CN112839662A - 用于治疗口腔粘膜炎的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了用于治疗患者的口腔粘膜炎的方法和包含双磷脂素的药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月17日提交的美国临时专利申请序列号62/746,943的优先权,其通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及双磷脂素(Bisphosphocin)用于预防和治疗患者的口腔粘膜炎的用途。
背景技术
口腔粘膜炎是一种以口腔中的炎症和溃疡为特征的病症。口腔粘膜炎是接受癌症化学疗法或放射治疗的患者中的一种常见并发症。口腔粘膜炎可以导致多种问题,包括疼痛、由于无法进食而引起的营养问题,以及由于粘膜的开放性溃疡引起的感染风险增加。口腔粘膜炎还可以对癌症患者的生活质量产生显著影响,并且可以限制某些治疗选项的有效性(即,需要减少后续化疗剂量)。口腔粘膜炎也是骨髓移植的重要副作用。
临床上,粘膜炎的发展经历三个阶段,包括:(1)早期疼痛性粘膜红斑,其可以通过局部麻醉药或非麻醉性镇痛药缓解;(2)疼痛性溃疡并形成假膜,并且疼痛的强度常常需要肠胃外麻醉性镇痛;(3)自发愈合,其发生在停止抗肿瘤治疗后约2至4周。
口腔粘膜炎通常难以治疗,并且现行的方法不能适当地控制。当前的估计表明,仅在美国,每年就有超过500,000名患者罹患口腔粘膜炎。考虑到患者通常接受多个周期的化学疗法和/或放射疗法,估计在美国每年发生超过1,000,000例口腔粘膜炎。口腔粘膜炎的发生率取决于肿瘤类型、患者年龄和口腔健康状况。在这些不同的肿瘤类型中使用的疗法是重要的因素,其中激进的化学疗法方案与更高的口腔粘膜炎发病率相关。年轻的患者也有更高的口腔粘膜炎发病率,这可能是由于他们的上皮细胞更新更快,因此对细胞毒性药物的敏感性更高。
当前用于治疗和预防口腔粘膜炎的方法不是最理想的。最常见的方法包括口腔卫生方案、抗炎剂和冷冻保护剂。也使用生物反应调节剂和物理疗法(如冷冻疗法和激光治疗)取得了不同的结果。这些方法中的每一种都取得了有限的成功。例如,在初步研究中报道了使用别嘌呤醇漱口剂、口服硫糖铝浆和己酮可可碱引起口腔粘膜炎的减少。然而,随后的随机和对照研究未能证明使用这些药物有任何治疗益处。此外,氯己定(一种抗菌的漱口剂)已被广泛用于治疗和预防口腔粘膜炎。然而,值得注意的是,氯己定的功效在唾液中显著降低,并且该化合物对革兰氏阴性菌相对无效,所述革兰氏阴性菌倾向于定殖在接受放射疗法的患者的口腔中。此外,至少一项研究已证明氯己定的使用可能是有害的,并导致更高的粘膜炎发生率。进一步,一些研究已证明,在接受骨髓抑制性化学疗法或放射疗法的患者中使用万古霉素糊剂和含有多粘菌素B、妥布霉素和两性霉素B的抗生素锭剂可以减少口腔粘膜炎,以及降低由于α溶血性链球菌引起的败血症的发生率。
当前用于粘膜炎的疗法主要是姑息疗法,并且集中在疼痛控制和营养维持上。然而,最近的数据表明,即使是阿片类也常常不足以控制粘膜炎疼痛。当前,唯一被批准用于口腔粘膜炎的治疗为帕利夫明其应用仅限于在造血干细胞移植之前接受调理疗法的患者中的粘膜炎。
粘膜炎作为生物过程的复杂性不断得到明确。已经提出,该病症代表口腔粘膜细胞和组织、活性氧物种、促炎性细胞因子、细胞凋亡的介质及局部因子(如唾液和口腔微生物群)的连续相互作用。虽然上皮的变性和破坏最终导致粘膜溃疡,但似乎与放射引起的粘膜毒性有关的早期变化发生在内皮和粘膜下结缔组织内。放射1周内对粘膜的电子显微镜评价显示内皮和结缔组织均受损,但上皮没有受损。这种损伤很可能是由自由基的形成所介导的。似乎在放射疗法和化学疗法中,粘膜炎发展的总体机制是相似的。没有数据支持粘膜炎的直接细菌性病原学。数据表明,溃疡性病变的细菌载量跟随着病变的发展,提示继发定殖。
用于治疗口腔疾病(如口腔粘膜炎)的药物的局部应用存在特有的问题。例如,由于流涎和/或食物或液体的摄入,常常很难获得足够使药物有效的粘膜粘附性和口腔内停留时间。肽的局部应用甚至更有问题,因为肽必须对唾液中存在的蛋白水解酶稳定。与药物的局部口腔应用相关的其他困难包括牙齿变色和患者依从性。不容易获得提供良好的粘膜粘附性和口腔内停留时间同时提供高水平的患者依从性的口服药物组合物。当前用于口腔粘膜炎的所有治疗或预防选项都不被认为是最终有效的。
尽管存在解决上述与口腔粘膜炎有关的问题的策略,但是这些策略是不便的,并且具有明显的缺点。因此,仍然需要用于预防和治疗口腔粘膜炎的更好选项。
发明内容
本公开提供在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法,所述方法解决了上面描述的问题和需求。在一些实施方案中,所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
在一些实施方案中,所述施用为局部施用。在一些实施方案中,将局部施用应用至患者的口腔。
在一些实施方案中,使用在凝胶、软膏、油剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或其他粘性组合物中的双磷脂素进行所述施用。在一些实施方案中,使用在漱口剂中的双磷脂素进行施用。在一些实施方案中,向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中,将双磷脂素与药学上可接受的载体一起施用。
在一些实施方案中,以多剂量方案进行所述施用。在一些实施方案中,每天进行一次或多次所述施用。在一些实施方案中,所述患者为人。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法。在一些实施方案中,所述方法包括向患者的口腔局部施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中,双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
在一些实施方案中,使用在凝胶、软膏、油剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或其他粘性组合物中的双磷脂素进行所述施用。在一些实施方案中,使用在漱口剂中的双磷脂素进行所述施用。
在一些实施方案中,双磷脂素以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,双磷脂素以约5%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,双磷脂素以约30%至约50%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
在一些实施方案中,以多剂量方案进行所述施用。在一些实施方案中,每天进行一次或多次所述施用。在一些实施方案中,所述患者为人。
本公开的另一个方面提供一种用于治疗口腔粘膜炎的药物组合物,其包含双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中,双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
在一些实施方案中,双磷脂素以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,双磷脂素以约5%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,双磷脂素以约30%至约50%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
在一些实施方案中,所述药学上可接受的载体为稀释剂。在一些实施方案中,所述稀释剂选自水、甘油、甘露醇和盐水。在一些实施方案中,所述盐水为磷酸盐缓冲盐水。
在一些实施方案中,所述稀释剂以约1%至约10%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,所述稀释剂以约1%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中,所述稀释剂以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法。在一些实施方案中,所述方法包括向患者的口腔局部施用有效量的本公开的药物组合物。
在一些实施方案中,所述药物组合物具有约pH 1.5至约pH 4的pH。在一些实施方案中,所述药物组合物具有约pH 3至约pH 4的pH。
本公开的另一个方面提供一种选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐,其用于治疗口腔粘膜炎的用途。
本公开的另一个方面提供双磷脂素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途。
本公开的另一个方面提供一种药物组合物,其用于治疗口腔粘膜炎的用途,所述药物组合物包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本公开的另一个方面提供药物组合物在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途,所述药物组合物包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
根据本公开的一个实施方案的方法和/或药物组合物的一个优势在于,本公开化合物的活性的作用机理对许多不同的临床相关的致病细菌是有效的,包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。根据本公开的一个实施方案的方法和/或药物组合物的另一个优势在于,对于用有效量的本公开的化合物治疗的患者来说,根据一个实施方案的本公开的化合物是无毒的。
包含本公开的化合物的方法和/或药物组合物的另一个优势在于,这种化合物起效相对较快,因此这种化合物与粘膜溃疡接触的持续时间不需要超过对临床或日常口腔卫生有效的典型持续时间(通常为10秒至5分钟),不过也可以使用更长的治疗时间。
根据本公开的一个实施方案的方法和/或药物组合物的另一个优势在于,这种方法和/或药物组合物可用于治疗由生物膜引起的感染。在由光滑念珠菌(Candidaglabrate)生物膜引起的口腔粘膜炎中描述了这种由生物膜引起的感染。根据本公开的一个实施方案的药物组合物的另一个优势在于,可以在化学治疗期间或之后使用这种药物组合物。
通过阅读如以下更充分描述的根据本公开的化合物和药物组合物及其用途的细节,本公开的这些和其他目的、优势和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
通过参考与附图相结合的描述,将更好地理解本发明的一些实施案的教导,其中:
图1A显示动物的粘膜炎评分为零(0);
图1B显示动物的粘膜炎评分为一(1);
图1C显示动物的粘膜炎评分为二(2);
图1D显示动物的粘膜炎评分为三(3);
图1E显示动物的粘膜炎评分为四(4);
图1F显示动物的粘膜炎评分为五(5);
图2显示动物的平均每日重量变化百分比数据;
图3显示动物的平均每日粘膜炎评分;和
图4显示整个研究中粘膜炎评分≥3的动物天数(animal day)的百分比。
具体实施方式
以下描述的实施方案并不旨在穷举或将本发明限制为以下详细描述中公开的精确形式。相反,选择并描述了实施方案,使得本领域技术人员可以了解和理解本公开的原理和实践。
本公开提供一种在有需要的患者中控制口腔粘膜炎的方法。在一些实施方案中,将有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐施用至患者。
如本文所使用,术语“双磷脂素”是指具有抗微生物活性的一类化合物,包括Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8,或其药学上可接受的盐。美国专利号6,627,215、6,211,162、7,868,162、7,176,191、8,435,960和6,211,349,以及美国专利申请公布号2017-0191062、2018-0258128和2018-0353529(其均通过引用整体并入本文)公开了双磷脂素以及如何制备和使用双磷脂素。术语“双磷脂素”和“本公开的化合物”在本文中可互换使用。
Nu-2的化学名为((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-((羟基(4-羟基丁氧基)磷酰基)氧基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基(4-羟基丁基)磷酸氢酯。Nu-2的分子式为C18H32N2O14P2。Nu-2具有下式:
Nu-3的化学名为(2R,3S)-2-((丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)丁基磷酸氢酯。Nu-3的分子式为C18H32N2O11P2。Nu-3具有下式:
Nu-4的化学名为((2R,3S)-3-((丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸氢酯。Nu-4的分子式为C13H28O9P2。Nu-4具有下式:
Nu-5的化学名为二丁基(氧基双(乙烷-2,1-二基))双(磷酸氢酯)。Nu-5的分子式为C12H28O9P2。Nu-5具有下式:
Nu-8的化学名为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧代磷酰-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸酯。Nu-8的分子式为C17H29N3Na2O10P2。Nu-8的分子量为543.11Da。Nu-8具有下式:
参考本文阐明的具体化合物来描述本公开的化合物。此外,本公开的化合物可以以任何数量的不同形式或衍生物存在,全部在本公开的范围内。替代形式或衍生物包括例如药学上可接受的盐、前药和活性代谢产物、互变异构体,和固体形式,包括但不限于不同的晶体形式、多晶型或无定形固体,包括其水合物和溶剂化物,以及其他形式。
在本文中除非有相反的说明,本公开的化合物的说明包括该化合物的药学上可接受的盐。因此,本公开的化合物可以为药学上可接受的盐的形式,或者可以被配制成药学上可接受的盐。本公开的预期的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。本公开的药学上可接受的盐在施用此类药学上可接受的盐的量和浓度时是无毒的。本公开的这种药学上可接受的盐的制剂可以通过改变本公开的化合物的物理特性来促进其药理学用途,而不阻止其发挥其生理作用。
如本文所使用,对于盐和制剂组分如载体、赋形剂和稀释剂而言,术语“药学上可接受的”是指对患者无害的,并且与其他成分、活性成分、盐或组分相容的那些盐和组分。药学上可接受的包括“兽医学上可接受的”,因此独立地包括人类和非人类哺乳动物应用。
如本文所使用,术语“药学上可接受的盐”是指通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。这些盐包括例如列于药用盐手册(Handbook ofPharmaceutical Salts)中的药学上可接受的盐,其为本领域技术人员已知的。盐的形成可以发生在一个或多个具有不稳定质子的位置。本公开化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
在一些实施方案中,可以由无机酸或有机酸制备本公开化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐。这些无机酸的示例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括但不限于脂肪族、脂环族、芳香族、芳基脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸,其示例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸(mesylic acid)、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、半乳酸(galactic acid)和半乳糖醛酸,仅举几例。药学上可接受的酸式/阴离子盐还包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐和三乙基碘(triethiodide)盐等。
在一些实施方案中,本公开化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌形成的金属盐,或者由N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸和普鲁卡因形成的有机盐。可以通过常规手段,通过用合适的酸或碱处理本公开的化合物,由本公开的化合物制备所有这些盐。药学上可接受的碱式/阳离子盐还包括二乙醇胺盐、铵盐、乙醇胺盐、哌嗪盐和三乙醇胺盐,仅举几例。在一些实施方案中,本公开的药学上可接受的盐包含一价阳离子或二价阳离子。
在一些实施方案中,本公开的药学上可接受的盐选自铵盐、钙盐、钠盐、钾盐、镁盐和钴盐。在一些实施方案中,铵盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸铵。在一些实施方案中,钙盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸钙。在一些实施方案中,钠盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸钠。在一些实施方案中,钾盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸钾。在一些实施方案中,镁盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸镁。在一些实施方案中,钴盐为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧化磷-基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸钴。
可以通过本公开所属领域中已知的标准技术来制备本公开的药学上可接受的盐。例如,可以将本公开化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂中,如含有合适的酸的水溶液或水-醇溶液,然后通过蒸发溶液来分离。在另一个示例中,可以通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。如果特定的化合物为酸,则可以通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐,所述方法包括例如用合适的无机或有机碱处理游离酸。
除了本公开的化合物以外,本公开还包括前药(例如,药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢物)及其药学上可接受的盐。
前药为化合物或其药学上可接受的盐,当所述化合物或其药学上可接受的盐在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用(solvolysis)转化时,将产生期望的活性化合物。通常,前药是无活性的,或者比活性化合物的活性低,但是可以提供一种或多种有利的处理、施用和/或代谢特性。一些前药被酶促活化以产生活性化合物,或者化合物可以进行进一步的化学反应以产生活性化合物。前药可以在一个步骤中由前药形式转变为活性形式,或者可以具有一种或多种中间形式,所述中间形式具有活性或可以是无活性的。
从概念上讲,前药可以被分为两种非排他性类别,包括生物前体前药和载体前药。通常,生物前体前药是与相应活性药物化合物相比无活性或具有低活性的化合物,其含有一个或多个保护基,并通过代谢或溶剂分解作用转化成活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。通常,活性药物化合物的形成涉及以下类型之一的代谢过程或反应:
氧化反应:氧化反应的示例包括但不限于反应如醇、羰基和酸官能团的氧化,脂肪族碳的羟基化,脂环族碳原子的羟基化,芳香族碳原子的氧化,碳-碳双键的氧化,含氮官能团的氧化,硅、磷、砷和硫的氧化,氧化N-脱烷基化,氧化O-和S-脱烷基化,氧化脱氨化以及其他氧化反应。
还原反应:还原反应的示例包括但不限于反应如羰基官能团的还原、醇官能团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原及其他还原反应。
氧化态不变的反应:氧化态不变的反应的示例包括但不限于反应如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、多个键的水合和脱水、脱水反应引起的新原子连接、水解脱卤化、卤化氢分子的去除及其他此类反应。
载体前药为含有转运部分的药物化合物,所述转运部分例如改善摄取和/或对作用部位的定向递送。理想地,对于这种载体前药,药物部分和转运部分间的连接为共价键,前药是无活性的或比药物化合物的活性低,并且前药和任何释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中的转运部分旨在增强摄取的前药,通常转运部分的释放应当是快速的。在其他情况下,期望使用产生缓慢释放的部分,例如某些聚合物或其他部分,如环糊精。这种载体前药通常对于口服施用的药物是有利的。在一些情况下,转运部分提供药物的靶向递送。例如,药物可以与抗体或抗体片段缀合。载体前药可以例如用于改善以下一种或多种性质:增加亲脂性、增加药理作用的持续时间、增加位点特异性、降低毒性和不良反应、和/或改进药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不良的感官或理化性质)。例如,可以通过羟基与亲脂性羧酸的酯化或羧酸基与醇(例如脂肪族醇)的酯化,来提高亲脂性。
代谢物(例如活性代谢物)与如上面所描述的前药(例如生物前体前药)重叠。因此,这些代谢物为药理学活性化合物,或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物,其为由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。其中,活性代谢物为这种药理学活性衍生物化合物。对于前药,前药化合物通常为无活性的,或比代谢产物活性低。对于活性代谢物,母体化合物既可以是活性化合物,也可以是非活性前药。例如,在一些化合物中,一个或多个烷氧基可以被代谢为羟基,同时保持药理活性,和/或羧基可以被酯化,例如葡萄苷酸化(glucuronidation)。在一些情况下,可以存在不止一种代谢物,其中一种或多种中间代谢物被进一步代谢以提供活性代谢物。例如,在一些情况下,由代谢葡萄苷酸化产生的衍生物化合物可以是无活性的或低活性的,并且可以被进一步代谢以提供活性代谢物。
可以使用本领域已知的常规技术来鉴定本公开的化合物的代谢物,并使用测试(如在Bertolini等人;Wermuth(同上)中描述的那些)确定其活性。
本领域技术人员理解,一些化合物可以表现出互变异构现象。在这种情况下,本文提供的化学式仅明确描述了一种可能的互变异构形式。因此,应理解,本公开的化合物旨在代表所描述化合物的任何互变异构形式,而不仅限于化合物结构式所描述的特定互变异构形式。
在试剂为固体的情况下,本领域技术人员理解,化合物和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在,或者可以被配制为共晶,或者可以为无定形形式,或者可以是它们的任意组合(例如部分结晶,部分无定形或多晶型物的混合物),所有这些都旨在落入本公开和特定化学式的范围内。盐是通过酸/碱加成而形成的(即,目标化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应,导致离子电荷相互作用),而共晶是在中性化合物间形成的新化学物种,导致化合物和其他分子物种处于相同的晶体结构中。
在一些情况下,本公开的化合物与酸或碱络合,包括但不限于碱加成盐,例如铵、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺;酸加成盐,例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐;和氨基酸,例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
此外,本公开的化合物旨在涵盖水合形式或溶剂化形式,以及非水合形式或非溶剂化形式。溶剂化物的其他示例包括但不限于与合适的溶剂(如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺等)结合的本公开的化合物。
在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物。如本文所使用,术语“质子化的化合物”是指通过向本公开化合物的质子接受位点加入质子(或带正电荷的氢离子)而被质子化的本公开的化合物。在一些实施方案中,质子接受位点包括本公开化合物的磷酸酯基团,以及本公开化合物的核糖或丁基上的任何其他质子接受位点。
随着在本公开化合物中被质子化的质子接受位点数目的增加,当将本公开的化合物溶解于pH为7的水中时获得的pH将降低,因此可以通过在加入本公开的化合物后测量水溶液的pH,来确定本公开化合物的质子化的量。pH表示溶液中氢离子的浓度。具有高浓度氢离子的溶液具有低的pH,因此是酸性的,而具有低浓度氢离子的溶液具有高的pH,因此是碱性的。在一些实施方案中,本公开的化合物被质子化,使得当溶解于水(pH 7)中时,这种化合物形成pH小于约pH 7至约pH 1的水溶液。如本文所使用,术语“约”在与数值一起使用时应理解为包括所指定的量以及该指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%和0.1%的变化。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有小于约pH 6至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 5至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 4.5至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 4至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 3至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 2至约pH 1的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 3至约pH 5的pH。在一些实施方案中,本公开的化合物为质子化的化合物,当溶解于水中时具有约pH 3至约pH 4的pH。
在一些实施方案中,可以通过在强酸的存在下孵育本公开的化合物来实现质子化。尽管可以通过将质子加入到化合物的反应位点上来使本公开的化合物质子化,但是本公开化合物的其他修饰也是可能的,并且旨在涵盖于如本文所使用的术语质子化的化合物中。在一些实施方案中,可以通过使纯化的、部分纯化的或粗的化合物经受低pH(例如,酸性)环境,来生成本公开化合物的质子化形式。在一些实施方案中,可以用酸使纯化的或粗的化合物质子化,所述酸包括磷酸、硝酸、盐酸和乙酸。
本领域技术人员已知的制备本公开的质子化化合物的其他程序同样被理解为也落入本公开的范围内。在一些实施方案中,当本公开的化合物被质子化后,可以将这些化合物与任何不期望的组分(例如过量的酸)分离。本领域技术人员知道许多将化合物与不期望的组分分离的方法,包括但不限于使用H+阳离子交换剂(例如,H+-SCX)。在一些实施方案中,本公开的化合物可以在质子化之后接受色谱法。在一些实施方案中,在质子化后,将本公开的化合物在聚(苯乙烯-二乙烯基苯)基树脂(例如,Hamilton的PRP-1或3,和PolymerLab的PLRP)上洗脱。
在一些实施方案中,本公开的质子化化合物可以直接使用。在一些实施方案中,可以例如经由沉淀、反相色谱法、渗滤或凝胶过滤进一步处理本公开的质子化化合物,以去除任何过量的酸或盐。在一些实施方案中,可以通过冻干、溶剂蒸发等浓缩本公开的质子化化合物。在一些实施方案中,当混悬于水或盐水中时,本公开的化合物通常表现出约pH 3至约pH 5的pH,这取决于质子化/酸化的水平,该水平由在酸化过程中使用多少酸来确定。在一些实施方案中,可以通过使本公开的化合物穿过带有氢离子的阳离子交换柱来使其质子化。
在一些实施方案中,在本公开的化合物中利用两个丁基来防止或限制本公开化合物的大量核酸酶降解,包括但不限于核酸外切酶降解。在一些实施方案中,放置丁基以保护本公开化合物的核糖。可以使用分析型HPLC评估功能分子的损失,或通过其他合适的方法来确定酸降解的百分比。酸降解通常随时间变化。在一些实施方案中,本公开的化合物也具有核酸酶抗性,这使得这些化合物能够在体内环境中维持活性(例如,pH稳定性)。可以通过本领域技术人员已知的方法(例如质谱法),来确定本公开的化合物在含有核酸酶的环境中的降解百分比。核酸酶降解通常随时间变化。在一些实施方案中,在确定酸或核酸酶降解的程度或速率时使用参比化合物。在一些实施方案中,本公开化合物的稳定性较参比化合物的稳定性高10%、20%、30%、40%、50%、70%、90%、100%、150%、200%、300%、500%或750%。
根据一些实施方案,本公开的化合物可以用作抗微生物剂,其具有抗任何微生物的活性。如本文所使用,术语“微生物(microbe)”、“微生物的(microbial)”和类似术语是指细菌、真菌、原生动物、病毒、酵母等。如本文所使用,术语“抗微生物剂”是指本公开的化合物,其具有杀死或抑制微生物生长,或减弱微生物感染的严重性的能力。本公开化合物有效对抗的细菌的非限制性列表包括但不限于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、缓慢生长细菌和耐酸细菌,以及以下属中包括的任何物种:气球菌属(Aerococcus)、李斯特菌属(Listeria)、链霉菌属(Streptomyces)、衣原体属(Chlamydia)、乳杆菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium)、伯克氏菌属(Burkholderia)、寡养单胞菌属(Stentrophomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、蛛形菌(Arachnid)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、红球菌属(Rhodococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链球菌属(Streptococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、消化球菌属(Peptococcus)、肺炎球菌属(Pneumococcus)、微球菌属(Micrococcus)、奈瑟菌属(Neisseria)、克雷伯菌属(Klebsiella)、库特氏菌属(Kurthia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、沙雷氏菌属(Serratia)、罗思氏菌属(Rothia)、埃希氏菌属(Escherichia)、丙酸菌属(Propionibacterium)、放线菌属(Actinomyces)、螺杆菌属(Helicobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、志贺氏菌属(Shigella)、弧菌属(Vibrio)、梭菌属(Clostridium)、沙门氏菌属(Salmonella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和嗜血杆菌属(Haemophilus)。
本公开化合物有效对抗的真菌的非限制性列表包括但不限于毛癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属(Candida)物种、圆形糠秕孢子菌(Pityrosporumorbiculare)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红毛癣菌(Trichophytonrubrum)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosurn)和断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)。本公开化合物有效对抗的病毒的非限制性列表包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感病毒。
本文所使用的术语“治疗”、“处理”等通常是指获得期望的药理和/或生理作用。对于完全或部分预防疾病或其症状而言,作用可以是预防性的,和/或对于部分或完全治愈疾病(或感染)和/或归因于疾病(或感染)的不良影响而言,作用可以是治疗性的。如本文所用的术语“治疗”、“处理”等也包括但不限于:
(a)预防可能易患但尚未被诊断患有口腔粘膜炎的患者发生口腔粘膜炎;
(b)降低患者发生口腔粘膜炎的风险(例如,在放射或化学疗法治疗后);
(c)抑制口腔粘膜炎的进展或传播;或者
(d)减轻口腔粘膜炎的一种或多种症状。
术语“治疗”、“处理”等也包括预防、抑制或缓解患者口腔粘膜炎的症状。本公开还涉及治疗患有口腔粘膜炎或易患该疾病的患者,或在患有该疾病的患者中减轻口腔粘膜炎的一种或多种症状。如本文所使用,与口腔粘膜炎有关的“症状”包括与该疾病有关的任何临床或实验室表现,并且不限于受试者可以感觉或观察到的表现。还应理解,“治疗”可以包括在患者中确定或诊断口腔粘膜炎之后减轻患者的口腔粘膜炎的症状。
如本文所使用,术语“患者”是指用本公开的化合物治疗的活生物体,包括但不限于任何哺乳动物,例如人、其他灵长类动物(例如猴子、黑猩猩等)、伴侣动物(例如狗、猫、马等)、农场动物(例如山羊、绵羊、猪、牛等)、实验动物(例如小鼠、大鼠等)以及野生和动物园动物(例如狼、熊、鹿等)。
在实施本公开的方法时,将有效量的本公开的化合物施用至有需要的患者。如本文所使用,术语“有效量”在施用的情况下是指本公开的化合物或药物组合物的量,当施用至患者时,其足以预防、减轻或缓解疾病或病症(即,适应症)的一种或多种症状和/或延长被治疗患者的生存期。这种量在被治疗的患者中应当不引起不良事件或只引起很少的不良事件。类似地,这种量在被治疗的患者中应当不引起毒性作用或只引起很少的毒性作用。本领域技术人员将理解,本公开的化合物或药物组合物的量将根据许多因素变化,所述因素包括但不限于本公开的化合物的活性(体外活性,例如本公开的化合物相对于靶标,或动物疗效模型中的体内活性)、动物模型中的药代动力学结果(例如,生物半衰期或生物利用度)、被治疗的患者的类型、患者的年龄、大小、体重和一般身体状况、与患者有关的疾病以及在治疗中采用的给药方案。
在本公开的一些实施方案中,通过确定每千克患者体重本公开化合物的微克值,可以定量递送至有需要的患者的本公开化合物的有效量。在一些实施方案中,施用至患者的本公开化合物的量为每千克(kg)患者体重约0.1至约1000毫克(mg)本公开化合物。在一些实施方案中,施用至患者的本公开化合物的量为每kg患者体重约0.1至约500mg本公开化合物。在一些实施方案中,施用至患者的本公开化合物的量为每kg患者体重约0.1至约300mg本公开化合物。在一些实施方案中,施用至患者的本公开化合物的量为每kg患者体重约0.1至约200mg本公开化合物。在一些实施方案中,施用至患者的本公开化合物的量为每kg患者体重约0.1至约100mg本公开化合物。如本领域普通技术人员所理解,可以使用多剂量。
本公开还提供一种用于治疗口腔粘膜炎的药物组合物。在一些实施方案中,所述药物组合物包含双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中,双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。如本文所使用,术语“药物组合物”是指含有本公开化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂,并且其适合于出于治疗目的而施用于患者。术语“药物组合物”和“制剂”在本文中可互换使用。
在一些实施方案中,所述药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的组分,以提供本公开化合物的改进制剂,包括但不限于一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。载体、赋形剂或稀释剂可以采取多种形式,这取决于施用所期望的制剂形式。
如本文所使用,术语“载体”包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖如乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉类、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒、作为溶剂或用于混悬液的药学上可接受的液体,包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、盐水溶液、葡萄糖溶液、汉克溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。
如本文所使用,术语“赋形剂”通常包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂和表面活性剂,可以选择它们以促进通过特定途径施用化合物。合适的赋形剂还可以包括例如胶体二氧化硅、硅胶、滑石粉、硅酸镁、硅酸钙、硅铝酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、大晶体纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、syloid、stearowet C、氧化镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油、矿物油、聚乙二醇(例如PEG4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠(sodium docusate)、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨酸酯(例如聚山梨酯80)、西曲溴铵(cetrimide)、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨糖醇脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、二碱式磷酸钙(dibasic calcium phosphate)、三碱式磷酸钙(tribasic calcium phosphate)、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油、聚葡聚糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
如技术人员所理解的,根据本公开可以使用本领域中已知的任何稀释剂。在本公开的一些实施方案中,稀释剂为水溶性的。在本公开的一些实施方案中,稀释剂为水不溶性的。如本文所使用,术语“稀释剂”包括但不限于水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、右旋糖、甘油、乙醇、乙酸钠或乙酸铵缓冲溶液等,及其组合。
在一些实施方案中,药物组合物为人药物组合物。如本文所使用,术语“人药物组合物”是指旨在施用于人的药物组合物。
在一些实施方案中,本公开的药物组合物为漱口剂形式或与凝胶状载体混合。在一些实施方案中,漱口剂通常包含稀释剂、皂剂、调味剂和/或着色剂的水性混合物。在一些实施方案中,将漱口剂与其他抗菌剂组合。在一些实施方案中,凝胶状载体通常包含水溶性胶凝剂和保湿剂的混合物,并且可以任选地包含其他成分,如甜味剂和防腐剂。在一些实施方案中,漱口剂和凝胶状药物组合物在口腔中提供优异的粘膜粘附性质和停留时间,并具有与高患者顺应性相关的有利的润湿和风味性质。
在一些实施方案中,本公开的药物组合物包含稀释剂,所述稀释剂选自水、甘油、甘露醇、盐水和磷酸盐缓冲盐水。在一些实施方案中,稀释剂为水。在一些实施方案中,水以约65%至约97.5%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
在一些实施方案中,药物组合物进一步包含盐水稀释剂,其中本公开的化合物以约1至约20%,如约1至约10%的浓度溶解,并且其中pH通常为约1.25至约5,如1.5、2、3和4的值。在一些实施方案中,可以通过任何药学上可接受的手段,如通过加入有效量的10%HCl来调节pH。
在一些实施方案中,漱口剂药物组合物为用于除臭、提神和/或抗菌作用的非无菌水溶液。在一些实施方案中,漱口剂药物组合物包含醇作为防腐剂和半活性成分。在一些实施方案中,醇的量为18至26%,并且在一些实施方案中,所述药物组合物的其余部分主要由水组成。在一些实施方案中,所述漱口剂包含以有效治疗或预防口腔粘膜炎的量存在的一种或多种双磷脂素。
在一些实施方案中,本文公开的凝胶和漱口剂药物组合物可用于治疗由生物膜引起的感染。当单个微生物附着于水合的表面并作为其他微生物的粘附细胞基质生长时,则形成生物膜。在一些实施方案中,生物膜形成紧密堆叠的微生物细胞群落,周围环绕着分泌的聚合物。在一些实施方案中,众所周知,生物膜难以治疗并且与口腔粘膜炎有关。因此,本公开的一些实施方案包括由生物膜引起的感染的治疗。
本公开的一些实施方案包括一种用于治疗或预防由生物膜引起的口腔粘膜炎的方法,所述方法包括向有需要的患者的口腔施用有效量的漱口剂药物组合物,所述漱口剂药物组合物包含双磷脂素或其药学上可接受的盐或其任何组合,所述双磷脂素或其药学上可接受的盐或其任何组合以约1至约10%的浓度溶解于选自盐水和磷酸盐缓冲盐水的稀释剂,pH通常为约1.25至约5,其他实施方案为pH 1.5至约pH 4,或约pH 3至约pH 4。
在一些实施方案中,双磷脂素和/或药物组合物适合通过任何合适的手段施用于患者,所述手段包括但不限于用于施用常规抗微生物剂的那些手段。本公开的双磷脂素和/或药物组合物可以使用普通技术人员会考虑的任何合适途径来施用,所述途径包括但不限于口服、静脉内(“IV”)注射或输注、皮下(“SC”)、肌肉内(“IM”)、皮内、透皮、经皮、皮下、局部和粘膜。这样的剂型应使得双磷脂素能够到达靶细胞。其他因素在本领域中是熟知的,并且包括考虑因素如毒性和阻碍双磷脂素发挥其作用的剂型。技术和制剂通常可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott,Williams andWilkins,Philadelphia,Pa.,2005。
在一些实施方案中,本公开的化合物和/或药物组合物适合于局部施用。如本文所使用,术语“局部施用”是指将本公开的化合物施用于患者的皮肤表面或粘膜,以使本公开的化合物穿过皮肤层或粘膜。术语局部施用还涵盖经皮施用和经粘膜施用。如本文所使用,术语“经皮”是指本公开的化合物穿过患者的至少一个皮肤层或粘膜。如本文所使用,“经粘膜”是指本公开的化合物穿过患者的粘膜。除非另有说明或暗示,术语“局部施用”、“经皮施用”和“经粘膜施用”在本文中可互换使用。
用于在患者体内将生物活性化合物递送至微生物的多种局部递送系统是本领域熟知的。通过选择本领域中合适的载体,这种系统包括但不限于洗剂、霜剂、凝胶、油剂、软膏、溶液剂、混悬剂、乳剂等。在一些实施方案中,本公开的化合物以包含多元醇的凝胶的形式施用。在一些实施方案中,本公开的化合物以漱口剂的形式施用。
在一些实施方案中,合适的载体包括但不限于植物油或矿物油、白矿脂(例如白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(例如大于C12)。在一些实施方案中,选择载体,以使得本公开的化合物是可溶的。在一些实施方案中,如果需要,还可以包含乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂。在一些实施方案中,有机溶剂或共溶剂(如乙醇或丙醇)可以用在本公开的双磷脂素和/或药物组合物中。在一些实施方案中,溶剂的蒸发在处理过的表面上留下残留物,以抑制再感染。在一些实施方案中,使用适合于被渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域公知的,并且包括但不限于胆汁盐和夫西地酸衍生物。在一些实施方案中,可以使用清洁剂以促进渗透。在一些实施方案中,由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制用于局部施用的霜剂,其中将溶解于少量溶剂(例如油)中的本公开化合物混合在混合物中。在一些实施方案中,所使用的特定局部递送系统取决于微生物的位置。
在一些实施方案中,还可以将其他材料加入到本公开的局部药物组合物中,所述材料具有另外的保湿作用,并改善药物组合物的稠度。这种化合物的示例包括但不限于鲸蜡基酯蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵盐-15(quaternium-15)、保湿剂、挥发性甲基硅氧烷流体和聚二有机硅氧烷-聚氧化烯。参见例如美国专利号5,153,230和4,421,769。在一些实施方案中,如果期望药物组合物具有另外的清洁作用,则可以加入化学物质,如十二烷基硫酸钠或羧酸的金属盐。
在一些实施方案中,许多非挥发性润肤剂可用于本公开的药物组合物中。这种非挥发性润肤剂的非限制性示例列于McCutcheon’s中。在一些实施方案中,非挥发性润肤剂包括硅酮、烃、酯及其混合物。在一些实施方案中,所述酯包括单官能和双官能脂肪酸的酯,所述脂肪酸被醇和多元醇(即,具有两个或多个羟基的醇)酯化。在一些实施方案中,将长链脂肪酸的长链酯(即,用C10-40脂肪醇酯化的C10-40脂肪酸)用于本公开的药物组合物中。可用于本公开药物组合物中的酯的非限制性示例包括但不限于选自己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸肉豆蔻酯、二硬脂酸乙二醇酯、棕榈酸2-乙基己酯、新戊酸异癸酯、C12-15醇苯甲酸酯、二-2-乙基己基马来酸酯、二十六烷基棕榈酸酯(cerylpalmitate)、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂醇硬脂酸酯、十六烷基硬脂酸酯、山嵛醇山嵛酸酯(behenyl behenrate)及其混合物的那些。
可用于本公开药物组合物的硅酮润肤剂的示例包括但不限于聚烷基硅氧烷、环聚烷基硅氧烷和聚烷基芳基硅氧烷。合适的市售可得聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷,也被称为二甲硅油(dimethicone),其非限制性示例包括由General Electric Company销售的VicasilTM系列和由Dow Corning Corporation销售的Dow CorningTM 200系列。市售可得的聚烷基硅氧烷包括环甲基硅氧烷(Dow CorningTM 244液体、Dow CorningTM 344液体、DowCorningTM 245液体和Dow CorningTM 345)等。合适的市售可得的三甲基甲硅烷氧基硅酸盐作为与二甲硅油的混合物,以Dow CorningTM 593液体出售。聚二甲基硅氧醇(dimethiconol)也可用于本公开的药物组合物中,其为羟基封端的二甲基硅氧烷。合适的市售可得聚二甲基硅氧醇通常作为与二甲硅油或环甲硅油(cyclomethicone)的混合物(例如Dow CorningTM 1401、1402和1403液体)出售。合适的市售可得聚烷基芳基硅氧烷包括SF1075甲基苯基液体(由General Electric Company销售)和556化妆品级苯基三甲硅油液体(由Dow Coring Corporation销售)。
适合于在本公开的药物组合物中使用的烃包括但不限于具有约10至约30个碳原子的直链和支链烃。在一些实施方案中,直链和支链烃具有约12至约24个碳原子。在一些实施方案中,直链和支链烃具有约16至约22个碳原子。这种烃材料的非限制性示例包括十二烷、角鲨烷、胆固醇、5氢化聚异丁烯、二十二烷(即,C22烃)、十六烷和异十六烷(由Presperse,South Plainsfield,N.J.以PermethylTM 101A销售的市售可得的烃)等。
在一些实施方案中,本公开的局部药物组合物包含丙二醇。在一些实施方案中,丙二醇用作表面活性剂,并帮助本公开化合物的渗透、接触和吸收。在一些实施方案中,丙二醇用作防腐剂。在一些实施方案中,本公开的药物组合物包含非离子表面活性剂,例如聚山梨酯。通过进一步降低表面张力,这种表面活性剂提供了本公开的药物组合物与粘膜的更好的表面接触。
还可以任选地将本公开的局部药物组合物与亲脂相,例如乳剂和脂质体分散体一起配制。在一些实施方案中,脂质体制剂可以延长本公开化合物的循环时间,增加本公开化合物的渗透性,并改善本公开的化合物作为抗微生物剂的整体功效。在一些实施方案中,本公开的化合物可以与脂质、阳离子脂质或阴离子脂质组合。在一些实施方案中,所得的乳剂或脂质体混悬剂与pH稳定性质的本公开化合物一起可以有效地提高本公开药物组合物的体内活性半衰期。适合于与本公开的药物组合物一起使用的阴离子脂质的示例包括但不限于心磷脂,二肉豆蔻酰基、二棕榈酰基、二油酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和阴离子形式的胆固醇。
在一些实施方案中,将本公开的化合物掺入脂质体中。在一些实施方案中,在这些脂质体中使用中性脂质、胆固醇和/或聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中,脂质体组合物由部分氢化的大豆磷脂酰胆碱(PHSC)、胆固醇、甲氧基封端的PEG(mPEG)和/或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)组成。可以根据本领域已知的任何合适的方法来制备脂质体。
在一些实施方案中,本公开的双磷脂素和/或药物组合物适合于口服施用。如本文所使用,术语“口服施用”是指将本公开的化合物施用至患者的口腔以摄入胃肠道。在一些实施方案中,本公开的药物组合物可以被配制成常规的口服剂型,包括但不限于胶囊、片剂、粉末剂和液体制剂如混悬剂、溶液剂、酏剂、糖浆、浓缩滴剂等。在一些实施方案中,可以将本公开的化合物与固体赋形剂组合,任选地研磨所得的混合物,以及如果需要,在加入合适的助剂后任选地处理颗粒的混合物,以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液剂(例如水溶液、醇溶液或油性溶液)等。在一些实施方案中,适合于在本公开的口服药物组合物中使用的赋形剂包括但不限于填充剂如糖,包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇;纤维素制剂,例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮);和油性赋形剂,包括植物油和动物油,如向日葵油、橄榄油或鱼肝油。在一些实施方案中,本公开的口服药物组合物还可以含有崩解剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,如海藻酸钠;润滑剂,如滑石粉或硬脂酸镁;增塑剂,如甘油或山梨糖醇;甜味剂,如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜;天然或人工调味剂,例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂;或染料或颜料,其可以用于确定或表征不同的剂量或组合。在一些实施方案中,本公开的口服药物组合物还可以含有具有合适的包衣的糖衣丸芯。在一些实施方案中,可以使用浓缩的糖溶液,其可以任选地含有例如阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆(lacquer)溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。
在一些实施方案中,可以口服使用的本公开的双磷脂素和/或药物组合物包括但不限于由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊(“gelcaps”),以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。在一些实施方案中,推入配合胶囊可以含有本公开的化合物,所述化合物与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在包括软胶囊的一些实施方案中,可以将活性化合物溶解或混悬在合适的液体中,如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇等。
在一些实施方案中,本公开的双磷脂素和/或药物组合物适合于肠胃外施用。如本文所使用,术语“肠胃外施用”是指本公开的化合物被注射或输入患者中,其包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、心室内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下(subcuticular)、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、脑脊髓内和胸骨内注射和输注。在一些实施方案中,适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以在无菌液体溶液中配制,所述无菌液体溶液包括但不限于生理上相容的缓冲液或溶液,例如盐水溶液、汉克溶液或林格氏溶液。在一些实施方案中,可以将适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物制备成非水性溶液(例如甘油、丙二醇、乙醇、液体聚乙二醇、三醋精、植物油等)中的分散体。在一些实施方案中,溶液还可以含有防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。此外,适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以被配制为固体形式,包括例如冻干形式,并在使用前重新溶解或混悬。在一些实施方案中,经由针头施用药物组合物。
在本公开的一些实施方案中,以多剂量方案施用本公开的化合物和/或药物组合物。如本文所使用,术语“多剂量方案”是指超过一天的治疗时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约2天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约3天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约4天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约5天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约6天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约7天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约14天的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约一个月的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约两个月的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约三个月的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约四个月的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约五个月的时间段。在本公开的一些实施方案中,多剂量方案为长达约六个月的时间段。在本文中可以使用其他时间段。
在本公开的一些实施方案中,将本公开的化合物和/或药物组合物作为长期治疗方案的一部分施用。如本文所使用,术语“长期治疗方案”是指在患者的一生中在长期的一段时间内用本公开的化合物治疗。在一些实施方案中,长期治疗为终生治疗。
在本公开的一些实施方案中,以单一剂量施用本公开的化合物和/或药物组合物。在本公开的一些实施方案中,以单一单位剂量(single unit dose)施用本公开的化合物。如本文所使用,术语“单位剂量”为预定量的本公开的化合物。本公开的化合物的量通常等于施用至患者的本公开化合物的剂量,或这种剂量的方便分数,例如这种剂量的一半或三分之一。根据本公开的方法,术语“单一剂量”和“单一单位剂量”包括实施方案,其中可以将本公开的化合物作为单次应用施用和作为多次应用施用。
在一些实施方案中,还可以将本公开的化合物与一种或多种用于治疗相同的疾病或病症的另外的活性成分组合。如本文所使用,术语“活性成分”是指治疗活性化合物及其任何前药,以及化合物和前药的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。在一些实施方案中,这种组合使用包括在不同时间施用本公开的化合物和一种或多种另外的活性成分,或者共同施用本公开的化合物和一种或多种另外的活性成分。在一些实施方案中,可以通过本领域普通技术人员熟知的方法改变组合使用的本公开的化合物或一种或多种另外的活性成分的剂量,例如,相对于单独使用的本公开的化合物或一种或多种另外的活性成分降低给药量。在一些实施方案中,共同施用包括在同一剂型中同时施用本公开的化合物和另外的活性成分,在分开的剂型中同时施用本公开的化合物和另外的活性成分,以及分开施用本公开的化合物和另外的活性成分。基于用本公开化合物的治疗,本领域技术人员可以确定要给予的另外的活性成分的量。在一些实施方案中,本公开的化合物可以与其他活性成分在本文所述的凝胶或漱口剂药物组合物中共同配制,或者共同施用。
应理解,组合使用包括使用一种或多种另外的活性成分或其他医药学程序,其中一种或多种另外的活性成分或其他医药学程序可以在不同的时间(例如,在短时间内,如在小时(例如1、2、3、4至24小时等)内)施用,或在比本公开的化合物或药物组合物更长的时间(例如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周等)内施用,或与本公开的化合物或药物组合物同时施用。组合使用还包括使用一种或多种另外的活性成分或其他医药学程序(其仅施用一次或不频繁施用,如手术)以及本公开的化合物或药物组合物,所述本公开的化合物或药物组合物在施用一种或多种另外的活性成分或完成其他医药学程序之前或之后在短时间或更长时间内施用。
在一些实施方案中,本公开提供本公开的化合物或药物组合物及一种或多种另外的活性成分的递送,所述另外的活性成分通过不同的施用途径或通过相同的施用途径来递送。在一些实施方案中,用于任何施用途径的组合使用包括在任何药物组合物中递送本公开的化合物或药物组合物及通过相同的施用途径一起递送的一种或多种另外的活性成分,所述任何药物组合物包括药物组合物,其中两种化合物在化学上连接,使得这些化合物在施用时保持其治疗活性。在一些实施方案中,可以将一种或多种另外的活性成分与本公开的化合物或药物组合物共同施用。在一些实施方案中,通过共同施用的组合使用包括施用化学连接的化合物的共同制剂(co-formulation)或制剂,或者在分开的制剂中在彼此的短时间(例如在1小时、2小时、3小时、长达24小时等)内施用两种或更多种化合物,其通过相同或不同的途径施用。在一些实施方案中,分开的制剂的共同施用包括通过经由一种装置(例如相同的吸入装置、相同的注射器等)递送的共同施用,或者在彼此的短时间内由分开的装置的施用。在一些实施方案中,通过相同途径递送的本公开的化合物或药物组合物与一种或多种另外的活性成分的共同制剂包括一起制备材料以使得它们可以通过一种装置施用,包括组合在一种制剂中的分开的化合物,或经修饰的化合物以使得化合物在化学上连接,但仍保持其生物学活性。在一些实施方案中,这种在化学上连接的化合物可以具有在体内基本上保持的连接,或者连接可以在体内断裂,从而使两种活性组分分开。
本公开还提供一种试剂盒。在一些实施方案中,所述试剂盒包含根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐,或根据本公开的药物组合物。如本文所使用,术语“试剂盒”是指任何制品,例如包装、容器等,其含有根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐或根据本公开的药物组合物。在一些实施方案中,将根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐或根据本公开的药物组合物包装在小瓶、瓶、管、烧瓶或贴剂中,其可以进一步包装在盒子、包膜、袋子等中。在一些实施方案中,根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐或根据本公开的药物组合物经美国食品和药物管理局或者美国或美国以外的司法管辖区或地区的类似监管机构批准用于向患者施用。在一些实施方案中,所述试剂盒包括书面使用说明和/或其他说明,表明根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐或根据本公开的药物组合物适合或批准用于向患者施用。在一些实施方案中,将本公开的化合物或组合物以单位剂量或单一单位剂量形式包装,例如单一单位剂量丸剂、胶囊等。在一些实施方案中,所述试剂盒包含分配器。
本公开还提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。如本文所使用,术语“药物”是指根据本公开的药物组合物。在一些实施方案中,所述药物用于治疗口腔粘膜炎。在一些实施方案中,所述药物组合物包含在任何制品中,例如包装、容器等。
实施例
下面描述与本公开有关的实施例。在大多数情况下,可以使用替代技术。实施例旨在阐明而非限制或约束如在权利要求中所阐述的本发明的范围。
实施例1
根据本领域普通技术人员已知的方法合成本公开的化合物。通过引用整体并入本文的美国专利号6,627,215、6,211,162、7,868,162、7,176,191、8,435,960和6,211,349以及美国专利申请公布号2017-0191062、2018-0258128和2018-0353529中描述的方法非常适合于合成本公开的化合物。
实施例2
根据以下方法合成Nu-8:
Nu-8的合成
步骤-1、胺的保护(构成单元(Building Block)关键中间体)
将胞啶2a加入到甲醇中的六甲基二硅氮烷(HMDS)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯和二碳酸二叔丁酯((BOC)2O)中,以通过生成BOC保护的化合物Int-2来保护2a的氮原子。
步骤-2、亚磷酰化试剂的制备(构成单元关键中间体)
在N,N-二异丙基乙胺(DIEA)的存在下,以四唑为催化剂,将正丁醇与亚磷酰胺1在THF中反应。将粗产物在中性氧化铝上进行色谱法,先后用己烷和己烷中2%的乙酸乙酯洗脱。(通过TLC)合并纯级分,并在真空下蒸发至残余物。
步骤-3、关键中间体的偶联
在二氯甲烷(DCM)/二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中,以四唑为催化剂,用试剂2将BOC保护的物种Int-2双亚磷酰化以生成3。将反应混合物浓缩至残余物,并将粗产物立即在下一步中氧化。
步骤-4和5、氧化和氨基脱保护
在癸烷的存在下,将粗产物3用叔丁基过氧化氢(TBTH)氧化,以生成双磷酸酯物种4。在三氟乙酸(TFA)的存在下,在DCM中去除BOC基团以得到5。将粗产物在硅胶上进行色谱法,用乙酸乙酯洗脱。(通过TLC)合并纯级分,并在真空下蒸发至残余物。
步骤-6、磷酸二酯的脱保护
用甲醇氢氧化铵(NH4OH,MeOH)水解5以获得粗的(I)铵盐(6)。
步骤-7和8、纯化
通过制备型HPLC纯化6,并用Dowex 50WX8-200树脂将其转化为游离酸。蒸发水性洗脱液得到(I),将其用纯化水稀释,以提供在其环境pH下的20%溶液。
Nu-8钠盐的合成
化合物-2的合成
向化合物-1(1.0kg,3.3222mol)在THF(6L)中的溶液中加入DIEA(1.370mL,8.3055mol)和四唑(230g,3.3222mol),然后在0℃滴加在THF(6L)中的正丁醇(275mL,2.99mol)持续12h。将反应混合物在室温搅拌24h。通过TLC监测反应进程,并在反应完成后将固体滤出。将滤液在40℃减压蒸发,以得到粗化合物。将粗化合物溶解在乙酸乙酯(5L)中。将有机层用水(3L)和盐水(2L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并减压蒸发溶剂,以获得粗化合物。通过柱色谱法在碱性氧化铝(Al2O3)上纯化粗化合物,用在石油醚中的0-2%EtOAc洗脱化合物,得到作为浅黄色液体的化合物-2(700g,76.92%)。H-NMR(400MHz,chloroform-d)δ4.18–4.07(m,1H),4.02(q,J=6.6Hz,1H),3.93-3.74(m,4H),2.65(td,J=6.5,3.6Hz,2H),1.31–1.23(m,4H),1.18(dd,J=6.8,3.8Hz,12H),0.93(td,J=7.4,3.1Hz,3H)。LC-MS:275(M+H)。
化合物-4的合成
向化合物-3(300g,1.321mol)在六甲基二硅氮烷(638g,3.964mol)中的溶液中加入DMAP(16.11g,0.132mol),然后在0℃加入TMSOTf(7.22g,0.039mol),将所得的反应混合物在室温搅拌1h。在起始原料完成后,在0℃加入Boc-酸酐(1.4L,6.605mol)持续1h,并将反应混合物在室温搅拌16h。向反应物中加入甲醇(3L),然后在0℃加入三乙胺(1.5L)持续1h,并将反应混合物在室温搅拌20h。减压浓缩反应混合物以得到粗化合物。将粗化合物用乙酸乙酯(3L)稀释,并用水(1.0L)和盐水(1.0L)溶液洗涤;有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物。通过柱色谱法硅胶(100-200目)纯化粗化合物,用在DCM中的0-3%MeOH洗脱化合物,得到作为灰白色固体的化合物-4(180g,31.89%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),6.06(t,J=6.2Hz,1H),5.28(d,J=4.3Hz,1H),5.07(q,J=4.6,4.0Hz,1H),4.21(q,J=4.1Hz,1H),3.87(q,J=3.7Hz,1H),3.71–3.49(m,2H),2.32(m,1H),2.03(dt,J=13.0,6.2Hz,1H),1.49(s,18H)。LC-MS:275(M+H)。
化合物-6的合成
在0℃,向搅拌的化合物-4(180g,0.421mol)在THF(1.0L)中的溶液中加入DIEA(348mL,2.105mol)和四唑(176g,2.526mol)。在0℃,向所得的反应混合物中滴加化合物-2(519g,1.896mol)在THF(800mL)中的溶液持续1h。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后,在0℃滴加在癸烷中的叔丁基过氧化物(505mL,5M),并将反应混合物在室温搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后,将反应混合物在40℃浓缩,用乙酸乙酯(3L)稀释,并用水(1L)和盐水(1L)溶液洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,并减压蒸发溶剂,得到粗化合物(350g粗产物)。通过柱色谱法在硅胶(100 200目)柱上纯化粗化合物,用在DCM中的0-5%MeOH洗脱。浓缩所有收集的纯级分,得到作为酒红色液体的纯化合物-6(220g,64.83%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),6.13(t,J=10.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(s,1H),4.26–3.96(m,10H),3.00–2.84(m,4H),2.57–2.79(m,2H),1.70–1.54(m,4H),1.50(s,18H),1.35(m,4H),0.88(qd,J=7.5,2.5Hz,6H);LC-MS:806(M+H)。
化合物-7的合成
在0℃,向化合物-6(220g,0.273mol)在DCM(4.4L)中的溶液中滴加TFA(210mL,2.732mol)。将反应混合物在室温搅拌24h。通过TLC监测反应。反应完成后,减压蒸发溶剂,得到粗化合物。通过柱色谱法硅胶(230-400目)纯化粗化合物。用在DCM中的0-10%MeOH洗脱化合物。将所有收集的纯级分浓缩,得到作为浅黄色液体的纯化合物-7(170g,84.67%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=13.9Hz,2H),6.19(t,J=6.9Hz,1H),5.74(d,J=7.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.10–3.93(m,11H),2.93(q,J=6.2Hz,4H),2.29(d,J=13.1Hz,2H),1.61(h,J=7.1Hz,4H),1.35(p,J=7.3Hz,4H),0.89(dq,J=7.9,4.2Hz,6H);LC-MS:606(M+H)。
Nu-8的合成
在0℃,向化合物-7(720g,1.1900mol)在MeOH(5.0L)中的搅拌溶液中加入氨水溶液(600mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。通过TLC监测反应。反应完成后,减压蒸发MeOH,水层用DCM(1.5L)洗涤。使水层通过Dowex-H+树脂。减压去除水,得到作为灰白色固体的Nu-8(260g,43.84%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),6.08(t,J=6.1Hz,1H),5.95(d,J=7.7Hz,1H),4.76(q,J=5.8Hz,1H),4.15(q,J=4.1Hz,1H),4.08(s,1H),3.83(m,6H),2.43(t,J=5.6Hz,2H),1.67–1.44(m,4H),1.44–1.26(m,4H),0.95–0.82(m,6H),LC-MS:500.15(M+H)。
Nu-8钠盐的合成
在0℃,向化合物-Nu-8(260g,0.478mol)在水(2.6L)中的搅拌溶液中滴加1N NaOH(950mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后,水层用DCM(1.5L)洗涤。减压蒸发水层,得到作为灰白色固体的Nu-8钠盐(265g,93%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.2(bs,1H),7.0(bs,1H),6.16(t,J=4Hz,1H),5.71(d,J=7.6Hz,1H),4.69(bs,1H),3.75(m,1H),3.71(m,1H),3.8(m,4H),2.2(q,1H),1.89-1.96–1.44(m,1H),1.49–1.39(m,4H),1.34–1.23(m,4H),0.88–0.84(m,6H)。
实施例3
Nu-8用于治疗仓鼠中急性放射引起的口腔黏膜炎的研究
本研究的目的在于测试Nu-8用于治疗仓鼠中急性放射引起的口腔粘膜炎的功效。
进行研究的地点
本研究是在马萨诸塞州沃特敦(Watertown)的Biomodels’AAALAC设施进行的。本研究的体内阶段(in-life portion)于2019年8月13日至2019年9月11日进行。本研究的批准书(批准号19-0611-1)是从Biomodels IACUC获得的。实验动物福利办公室(The Officeof Laboratory Animal Welfare,OLAW)保证号为A4591-01。
动物
使用正常雄性叙利亚金仓鼠(Charles River Laboratories),其为5至6周龄,在研究开始时平均体重(±SD)为92.83±3.36g。使用耳号钳将动物单独编号,并分成小组进行饲养。在研究开始之前使动物适应环境。在此期间,每天观察动物,以剔除状况不佳的动物。
饲养
在动物房内进行研究,所述动物房提供经过过滤的空气,温度为70±5°F,相对湿度为50±20%。将动物房设置为保持每小时至少换气12至15次。房间中设置自动定时器,亮/暗周期分别为12小时和12小时,没有黄昏。使用垫料。垫料每周最少更换一次。笼子、顶部、瓶子等用市售洗涤剂洗涤并风干。使用市售消毒剂对引入烟罩(hood)的表面和材料进行消毒。每天清扫地板,并至少每周两次用市售清洁剂擦拭地板。墙壁和笼架每月至少用稀消毒剂溶液擦拭一次。用笼卡或标签标记所有笼子,所述笼卡或标签包含用于识别研究、剂量、动物编号和处理组所必需的适当信息。在研究期间记录温度和相对湿度,并保留记录。
饮食
动物随机化和分配
在放射之前,将动物随机且前瞻性地分为三(3)组,每组八(8)只动物。通过对应于单个编号的耳号钳识别每只动物。使用笼卡来识别每个笼子或标签,其标有研究编号(LKW-01)、处理组编号和动物编号。
测试品/载体(vehicle)的制备和给药
测试品和载体测试品
身份和批号: Nu-8(lot#LWA-03-14)
物理描述: 干燥粉末
来源: Lakewood Amedex,Inc.
载体: 0.9%生理盐水
施用途径: 局部(直接至左颊囊)
给药细节: 0.2mL/剂量-剂量浓度(低)=1%剂量浓度(高)=10%
制剂:
1.每天新鲜配置。称量必要量的化合物,并溶解于生理盐水。用柠檬酸滴定以使溶液的pH降至约3.5(pH范围为3至4)。
2.也将施用至组1的动物的载体用柠檬酸滴定至~3.5的pH(pH范围为3至4)。
测试品的施用
应用的途径和方法: 局部
施用途径的理由: 该施用途径已被用于证明多种实验化合物的功效。
给药的频率和持续时间: TID-第1至28天
施用的剂量: 低=1%
高=10%
粘膜炎诱导
在第0天,使用单次放射(40Gy)来诱导粘膜炎。以10cm的焦距用160千伏电位(18.75-ma)光源产生放射,并通过3.0mm Al过滤系统硬化。放射以2至2.5Gy/分钟的功率靶向左颊囊粘膜。放射前,腹膜内注射氯胺酮(160mg/kg)和甲苯噻嗪(8mg/kg)以将动物麻醉。将左颊囊外翻,固定并使用铅屏隔离。
粘膜炎评分
从第6天开始,此后继续每两天(第8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28天)对每只动物拍照并评价粘膜炎评分。为了评价粘膜炎,将动物用吸入麻醉剂麻醉,并将左颊囊外翻。通过与经验证的照片量表(图1A-图1F)相比较在视觉上对粘膜炎评分,所述量表的范围为代表正常的0至代表严重溃疡的5(临床评分)。用描述性术语,该量表定义如下:
表1-粘膜炎评分
1至2分被认为代表疾病的轻度阶段,而3至5分被认为代表中度至重度溃疡性粘膜炎。在视觉临床评分后,使用标准化技术对每只动物的粘膜拍照。在实验结束时,将照片随机编号,并由两名独立的经训练的观察员评分,所述观察员使用上面描述的量表以盲法(blinded fashion)对图像评分(盲评)。对于每张照片,实际的盲评评分是基于两个观察者评分的平均值。仅记录了来自盲法照片评估的评分,并将其用于统计分析。粘膜炎严重性评分为4或更高的仓鼠每天两次接受丁丙诺啡(0.5mg/kg)皮下施用(SC),持续48小时或直到评分降至4以下。
统计分析
使用盲法照片,使用Mann-Whitney Rank Sum检验和卡方分析(临界值为0.05)确定处理组之间的统计学差异。预期可能发生至多10%的动物死亡,主要是由于施用麻醉剂。然而,预期在第28天仍存活的动物的数量(每个处理组6只)对于统计评价是可接受的。
分析每组仓鼠中具有严重粘膜炎(得分≥3)的天数的差异。在每一天,对动物评分(评价日),将每个处理组中盲评粘膜炎评分≥3的动物的数量与载体对照组进行相比较。以每日基础(daily basis)和累积基础(cumulative basis)分析差异。通过卡方分析确定在药物处理组中具有该得分的仓鼠数量相比于载体对照在统计学上显著更低,确定了处理的成功。
确定了处理组相比于载体对照组的每日粘膜炎评分的秩和差异(rank sumdifference)。对于每个评价日,使用非参数秩和分析(non-parametric rank sumanalysis)将载体对照组的评分与处理组的评分相比较。在第6天至第28天的2天或更多天中,处理组的评分在统计学上显著降低,确定了处理的成功。
为了确定测试品对粘膜炎消退的作用,比较了处理组和对照组的愈合时间。消退定义为不存在溃疡性病变(粘膜炎评分<3)。
研究设计
在研究中使用二十四(24)只雄性叙利亚金仓鼠。在第0天,以2至2.5Gy/min的功率,通过靶向其左颊颊囊的40Gy急性放射剂量引起粘膜炎。这是通过将动物麻醉,将左颊囊外翻,同时用铅屏保护动物身体的其余部分来实现的。从第6天开始对黏膜炎进行临床评价,并隔天继续进行直到第28天。粘膜炎严重性评分为4或更高的仓鼠每天两次接受丁丙诺啡(0.5mg/kg)皮下施用(SC),持续48小时或直到评分降至4以下。
如表2所详细描述,将测试品或载体通过局部应用给予至左颊囊(TID从第1至28天)。在第0天,在放射前1至2小时进行给药。
在第28天,经由吸入CO2将所有动物安乐死,并根据USDA准则通过监测心跳来确认死亡。没有进行终点收集(terminal collection)。表2显示研究设计的详细信息。
表2-研究设计
结果和讨论
存活
在研究期间,有一(1)只动物意外死亡;由于在第0天的放射不完全,处死了第3组的动物#22。
重量变化
图2显示所有组中动物的平均每日体重变化百分比数据。在整个研究期间,动物的重量稳定增加。与载体组相比,第3组中的动物表现出统计学上显著更低的平均重量变化百分比(p<0.05),这通过使用曲线下面积(AUC)分析,然后用Holm-Sidak多重比较事后检验用单向ANOVA评价来确定。
粘膜炎
平均每日粘膜炎评分显示在图3中。在载体组中观察到的最大平均粘膜炎评分为3.00±0.00,其在第18天首次观察到。以TID给予1%Nu-8的动物(第2组)在第18天经历了2.88±0.13的峰值平均粘膜炎评分。以TID给予10%Nu-8的动物(第3组)在第16和18天经历了2.29±0.18的峰值平均粘膜炎评分。在用Nu-8处理的两组中,动物均表现出疾病发作的适度减少,在以10%浓度给药的动物中(第3组)更是如此。事实上,与给予载体的动物相比,给予10%Nu-8的动物表现出疾病严重性的强有力的缓解。
溃疡性粘膜炎的持续时间
使用卡方分析,通过比较各组之间粘膜炎评分≥3和<3的天数,来评价对照组和处理组之间观察到的差异的显著性。整个研究持续期间(直到第28天)的该分析的结果显示在表3和图4中。在研究过程中(表3,图4),载体组中评分≥3的动物天数的百分比为52.08%。与载体对照组相比,在给予10%Nu-8的动物中评分≥3的天数的百分比具有统计学差异。
表3-粘膜炎评分≥3的动物天数的百分比的卡方分析
为了检查临床上显著的粘膜炎(定义为出现开放性溃疡(得分≥3))的水平,将动物表现出评分升高的总天数相加,并表示为每组评分的总天数的百分比。使用卡方分析计算观察到的差异的统计学显著性。
粘膜炎严重性
使用Mann-Whitney秩和分析进行粘膜炎严重性分析,以在评价的每一天比较处理组与载体对照组的视觉粘膜炎评分。分析结果如表4所示。在该分析中,通常需要2天的粘膜炎评分显著降低,才能将其视为有意义。与载体对照组相比,给予1%Nu-8的动物(第2组)显示出一天的粘膜炎评分显著改善。使用该评价方法,给予10%Nu-8的动物(第3组)表现出多天的显著改善。
表4-每日粘膜炎评分的比较
使用Mann-Whitney秩和检验确定在每日粘膜炎评分中观察到的组差异的显著性。该非参数统计学适用于视觉粘膜炎评分量表。显示了每次计算的p值。实心灰色阴影(solidgray shading)表示与载体组相比粘膜炎评分降低(疾病改善),对角线阴影(diagonalline shading)表示粘膜炎评分升高(疾病恶化)。
按日的具有溃疡性粘膜炎的动物的百分比
表5显示在各评价日,各组中具有溃疡性粘膜炎的动物的百分比。该评价旨在阐明处理的哪几天对溃疡性粘膜炎的病程有最大的影响。与给予载体的动物相比,在本研究中使用的两种剂量浓度下,在数天中Nu-8处理的溃疡百分比更低(与载体相比溃疡百分比更低可以解释为疾病严重性的改善)。
表5-按日的粘膜炎评分≥3的溃疡动物的百分比
为了检查临床上显著的粘膜炎(定义为出现开放性溃疡(得分≥3))的水平,确定在研究的各天,在各处理组中表现出开放性溃疡的动物的百分比。实心灰色阴影表示与载体组相比粘膜炎评分降低(疾病改善),对角线阴影表示粘膜炎评分升高(疾病恶化)。
结论
1.在研究期间,有一(1)只动物意外死亡。
2.在整个研究期间,动物的重量稳定增加。与载体组相比,第3组中的动物表现出统计学上显著更低的平均重量变化百分比(p<0.05),这通过使用曲线下面积(AUC)分析,然后用Holm-Sidak多重比较事后检验用单向ANOVA评价来确定。
3.在用Nu-8处理的两组中,动物均表现出疾病发作的适度减少,在以10%浓度给药的动物中(第3组)更是如此。事实上,与给予载体的动物相比,给予10%Nu-8的动物表现出疾病严重性的强有力的缓解。
4.载体组中评分≥3的动物天数的百分比为52.08%。与载体对照组相比,在给予10%Nu-8的动物中评分≥3的天数的百分比显著更低。
5.与载体对照组相比,给予1%Nu-8的动物(第2组)显示出一天的粘膜炎评分显著改善。使用该评价方法,给予10%Nu-8的动物(第3组)表现出多天的显著改善。
6.与给予载体的动物相比,在本研究中使用的两种剂量浓度下,在数天中施用Nu-8处理的动物的溃疡百分比更低(与载体相比溃疡百分比更低可以解释为疾病严重性的改善)。
实施例4
纤维素凝胶混合物(compounding)
使用作为游离酸的Nu-3的溶液,使用以下步骤制备100g规模的纤维素凝胶。
1.将Nu-3加入至一部分水中,混合直至均匀。
2.加入氯化钠并混合直至均匀。
3.使用4%NaOH将pH调节至1.5(1.4-1.6为可接受的范围)。
4.加入剩余的水并混合直至均匀。
5.将羟乙基纤维素粉末(Natrosol 250HHX PH,Ashland)缓慢加入至混合螺旋桨涡旋。
6.继续混合直至聚合物凝胶透明(~45至60分钟)。
实施例5
脂肪醇(FA)凝胶混合物
使用作为二钠盐的Nu-3的溶液,使用以下步骤制备100g规模的FA凝胶。
1.将Nu-3加入至一部分水中,混合直至均匀。
2.使用10%HCl将pH调节至1.5(1.4-1.6为可接受的范围)。
3.加入剩余的水并混合直至均匀。
4.在一个单独的容器中,将鲸蜡硬脂醇(Crodacol CS 50NF,Croda)和鲸蜡硬脂醇聚醚-20(Cetomacrogol 1000NF,Croda)混合,并在加热板上加热至~60℃,同时混合以融化脂肪醇和表面活性剂。保持在~60℃。
5.在加热板上将API溶液加热到~60℃,同时用螺旋桨混合器混合。
6.将脂肪醇/表面活性剂混合物加入到API溶液中,同时用螺旋桨混合器混合。移开螺旋桨混合器,从热源移开容器,并且开始高剪切混合。
7.随着凝胶冷却和变稠,继续进行高剪切混合(~45至50℃)。
8.当凝胶变得太稠而无法用均质器混合时,停止高剪切混合,并继续用螺旋桨混合器混合,直到凝胶达到35至40℃。
实施例6
建立HPLC分析和高压灭菌研究
使用表6中的色谱条件分析该实施例的Nu-3制剂。
表6-色谱条件
使用0.05至0.4mg/mL的Nu-3溶液评价线性。峰面积相比于mg/mL的相关系数值为0.9994。重复进样0.2mg/mL标准品的相对标准偏差(RSD)%为<1.0%。
实施例7
用于评价的载体凝胶
制备三种载体凝胶用于评价。使用磷酸钠模拟Nu-3的存在,并使用苄醇作为抗微生物防腐剂。它们的组成总结在表7中。
表7-载体凝胶组成
由于其优越的物理性质,选择凝胶2和3与Nu-3以5%w/w配制。将制剂的pH降低至目标值1.5,以确保Nu-3的最佳活性。
实施例8
5%Nu-3纤维素凝胶:制剂和稳定性
该凝胶的组成示于表8中。
表8-5%纤维素凝胶组成
5%Nu-3纤维素凝胶的初始结果和稳定性结果总结于表9中。
表9-5%Nu-3纤维素凝胶的初始和稳定性结果
在储存中,纤维素Nu-3凝胶的粘度随温度显著降低。这可能是由于聚合物中纤维素的水解。然而,在40℃储存1个月后的分析和pH没有显著变化。
实施例9
5%NU-3FA凝胶:制剂和稳定性
这些凝胶的组成示于表10中。
表10-5%FA凝胶组成
成分 | Nu-3 FA凝胶1 | Nu-3 FA凝胶2 |
Nu-3二钠盐 | 5.36 | 5.36 |
10%HCl(适量至pH 1.5) | 2.8 | 2.8 |
Crodacol CS 50NF | 4.0 | 7.25 |
Cetomacrogol 1000NF | 1.0 | 1.0 |
纯化水,USP | 适量至100% | 适量至100% |
在混合期间,FA凝胶1无法增稠。
对于FA凝胶2,鲸蜡硬脂醇水平从4.0增加到7.25%w/w。这增加了载体和5%Nu-3制剂的凝胶粘度。Nu-3 FA凝胶2的稳定性数据总结于表11中。
表11-5%Nu-3 FA凝胶2的初始和稳定性结果
在25或40℃放置1个月后,FA凝胶2的分析、外观和pH均无显著变化。在储存中粘度略有增加,这在脂肪醇凝胶中并不少见。储存1至3个月后,它们的粘度趋于稳定。
更高强度的Nu-3 FA凝胶:制剂和稳定性
这些凝胶的组成示于表12,且稳定性结果示于表13。
表12-FA凝胶组成
表13-Nu-3 FA凝胶的稳定性结果
在25或40℃放置1个月后,10-20%Nu-3 FA凝胶的分析、外观和pH均无显著变化。在储存中粘度略有增加,这在脂肪醇凝胶中并不少见。储存1至3个月后,它们的粘度趋于稳定。
实施例10
Nu-8治疗患有口腔粘膜炎的人患者
人患者被鉴定为患有口腔粘膜炎。直接向患者的口腔局部施用含有有效量的Nu-8的液体溶液形式的药物组合物。监测患者直到症状缓解或减轻,并且如果确定这种施用对于治疗是必要的或有帮助的,则可以将药物组合物再次施用一次或多次。
尽管以上已经公开了实施方案,但是本发明并不限于所公开的实施方案。相反,本申请旨在涵盖使用其一般原理的本发明的任何变型、使用或改进。此外,本申请旨在涵盖与本公开的这种偏离,其落入本发明所属领域的已知或惯用实践之内,且落入所附权利要求书的范围之内。
Claims (36)
1.一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法,其包括向所述患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐,其中所述双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述施用为局部施用。
3.根据权利要求2所述的方法,其中将所述局部施用应用至所述患者的口腔。
4.根据权利要求1所述的方法,其中使用在凝胶、软膏、油剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或其他粘性组合物中的双磷脂素进行所述施用。
5.根据权利要求1所述的方法,其中使用在漱口剂中的双磷脂素进行所述施用。
6.根据权利要求1所述的方法,其中向所述患者施用至少一种另外的活性成分。
7.根据权利要求1所述的方法,其中将所述双磷脂素与药学上可接受的载体一起施用。
8.根据权利要求1所述的方法,其中以多剂量方案进行所述施用。
9.根据权利要求8所述的方法,其中每天进行一次或多次所述施用。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述患者为人。
11.一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法,其包括向所述患者的口腔局部施用有效量的药物组合物,所述药物组合物包含双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,其中所述双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
12.根据权利要求11所述的方法,其中使用在凝胶、软膏、油剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或其他粘性组合物中的双磷脂素进行所述施用。
13.根据权利要求11所述的方法,其中使用在漱口剂中的双磷脂素进行所述施用。
14.根据权利要求11所述的方法,其中所述双磷脂素以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述双磷脂素以约5%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
16.根据权利要求11所述的方法,其中所述双磷脂素以约30%至约50%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
17.根据权利要求11所述的方法,其中以多剂量方案进行所述施用。
18.根据权利要求11所述的方法,其中每天进行一次或多次所述施用。
19.根据权利要求11所述的方法,其中所述患者为人。
20.一种用于治疗口腔粘膜炎的药物组合物,其包含双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,其中所述双磷脂素选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8。
21.根据权利要求20所述的药物组合物,其中所述双磷脂素以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述双磷脂素以约5%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
23.根据权利要求20所述的药物组合物,其中所述双磷脂素以约30%至约50%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
24.根据权利要求20所述的药物组合物,其中所述药学上可接受的载体为稀释剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述稀释剂选自水、甘油、甘露醇和盐水。
26.根据权利要求25所述的药物组合物,其中所述盐水为磷酸盐缓冲盐水。
27.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述稀释剂以约1%至约10%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
28.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述稀释剂以约1%至约15%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
29.根据权利要求24所述的药物组合物,其中所述稀释剂以约1%至约20%(重量/重量)的量存在于药物组合物中。
30.一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法,其包括向所述患者的口腔局部施用有效量的根据权利要求20所述的药物组合物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述药物组合物具有约pH 1.5至约pH 4的pH。
32.根据权利要求30所述的方法,其中所述药物组合物具有约pH 3至约pH 4的pH。
33.一种选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐,其用于治疗口腔粘膜炎的用途。
34.双磷脂素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途。
35.一种药物组合物,其用于治疗口腔粘膜炎的用途,所述药物组合物包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
36.药物组合物在制备用于治疗口腔粘膜炎的药物中的用途,所述药物组合物包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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Citations (8)
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---|---|---|---|---|
US20020035096A1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-03-21 | Lawter James Ronald | Formulations for treating or preventing mucositis |
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US20110135713A1 (en) * | 1998-12-30 | 2011-06-09 | Lakewood-Amedex, Inc. | Antimicrobial and Antiviral Compounds and Methods for Their Use |
WO2012017434A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Compounds for treating bacterial infections |
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
US20110135713A1 (en) * | 1998-12-30 | 2011-06-09 | Lakewood-Amedex, Inc. | Antimicrobial and Antiviral Compounds and Methods for Their Use |
US20020035096A1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-03-21 | Lawter James Ronald | Formulations for treating or preventing mucositis |
TW200402301A (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-16 | Abbott Lab | Treatment of mucositis |
CN1687100A (zh) * | 2005-04-05 | 2005-10-26 | 奥林格斯技术有限公司 | 修饰性核苷酸及其用途 |
WO2012017434A2 (en) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Compounds for treating bacterial infections |
CN104583182A (zh) * | 2012-05-23 | 2015-04-29 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗粘膜炎的组合物和方法 |
WO2018165673A1 (en) * | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Lakewood Amedex, Inc. | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof |
CN110753549A (zh) * | 2017-06-12 | 2020-02-04 | 莱克伍德阿美达克斯股份有限公司 | 双磷脂素凝胶制剂及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DONNELLY等: "Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis", LANCET INFECTIOUS DISEASES, pages 405 - 412 * |
WONG等: "Bisphosphocins: novel antimicrobials for enhanced killing of drug-resistant and biofilm-forming bacteria", FUTURE MICROBIOLOGY, pages 1751 - 1758 * |
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