JP2022503733A - 口腔粘膜炎を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月17日に出願された米国仮特許出願第62/746,943号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
(a)口腔粘膜炎の素因を有する可能性があるが、まだ口腔粘膜炎を有すると診断されていない患者において口腔粘膜炎の発症を予防すること;
(b)患者が口腔粘膜炎を発症するリスクを低減すること(例えば放射線もしくは化学療法治療後);
(c)口腔粘膜炎の進行もしくは伝播を阻害すること;または
(d)口腔粘膜炎の1つ以上の症状を緩和すること
も含まれるが、これらに限定されない。
本開示に関連する例を以下で説明する。ほとんどの場合、代替技術を使用することができる。例は、説明に役立つことを意図しており、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定または制限するものではない。
本開示の化合物は、当業者に公知の方法に従って合成される。すべてが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第6,627,215号;同第6,211,162号;同第7,868,162号;同第7,176,191号;同第8,435,960号;および同第6,211,349号;ならびに米国特許出願公開第2017-0191062号;同第2018-0258128号;および同第2018-0353529号に記載されている方法は、本開示の化合物を合成するのに非常に適している。
シチジン2aを、メタノール中のヘキサメチルジシラザン(HMDS)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、および二炭酸ジ-tert-ブチル((BOC)2O)に添加して、BOC保護された化合物Int-2を生成することによって2aの窒素原子を保護する。
n-ブタノールを、N,N-ジイソピルエチルアミン(DIEA)の存在下で、テトラゾールを触媒として用いてTHF中のホスフィンアミド1と反応させる。粗生成物を、ヘキサン、次にヘキサン中の2%酢酸エチルで溶出する中性アルミナ上でクロマトグラフィにかける。純粋な画分を合わせ(TLCによる)、減圧下で蒸発させて残留物にする。
BOC保護された種Int-2を、ジクロロメタン(DCM)/ジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中の試薬2および触媒としてのテトラゾールでビスホスフィニル化して、3を生成する。反応混合物を濃縮して残留物にし、粗生成物を次の工程で直ちに酸化する。
粗生成物3をデカンの存在下にtert-ブチルヒドロペルオキシド(TBTH)で酸化して、ビスホスホナート種4を生成する。トリフルオロ酢酸(TFA)の存在下にDCM中でBOC基の除去を行い、5を生成する。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィにかける。純粋な画分(TLCによる)を合わせ、減圧下で蒸発させて残留物にする。
5をメタノール性水酸化アンモニウム(NH4OH、MeOH)で加水分解して、粗(I)アンモニウム塩(6)を得る。
6の分取HPLCによる精製およびDowex 50WX8-200樹脂による遊離酸への変換を行う。水性溶出液の蒸発によって(I)を得、これを精製水で希釈して、その周囲pHで20%溶液を得る。
Nu-8ナトリウム塩の合成
THF(6L)中の化合物1(1.0kg、3.3222mol)の溶液に、DIEA(1.370mL、8.3055mol)およびテトラゾール(230g、3.3222mol)、続いてTHF中(6L)中のn-ブタノール(275mL、2.99mol)を0℃で12時間滴下する。反応混合物を室温で24時間撹拌する。反応の進行をTLCによってモニターし、反応の完了後、固体を濾別する。濾液を減圧下に40℃で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物を酢酸エチル(5L)に溶解する。有機層を水(3L)およびブライン(2L)で洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物を塩基性アルミナ(Al2O3)でのカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物を石油エーテル中の0~2%のEtOAcで溶出して、化合物2(700g、76.92%)を淡黄色液体として得た。
ヘキサメチルジシラザン(638g、3.964mol)中の化合物3(300g、1.321mol)の溶液にDMAP(16.11g、0.132mol)を添加し、続いてTMSOTf(7.22g、0.039mol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌する。出発物質の完了後、Boc無水物(1.4L、6.605mol)を0℃で1時間添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応物にメタノール(3L)を添加し、続いてトリエチルアミン(1.5L)を0℃で1時間添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得る。粗化合物を酢酸エチル(3L)で希釈し、水(1.0L)およびブライン(1.0L)溶液で洗浄する;有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物を、DCM中0~3%MeOHで溶出するシリカゲル(100-200メッシュ)化合物のカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物4(180g、31.89%)をオフホワイト色固体として得る。
THF(1.0L)中の化合物4(180g、0.421mol)の撹拌溶液に、DIEA(348mL、2.105mol)およびテトラゾール(176g、2.526mol)を0℃で添加する。得られた反応混合物に、THF(800mL)中の化合物2(519g、1.896mol)の溶液を0℃で1時間滴下する。反応混合物を室温で16時間撹拌する。反応の完了後、デカン中のtert-ブチルペルオキシド(505mL、5M)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で6時間撹拌する。反応をTLCによってモニターする。反応の完了後、反応混合物を40℃で濃縮し、酢酸エチル(3L)で希釈し、水(1L)およびブライン(1L)溶液で洗浄する。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物(350g粗)を得る。粗化合物を、DCM中0~5%MeOHで溶出するシリカゲル(100~200メッシュ)カラムによるカラムクロマトグラフィによって精製する。収集したすべての純粋な画分を濃縮して、純粋な化合物6(220g、64.83%)を赤ワイン色の液体として得る。
DCM(4.4L)中の化合物6(220g、0.273mol)の溶液にTFA(210mL、2.732mol)を0℃で滴下する。反応混合物を室温で24時間撹拌する。反応をTLCによってモニターする。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物をシリカゲル(230-400メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製する。化合物をDCM中0~10%MeOHで溶出する。収集したすべての純粋な画分を濃縮して、純粋な化合物7(170g、84.67%)を淡黄色液体として得る。
MeOH(5.0L)中の化合物7(720g、1.1900mol)の撹拌溶液に、0℃でアンモニア水溶液(600mL)を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌する。反応をTLCによってモニターする。反応の完了後、減圧下でMeOHを蒸発させ、水層をDCM(1.5L)で洗浄する。水層をDowex-H+樹脂に通す。水を減圧下で除去して、Nu-8(260g、43.84%)をオフホワイト色固体として得る。
水(2.6L)中の化合物Nu-8(260g、0.478mol)の撹拌溶液に、1N NaOH(950mL)を0℃で滴下する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応をTLCによってモニターする。反応の完了後、水層をDCM(1.5L)で洗浄する。水層を減圧下で蒸発させて、Nu-8ナトリウム塩(265g、93%)をオフホワイト色固体として得る。
ハムスターにおける急性放射線によって誘発された口腔粘膜炎の治療のためのNu-8の試験
本試験の目的は、ハムスターの急性放射線によって誘発された口腔粘膜炎の治療におけるNu-8の有効性を試験することであった。
この試験は、Watertown,MAにあるBiomodelsのAAALAC施設で実施された。この試験の生存中の部分は、2019年8月13日から2019年9月11日まで行われた。この試験の承認(承認番号19-0611-1)をBiomodels IACUCから取得した。実験動物福祉局(Office of Laboratory Animal Welfare)(OLAW)の保証番号はA4591-01であった。
試験開始時の平均体重(±SD)が92.83±3.36gで、5~6週齢の正常な雄性シリアゴールデンハムスター(Charles River Laboratories)を使用した。動物を、耳パンチを使用して個別に番号付け、小さな群に収容した。試験開始前に動物を順化させた。この期間中、状態のよくない動物を除外するために、動物を毎日観察した。
試験は、70±5°Fの温度および50±20%の相対湿度で、濾過された空気が供給される動物室で実施した。動物室を、1時間あたり最低でも12~15回の空気交換を維持するように設定した。動物室は、自動タイマーで12時間オンと12時間オフの明暗サイクル、薄明なしとした。Bed-O-Cobs(登録商標)寝床を使用した。寝床は少なくとも週に1回交換した。ケージ、蓋、ボトルなどは市販の洗剤で洗浄し、空気乾燥させた。市販の消毒剤を使用して、表面およびフードに導入された物質を消毒した。床は毎日掃除し、市販の洗剤で少なくとも週に2回モップ掛けした。壁とケージラックは、少なくとも月に1回、希薄な漂白剤溶液を用いてスポンジで拭いた。試験、用量、動物番号および処置群を特定するために必要な適切な情報が記載されたケージカードまたはラベルをすべてのケージに付けた。試験中、温度と相対湿度を記録し、記録を保持した。
動物には、Purina Labdiet(登録商標)5053滅菌齧歯動物用飼料を与えた。食物と滅菌水は自由に摂取させた。
動物を、照射前に、無作為におよび前向きに、それぞれ8匹の動物からなる3つの群に分けた。各動物は、個々の番号に対応する耳パンチによって識別した。ケージカードを使用して、試験番号(LKW-01)、処置群番号および動物番号が記された各ケージまたはラベルを識別した。
1.毎日新鮮調製する。必要量の化合物を量り取り、生理食塩水に溶解する。溶液のpHを約3.5(pH範囲3~4)に下げるようにクエン酸で滴定する。
2.第1群の動物に投与するビヒクルも、クエン酸で約3.5のpH(pH範囲3~4)に滴定した。
0日目に実施した単回の放射線(40Gy)を使用して粘膜炎を誘発した。放射線は、10cmの焦点距離で160キロボルトの電位(18.75ma)源を使用して生成し、3.0mmのAl濾過システムで硬化した。照射は、2~2.5Gy/分の速度で左頬袋粘膜を標的とした。照射の前に、動物をケタミン(160mg/kg)およびキシラジン(8mg/kg)の腹腔内注射で麻酔した。左頬袋を反転させ、固定し、鉛シールドを使用して単離した。
6日目から開始してその後2日おきに(8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28日目)、各動物の写真を撮影し、粘膜炎のスコアを評価した。粘膜炎の評価のために、動物を吸入麻酔薬で麻酔し、左頬袋を反転させた。粘膜炎を、正常の場合の0から重度の潰瘍の場合の5にわたる検証済みの写真スケール(図1A~1F)との比較によって視覚的に採点した(臨床スコアリング)。説明のために、このスケールを以下のように定義する:
盲検化した写真を使用して、マン-ホイットニー順位和検定と臨界値0.05のカイ二乗解析を使用して、処置群間の統計的差異を決定した。主に麻酔薬の投与の結果として、最大10%までの動物の死亡が発生し得ると予想された。ただし、28日目に生存していると予想される動物の数(処置群あたり6匹)は、統計的評価のために許容されると見なされた。
24匹の雄性シリアゴールデンハムスターをこの試験で使用した。0日目に2~2.5Gy/分の速度での左頬袋に対する40Gyの急性放射線量によって粘膜炎を誘発した。これは、動物を麻酔し、左頬袋を反転させ、動物の体の残りの部分を鉛シールドで保護することによって達成された。粘膜炎を、6日目から開始し、続けて28日目まで1日おきに臨床的に評価した。粘膜炎の重症度スコアが4以上に達したハムスターには、ブプレノルフィン0.5mg/kg SCを1日2回48時間、またはスコアが4を下回るまで投与した。
生存
試験中に予期せぬ動物の死亡が1例あった;第3群の動物No.22は、0日目の照射が不完全であったため犠死させた。
すべての群の動物について、1日あたりの平均体重変化率データを図2に示す。動物は、試験期間を通して着実に体重が増加した。ビヒクル群と比較して、第3群の動物は、曲線下面積(AUC)分析とそれに続くホルム-シダックの多重比較事後検定による一元配置分散分析での評価を使用して決定した場合、統計的に有意に低い平均体重変化率(p<0.05)を示した。
毎日の平均粘膜炎スコアを図3に示す。ビヒクル群で観察された最大平均粘膜炎スコアは3.00±0.00であり、18日目に最初に観察された。1%Nu-8をTIDで投与された動物(第2群)は、18日目に2.88±0.13のピーク平均粘膜炎スコアを経験した。10%Nu-8をTIDで投与された動物(第3群)は、16日目と18日目に2.29±0.18のピーク平均粘膜炎スコアを経験した。Nu-8で処置された両方の群の動物によって疾患発症の多少の減少が示されたが、10%濃度で投与された動物(第3群)ではさらにそれが認められた。実際に、ビヒクルを投与された動物と比較して、10%Nu-8を投与された動物によって疾患の重症度の堅固な緩和が示された。
対照群と処置群の間で観察された差の有意性を、カイ二乗解析を使用して群間で粘膜炎スコアが3以上と3未満の日数を比較することによって評価した。この解析の結果を、試験期間全体(28日目まで)について表3および図4に示す。試験の過程にわたって(表3、図4)、ビヒクル群における動物のスコアが3以上の日数の割合は52.08%であった。スコアが3以上の日数の割合は、ビヒクル対照群と比較して、10%Nu-8を投与された動物で統計的に差があった。
マン‐ホイットニー順位和分析を使用して粘膜炎の重症度の分析を行い、各評価日に処置群の視覚的粘膜炎スコアをビヒクル対照群と比較した。この分析の結果を表4に示す。この分析では、粘膜炎スコアが意味を持つと見なされるまでに、一般に粘膜炎スコアの2日間の有意な減少が必要である。1%Nu-8を投与された動物(第2群)は、ビヒクル対照群と比較して、粘膜炎スコアの1日の有意な改善を示した。10%Nu-8を投与された動物(第3群)は、この評価方法を使用して複数の日数の有意な改善を示した。
各評価日の潰瘍性粘膜炎を有する各群の動物の割合を表5に示す。この評価は、処置のいずれの日が潰瘍性粘膜炎の経過に最大の影響を及ぼしたかを明らかにすることを目的とした。Nu-8処置は、この試験で使用した両方の用量濃度で、ビヒクル投与動物と比較して低い潰瘍形成率を示した日が多数あった(ビヒクルと比較してより低い潰瘍形成率は、疾患の重症度の改善と解釈することができる)。
1.試験中に予期せぬ動物の死亡が1例あった
2.動物は、試験期間を通して着実に体重が増加した。ビヒクル群と比較して、第3群の動物は、曲線下面積(AUC)分析とそれに続くホルム-シダックの多重比較事後検定による一元配置分散分析での評価を使用して決定した場合、統計的に有意に低い平均体重変化率(p<0.05)を示した。
3.Nu-8で処置された両方の群の動物によって疾患発症の多少の減少が示されたが、10%濃度で投与された動物(第3群)ではさらにそれが認められた。実際に、ビヒクルを投与された動物と比較して、10%Nu-8を投与された動物によって疾患の重症度の堅固な緩和が示された。
4.ビヒクル群における動物のスコアが3以上の日数の割合は52.08%であった。スコアが3以上の日数の割合は、ビヒクル対照群と比較して、10%Nu-8を投与された動物で有意に低かった。
5,1%Nu-8を投与された動物(第2群)は、ビヒクル対照群と比較して、粘膜炎スコアの1日の有意な改善を示した。10%Nu-8を投与された動物(第3群)は、この評価方法を使用して複数の日数の有意な改善を示した。
6.この試験で使用した両方の用量濃度でNu-8処置を投与された動物が、ビヒクル投与動物と比較して低い潰瘍形成率を示した日が多数あった(ビヒクルと比較してより低い潰瘍形成率は、疾患の重症度の改善と解釈することができる)。
セルロースゲルの配合
以下の工程は、100g規模で遊離酸としてのNu-3の溶液を使用してセルロースゲルを調製するために使用される。
1.水の一部にNu-3を添加し、均一になるまで混合する。
2.塩化ナトリウムを添加し、均一になるまで混合する。
3.4%NaOHを使用してpHを1.5(許容範囲1.4~1.6)に調整する。
4.残りの水を添加し、均一になるまで混合する。
5.ヒドロキシエチルセルロース粉末(Natrosol 250 HHX PH、Ashland)を混合プロペラの渦に緩やかに添加する。
6.ポリマーゲルが透明になるまで混合を続ける(約45~60分)。
脂肪アルコール(FA)ゲルの配合
以下の手順は、100g規模の二ナトリウム塩としてのNu-3の溶液を使用してFAゲルを調製するために使用される。
1.水の一部にNu-3を添加し、均一になるまで混合する。
2.10%HClを使用してpHを1.5(許容範囲1.4~1.6)に調整する。
3.残りの水を添加し、均一になるまで混合する。
4.別の容器で、セトステアリルアルコール(Crodacol CS 50 NF、Croda)とセテアレス-20(Cetomacrogol 1000 NF、Croda)を組み合わせ、ホットプレート上で約60℃に加熱し、混合して脂肪アルコールと界面活性剤を溶融する。約60℃で保持する。
5.プロペラミキサーで混合しながら、ホットプレート上でAPI溶液を約60℃に加熱する。
6.プロペラミキサーで混合しながら、脂肪アルコール/界面活性剤混合物をAPI溶液に添加する。プロペラミキサーを取り除き、容器を熱源から取り出し、高せん断混合を開始する。
7.ゲルが冷えて濃厚になるので(約45~50℃)、高せん断混合を続ける。
8.ゲルが濃厚になりすぎてホモジナイザで混合できない場合は、高せん断混合を停止し、ゲルが35~40℃に達するまでプロペラミキサーで混合を続ける。
評価のためのビヒクルゲル
評価のために3つのビヒクルゲルを調製する。Nu-3の存在をシミュレートするためにリン酸ナトリウムを使用し、ベンジルアルコールを抗菌防腐剤として使用する。それらの組成を表7に要約する。
高強度Nu-3 FAゲル:製剤および安定性
口腔粘膜炎を有するヒト患者のNu-8治療
ヒト患者を、口腔粘膜炎を有すると同定する。有効量のNu-8を含む液体溶液の形態の医薬組成物を、患者の口腔に直接局所的に投与する。症状が緩和または改善されるまで患者を観測し、そのような投与が治療に必要または有用であると判断された場合、医薬組成物をさらに1回以上投与してよい。
Claims (36)
- 口腔粘膜炎の治療を必要とする患者において口腔粘膜炎を治療する方法であって、有効量のビスホスホシンまたはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記ビスホスホシンがNu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択される、方法。
- 前記投与が局所投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記局所投与が前記患者の口腔に適用される、請求項2に記載の方法。
- 前記投与が、ゲル、軟膏、油、溶液、懸濁液、乳濁液または他の粘性組成物中の前記ビスホスホシンを使用して実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、含嗽液中の前記ビスホスホシンを使用して実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が少なくとも1つのさらなる活性成分を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記ビスホスホシンが薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が複数回投与レジメンとして実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が1日1回以上実施される、請求項8に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 口腔粘膜炎の治療を必要とする患者において口腔粘膜炎を治療する方法であって、ビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を前記患者の口腔に局所投与することを含み、前記ビスホスホシンがNu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択される、方法。
- 前記投与が、ゲル、軟膏、油、溶液、懸濁液、乳濁液または他の粘性組成物中の前記ビスホスホシンを使用して実施される、請求項11に記載の方法。
- 前記投与が、含嗽液中の前記ビスホスホシンを使用して実施される、請求項11に記載の方法。
- 前記ビスホスホシンが約1%~約20%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記ビスホスホシンが約5%~約15%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項14に記載の方法。
- 前記ビスホスホシンが約30%~約50%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項11に記載の方法。
- 前記投与が複数回投与レジメンとして実施される、請求項11に記載の方法。
- 前記投与が1日1回以上実施される、請求項11に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項11に記載の方法。
- ビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、口腔粘膜炎を治療するための医薬組成物であって、前記ビスホスホシンがNu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択される、医薬組成物。
- 前記ビスホスホシンが約1%~約20%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記ビスホスホシンが約5%~約15%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記ビスホスホシンが約30%~約50%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が希釈剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が、水、グリセロール、マンニトール、および生理食塩水から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記生理食塩水がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が、約1%~約10%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が、約1%~約15%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が、約1%~約20%(重量/重量)の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項24に記載の医薬組成物。
- 口腔粘膜炎の治療を必要とする患者において口腔粘膜炎を治療する方法であって、有効量の請求項20に記載の医薬組成物を前記患者の口腔に局所投与することを含む、方法。
- 前記医薬組成物が約pH1.5~約pH4のpHを有する、請求項30に記載の方法。
- 前記医薬組成物が約pH3~約pH4のpHを有する、請求項30に記載の方法。
- 口腔粘膜炎を治療するのに使用するための、Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択されるビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩。
- 口腔粘膜炎を治療するための薬剤を製造するための、ビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 口腔粘膜炎を治療するのに使用するための、Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択されるビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 口腔粘膜炎を治療するための薬剤を製造するための、Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5、およびNu-8からなる群より選択されるビスホスホシン、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用。
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