 완충 식염수로 이루어진 군으로부터 선택되는 희석제 중에 약 1 내지 약 10% 범위의 농도로 용해되어 있고 일반적으로 약 1.25 내지 약 5 범위의 pH의, 추가의 구현예로 pH 1.5 내지 약 pH 4를 갖거나 약 pH 3 내지 약 pH 4의 범위의 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 임의의 조합물을 포함하는 유효량의 구강 세정제 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 구강에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물은 제한 없이 통상적인 항미생물제를 투여하기 위해 사용되는 수단을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 환자에게 투여하기에 적합하다. 본원 개시내용의 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물은 제한 없이 경구, 정맥내 ("IV") 주사 또는 주입, 피하 ("SC": subcutaneous), 근육내 ("IM"), 피내, 경피 (transdermal), 경피로 (percutaneously), 피부 아래 (subdermal), 국소 및 점막을 포함하는 당업자에 의해 고려될 임의의 적용 가능한 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 비스포스포신이 표적 세포에 도달하도록 해야 한다. 다른 인자들은 당업자에게 잘 알려져 있고 비스포스포신이 이의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 독성 및 투여 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제형화는 일반적으로 문헌 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2005)에서 찾을 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 국소 투여를 위해 조정된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "국소 투여"는 본원 개시내용의 화합물이 피부 층 또는 점막을 통과하도록 환자의 피부 표면 또는 점막에 본원 개내용의 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 경피 투여 및 경점막 투여는 또한 국소 투여라는 용어에 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경피"는 환자의 적어도 하나의 피부 층 또는 점막을 가로지르는 본원 개시내용의 화합물의 통과를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "경점막"은 환자의 점막을 가로지르는 본원 개시내용의 화합물의 통과를 지칭한다. 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 용어 "국소 투여", "경피 투여" 및 "경점막 투여"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
환자의 미생물로 생활성 화합물을 전달하기 위한 다양한 국소 전달 시스템은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 시스템은 제한 없이 당업계에서 적당한 담체를 선택하여 로션, 크림, 겔, 오일, 연고, 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 다가 알코올을 포함하는 겔 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 구강 세정제의 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, 적합한 담체는 제한 없이 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (예를 들어, 백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알코올 (예를 들어, C12 초과)을 포함한다. 일부 구현예에서, 담체는 본원 개시내용의 화합물이 가용성이도록 선택된다. 일부 구현예에서, 경우에 따라 색 또는 향을 부여하는 제제 뿐만 아니라 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제가 또한 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 에탄올 또는 프로판올과 같은 유기 용매 또는 공용매가 본원 개시내용의 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매의 증발은 처리된 표면에 잔류물을 남겨 재감염을 억제한다. 일부 구현예에서, 투과될 장벽에 적당한 침투제 (penetrant)가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있고 제한 없이 담즙산 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 세제는 투과를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 투여용 크림은 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화되고, 상기 혼합물에는 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 본원 개시내용의 화합물이 혼합되어 있다. 일부 구현예에서, 사용되는 특정 국소 전달 시스템은 미생물의 위치에 따라 달라진다.
일부 구현예에서, 다른 물질은 또한 추가의 보습 효과를 갖고 약제학적 조성물의 밀도를 개선시키기 위해 본원 개시내용의 국소 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 제한 없이 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알코올, 아세틸 알코올, 글리세린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 쿼터늄-15, 습윤제, 휘발성 메틸실록산 유체 및 폴리디오가노실록산-폴리옥시알킬렌을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,153,230호 및 제4,421,769호를 참조한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물이 추가의 세정 효과를 갖는 것이 바람직한 경우, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 카복실산의 금속 염과 같은 화학물질이 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 매우 다양한 비휘발성 연화제가 본원 개시내용의 약제학적 조성물에 유용하다. 이러한 비휘발성 연화제의 비제한적인 예는 맥커천 (McCutcheon's)에 나열되어 있다. 일부 구현예에서, 비휘발성 연화제는 실리콘, 탄화수소, 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스테르는 알코올 및 폴리올 (즉, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 알코올)로 에스테르화된 단일작용성 및 이작용성 지방산의 에스테르를 포함한다. 일부 구현예에서, 장쇄 지방산의 장쇄 에스테르 (즉, C10-40 지방 알코올로 에스테르화된 C10-40 지방산)는 본원 개시내용의 약제학적 조성물에 사용된다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물에 유용한 에스테르의 비제한적인 예는 제한 없이 디이소프로필 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미리스틸 프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 이소데실 네오펜타노에이트, C12-15 알코올 벤조에이트, 디-2-에틸헥실 말레에이트, 세릴 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트, 세틸 스테아레이트, 베헤닐 베헤네이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물에 유용한 연화제의 예는 제한 없이 폴리알킬실록산, 사이클릭 폴리알킬실록산, 및 폴리알킬아릴실록산을 포함한다. 적합한 시판되는 폴리알킬실록산은 디메티콘으로도 알려져 있는 폴리디메틸실록산을 포함하고, 이의 비제한적인 예는 제조사 (General Electric Company)에 의해 시판되는 VicasilTM 시리즈와 제조사 (Dow Corning Corporation)에 의해 시판되는 Dow CorningTM 200 시리즈를 포함한다. 시판되는 폴리알킬실록산은 특히 사이클로메티콘 (Dow CorningTM 244 유체), Dow CorningTM 344 유체, Dow CorningTM 245 유체 및 Dow CorningTM 345)을 포함한다. 적합한 시판되는 트리메틸실록시실리케이트는 Dow CorningTM 593 유체로서 디메티콘과의 혼합물로서 시판된다. 또한 본원 개시내용의 약제학적 조성물에서 유용한 것은 하이드록실 종결된 디메틸 실리콘인 디메티코놀이다. 적합한 시판되는 디메티코놀은 전형적으로 디메티콘 또는 사이클로메티콘 (예를 들어, Dow CorningTM 1401, 1402, 및 1403 유체)과의 혼합물로서 시판된다. 적합한 시판되는 폴리알킬아릴실록산은 SF1075 메틸페닐 유체 (제조사 (General Electric Company)에 의해 시판) 및 556 화장품 등급 페닐 트리메티콘 유체 (제조사 (Dow Coring Corporation)에 의해 시판)를 포함한다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 탄화수소는 제한 없이 약 10개 내지 약 30개 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 일부 구현예에서, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소는 약 12개 내지 약 24개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 직쇄 및 분지쇄 탄화수소는 약 16개 내지 약 22개 탄소 원자를 갖는다. 이러한 탄화수소 재료의 비제한적인 예는 특히 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 수소화된 폴리이소부틸렌, 도코산 (즉, C22 탄화수소), 헥사데칸, 및 이소헥사데칸 (제조사 (Presperse, South Plainsfield, N.J.)에 의한 PermethylTM 101A로서 시판되는 탄화수소)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 국소 약제학적 조성물은 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 계면활성제로서 작용하고 본원 개시내용의 화합물의 침투, 접촉 및 흡수를 돕는다. 일부 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 보존제로서 작용한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 폴리소르베이트와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 이러한 계면활성제는 표면 장력을 추가로 감소시킴으로써 본원 개시내용의 약제학적 조성물과 점막의 보다 나은 표면 접촉을 제공한다.
본원 개시내용의 국소 약제학적 조성물은 임의로 또한 예를 들어, 에멀젼 및 리포좀 분산제와 같은 친지방성 상 (lipophilic phase)과 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 리포좀 제형은 본원 개시내용의 화합물의 순환 시간을 연장시키고, 본원 개시내용의 화합물의 투과성을 증가시키고 항미생물제로서 본원 개시내용의 화합물의 전체 효능을 개선시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 지질, 양이온성 지질 또는 음이온성 지질과 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물의 pH 안정화 품질과 함께 생성된 에멀젼 또는 리포좀 현탁액은 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 활성의 생체내 반감기를 효과적으로 증가시킬 수 있다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물과 함께 사용하에 적합한 음이온성 지질의 예는 카디오리핀, 디미리스토일, 디팔미토일, 디올레오일 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 팔미토일올레오일 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티드산, 리소포스파티드산, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 및 음이온 형태의 콜레스테롤을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 리포좀에 혼입된다. 일부 구현예에서, 중성 지질, 콜레스테롤, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 이러한 리포좀에 사용된다. 일부 구현예에서, 리포좀 조성물은 부분 수소화된 대두 포스파티딜콜린 (PHSC), 콜레스테롤, 메톡시-종결된 PEG(mPEG), 및/또는 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민 (DSPE)으로 구성된다. 리포좀은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 조정된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경구 투여"는 본원 개시내용의 화합물을 위장관으로의 섭취를 위해 환자의 입에 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 제한 없이, 캡슐, 정제, 분말, 및 액체 제제 예를 들어, 현탁액, 용액, 엘릭시르, 시럽, 농축된 방울 등을 포함하는 통상적인 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 예를 들어, 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액) 등을 수득하기 위해, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 고체 부형제와 조합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 임의로 과립의 혼합물을 가공할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 경구 약제학적 조성물에 사용하에 적합한 부형제는 제한 없이 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈); 및 식물성 및 동물 오일, 예를 들어, 해바리기 오일, 올리브 오일 또는 대구 간유를 포함하는 오일 부형제와 같은 충전제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 경구 약제학적 조성물은 또한 예를 들어, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제; 윤활제, 예를 들어, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예를 들어, 수크로스, 프럭토스, 락토스, 또는 아스파탐; 예를 들어, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향료와 같은 천연 또는 인공 향제; 또는 상이한 용량 또는 조합의 동정 또는 특징 분석을 위해 사용될 수 있는 염료 물질 또는 안료를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 경구 약제학적 조성물은 또한 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이는 임의로 예를 들어, 아라비아 고무, 탈크, 폴리-비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 경구로 사용될 수 있는 본원 개시내용의 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물은 제한 없이 젤라틴으로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐 (push-fit capsule) ("겔캡") 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 일부 구현예에서, 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제와 혼합하여 본원 개시내용의 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐을 포함하는 일부 구현예에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등에 용해될 수 있거나 현탁될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 비스포스포신 및/또는 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위해 조정된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구 투여"는 환자에게 주사되거나 주입되는 본원 개시내용의 화합물을 지칭하고 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 심실내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 뇌척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 구현예에서, 비경구 투여에 적합한 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 제한 없이 생리학적 상용성 완충액, 또는 예를 들어, 식염수 용액, 행크 용액 또는 링거 용액과 같은 용액을 포함하는 멸균 액체 용액으로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 비경구 투여에 적합한 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 식물성 오일 등과 같은 비-수성 용액 중에 분산제로서 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 또한 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등과 같은 보존제를 함유할 수 있다. 추가로, 비경구 투여에 적합한 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들어, 동결건조된 형태를 포함하는 고체 형태로 제형화될 수 있고 사용 전에 재용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 바늘을 통해 투여된다.
본원 개시내용의 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 다중 투여 용법으로서 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "다중 투여 용법"은 1일 초과의 치료 기간을 지칭한다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 2일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 3일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 4일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 5일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 6일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 7일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 14일의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 1개월의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 2개월의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 3개월의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 4개월의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 5개월의 기간이다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 다중 투여 용법은 최대 약 6개월의 기간이다. 다른 기간이 본원에 사용될 수 있다.
본원 개시내용의 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 만성 치료 용법의 일부로서 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "만성 치료 용법"은 환자의 일생 동안 연장된 기간 동안 본원 개시내용의 화합물을 사용한 치료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 만성 치료는 평생 치료이다.
본원 개시내용의 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 단일 용량으로서 투여된다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 단일 단위 용량으로서 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단위 용량"은 본원 개시내용의 화합물의 소정의 양이다. 본원 개시내용의 화합물의 양은 일반적으로 환자에게 투여될 본원 개시내용의 화합물의 투여량과 동일하거나 예를 들어, 이러한 투여량의 ½ 또는 ⅓과 같은 이러한 투여량의 편리한 분획이다. 본원 개시내용의 방법에 따라, 용어 "단일 용량" 및 "단일 단위 용량"은 본원 개시내용의 화합물이 단일 적용으로 투여되고 다중 적용으로 투여될 수 있는 구현예를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 또한 동일한 질환 또는 병태를 치료하기 위해 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "활성 성분"은 치료학적 활성 화합물 뿐만 아니라 이의 임의의 프로드럭, 및 상기 화합물 및 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 조합 사용은 본원 개시내용의 화합물과 하나 이상의 추가 활성 성분을 상이한 시간에 투여 또는 본원 개시내용의 화합물과 하나 이상의 추가 활성 성분과 공동-투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 투여량은 본원 개시내용의 화합물 또는 조합하여 사용되는 하나 이상의 추가 활성 성분에 대해 변형될 수 있고, 예를 들어, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 단독으로 사용되는, 본원 개시내용의 화합물 또는 하나 이상의 추가 활성 성분에 상대적으로 투여되는 양의 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 공동-투여는 동일한 투여 형태로 본원 개시내용의 화합물과 추가 활성 성분의 동시 투여, 별도의 투여 형태로 본원 개시내용의 화합물 및 추가 활성 성분의 동시 투여, 및 본원 개시내용의 화합물 및 추가 활성 성분의 별도의 투여를 포함한다. 제공되는 추가 활성 성분의 양은 본원 개시내용의 화합물을 사용한 치료요법에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 본원에 기재된 겔 또는 구강 세정제 약제학적 조성물로 공동 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 공동-투여될 수 있다.
조합 사용은 하나 이상의 추가 활성 성분 또는 다른 의학적 과정과 함께 사용하는 것을 포함하고, 여기서, 상기 하나 이상의 추가 활성 성분 또는 다른 의학적 과정은 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물과 상이한 시간 (예를 들어, 짧은 시간 내에, 예를 들어, 시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 내지 24시간 등) 내에, 또는 더 긴 시간 (예를 들어, 1 내지 2일, 2 내지 4일, 4 내지 7일, 1 내지 4주 등) 내에)에 또는 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물과 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 조합 사용은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분의 투여 전 또는 후, 또는 다른 의학적 과정의 완료 전 또는 후 짧은 시간 또는 보다 긴 시간 내에 투여되는 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께, 하나 이상의 추가 활성 성분 또는 수술과 같이 1회 또는 빈번하지 않게 적용되는 다른 의학적 과정과의 사용을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용은 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 상이한 투여 경로 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 추가 활성 성분의 전달을 제공한다. 일부 구현예에서, 임의의 투여 경로를 위한 조합 사용은 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물, 및 2개의 화합물이 화학적으로 연결되어 있어 이러한 화합물이 투여되는 경우 이들의 치료학적 활성을 유지하는 약제학적 조성물을 포함하는, 임의의 약제학적 조성물과 함께 동일한 투여 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 추가 활성 성분의 전달을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 활성 성분은 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물과 공동-투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 공동-투여에 의한 조합 사용은 화학적으로 연결된 화합물의 공동-제형 또는 제형의 투여 또는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여되는, 서로 짧은 시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간 최대 24시간 등의 내에) 별도의 제형으로 2개 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 별도의 제형의 공동-투여는 하나의 장치, 예를 들어, 동일한 흡입 장치, 동일한 주사기 등을 통한 전달에 의한 공동-투여, 또는 서로 간의 짧은 시간 내에 별도의 장치로부터의 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물 및 동일한 경로에 의해 전달되는 하나 이상의 추가 활성 성분들의 공동-투여는 이들이 함께, 하나의 제형에 조합된 별도의 화합물, 또는 화합물이 화학적으로 연결되었지만 여전히 이들의 생물학적 활성을 유지하도록 변형된 화합물을 포함하는 하나의 장치에 의해 투여될 수 있는 물질의 제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 화학적으로 연결된 화합물은 실질적으로 생체내 유지되는 연결을 가질 수 있거나 상기 연결은 생체내 분해되어 2개의 활성 성분들을 분리시킬 수 있다.
본원 개시내용은 또한 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 본원 개시내용에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "키트"는 예를 들어, 본원 개시내용에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물을 함유하는, 패키지, 컨테이너 등과 같은 임의의 제조물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 박스, 외피, 백 (bag) 등에 추가로 패키징될 수 있는 바이알, 병, 튜브, 플라스크 또는 패치에 패키징된다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 미국 식품 의약 안정청 또는 미국 내 유사 규제 기관 또는 미국 밖의 관할권 또는 영토에서 환자에게 투여하기 위한 것으로 승인되었다. 일부 구현예에서, 키트는 서면 지침서 및/또는 본원 개시내용에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물이 환자에게 투여하기에 적합하거나 승인되었는지에 대한 다른 지시물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 예를 들어, 단일 단위 용량 환제, 캡슐 등과 같은 단일 유닛 투여 형태에 패키징된다. 일부 구현예에서, 키트는 분배기를 포함한다.
본원 개시내용은 또한 약물의 제조를 위한 본원 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약물"은 본원 개시내용에 따른 약제학적 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 약물은 구강 점막염을 치료하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 패키지, 컨테이너 등과 같은 임의의 제조물에 함유된다.
실시예
본원 개시내용과 관련된 실시예는 하기에 기재된다. 대부분의 경우에, 대체 기술이 사용될 수 있다. 실시예는 설명을 위한 것이며 청구항에 제시된 바와 같은 발명의 범위를 제한하거나 국한하지 않는다.
실시예 1
본원 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성된다. 하기 문헌의 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제6,627,215호; 제6,211,162호; 제7,868,162호; 제7,176,191호; 제8,435,960호; 및 제6,211,349호; 및 미국 특허 출원 공개 번호 제 2017-0191062호; 제2018-0258128호; 및 제2018-0353529호에 기재된 방법은 본원 개시내용의 화합물을 합성하는데 매우 적합하다.
실시예 2
Nu-8은 하기의 방법에 따라 합성된다:
Nu-8의 합성
Figure pct00006
단계-1. 아민(빌딩 블록 주요 중간체)의 보호
시티딘 2a를 메탄올 중의 헥사메틸디실라잔 (HMDS), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 디-3급-부틸 디카보네이트((BOC)2O)에 첨가하여 BOC-보호된 화합물 Int-2를 생성함으로써 2a의 질소 원자를 보호한다.
단계-2. 포스피틸화 시약 (빌딩 블록 주요 중간체)의 제조
n-부탄올을 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA)의 존재하에 촉매로서 테트라졸과 함께 THF 중의 포스핀아미드 1과 반응시킨다. 조 생성물을 헥산 및 이어서 헥산 중 2% 에틸 아세테이트로 용출시키는 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피한다. (TLC에 의해) 순수 분획물을 합하고 진공하에 잔류물로 증발시킨다.
단계-3. 주요 중간체의 커플링
BOC-보호된 종 Int-2는 디클로로메탄 (DCM)/디메틸 포름아미드(DMF) 용매 중의 시약 2 및 촉매로서 테트라졸을 사용하여 비스-포스피닐화시켜 3을 제조한다. 반응 혼합물을 잔류물로 농축시키고 조 생성물을 즉시 다음 단계에서 산화시킨다.
단계 4 및 5. 산화 및 아미노 탈보호
조 생성물 3을 데칸의 존재하에 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 (TBTH)로 산화시켜 비스-포스포네이트 종 4를 생성한다. BOC 그룹의 제거를 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재하에 DCM 중에서 수행하여 5를 생성한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. (TLC에 의해) 순수한 분획물을 합하고 진공하에 잔류물로 증발시킨다.
단계-6. 포스포디에스테르의 탈보호
메탄올 수산화암모늄 (NH4OH, MeOH) 5를 가수분해하여 조(I) 암모늄 염 (6)을 수득한다.
단계 7 및 8. 정제
6의 분취용 HPLC에 의한 정제 및 Dowex 50WX8-200 수지를 사용한 유리 산으로의 전환을 수행한다. 수성 용출물을 증발시켜 (I)를 수득하고 이를 정제수로 희석시켜 이의 주위 pH에서 20% 용액을 수득한다.
Nu-8 나트륨 염의 합성
Figure pct00007
화합물-2의 합성
THF (6L) 중의 화합물-1 (1.0 kg, 3.3222 mol)의 용액에 DIEA (1.370 mL, 8.3055 mol) 및 테트라졸 (230 g, 3.3222 mol)을 첨가하고 이어서 THF (6L) 중의 n-부탄올 (275mL, 2.99 mol)을 12시간 동안 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터링하고 반응의 완료 후 고체를 여과 제거한다. 여과물을 40℃에서 감압하에 증발시켜 조 화합물을 수득한다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 (5 L) 중에 용해시킨다. 유기 층을 물 (3 L) 및 염수 (2 L)로 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 화합물을 수득한다. 조 화합물은 염기성 루미나 (Al2O3) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중에서 0 내지 2% EtOAc로 용출시켜 담황색 액체로서 화합물-2 (700 g, 76.92%)를 수득한다. H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 2.65 (td, J = 6.5, 3.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 12H), 0.93 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M + H).
화합물-4의 합성
헥사메틸디실라잔 (638 g, 3.964 mol) 중의 화합물-3 (300 g, 1.321 mol)의 용액에 DMAP (16.11 g, 0.132 mol)를 첨가하고 이어서 TMSOTf (7.22 g, 0.039 mol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 출발 물질의 완료 후, Boc-무수물 (1.4 L, 6.605 mol)을 1시간 동안 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응물에 메탄올 (3 L)을 첨가하고 이어서 트리에틸아민 (1.5 L)을 1시간 동안 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득한다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석하고 물 (1.0 L) 및 염수 (1.0　L) 용액으로 세척하고; 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜 조 화합물을 수득한다. 조 화합물은 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔 (100 내지 200 메쉬)로 정제하고 화합물을 DCM 중의 0 내지 3% MeOH로 용출시켜 회백색 고체로서 화합물-4 (180 g, 31.89%)를 수득한다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H). LC-MS: 275 (M + H).
화합물-6의 합성
THF (1.0 L) 중의 화합물-4 (180 g, 0.421 mol)의 교반 용액에 DIEA (348　mL, 2.105 mol) 및 테트라졸 (176 g, 2.526 mol)을 0℃에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물에 1시간 동안 0℃에서 적가하여 THF (800 mL) 중의 화합물-2 (519 g, 1.896 mol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응의 완료 후, 데칸 (505 mL, 5 M) 중의 3급-부틸 퍼옥사이드를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응은 TLC에 의해 모니터링한다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 농축시키고 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석시키고 물 (1 L) 및 염수 (1 L) 용액으로 세척한다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 화합물 (조 350　g)을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 (100 내지 200　메쉬) 컬럼을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM 중의 0 내지 5% MeOH로 용출시킨다. 모든 수거된 순수 분획물을 농축시켜 와인 적색 액체로서 순수 화합물-6 (220 g, 64.83%)을 수득한다. H-NMR (300　MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 10H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.57 - 2.79 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 4H), 0.88 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M + H).
화합물-7의 합성
DCM (4.4L) 중의 화합물-6 (220 g, 0.273 mol)의 용액에 TFA (210　mL, 2.732 mol)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 반응은 TLC에 의해 모니터링한다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 조 화합물을 수득한다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 실리카 겔 (230 내지 400 메쉬)로 정제한다. 화합물을 DCM 중에서 0 내지 10% MeOH로 용출시켰다. 모든 수거된 순수 분획물을 농축시켜 담황색 액체로서 순수 화합물-7 (170 g, 84.67 %)을 수득한다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 11H), 2.93 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (h, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.89 (dq, J = 7.9, 4.2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M + H).
Nu-8의 합성
MeOH (5.0L) 중의 화합물-7 (720 g, 1.1900 mol)의 교반 용액에 수성 암모니아 (600　mL)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응은 TLC에 의해 모니터링한다. 반응의 완료 후, 감압하에 MeOH를 증발시키고 수성 층을 DCM (1.5 L)으로 세척한다. 수성 층은 Dowex-H+ 수지에 통과시킨다. 물을 감압하에 제거하여 회백색 고체로서 Nu-8 (260 g, 43.84 %)을 수득한다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.83 (m, 6H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 6H), LC-MS: 500.15 (M + H).
Nu-8 나트륨 염의 합성
물 (2.6 L) 중의 화합물-Nu-8 (260 g, 0.478 mol)의 교반 용액에, 1 N NaOH (950 mL)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응은 TLC에 의해 모니터링한다. 반응의 완료 후, 수성 층을 DCM (1.5 L)으로 세척한다. 수성 층을 감압하에 증발시켜 회백색 고체로서 Nu-8 나트륨 염 (265 g, 93%)을 수득한다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.0 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 2.2 (q, 1H), 1.89-1.96 - 1.44 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 0.88 - 0.84 (m, 6H).
실시예 3
햄스터에서 급성 방사선 처리에 의해 유도된
구강 점막염의 치료를 위한 Nu-8의 연구
연구의 목적은 햄스터에서 급성 방사선 처리에 의해 유도된 구강 점막염의 치료에서 Nu-8의 효능을 시험하는 것이다.
연구 수행능의 국소화
이 연구는 매사추세츠주 워터 타운에 있는 Biomodels의 AAALAC 시설에서 수행하였다. 이 연구의 실제 부분은 2019년 8월 13일부터 2019년 9월 11일까지 수행하였다. 본 연구를 위한 승인 (승인 번호 19-0611-1)은 제조사 (Biomodels IACUC)로부터 수득하였다. 연구 동물 복지 사무소(OLAW) 보증 번호는 A4591-01이었다.
동물
연구 개시에서 5 내지 6주령이고 평균 체중(± SD) 이 92.83 ± 3.36g인 정상 수컷 시리안 골든 햄스터 (Normal male Syrian Golden Hamsters) (Charles River Laboratories)를 사용하였다. 동물은 이어 펀칭을 사용하여 개별 번호를 부여하고 소그룹으로 거주시켰다. 동물은 연구 개시 전에 순응시켰다. 상기 기간 동안에, 동물을 매일 관찰하여 불량한 조건에 있는 동물을 배제하였다.
거주
연구는 70 ± 5 ℉의 온도 및 50 ± 20%의 상대 습도에서 여과된 공기가 제공되는 동물 방에서 수행되었다. 동물 방은 시간 당 최소 12 내지 15의 공기 변화를 유지하도록 설정하였다. 방에는 어떠한 미광 (twilight) 없이도 12시간 점등 및 12시간 소등의 광/암 사이클을 위해 자동 타이머를 설치하였다. Bed-O-Cobs® 베딩 (bedding)을 사용하였다. 베딩은 최소 주당 1회로 변화시켰다. 케이지, 탑스, 병 등은 시판되는 세제로 세척하고 공기 건조시켰다. 시판되는 소독제를 사용하여 표면, 및 후드에 도입되는 재료를 소독하였다. 바닥은 매일 청소하고 최소 주 2회 시판되는 세제로 걸레질하였다. 벽 및 케이지 랙은 희석된 표백 용액으로 최소 1개월에 1회 스펀지로 닦았다. 연구, 용량, 동물 번호 및 처리 그룹을 동정할 필요가 있는 적당한 정보를 갖는 케이지 카드 또는 표지를 모든 케이지에 표시하였다. 온도 및 상대 습도는 연구 동안에 기록하였고 기록을 유지하였다.
식이물
동물에게 Purina Labdiet® 5053 멸균 설치류 사료를 공급하였다. 음식 및 멸균수는 임의로 (ad libitum)로 제공하였다.
동물 무작위화 및 할당
동물은 방사선 조사 전에 각각 8마리씩 3개의 그룹으로 무작위 및 전향 적으로 나누었다. 각각의 동물은 개별 번호에 상응하는 이어 펀치로 식별되었다. 케이지 카드를 사용하여 연구 번호 (LKW-01), 처리 그룹 번호 및 동물 번호가 표시된 각각의 케이지 또는 표지를 동정하였다.
시험 물품/비히클 제조 및 투여
Figure pct00008
제형:
1. 매일 새로운 것을 제조한다. 필요한 양의 화합물을 칭량하여 생리 식염수에 용해시킨다. 시트르산으로 적정하여 용액의 pH를 대략 3.5로 하강시킨다(pH는 3 내지 4의 범위이다).
2. 그룹 1에서의 동물에게 투여되는 비히클은 또한 시트르산으로 적정하여 pH가 ~3.5 (pH는 3 내지 4의 범위이다)가 되도록 한다.
시험 물품의 투여
Figure pct00009
점막염 유도
점막염은 0일 째에 투여되는 단일 방사선 조사 (40 Gy)를 사용하여 유도하였다. 방사선을 160-킬로볼트 전위 (18.75-ma) 공급원으로 10cm의 초점 거리에서 생성하였고, 3.0 mm Al 여과 시스템으로 강화하였다. 방사선 조사를 2 내지 2.5 Gy/분의 비율로 좌측 협측 주머니 점막에 표적화하였다. 방사선 조사 전, 동물을 케타민 (160 mg/kg) 및 크실라진 (8 mg/kg)의 복막내 주사로 마취시켰다. 좌측 협측 주머니를 납 차폐물을 사용하여 뒤집고 고정시키고 분리하였다.
점막염 스코어링
6일 째에 개시하여 이후 2일 마다 계속 (8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28일), 각각의 동물을 사진촬영하고 점막염 스코어링을 위해 평가하였다. 점막염의 평가를 위해, 동물을 흡입 마취제로 마취시키고 좌측 주머니를 뒤집었다. 점막염은 정상의 경우 0에서 중증 궤양화 (임상 스코어링)의 경우 5의 범위로 확증된 사진촬영 스케일 (도 1a 내지 1f)과 비교하여 가시적으로 스코어링하였다. 기재된 용어에서, 상기 스케일은 다음과 같이 정의된다:
표 1 - 점막염 스코어링
Figure pct00010
1 내지 2의 스코어는 질환의 경증 단계를 나타내는 것으로 고려되는 반면 3 내지 5의 스코어는 중등도 내지 중증 궤양성 점막염을 나타내는 것으로 고려된다. 가시적 임상 스코어링 후, 표준화된 기술을 사용하여 각각의 동물의 점막을 사진 촬영하였다. 실험 결론에서, 사진은 무작위로 번호를 매기고 2명의 독립적으로 훈련을 받은 관찰자가 스코어링하도록 하여 상기 기재된 스케일 (맹검 스코어링)을 사용하여 맹검 방식으로 이미지를 등급화하였다. 각각의 사진에 대해, 실제 맹검 스코어는 2명의 관찰자의 평균 스코어에 기초로 하였다. 맹검 사진 평가로부터의 스코어만을 보고하고 통계학적 분석을 위해 사용하였다. 4 이상의 점막염 중중도 스코어에 이른 햄스터에 48시간 동안 또는 스코어가 4 미만으로 떨어질 때까지 부프레노르핀 (0.5 mg/kg)을 SC로 1일 2회 투여하였다.
통계학적 분석
맹검 사진을 사용하여, 처리 그룹 간의 통계학적 차이는 만-휘트니 랭크 합계 시험 (Mann-Whitney Rank Sum test) 및 0.05의 임계 값으로 카이-제곱 분석을 사용하여 결정하였다. 최대 10%의 동물 사망이 주로 마취제의 투여 결과로서 일어날 수 있는 것으로 예상되었다. 그러나, 28일 째에 생존 상태로 있을 것으로 예상되는 동물의 수 (처리 그룹 당 6마리)는 통계학적 평가를 위해 허용되는 것으로 고려되었다
각각의 그룹에서 햄스터가 중증 점막염 (스코어 ≥ 3)이 있는 일수에서의 차이를 분석하였다. 동물을 스코어링하는 각각의 날(평가일)에, 각각의 처리 그룹에서 ≥ 3의 맹검 점막염 스코어를 갖는 동물의 수는 비히클 대조군 그룹과 비교하였다. 누적 기준 뿐만 아니라 매일 차이를 분석하였다. 처리 성공은 카이-제곱 분석에 의해 결정된 바와 같이, 비히클 대조군과 비교하여 약물 처리 그룹에서 상기 스코어를 갖는 통계학적으로 유의적인 보다 적은 햄스터의 수에 의해 결정되었다.
비히클 대조군 그룹에 비해 처리 그룹에서의 매일의 점막염 스코어의 랭크 합계 차이를 결정하였다. 각각의 평가일에 대해, 비히클 대조군 그룹의 스코어는 비-모수 랭크 합계 분석을 사용하여 처리된 그룹의 것과 비교하였다. 처리 성공은 6일에서 28일까지 2일 이상 처리된 그룹에서 통계학적으로 유의한 스코어의 감소에 의해 결정되었다.
점막염 해소에 대한 시험 물품의 효과를 결정하기 위해, 치유 시간을 처리 그룹과 대조군 그룹간에 비교하였다. 해소는 궤양성 병변 (점막염 스코어 < 3)의 부재로서 정의되었다.
연구 디자인
스물 네마리 (24) 수컷 시리안 골든 햄스터를 연구에 사용하였다. 점막염은 2 내지 2.5 Gy/분의 비율로 0일 째에 이들의 좌측 협측 볼 주머니로 지시된 40 Gy의 급성 방사선 조사량에 의해 유도되었다. 이것은 동물을 마취시키고 좌측 협측 주머니를 뒤집으면서 납 차폐물을 사용하여 동물의 신체의 나머지를 보호함으로써 수행하였다. 점막염은 임상적으로 6일 째에 개시하여 28일까지 격일로 계속 평가하였다. 4 이상의 점막염 중중도 스코어에 이른 햄스터에 48시간 동안 또는 스코어가 4 미만으로 떨어질 때까지 부프레노르핀 0.5 mg/kg을 SC로 1일 2회 투여하였다.
시험 제품 또는 비히클을 표 2에 상세히 기재된 바와 같이, -1일에서 28일까지의 TID로 좌측 볼 주머니로의 국소 적용에 의해 투여하였다. 0일 째에, 투여는 방사선 조사 1 내지 2시간 전에 수행하였다.
28일 째에, 모든 동물을 CO2 흡입을 통해 안락사시키고 사망은 USDA 지침에 따라 심장박동을 모니터링하여 확인하였다. 어떠한 최종 수거를 수행하지 않았다. 연구 디자인의 세부사항은 표 2에 나타낸다.
표 2 - 연구 디자인
Figure pct00011
결과 및 논의
생존률
연구 동안에 예상치 않은 1마리의 동물이 사망하였고; 그룹 3으로부터의 동물 #22는 0일 째에 불완전한 방사선 조사로 인해 희생시켰다.
체중 변화
평균 1일 퍼센트 체중 변화 데이터는 모든 그룹의 동물에 대해 도 2에 나타낸다. 동물은 연구 지속 기간 동안 안정적으로 체중이 증가되었다. 비히클 그룹과 비교하여, 그룹 3에서의 동물은 곡선 이하 면적 (AUC) 분석을 사용한 다음, 홀름-시닥 다중 비교 사후 시험 (Holm-Sidak's multiple comparisons post-hoc test)과 함께 원-웨이 ANOVA로 평가하여 결정된 바와 같이 통계학적으로 유의적인 보다 낮은 평균 퍼센트 체중 변화 (p < 0.05)를 나타냈다.
점막염
평균 매일의 점막염 스코어는 도 3에 나타낸다. 비히클 그룹에서 관찰된 최대 평균 점막염 스코어는 3.00 ± 0.00이었고 처음 18일 째에 관찰되었다. 1% Nu-8이 TID로 투여된 동물 (그룹 2)은 18일 째에 2.88 ± 0.13의 피크 평균 점막염 스코어를 경험하였다. 10% Nu-8이 TID로 투여된 동물 (그룹 3)은 16일 및 18일 째에 2.29 ± 0.18의 피크 평균 점막염 스코어를 경험하였다. Nu-8로 처리된 그룹 둘 다의 동물에서 질환 발병의 온건한 약화를 나타냈지만, 10% 농도가 투여된 동물 (그룹 3)에서는 보다 크게 나타났다. 실제로, 질환 중증도의 강한 완화는 비히클-투여된 동물과 비교하여 10% Nu-8이 투여된 동물에서 나타났다.
궤양성 점막염의 지속기간
대조군과 치료 그룹 간에 관찰된 차이의 유의성은 일수를 카이-제곱 분석을 사용한 그룹 간의 ≥ 3 및 < 3의 점막염 스코어와 비교하여 평가하였다. 상기 분석 결과는 전체 연구 기간 동안 (28일 전반에 걸쳐) 표 3 및 도 4에 나타낸다. 연구 과정 동안(표 3, 도 4), 비히클 그룹 내 ≥ 3의 스코어를 갖는 동물 일수의 백분율은 52.08%였다. ≥ 3의 스코어를 갖는 일수의 백분율은 비히클 대조군 그룹과 비교하여 10% Nu-8을 투여 받은 동물에 대해 통계학적으로 상이하였다.
표 3 - 점막염 스코어 ≥ 3을 갖는 동물 일수의 퍼센트의 카이-제곱 분석
Figure pct00012
개방성 궤양 (스코어 ≥ 3)이 있는 증상으로 정의된 바와 같은, 임상적으로 유의적인 점막염 수준을 조사하기 위해, 동물이 상승된 스코어를 나타내는 총 일수를 합하고 각각의 그룹에 대해 스코어링된 총 일수의 백분율로서 나타내었다. 관찰된 차이의 통계학적 유의성은 카이-제곱 분석을 사용하여 계산하였다.
점막염 중증도
점막염의 중증도의 분석은 만-휘트니 랭크 합계 분석(Mann-Whitney rank sum analysis)을 사용하여 각각의 평가 일에 처리 그룹 대 비히클 대조군에 대한 가시적 점막염 스코어를 비교하였다. 이 분석 결과는 표 4에 나타낸다. 이 분석에서는 점막염 스코어가 의미있는 것으로 간주되기 전에 일반적으로 점막염 스코어에서 2일의 유의적 감소가 요구된다. 1% Nu-8을 투여 받은 동물 (그룹 2)은 비히클 대조군 그룹과 비교하여 점막염 스코어에서 1일의 유의적 개선을 나타냈다. 10% Nu-8을 투여 받은 동물 (그룹 3)은 상기 평가 방법을 사용하여 수일의 유의적 개선을 입증하였다.
표 4 - 매일의 점막염 스코어의 비교
Figure pct00013
매일의 점막염 스코어에서 관찰된 그룹 차이의 유의성을 만-휘트니 랭크 합계 시험을 사용하여 결정하였다. 상기 비모수 통계는 가시적 점막염 스코어링 스케일에 적합하다. 각각의 계산에 대한 p-값을 나타낸다. 단색 회색 음영은 비히클 그룹에 비해 점막염 스코어의 감소 (질환 개선)를 나타내고 대각선 음영은 점막염 스코어의 증가 (질환 악화)를 나타낸다.
일별 궤양성 점막염이 있는 동물의 퍼센트
각각의 평가일에 궤양성 점막염이 있는 각각의 그룹에서의 동물의 백분율은 표 5에 나타낸다. 이러한 평가는 치료의 어느 날이 궤양성 점막염의 진행에 이의 최대 영향을 미치는지를 명확히 하기 위한 것이다. 이러한 연구에 사용된 용량 농도 둘 다에서 Nu-8 처리가 비히클 투여 받은 동물에 비해 낮은 퍼센트 궤양을 보인 여러 날이 있었다(비히클과 비교하여 낮은 퍼센트 궤양화는 질환 중증도의 개선으로 해석될 수 있다).
표 5 - 점막염 스코어 ≥ 3을 갖는 일별 궤양화가 있는 동물의 퍼센트
Figure pct00014
개방성 궤양 (스코어 ≥ 3)이 있는 증상으로 정의된 바와 같은, 임상적으로 유의적인 점막염 수준을 조사하기 위해, 각각의 연구일에 개방성 궤양을 나타내는 각각의 처리 그룹으로부터의 동물의 백분율을 결정하였다. 단색 회색 음영은 비히클 그룹에 비해 점막염 스코어의 감소 (질환 개선)를 나타내고 대각선 음영은 점막염 스코어의 증가 (질환 악화)를 나타낸다.
결론
1. 연구 동안에 예상치 않은 1마리의 동물 사망이 있었다.
2. 동물은 연구 지속 기간 동안 안정적으로 체중이 증가되었다. 비히클 그룹과 비교하여, 그룹 3에서의 동물은 곡선 이하 면적 (AUC) 분석을 사용한 다음, 홀름-시닥 다중 비교 사후 시험 (Holm-Sidak's multiple comparisons post-hoc test)과 함께 원-웨이 ANOVA로 평가하여 결정된 바와 같이 통계학적으로 유의적인 보다 낮은 평균 퍼센트 체중 변화 (p < 0.05)를 나타냈다.
3. Nu-8로 처리된 그룹 둘 다의 동물에서 질환 발병의 온건한 약화를 나타냈지만, 10% 농도가 투여된 동물 (그룹 3)에서는 보다 크게 나타났다. 실제로, 질환 중증도의 강한 완화는 비히클-투여된 동물과 비교하여 10% Nu-8이 투여된 동물에서 나타났다.
4. 비히클 그룹 내 ≥ 3의 스코어를 갖는 동물 일수의 백분율은 52.08%였다. ≥ 3 스코어를 갖는 일수의 백분율은 비히클 대조군 그룹과 비교하여 10% Nu-8을 투여 받은 동물에 대해 유의적으로 낮았다.
5. 1% Nu-8을 투여 받은 동물 (그룹 2)은 비히클 대조군 그룹과 비교하여 점막염 스코어에서 1일의 유의적 개선을 나타냈다. 10% Nu-8을 투여 받은 동물 (그룹 3)은 상기 평가 방법을 사용하여 수일의 유의적 개선을 입증하였다.
6. 이러한 연구에 사용된 용량 농도 둘 다에서 Nu-8 처리가 투여된 동물이 비히클-투여된 동물에 비해 낮은 퍼센트 궤양화를 갖는 여러 날이 있었다 (비히클과 비교하여 낮은 퍼센트 궤양화는 질환 중증도의 개선으로 해석될 수 있다).
실시예 4
셀룰로스 겔 혼합
100g 스케일의 자유산으로서 Nu-3의 용액을 사용한 셀룰로스 겔을 제조하기 위해 하기의 단계를 사용한다.
1. Nu-3을 물의 일부에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한다.
2. 염화나트륨을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한다.
3. 4% NaOH를 사용하여 pH를 1.5 (1.4 내지 1.6의 허용되는 범위)로 조정한다.
4. 나머지 물을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한다.
5. 하이드록시에틸 셀룰로스 분말 (Natrosol 250 HHX PH, Ashland)을 혼합 프로펠러의 볼텍스에 서서히 첨가한다.
6. 중합체 겔이 투명해질 때까지 계속 혼합한다(~45 내지 60분).
실시예 5
지방 알코올(FA) 겔 혼합
100 g 스케일의 이나트륨 염으로서 Nu-3의 용액을 사용한 FA 겔을 제조하기 위해 하기의 단계를 사용한다.
1. Nu-3을 물의 일부에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한다.
2. 10% HCl을 사용하여 pH를 1.5 (1.4 내지 1.6의 허용되는 범위)로 조정한다.
3. 나머지 물을 첨가하고 균일해질 때까지 혼합한다.
4. 별도의 용기에서 세토스테아릴 알코올 (Crodacol CS 50 NF, Croda) 및 세테아레스-20 (Cetomacrogol 1000 NF, Croda)을 조합하고 지방 알코올 및 계면활성제를 용융시키기 위한 혼합과 함께 고온 플레이트 상에서 ~60℃로 가열한다. ~60℃에서 유지한다.
5. API 용액을 프로펠러 믹서를 사용하여 혼합하면서 고온 플레이트 상에서 ~60℃로 가열한다.
6. 지방 알코올/계면활성제 혼합물을 프로펠러 믹서를 사용하여 혼합하면서 API 용액에 첨가한다. 프로펠러 믹서를 제거하고, 용기를 가열로부터 제거하고, 고전단 혼합을 개시한다.
7. 겔이 냉각되고 농후화 (~45 내지 50℃)됨으로써 고전단 혼합을 계속한다.
8. 겔이 너무 농후해져 균질화기로 혼합하기 어렵게 되는 경우, 고전단 혼합을 중단하고 겔이 35 내지 40℃에 도달할 때까지 프로펠러 믹서를 사용하여 계속 혼합한다.
실시예 6
셋-업 HPLC 검정 및 오토클레이빙 연구
표 6에서 크로마토그래피 조건은 본 실시예에 대한 Nu-3 제형을 검정하기 위해 사용한다.
표 6 - 크로마토그래피 조건
Figure pct00015
선형성은 0.05 내지 0.4 mg/mL의 Nu-3 용액을 사용하여 평가한다. 피크 면적 대 mg/mL의 상관 계수는 0.9994의 값을 갖는다. 0.2 mg/mL 표준물의 반복 주입에 대한 % 상대적 표준 편차 (RSD)는 < 1.0%이다.
실시예 7
평가를 위한 비히클 겔
3개의 비히클 겔은 평가를 위해 제조된다. 인산나트륨을 사용하여 Nu-3의 존재를 시뮬레이션하고 벤질 알코올은 항미생물 보존제로서 사용한다. 이들의 조성물은 표 7에 요약한다.
표 7 - 비히클 겔 조성물
Figure pct00016
겔 2 및 3은 이들의 우수한 물리적 성질 때문에 5% w/w에서 Nu-3을 사용한 제형에 대해 선택한다. 제형 pH는 1.5의 표적 값으로 감소시켜 Nu-3의 최적의 활성을 보장한다.
실시예 8
5% Nu-3 셀룰로스 겔: 제형 및 안정성
상기 겔에 대한 조성물은 표 8에 나타낸다.
표 8 - 5% 셀룰로스 겔 조성물
Figure pct00017
5% Nu-3 셀룰로스 겔에 대한 초기 및 안정성에 대한 결과는 표 9에 요약한다.
표 9 - 5% Nu-3 셀룰로스 겔에 대한 초기 및 안정성 결과
Figure pct00018
저장 시, 셀룰로스 Nu-3 겔의 점도는 온도와 함께 유의적으로 감소한다. 이것은 중합체 내 셀룰로스의 가수분해로 인한 것일 수 있다. 그러나, 40℃에서 저장 1개월 후 검정 및 pH는 어떠한 유의적 변화도 갖지 않는다.
실시예 9
5% Nu-3 FA 겔: 제형 및 안정성
이들 겔에 대한 조성물은 표 10에 나타낸다.
표 10 - 5% FA 겔 조성물
Figure pct00019
혼합 동안에, FA 겔 1은 농후화하는데 실패한다.
FA 겔 2에 대해, 세토스테아릴 알코올 수준은 4.0에서 7.25% w/w로 증가한다. 이것은 비히클 및 5% Nu-3 제형에 대한 겔 점도를 증가시킨다. Nu-3 FA 겔 2에 대한 안정성 데이터는 표 11에 요약한다.
표 11 - 5% Nu-3 FA 겔 2에 대한 초기 및 안정성 결과
Figure pct00020
FA 겔 2에 대한 검정, 외관 및 pH는 25 또는 40℃에서 1개월 후 어떠한 유의적 변화도 나타내지 않는다. 저장시 점도가 약간 증가하고 이는 지방 알코올 겔에 대해 흔치않은 것은 아니다. 이들의 점도는 저장 1 내지 3개월 후 평준화되는 경향이 있다.
보다 높은 강도의 Nu-3 FA 겔: 제형 및 안정성
이들 겔에 대한 조성물은 표 12에 나타내고 안정성 결과는 표 13에 나타낸다.
표 12 - FA 겔 조성물
Figure pct00021
표 13 - Nu-3 FA 겔에 대한 안정성 결과
Figure pct00022
10 내지 20% Nu-3을 갖는 FA 겔에 대한 검정, 외관 및 pH는 25 또는 40 ℃에서 1개월 후 어떠한 유의적 변화도 나타내지 않는다. 저장시 점도가 약간 증가하고, 이는 지방 알코올 겔에 대해 흔치않은 것은 아니다. 이들의 점도는 저장 1 내지 3개월 후 평준화되는 경향이 있다.
실시예 10
구강 점막염이 있는 사람 환자의 Nu-8 치료
사람 환자는 구강 점막염이 있는 것으로서 동정된다. 유효량의 Nu-8을 함유하는 액체 용액 형태의 약제학적 조성물은 환자의 구강에 국소적으로 직접 투여된다. 환자는 증상이 완화되거나 개선될 때까지 모니터링하고 약제학적 조성물은 이러한 투여가 치료에 필요하거나 도움이 되는 것으로 결정된 경우 1회 이상 추가로 투여될 수 있다.
구현예가 상기에 개시되었지만, 본 발명은 상기 개시된 구현예로 제한되지 않는다. 대신, 본 출원은 이의 일반 원칙을 사용하여 본 발명의 임의의 변화, 사용 또는 조정을 포괄하는 것으로 의도된다. 또한, 본 출원은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 또는 관례적인 관행 내에 있고 첨부된 청구 범위의 한계 내에 속하는 본 개시로부터의 이러한 출발을 포함하도록 의도된다.

Claims (36)

  1. 구강 점막염을 치료할 필요가 있는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 비스포스포신이 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 투여는 국소 투여인, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 국소 투여는 상기 환자의 구강에 적용되는, 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 투여는 겔, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 다른 점성 조성물 중에 비스포스포신을 사용하여 수행되는, 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 투여는 구강 세정제 중에 비스포스포신을 사용하여 수행되는, 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 환자에게 적어도 하나의 추가 활성 성분을 투여하는, 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여되는, 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 투여가 다중 투여 용법으로서 수행되는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 투여가 1일 1회 이상 수행되는, 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 환자가 인간인, 방법.
  11. 구강 점막염을 치료할 필요가 있는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 으로 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 환자의 구강에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하되, 상기 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 투여는 겔, 연고, 오일, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 다른 점성 조성물 중에 비스포스포신을 사용하여 수행되는, 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 투여는 구강 세정제 중에 비스포스포신을 사용하여 수행되는, 방법.
  14. 청구항 11에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 방법.
  16. 청구항 11에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 방법.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 투여는 다중 투여 용법으로서 수행되는, 방법.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 투여가 1일 1회 이상 수행되는, 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 환자가 인간인, 방법.
  20. 구강 점막염을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하되, 상기 비스포스포신은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 20에 있어서, 상기 비스포스포신은 약제학적 조성물 중에 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  24. 청구항 20에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제인, 약제학적 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 희석제는 물, 글리세롤, 만니톨 및 식염수로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 식염수는 인산염 완충 식염수인, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 24에 있어서, 상기 희석제는 상기 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 10% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  28. 청구항 24에 있어서, 상기 희석제는 상기 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  29. 청구항 24에 있어서, 상기 희석제는 상기 약제학적 조성물 중에 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  30. 구강 점막염을 치료할 필요가 있는 환자에서 구강 점막염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 청구항 20의 약제학적 조성물을 환자의 구강에 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 pH 1.5 내지 약 pH 4의 pH를 갖는, 방법.
  32. 청구항 30에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는, 방법.
  33. 구강 점막염 치료에 사용하기 위한, Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 구강 점막염을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한, 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  35. 구강 점막염 치료에 사용하기 위한, Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 구강 점막염 치료용 약물을 제조하기 위한 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 용도.
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