CN110753549A - 双磷脂素凝胶制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了具有抗微生物活性的凝胶制剂。进一步公开了使用凝胶制剂的方法。

Description

双磷脂素凝胶制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月12日提交的美国临时专利申请系列号62/518,262的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及基于脱氧核糖的治疗剂的凝胶制剂。本公开的一些实施方案的制剂对于微生物感染的局部治疗特别有用。
背景技术
皮肤和其他软组织的病原性微生物感染引起多种疾病。表皮细菌感染是特别令人关注的，并且是大量严重疾病的原因。抗生素耐受细菌菌株(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA))的流行日益广泛，对美国和世界其他地方构成了日益严重的健康威胁。尽管在过去的几十年中付出了巨大的努力，但已证明新抗生素的发现是极其困难的，由于细菌对现有的抗生素变得更加耐受，导致可行的治疗选择不断减少。
由于缺乏有效的试剂且耐药菌株的发生率不断上升，革兰氏阴性菌感染的治疗特别具有挑战性。已知革兰氏阴性菌引起严重的、有时甚至危及生命的皮肤和软组织感染(SSTI)，包括创伤或手术部位感染。革兰氏阴性菌通常耐受大多数或所有当前可用的药物。
生物膜也在最严重的SSTI中发挥作用。目前，估计生物膜是65％以上的医院感染和80％的所有微生物感染的原因。已证明治疗生物膜介导的感染是非常困难的，因为生物膜细菌细胞的典型最低抑制浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)通常比浮游细菌细胞高10-1000倍。
已经发现一类称为“双磷脂素(Bisphosphocin)”的新抗生素，其可以提供治疗多种临床上重要的细菌感染，包括由多药耐药细菌引起的感染的方法。双磷脂素类成员的特征在于具有两个受保护磷酸基团的核心脱氧核糖单元。这些分子是高度质子化/酸化的，并具有出色的化学稳定性、低pH耐受性，且耐受核酸酶的降解。已描述双磷脂素类具有抗微生物活性。作为抗生素，据信双磷脂素通过在许多不同细菌菌株(包括革兰氏阳性、革兰氏阴性和某些抗生素耐药菌株)中迅速破坏细菌细胞膜和/或细胞壁发挥作用。双磷脂素类中最先进的成员Nu-3目前正在接受用于治疗感染的糖尿病足溃疡的临床试验。
目前在临床试验中使用的Nu-3的制剂为水溶液。已证明使用该制剂治疗糖尿病足溃疡是具有挑战性的。由于多种原因，需要Nu-3和其他双磷脂素的更具有粘附性的局部制剂。粘性更大的制剂(如特别是凝胶)更容易且便于应用、美观、且允许更长的局部暴露时间。由于多种原因，制备用于双磷脂素类化合物的凝胶制剂是特别困难的。由于在较高(更碱性)的pH水平配制时双磷脂素及其相应的盐活性水平降低，因此通常在pH 1至pH 5的高酸性pH配制双磷脂素及其相应的盐。例如，需要在pH 2或更低的pH配制双磷脂素如Nu-3，以保持最有效的抗微生物活性。
此外，需要含有相对高浓度的活性双磷脂素化合物的局部制剂，但也难以制备。另外，由于双磷脂素及其盐是强离子性的，因此难以将离子性聚合物或乳化剂与这些化合物一起使用。因此，所得的制剂是不稳定的，并且显示不良的内聚性能。
因此，需要克服了上述困难的新的抗微生物双磷脂素制剂。
发明内容
本公开提供解决了上述挑战的凝胶制剂及其用途。
本公开的一个方面提供一种凝胶制剂。在一些实施方案中，所述凝胶制剂包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素，或其药学上可接受的盐，或其任何组合；脂肪醇增稠剂；和非离子聚合物乳化剂。在一些实施方案中，双磷脂素为Nu-3或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述制剂具有约pH 1至约pH 5的pH。在一些实施方案中，所述制剂具有约pH 1.5至约pH 4的pH。在一些实施方案中，所述制剂具有约pH 3至约pH 4的pH。
在一些实施方案中，所述双磷脂素以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述双磷脂素以约5％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述双磷脂素以约30％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述脂肪醇增稠剂以约1％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述脂肪醇增稠剂以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述脂肪醇增稠剂以约1％至约10％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述非离子聚合物乳化剂以约0.25％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述非离子聚合物乳化剂以约0.5％至约5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述制剂进一步包含稀释剂，所述稀释剂选自水、甘油、甘露醇、盐水和磷酸盐缓冲盐水。在一些实施方案中，所述稀释剂为水。在一些实施方案中，所述水以约65％至约97.5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述脂肪醇增稠剂选自鲸蜡醇、月桂醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇(cetosteryl alcohol)、肉豆蔻醇、二十二烷醇和油醇。在一些实施方案中，所述脂肪醇增稠剂为鲸蜡硬脂醇。在一些实施方案中，所述鲸蜡硬脂醇以约2％至约10％(w/w)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述非离子聚合物选自鲸蜡醇聚醚-20(ceteth-20)、硬脂醇聚醚-20(steareth-20)和鲸蜡硬脂醇聚醚-20(ceteareth-20)。在一些实施方案中，所述非离子聚合物乳化剂为鲸蜡硬脂醇聚醚20。在一些实施方案中，所述鲸蜡硬脂醇聚醚-20以大于约0.5％(w/w)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，所述鲸蜡硬脂醇聚醚-20以约0.5％至约5％(w/w)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述制剂适合于局部施用。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗感染的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。在一些实施方案中，所述感染为糖尿病足溃疡的感染。在一些实施方案中，所述感染为烧伤创面的感染。在一些实施方案中，所述感染为复杂静脉性腿溃疡的感染。在一些实施方案中，所述感染为外耳道炎感染。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗寻常痤疮的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗外耳道炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗甲癣的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。
本公开的另一个方面提供一种在有需要的患者中治疗结膜炎的方法，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。
在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，所述患者为人。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗感染的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗糖尿病足溃疡的感染的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗烧伤创面的感染的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗复杂静脉性腿溃疡的感染的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗寻常痤疮的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗外耳道炎的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗甲癣的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于治疗结膜炎的用途。
本公开的另一个方面提供一种本公开的制剂，其用于制备药物的用途。在一些实施方案中，所述药物用于治疗烧伤创面的感染。在一些实施方案中，所述药物用于治疗糖尿病足溃疡的感染。在一些实施方案中，所述药物用于治疗复杂静脉性腿溃疡的感染。在一些实施方案中，所述药物用于治疗寻常痤疮。在一些实施方案中，所述药物用于治疗外耳道炎。在一些实施方案中，所述药物用于治疗甲癣。在一些实施方案中，所述药物用于治疗结膜炎。在一些实施方案中，所述药物适合于局部施用。
根据本公开的一个实施方案的制剂的一个优势在于双磷脂素的活性的作用机理对许多不同的临床相关致病菌有效，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。根据本公开的一个实施方案的制剂的另一个优势在于这种实施方案的制剂对用有效量的本公开的制剂治疗的患者是无毒的。
根据本公开的一个实施方案的制剂的另一个优势在于这种制剂可用于治疗由生物膜引起的感染。根据本公开的一个实施方案的制剂的另一个优势在于可以以有效量施用制剂以治疗患有皮肤疾病、眼科病症或创伤的患者。根据本公开的一个实施方案的制剂的另一个优势在于可以在手术期间或之后(例如，与手术切口或植入物结合)使用这种制剂。
根据本公开的一个实施方案的制剂的另一个优势在于可以以有效量施用这种制剂以治疗患者，所述患者患有皮肤疾病(如，例如复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、寻常痤疮、外耳道炎或甲癣)、眼科病症(如，例如结膜炎(红眼病))或创伤(如，例如烧伤创面、复杂糖尿病足溃疡(cDFCU)或复杂静脉性腿溃疡(cVLU))。
通过阅读如以下更充分描述的根据本公开的化合物和制剂及其用途的细节，本公开的这些和其他目的、优势和特征对于本领域技术人员将变得显而易见。
具体实施方式
以下描述的实施方案并不旨在穷举或将本发明限制为以下详细描述中公开的精确形式。相反，选择并描述了实施方案，使得本领域技术人员可以了解和理解本公开的原理和实践。
本公开提供一种凝胶制剂。在一些实施方案中，所述凝胶制剂包含选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素，或其药学上可接受的盐，或其任何组合。如本文所使用，术语“双磷脂素”是指具有抗微生物活性的一类化合物，包括Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8，或其药学上可接受的盐。美国专利号6,627,215、6,211,162、7,868,162、7,176,191、8,435,960和6,211,349(其均通过引用整体并入本文)公开了双磷脂素以及如何制备和使用双磷脂素。
如本文所使用，术语“制剂”是指含有双磷脂素或其药学上可接受的盐并且适合于出于治疗目的而施用于患者的药物制剂。如本文所使用，术语“患者”是指用双磷脂素治疗的活生物体，包括但不限于任何哺乳动物如，例如人、其他灵长类动物(例如猴子、黑猩猩等)、伴侣动物(例如狗、猫、马等)、农场动物(例如山羊、绵羊、猪、牛等)、实验室动物(例如小鼠、大鼠等)、以及野生和动物园动物(例如狼、熊、鹿等)。如本文所使用，术语“凝胶”是指包含能够捕获和容纳流体的聚合物网络的半固体制剂。如本文所使用，术语“半固体”是指制剂的流变性质，以使得制剂在应用的力下可以流动，但是在应用于患者的任何可及的身体表面后将保持在原位。
Nu-2的化学名为((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-3-((羟基(4-羟基丁氧基)磷酰基)氧基)-4-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基(4-羟基丁基)磷酸氢酯。Nu-2的分子式为C18H32N2O14P2。Nu-2具有下式：
Figure BDA0002312882260000051
Nu-3的化学名为(2R,3S)-2-((丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)丁基磷酸氢酯。Nu-3的分子式为C18H32N2O11P2。Nu-3具有下式：
Figure BDA0002312882260000052
Nu-4的化学名为((2R,3S)-3-((丁氧基(羟基)磷酰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸氢酯。Nu-4的分子式为C13H28O9P2。Nu-4具有下式：
Figure BDA0002312882260000053
Nu-5的化学名为二丁基(氧基双(乙烷-2,1-二基))双(磷酸氢酯)。Nu-5的分子式为C12H28O9P2。Nu-5具有下式：
Figure BDA0002312882260000061
Nu-8的化学名为((2R,3S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3-((丁氧基氧代磷酰基)氧基)四氢呋喃-2-基)甲基丁基磷酸酯。Nu-8的分子式为C17H29N3Na2O10P2。Nu-8具有下式：
如本文所使用，对于盐和制剂组分如载体、赋形剂和稀释剂而言，术语“药学上可接受的”是指那些盐和组分，其对患者是无害的，并且与其他成分、活性成分、盐或组分相容。药学上可接受的包括“兽医学上可接受的”，因此独立地包括人类和非人类哺乳动物应用。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。这种盐包括例如在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,纽约,2002中列出的生理学上可接受的盐，其为本领域技术人员已知的。盐的形成可以发生在一个或多个具有不稳定质子的位置。双磷脂素的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
双磷脂素可以用作抗微生物剂，其具有抗任何微生物的活性。如本文所使用，术语“微生物(microbe)”、“微生物的(microbial)”和类似术语是指细菌、真菌、原生动物、病毒、酵母等。如本文所使用，术语“抗微生物剂”是指双磷脂素，其具有杀死或抑制微生物生长，或减弱微生物感染的严重性的能力。
双磷脂素有效对抗的细菌的非限制性列表包括但不限于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、缓慢生长细菌和耐酸细菌，以及以下属种中包括的任何物种：气球菌属(Aerococcus)、李斯特菌属(Listeria)、链霉菌属(Streptomyces)、衣原体属(Chlamydia)、乳杆菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium)、伯克氏菌属(Burkholderia)、寡养单胞菌属(Stentrophomonas)、无色杆菌属(Achromobacter)、Arachnid、分枝杆菌属(Mycobacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、嗜皮菌属(Dermatophilus)、红球菌属(Rhodococcus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、链球菌属(Streptococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、消化球菌属(Peptococcus)、肺炎球菌属(Pneumococcus)、微球菌属(Micrococcus)、奈瑟菌属(Neisseria)、克雷伯菌属(Klebsiella)、库特氏菌属(Kurthia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、沙雷氏菌属(Serratia)、罗思氏菌属(Rothia)、埃希氏菌属(Escherichia)、丙酸菌属(Propionibacterium)、放线菌属(Actinomyces)、螺杆菌属(Helicobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、志贺氏菌属(Shigella)、弧菌属(Vibrio)、梭菌属(Clostridium)、沙门氏菌属(Salmonella)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和嗜血杆菌属(Haemophilus)。
双磷脂素可以用于治疗医院感染。双磷脂素有效对抗的引起医院感染的具体细菌的非限制性列表包括但不限于鲁氏不动杆菌(Acinetobacter iwoffii)(临床分离株)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)(临床分离株)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)(多重耐药)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(W.T.和万古霉素耐药)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)(万古霉素耐药)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)(临床分离株和NDM-1)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(W.T.)、铜绿假单胞菌(环丙沙星，MDR)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcessens)(苯唑西林耐药)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(万古霉素)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)(苯唑西林耐药)。
双磷脂素可以用于治疗社区获得性感染。双磷脂素有效对抗的引起社区获得性感染的具体细菌的非限制性列表包括但不限于嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)(临床分离株)、粪产碱菌(Alcaligenes faecalis)(临床分离株)、伯氏疏螺旋体(Borelliaburgdorferi)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(WT，MDR)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)(利福平耐药)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(青霉素耐药)。
双磷脂素可以用于治疗食源性病原体。双磷脂素有效对抗的具体食源性病原体的非限制性列表包括但不限于大肠杆菌(Esherichia coli)(氨苄青霉素耐药，NDM-1)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)(肠炎)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)(链霉素耐药)。
双磷脂素有效对抗的真菌的非限制性列表包括但不限于毛癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、白色念珠菌(Candida albicans)和其他念珠菌属(Candida)物种、圆形糠秕孢子菌(Pityrosporumorbiculare)、须毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、红毛癣菌(Trichophytonrubrum)、絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosurn)和断发毛癣菌(Trichophytontonsurans)。双磷脂素有效对抗的病毒的非限制性列表包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感病毒。除非有相反的说明，在本文中本公开的化合物的说明包括这种化合物的药学上可接受的盐。
双磷脂素有效对抗的具体真菌病原体的非限制性列表包括但不限于红色毛癣菌(Trichophytan rubrum)和须毛癣菌(Trichophytan mentagrophytes)、石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)和烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。
在一些实施方案中，双磷脂素可用于治疗和非治疗医学应用。在包括非治疗医学应用的一些实施方案中，双磷脂素的抗微生物作用允许使用双磷脂素用于灭菌(例如，患者皮肤的灭菌，或表面或物体(例如，外科器械)的灭菌)或消毒(例如，表面、仪器的清洁，以使表面上没有不期望浓度的致病微生物)。在一些实施方案中，本公开的化合物有效地对抗实验室培养物、消耗品(例如，食品或饮料制剂)、医疗器械、医院设备或工业过程的微生物污染。本文描述了双磷脂素的治疗应用。
在本公开的一些实施方案中，所述凝胶制剂包含脂肪醇增稠剂。如本文所使用，术语“脂肪醇增稠剂”是指脂肪醇化合物或组合物，其增加本公开的制剂的粘度，而基本上不改变该制剂的其他性质。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂选自鲸蜡醇、月桂醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二烷醇和油醇，或其组合。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂为鲸蜡硬脂醇。在一些实施方案中，鲸蜡硬脂醇以约2％至约10％(w/w)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，使用鲸蜡硬脂醇，使得最终粘度为10至50000厘泊(cps)。在一些实施方案中，最终粘度为500至20000cps。
本文描述的通过制剂克服的特别的挑战是确定乳化剂，所述乳化剂适合于含有带电荷的分子(如双磷脂素)的低pH凝胶制剂。典型的离子聚合物(如聚乙二醇(PEG)酯)不能用于公开的凝胶制剂，因为其与双磷脂素静电相互作用导致凝胶瓦解。相反，需要可以承受低pH的阴离子聚合物。
在本公开的一些实施方案中，所述凝胶制剂包含非离子聚合物乳化剂。如本文所使用，术语“非离子聚合物乳化剂”是指非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子聚合物选自聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20(或聚西托醇(Cetomacrogol)1000)、鲸蜡硬脂醇聚醚30、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-10、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-40和硬脂醇聚醚-100。在一些实施方案中，非离子聚合物乳化剂选自基于酯的产品，如PEG-100硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-120甘油月桂酸酯、PEG-40蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-75羊毛脂、PEG-120和甲基葡萄糖二油酸酯。如本文所使用，“Cetomacrogol 1000”也指聚乙二醇十六烷基醚(polyethylene glycolhexadecyl ether)。
在一些实施方案中，非离子聚合物乳化剂为鲸蜡硬脂醇聚醚20。在一些实施方案中，鲸蜡硬脂醇聚醚-20以大于约0.5％(w/w)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，鲸蜡硬脂醇聚醚-20以约0.5％至约5％(w/w)的量存在于制剂中。
在一些实施方案中，所述制剂可以包含其他药学上可接受的组分，以提供双磷脂素的改进制剂，所述组分包括但不限于其他药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。其他载体、赋形剂或稀释剂可以采取多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。
在一些实施方案中，所述制剂进一步包含稀释剂，所述稀释剂选自水、甘油、甘露醇、盐水和磷酸盐缓冲盐水。在一些实施方案中，稀释剂为水。在一些实施方案中，水以约65％至约97.5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在本公开的一些实施方案中，存在于制剂中的双磷脂素的量是变化的。在一些实施方案中，双磷脂素以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，双磷脂素以约5％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，双磷脂素以约30％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在本公开的一些实施方案中，存在于制剂中的脂肪醇增稠剂的量是变化的。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂以约1％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂以约1％至约10％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，脂肪醇增稠剂以约2％至约8％(重量/重量)的量存在于制剂中。
在本公开的一些实施方案中，存在于制剂中的非离子聚合物乳化剂的量是变化的。在一些实施方案中，非离子聚合物乳化剂以约0.25％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。在一些实施方案中，非离子聚合物乳化剂以约0.5％至约5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
由于双磷脂素类在较低的pH时更具活性，因此有必要创造出合适的凝胶制剂，所述制剂保留双磷脂素的抗微生物活性，同时保持凝胶的物理完整性。在约pH 1至约pH 5的期望pH范围内，甚至在pH 3或更低的pH水平配制凝胶是少见的。本公开的发明人成功地配制了活性成分、增稠剂和乳化剂的独特组合，以实现该目的。为了达到期望的pH，在一些实施方案中，制剂具有约pH 1至约pH 5的pH。在一些实施方案中，制剂具有约pH 1.5至约pH 4的pH。在一些实施方案中，制剂具有约pH 3至约pH 4的pH。
双磷脂素的活性是pH依赖性的。因此，本公开的一些实施方案的制剂还包含pH调节剂。在一些实施方案中，pH调节剂可以为酸(例如10％HCl)、酸式盐或其混合物。此外，pH调节剂也可以为缓冲剂。合适的缓冲剂包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、乙酸盐/乙酸缓冲剂、磷酸盐/磷酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、碳酸盐/碳酸缓冲剂、铵/氨缓冲剂等。在一些实施方案中，pH调节剂以足以将组合物的pH调节至约pH 1.0至约pH 5.0的量存在。在一些实施方案中，pH调节剂以足以将组合物的pH调节至约pH 2至约pH 4的量存在。在本公开的另一个方面，pH调节剂以足以将组合物的pH调节至约pH 3至约pH 4的量存在。
在一些实施方案中，本公开的制剂适合于局部施用。如本文所使用，术语“局部施用”是指将双磷脂素施用于患者的皮肤表面，以使双磷脂素穿过皮肤层。术语局部施用还涵盖经皮施用和经粘膜施用。如本文所使用，术语“经皮”是指双磷脂素穿过患者的至少一个皮肤层。如本文所使用，“经粘膜”是指双磷脂素穿过患者的粘膜。除非另有说明或暗示，术语“局部施用”、“经皮施用”和“经粘膜施用”在本文中可互换使用。
多种用于在患者体内将生物活性化合物递送至微生物的局部递送系统是本领域熟知的。通过选择本领域合适的载体，这种系统包括但不限于洗剂、霜剂、凝胶、油剂、软膏、溶液、混悬剂、乳剂等。
在一些实施方案中，还可以将其他材料加入到本公开的局部制剂中，所述材料具有附加的保湿作用并改善制剂的稠度。这种化合物的示例包括但不限于鲸蜡基酯蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵盐-15、保湿剂、挥发性甲基硅氧烷流体和聚二有机硅氧烷-聚氧化烯(polydiorganosiloxane-polyoxyalkylene)。如果在某些实施方案中期望制剂具有附加的清洁作用，则可以加入化学物质，如十二烷基硫酸钠或羧酸的金属盐。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的本公开的制剂。如本文所使用，术语“感染”是指患者身体的任何微生物感染。感染包括微生物入侵患者的身体，并随后在患者的身体内繁殖。
如本文所使用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“疗法(therapy)”和类似术语是指以有效量施用双磷脂素或本公开的制剂，以预防、减轻或缓解疾病或病症(即，适应症)的一种或多种症状和/或延长被治疗患者的生存期。在一些实施方案中，“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“疗法(therapy)”和类似术语还包括但不限于减少或消除患者的感染。
在实施本公开的方法时，将有效量的双磷脂素施用于需要其的患者。如本文所使用，术语“有效量”在施用的情况下是指本公开的双磷脂素的量，当施用至患者时，其足以预防、减轻或缓解疾病或病症(即，适应症)的一种或多种症状和/或延长被治疗患者的生存期。这种量在被治疗的患者中应当不引起不良事件或只引起很少的不良事件。类似地，这种量在被治疗的患者中应当不引起毒性作用或只引起很少的毒性作用。本领域技术人员将理解，双磷脂素的量根据许多因素而变化，包括但不限于双磷脂素的活性(体外活性，例如双磷脂素相对于靶标，或动物疗效模型中的体内活性)、动物模型中的药代动力学结果(例如，生物半衰期或生物利用度)、被治疗患者的类型、患者的年龄、大小、体重和一般身体状况、与患者有关的疾病、以及在治疗中采用的给药方案。
在一些实施方案中，双磷脂素适合以约1％至约15％的剂量施用。在一些实施方案中，双磷脂素适合以约2％至约10％的剂量施用。在一些实施方案中，双磷脂素适合以约3％至约8％的剂量施用。在一些实施方案中，双磷脂素适合以约5％的剂量施用。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗下肢(lower extremity)溃疡的感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“下肢”是指患者身体的下肢(lower limb)，包括但不限于臀部、大腿(thigh)、腿部(leg)、脚踝和足部。如本文所使用，术语“溃疡”是指在患者下肢的任何地方发现的开放性创面。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。如本文所使用，术语“多剂量方案”是指超过一天的治疗时间段。
在一些实施方案中，本公开提供一种在有需要的患者中治疗糖尿病足溃疡的感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，患者患有I型糖尿病或II型糖尿病。如本文所使用，术语“糖尿病足溃疡”是指位于患者足部任何地方的开放性创面。在一些实施方案中，创面位于患者足部的脚后跟、中足和/或前足。如本文所使用，术语“治疗”在糖尿病足溃疡的情况下还包括但不限于(a)限制足溃疡在尺寸、面积和/或深度上的进展；(b)减少足溃疡的尺寸、面积和/或深度；(c)提高治愈率和/或减少治愈时间；(d)使足溃疡愈合(100％上皮形成，无引流)；和(e)降低截肢发生率或减缓截肢的时间。
在一些实施方案中，足溃疡可以由任何潜在的病理学引起，包括但不限于神经病变、外伤、畸形、高足底压、愈伤组织形成、水肿和外周动脉疾病。在一些实施方案中，人糖尿病足溃疡是至少部分地由神经病变和所产生的压力(由于足部缺少感觉而承受极端重量)引起的溃疡。本领域技术人员已知，人糖尿病足溃疡倾向于归因于神经病变和压力，这与例如鼠类急性创伤明显不同。在一些实施方案中，糖尿病足溃疡包含一个或多个胼胝。
在一些实施方案中，糖尿病足溃疡为慢性溃疡。如本文所使用，“慢性”足溃疡为已经存在至少7天且尺寸没有减小的溃疡。在一些实施方案中，慢性足溃疡为已经存在至少14天的溃疡。在一些实施方案中，慢性足溃疡为已经存在至少21或28天且尺寸没有减小的溃疡。在一些实施方案中，慢性足溃疡对任何其他治疗没有反应(即，足溃疡的尺寸、面积和/或深度没有减小；足溃疡没有愈合)。
本公开的方法可以包括视情况适当地施用本文所述的凝胶制剂，即每天一次、每天两次等。根据本公开的方法可以进一步包括局部施用包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，持续主治医师期望的时间，例如直至溃疡愈合。在一些实施方案中，凝胶制剂形成覆盖溃疡的整个区域(包括边缘)的连续膜。在一些实施方案中，以约0.25至2mm的厚度应用凝胶制剂。在一些实施方案中，以约0.5至1.5mm的厚度应用凝胶制剂。在一些实施方案中，以约1mm的厚度应用局部制剂。
本文公开的凝胶制剂可以以任何合适的方式应用，其可以包括任何伤口敷料以密封在人类患者或护理者认为合适的制剂中。这种敷料的示例包括但不限于半透膜、泡沫、水胶体和藻酸钙拭子。
与糖尿病足溃疡有关的本公开的方法可以进一步包括与施用本公开的化合物及其药物组合物相结合的创面内和创面周围的清创术。通常进行全部坏死、愈伤组织和纤维组织的清创术用于治疗糖尿病足溃疡。不健康的组织被严格地清理至出血组织处，以使得溃疡的范围完全可视化，并检测潜在的脓肿或窦。可以使用由主治医师确定的任何合适的清创术。清创后，可以用无菌盐水或无细胞毒性的清洁剂彻底冲洗创面。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗烧伤创面的感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“烧伤创面”是指对患者身体的烧伤损伤，其涉及对患者皮肤和可能地患者皮肤下面的组织的伤害。本领域技术人员已知有三种主要的烧伤程度类型，包括但不限于一度、二度和三度烧伤。在一些实施方案中，本公开所设想的治疗烧伤创面的感染的方法用于治疗一度、二度和/或三度烧伤。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
在一些实施方案中，本公开提供一种在有需要的患者中治疗复杂静脉性腿溃疡的感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“复杂静脉性腿溃疡”是指位于患者腿部任何位置的开放性创面，其由静脉功能的异常引起。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗外耳道炎的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“外耳道炎”是指患者的外耳道的感染。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗寻常痤疮的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“寻常痤疮”是指毛囊皮脂腺的一种炎症性疾病，其特征在于皮肤出疹，通常为脓疱性但非化脓性。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗甲癣的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“甲癣”是指指甲的真菌感染。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗结膜炎的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“结膜炎”是指眼球和/或内眼睑的外膜的炎症或感染。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的双磷脂素或其药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“口腔粘膜炎”是指口腔内粘膜的炎症和溃疡。
在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，施用为局部施用。在一些实施方案中，使用双磷脂素或其药学上可接受的盐在洗剂、糊剂、霜剂、软膏、油剂或其他粘性组合物中进行施用。在一些实施方案中，向患者施用至少一种另外的活性成分。在一些实施方案中，施用作为多剂量方案进行。
本公开还提供双磷脂素或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。如本文所使用，术语“药物”是指根据本公开的制剂。在一些实施方案中，制剂包含在任何制品中，例如包装、容器等。
在一些实施方案中，用于根据本公开的制剂中的双磷脂素具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002312882260000141
其中A为H、烷基、烷基-(O-烷基)、芳基、烯基、烷醇、苯酚或烯醇；
其中Q为O、S、P-H、P-OH、P-烷基、P-芳基、P-酰基、N-H、N-OH、N-烷基、N-芳基、N-酰基、-CH2、-CH(OH)或-CH(O-烷基)；
其中X和Z为烷基或O-烷基末端封闭基团；和
其中W为H、嘌呤、嘧啶或嘌呤或嘧啶的修饰类似物。
在一些实施方案中，X和/或Z包含烷基末端封闭基团，并且其中烷基部分是直链、支链或环状的。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4个碳并且是直链的。在一些实施方案中，X和Z具有相同的化学部分。在一些实施方案中，X和Z具有不同的化学部分。在一些实施方案中，X和Z包含丁基。在一些实施方案中，X为丁基，且Z为丁醇。在一些实施方案中，X为丁醇，且Z为丁基。在一些实施例中，X和/或Z包含选自CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2-和HOCH2CH2CH2CH2-的结构。
在另一个实施方案中，化合物具有式(VII)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002312882260000151
其中环A为稳定的5至7元单环或7至10元双环碳环或杂环部分，其为饱和的或部分不饱和的，一个自由氨基基团连接在环碳原子上，并且R1和R2各自独立地选自C1-C8烷基部分，其可以为支链的或非支链的。
在一些实施方案中，R1和R2均为丁基：
Figure BDA0002312882260000152
或其药学上可接受的盐。
在本公开的一些实施方案中，在本公开的制剂中使用的双磷脂素包括具有以下所示的式(IX)的结构的那些：
Figure BDA0002312882260000153
或其药学上可接受的盐。
本文考虑了式(I)-(IX)的化合物的所有药学上可接受的盐形式。
本公开的另一个方面提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗糖尿病足溃疡的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开的另一个方面提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗烧伤创面的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开的一个实施方案的另一个优势在于可以以有效量施用根据一些实施方案的制剂以治疗患者，所述患者患有皮肤疾病(如，例如复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、寻常痤疮、外耳道炎或甲癣)、眼科病症(如，例如结膜炎(红眼病))或创伤(例如烧伤创面、复杂糖尿病足溃疡(cDFCU)或复杂静脉性腿溃疡(cVLU))。在另一个实施方案中，可以在手术期间或之后(例如，与手术切口或植入物结合)使用本公开的凝胶制剂。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗静脉性腿溃疡的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗皮肤疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗复杂皮肤和皮肤结构感染的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂治疗寻常痤疮的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗外耳道炎的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗甲癣的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供一种使用本公开的制剂在有需要的患者中治疗眼科病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括通过应用根据本公开的制剂来向患者施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，患者为人。
本公开还提供通过使感染性生物与本文公开的制剂接触来抑制或预防细菌、真菌或病毒生长的方法。在一些实施方案中，所述方法用于治疗哺乳动物。在某些实施方案中，所述方法用于治疗人。在一些实施方案中，本公开提供使用本公开的制剂治疗患有细菌感染的哺乳动物的方法，所述细菌感染由金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)、肺炎链球菌、分枝杆菌属、大肠杆菌、气球菌属、李斯特菌属、链霉菌属、衣原体属、乳杆菌属、真杆菌属、Arachnid、分枝杆菌属、消化链球菌属、棒状杆菌属、丹毒丝菌属、嗜皮菌属、红球菌属、假单胞菌属(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、链球菌属、芽孢杆菌属、消化球菌属、肺炎球菌属、微球菌属、奈瑟菌属、克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))、库特氏菌属、诺卡氏菌属、沙雷氏菌属、罗思氏菌属、埃希氏菌属、丙酸菌属、放线菌属、螺杆菌属、肠球菌属(肠球菌属物种(Enterococci spp))、志贺氏菌属、弧菌属、梭菌属、沙门氏菌属、耶尔森氏菌属、嗜血杆菌属、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、凝固酶阴性葡萄球菌(d coagulase-negative staphylococci)、凝固酶阴性葡萄球菌属(coagulase negativeStaphylococcus)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、粪肠球菌(E.faecalis)和鲍曼不动杆菌引起。
一些真菌或霉菌(被称为皮肤真菌)引起皮肤真菌感染。这些真菌是皮肤上的寄生生物，并在身体的不同部位引起不同的症状。它们具有极强的传染性，并在人与人之间传播。尽管通常这些感染是局部的，但在某些患者(例如免疫抑制的患者)中，它们可能在全身发生或体内发生。
可以用本公开的凝胶组合物治疗的真菌感染包括皮肤真菌病(毛癣菌属、表皮癣菌属和小孢子菌属)、念珠菌病(白色念珠菌和其他念珠菌属物种)、花斑癣(圆形糠秕孢子菌)、脚癣(须毛癣菌、红毛癣菌和絮状表皮癣菌)、头癣和环癣(断发毛癣菌)。
阴道酵母菌感染通常是由白色念珠菌引起的，白色念珠菌与几种细菌一起通常以相对较少的数量存在于阴道区域。有时，酵母迅速繁殖并占领，导致念珠菌感染(candidiasis)或念珠菌病(monilia)。这通常是由于阴道环境的变化、损伤、性传播、HIV感染等。有利于酵母菌的常见环境变动包括pH升高、热量和水分增加、过敏反应、糖水平升高、激素不稳定和正常细菌数量减少。
在一些实施方案中，可以每10、9、8、7、6、5、4、3、2天一次或每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或超过10次局部施用一个剂量单位，直到达到缓解或直到症状消失或令人满意地减轻。在一些实施方案中，每天约一次至约四次局部施用一个剂量单位。在一些实施方案中，指示患者每天使用两至三个剂量单位。使用本公开组合物的治疗方案可以是短期的(acute)或长期的(chronic)。在一些实施方案中，特定的给药方案包括7、14、21和28天给药。
本公开还提供制剂和在含有另一种活性成分(例如抗生素、抗真菌剂、抗原生动物剂或抗病毒剂)的凝胶制剂中使用本公开的化合物作为活性成分的治疗方法。在一些实施方案中，本公开的化合物是施用至患者以治疗微生物感染(如细菌、真菌、病毒或原生动物感染)的唯一活性成分，即，本公开的化合物作为单一疗法施用。单一疗法可以在有或没有治疗的情况下施用，所述治疗不是针对感染的，如止痛药(例如对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药，如阿司匹林、布洛芬或萘普生)或麻醉剂。
本公开进一步提供包含本文公开的制剂的消毒剂组合物。所述消毒剂组合物可以适合在皮肤上使用，或者可以用于表面(如医疗器械，例如手术仪器)的消毒。消毒剂组合物还可以用在绷带或其他敷料中以预防或治疗创面感染。
在本文所述的制剂中使用的本公开化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。盐的形成可以发生在一个或多个具有不稳定质子的位置。本公开化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”涵盖通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。这些盐包括本领域技术人员已知的生理学上可接受的盐，其列于HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,P.H.Stahl和C.G.Wermuth(Eds.),Wiley-VCH,NewYork,2002。
可以由无机酸或有机酸制备本公开化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐。这些无机酸的示例为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳基脂肪族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其示例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸(methanesulfonicacid)、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸(mesylic acid)、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、丙二酸、冰醋酸(galactic acid)和半乳糖醛酸等。药学上可接受的酸式/阴离子盐还包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐和三乙基碘化物(triethiodide)盐等。
本公开化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌形成的金属盐，或者由N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸和普鲁卡因形成的有机盐。可以通过常规手段，通过例如用合适的酸或碱处理本公开的化合物，从本公开的化合物表示的相应化合物制备所有这些盐。药学上可接受的碱式/阳离子盐还包括二乙醇胺盐、铵盐、乙醇胺盐、哌嗪盐和三乙醇胺盐等。
在一个实施方案中，药学上可接受的盐包含一价阳离子或二价阳离子。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐为双磷酸二酯双钠盐。
根据所治疗的病症，可以将本公开的化合物与其他活性药剂在本文所述的凝胶制剂中共同配制，或者将本公开的化合物与其他活性药剂共同施用。共同施用可以包括在同一剂型中同时施用两种试剂，在分开的剂型中同时施用两种试剂，以及分开施用两种试剂。在各个实施方案中，作为单个治疗计划的一部分，本公开化合物的共同施用是指与本公开化合物在相同的时间和频率，或更通常在不同的时间和频率。本公开的方面包括在施用另一种抗微生物剂之前、之后和/或期间施用本公开的化合物。因此，可以将除本公开化合物以外的抗微生物剂(例如，通常或特异性地靶向微生物的试剂)与本公开的化合物组合使用，但是所述抗微生物剂与本公开的化合物在不同时间，以不同剂量和不同频率施用。
剂量和给药方式
可以将当前描述的包含本公开化合物的凝胶制剂与多种活性成分和多种生理学载体分子一起配制。可以任选地将本公开的化合物与增强其进入靶细胞的能力的分子复合。这种分子的示例包括但不限于碳水化合物、多胺、氨基酸、肽、脂质和对细菌生长至关重要的分子。
本公开的凝胶制剂的施用可以将本公开的化合物以稀释的量引入患者。在一些实施方案中，适合于本公开的局部施用的单位剂量可以为大于约1、5、10、50、100或500mg/kg。
在本公开的一些实施方案中，所述凝胶制剂含有以重量计约0.001％至约40％的本公开的化合物。在一些实施方案中，所述凝胶制剂含有以重量计约0.5％至约30％的本公开的化合物。在其他实施方案中，所述凝胶制剂含有以重量计约1％至约20％的本公开的化合物。在其他实施方案中，所述凝胶制剂含有以重量计约5％至约20％的本公开的化合物。
在一个实施方案中，可以每10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天一次或者每天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或超过10次局部施用一个剂量单位，直到达到缓解或直到症状消失或令人满意地减轻。在一些实施方案中，每天约一次至约四次局部施用一个剂量单位。在一些实施方案中，局部施用的给药方案包括1、7、14、21和28天给药。
包含本公开化合物的凝胶组合物的治疗用途
还设想当前描述的制剂有效地对抗实验室培养物、消耗品(食品或饮料制剂)、医疗器械、医院设备或工业过程的微生物(例如细菌、真菌、原生动物或病毒)污染。
本文公开的凝胶制剂可特别地用于治疗由生物膜引起的感染。当单个微生物附着于水合的表面并作为其他微生物的粘附细胞基质生长时，则形成生物膜。生物膜形成紧密堆叠的微生物细胞群落，周围环绕着分泌的聚合物。众所周知，生物膜很难治疗，并且与多种截然不同的疾病有关，如动脉粥样硬化、慢性鼻窦炎和慢性创面愈合。
可以使用本领域技术人员可用的多种方法来测量包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的凝胶制剂的杀菌和/或抑菌活性。这种方法的一个示例是通过使用MIC(最小抑制浓度)测试来测量抗菌活性，所述MIC测试被认为可以预测抗生素对细菌感染的局部治疗的体内功效。本公开的凝胶制剂在该测试中显示抗菌活性，即便不进行细菌预处理以使膜透化。
本公开提供通过使微生物与本公开的凝胶制剂接触来抑制微生物生长的方法，在凝胶制剂中活性剂为本公开的化合物。这些方法对体内感染特别是局部感染有效。这通过测试数据证明，所述测试数据显示制剂对在标准条件下体外培养的各种病原生物的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。这些体外测试与体内活性密切相关，正如MIC和MBC测定广泛用于预测抗微生物制剂在治疗动物(包括人)感染中的效用所证明的那样。
特别引人注意的是，包含本公开化合物的本公开凝胶制剂能够扩展针对先前被认为对某些常规抗生素没有反应性的细菌的抗微生物功效范围。例如，包含本公开化合物的凝胶制剂尤其可用于治疗痤疮、糖尿病足溃疡、外耳道炎或烧伤创面的制剂中。
本公开的化合物除了具有抗细菌活性，也可以具有作为抗真菌剂的活性。因此，本公开的化合物可用作用于治疗真菌感染(如足癣和念珠菌病)的凝胶制剂中的活性剂。
包含本公开化合物的凝胶制剂还可以具有作为抗病毒剂的活性。因此，这种制剂可用作病毒感染(如单纯疱疹)的局部治疗。
本文公开的凝胶制剂还可以用作局部消毒剂，用于表面(如，例如工作台面、手术仪器、绷带和皮肤)的消毒；用作药物制剂，用于外用至皮肤(例如手部消毒剂)和粘膜表面(例如鼻腔消毒剂)，包括角膜、皮肤切口和擦伤、烧伤及细菌或真菌感染的部位；用作药物制剂，用于施用至内部粘膜表面，如口腔或阴道，以抑制细菌、病毒或真菌(包括酵母)的生长；和用作药物制剂，用于涂布易于藏匿细菌或真菌感染的留置导管和类似的植入物。
抗生素
本公开的凝胶制剂可以用作包含其他抗生素试剂的局部抗生素制剂，所述其他抗生素试剂为处方试剂(例如苯甲霉素)和非处方试剂(例如水杨酸、过氧化苯甲酰等)。当用于疾病的治疗中时，可以通过多种熟知的方法学中的任一种确定含有本公开化合物和另一种活性成分的凝胶制剂的合适剂量。例如，动物研究通常用于确定生物活性剂的每千克重量的最大耐受剂量(maximal tolerable dose，MTD)。通常，至少一种测试的动物物种为哺乳动物。本领域技术人员有规则地外推(extrapolate)剂量以达到功效并避免对其他物种(包括人)的毒性。此外，根据因素如感染的严重性和宿主的尺寸或种类，还可以改变治疗剂量。
抗病毒剂
因为本公开的一些化合物是基于天然的核苷结构，所以包含本公开化合物的制剂可以具有有效的抗病毒活性。
可以用本公开的制剂治疗的病毒包括但不限于人免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感病毒。
联合疗法
还可以将包含本公开化合物的凝胶制剂与常规抗微生物剂结合使用。活性成分的增加的活性可以提供更有效的制剂，并且可以提供多种靶向微生物的机制。可以根据常规的药物混合技术来制备含有与另一种活性剂混合的本公开化合物的药物组合物。
例如，用于治疗痤疮的组合物可以包含本公开的化合物与水杨酸、过氧化苯甲酰和/或硫。使用本公开化合物与另一种活性剂的这种联合疗法可以增加本公开的凝胶制剂的功效，而不增加消费者当前使用的试剂的量，例如在非处方产品中的量。
可以是本公开凝胶组合物中的其他活性成分的非处方(OTC)抗真菌药包括但不限于：咪康唑、硝酸咪康唑、聚诺昔林(Polynoxylin)、克霉唑、硝酸硫康唑、硝酸益康唑、托萘酯(Tolnaftate)、硫化硒、噻康唑。处方抗真菌剂包括药物，如烯丙胺类、唑类、多烯大环内酯类、氟胞嘧啶、假单胞霉素(pseudomycin)类和灰黄霉素。示例性的抗真菌剂包括两性霉素B、氟康唑/Difluian、氟胞嘧啶、膦甲酸、伊曲康唑/斯皮仁诺、酮康唑/仁山利舒和制霉菌素1。还参见Elewski,Cutaneous Fungal Infections,第2版(1998)和Segal,PathogenicYeasts and Yeast Infections(1994)，其通过引用并入。
本公开的凝胶制剂含有作为活性成分的本公开的化合物，并且还可以含有本身是活性成分的多种添加剂中的任何一种，如视黄酸、乙醇酸、乳酸、α-羟基酸、酮羟基酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸内酯、葡萄糖酸内酯、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、苹果酸、丙酮酸、苯基乳酸、苯基丙酮酸、蔗糖酸、扁桃酸、酒石酸、丙醇二酸(tartronicacid)、羟基丁酸、维生素A棕榈酸酯(棕榈酸视黄酯)和/或维生素E醋酸酯(醋酸生育酚酯)。在一些实施方案中，这些中的每一种以约0.5wt％至约20wt％的量存在。此外，可以使用紫外线吸收或阻挡材料，如4-氨基苯甲酸(PABA)。
可以用于本公开的凝胶制剂中的其他活性成分包括美国专利号5,652,266中的那些，其涉及α-羟基酸、维甲酸和水杨酸的组合；美国专利号5,843,998中的那些，其涉及含有α-羟基酸和过氧化脲且含有或不含有水杨酸的组合物；美国专利号5,153,230中的那些，其涉及主要活性成分为乙醇酸的制剂；4,464,392中的那些，其涉及含有乙醇酸衍生物的抗微生物制剂；和美国专利号4,105,782中的那些，其描述了可以在本公开的凝胶组合物中使用的许多其他类似的活性剂。
本公开的凝胶制剂还可以用作其他药物(如杀虫剂、抗病毒剂和抗真菌剂)的载体材料和/或与其他药物组合使用，从而进一步扩大组合物的医疗功效。本公开的凝胶制剂还可以包含局部麻醉剂(如盐酸利多卡因)和局部类固醇(如皮质类固醇)，以减轻治疗期间的疼痛或瘙痒。
凝胶制剂作为消毒剂的用途
本文所述的含有本公开化合物的凝胶制剂还可以用作消毒剂，以及具有生物抑制或杀生物性质的制剂。本公开的消毒剂凝胶制剂还可以含有具有生物抑制和/或杀生物性质的其他活性成分。例如，消毒剂凝胶可以含有本公开的化合物和合适浓度的季铵盐化合物，如：二甲基苄基十二烷基氯化铵、二甲基苄基癸基氯化铵、二甲基苄基癸基溴化铵和二甲基苄基辛基氯化铵。
在另一个示例中，可以使用合适的杀微生物双胍化合物，如寡六亚甲基双胍盐类(oligohexamethylene biguanide salt)和双双胍类(bisbiguanide)。参见例如美国专利号5,030,659。其他杀生物成分包括醛类、苯酚衍生物和卤代苯基衍生物。参见例如美国专利号5,767,054。如本领域技术人员将认识到的，还可以将具有这种活性的其他化合物与本公开化合物一起用于本文所述的凝胶制剂中。
这些制剂尤其适合在与医学有关的环境中的表面消毒，如医院、兽医诊所、牙科诊所和医疗办公室等。在一些实施方案中，本公开的制剂用于外科仪器的灭菌。这些制剂也可用于公共场所，如学校、公共交通、饭店、旅馆和洗衣房。消毒剂还可以在家庭中用作厕所、盥洗盆和厨房区域的灭菌剂。
实施例
下面描述与本公开有关的实施例。在大多数情况下，可以使用替代技术。实施例旨在阐明而非限制或约束如在权利要求中所阐述的本发明的范围。
根据本领域普通技术人员已知的方法合成本公开的化合物。通过引用整体并入本文的美国专利号6,627,215、6,211,162、7,868,162、7,176,191、8,435,960和6,211,349中描述的方法适合于合成本公开的化合物。根据以下方法合成Nu-8：
步骤-1.将胞啶2a加入到六甲基二硅氮烷(HMDS)、二甲基氨基吡啶(DMAP)和二碳酸二叔丁酯((BOC)2O)中，以通过生成BOC保护的化合物Int-2来保护2a的氮原子。
步骤-2：在二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，以四唑为催化剂，使正丁醇与亚磷酰胺1在THF中反应。将粗产物在中性氧化铝上进行色谱法，先后用己烷和己烷中2％的乙酸乙酯洗脱。(通过TLC)合并纯级分，并在真空下蒸发至残余物。
步骤-3.在二氯甲烷(DCM)/二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，以四唑为催化剂，用试剂2将BOC保护的物种Int-2双亚磷酰化以生成3。将反应混合物浓缩至残余物，并将粗产物立即在下一步中氧化。
步骤-4和5：在癸烷的存在下，将粗产物3用叔丁基过氧化氢(TBTH)氧化，以生成双磷酸酯物种4。在三氟乙酸(TFA)的存在下，在DCM中去除BOC基团以得到5。将粗产物在硅胶上进行色谱法，用乙酸乙酯洗脱。(通过TLC)合并纯级分，并在真空下蒸发至残余物。
步骤-6：用甲醇氢氧化铵(NH4OH，MeOH)水解5得到粗的(I)铵盐(6)。
步骤-7和8：通过制备型HPLC纯化6，并用Dowex 50WX8-200树脂将其转化为游离酸。蒸发水性洗脱液得到(I)，将其用纯化水稀释，以提供在其环境pH下的20％溶液。
根据以下方法合成具有式(IX)的化合物(或Nu-8)的钠盐：
Figure BDA0002312882260000241
化合物-2的合成：向化合物-1(1.0kg，3.3222mol)在THF(6L)中的溶液中加入DIPEA(1.370mL，8.3055mol)和四唑(230g，3.3222mol)，然后在0℃滴加在THF(6L)中的正丁醇(275mL，2.99mol)持续12h。将反应混合物在室温搅拌24h。通过TLC监测反应进程，并在反应完成后将固体滤出。将滤液在40℃减压蒸发，以得到粗化合物。将粗化合物溶解在乙酸乙酯(5L)中。将有机层用水(3L)和盐水(2L)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，以获得粗化合物。通过柱色谱法在碱性氧化铝(Al2O3)上纯化粗化合物，用在石油醚中的0-2％EtOAc洗脱化合物，得到作为浅黄色液体的化合物-2(700g，76.92％)。H-NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.18–4.07(m,1H),4.02(q,J＝6.6Hz,1H),3.93-3.74(m,4H),2.65(td,J＝6.5,3.6Hz,2H),1.31–1.23(m,4H),1.18(dd,J＝6.8,3.8Hz,12H),0.93(td,J＝7.4,3.1Hz,3H).LC-MS:275(M+H)。
化合物-4的合成：向化合物-3(300g，1.321mol)在六甲基二硅氮烷(638g，3.964mol)中的溶液中加入DMAP(16.11g，0.132mol)，然后在0℃加入TMSOTf(7.22g，0.039mol)，将所得的反应混合物在室温搅拌1h。在起始原料完成后，在0℃加入Boc-酸酐(1.4L，6.605mol)持续1h，并将反应混合物在室温搅拌16h。向反应物中加入甲醇(3L)，然后在0℃加入三乙胺(1.5L)持续1h，并将反应混合物在室温搅拌20h。减压浓缩反应混合物以得到粗化合物。将粗化合物用乙酸乙酯(3L)稀释，并用水(1.0L)和盐水(1.0L)溶液洗涤；有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到粗化合物。通过柱色谱法硅胶(100-200目)纯化粗化合物，用在DCM中的0-3％MeOH洗脱化合物，得到作为灰白色固体的化合物-4(180g，31.89％)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.06(t,J＝6.2Hz,1H),5.28(d,J＝4.3Hz,1H),5.07(q,J＝4.6,4.0Hz,1H),4.21(q,J＝4.1Hz,1H),3.87(q,J＝3.7Hz,1H),3.71–3.49(m,2H),2.32(m,1H),2.03(dt,J＝13.0,6.2Hz,1H),1.49(s,18H),LC-MS:275(M+H)。
化合物-6的合成：在0℃，向搅拌的化合物-4(180g，0.421mol)在THF(1.0L)中的溶液中加入DIPEA(348mL，2.105mol)和四唑(176g，2.526mol)。在0℃，向所得的反应混合物中滴加化合物-2(519g，1.896mol)在THF(800mL)中的溶液持续1h。将反应混合物在室温搅拌16h。反应完成后，在0℃滴加在癸烷中的叔丁基过氧化氢(505mL，5M)，并将反应混合物在室温搅拌6h。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物在40℃浓缩，用乙酸乙酯(3L)稀释，并用水(1L)和盐水(1L)溶液洗涤；有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发溶剂，得到粗化合物(350g粗产物)。通过柱色谱法在硅胶(100-200目)柱上纯化粗化合物，用在DCM中的0-5％MeOH洗脱。浓缩所有收集的纯级分，得到作为酒红色液体的纯化合物-6(220g，64.83％)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.19(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.13(t,J＝10.5Hz,1H),4.99(s,1H),4.44(s,1H),4.26–3.96(m,10H),3.00–2.84(m,4H),2.57–2.79(m,2H),1.70–1.54(m,4H),1.50(s,18H),1.35(m,4H),0.88(qd,J＝7.5,2.5Hz,6H)；LC-MS:806(M+H)。
化合物-7的合成：在0℃，向化合物-6(220g，0.273mol)在DCM(4.4L)中的溶液中滴加TFA(210mL，2.732mol)。将反应混合物在室温搅拌24h。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发溶剂，得到粗化合物。通过柱色谱法硅胶(230-400目)纯化粗化合物。用在DCM中的0-10％MeOH洗脱化合物。将所有收集的纯级分浓缩，得到作为浅黄色液体的纯化合物-7(170g，84.67％)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝13.9Hz,2H),6.19(t,J＝6.9Hz,1H),5.74(d,J＝7.4Hz,1H),4.96(s,1H),4.10–3.93(m,11H),2.93(q,J＝6.2Hz,4H),2.29(d,J＝13.1Hz,2H),1.61(h,J＝7.1Hz,4H),1.35(p,J＝7.3Hz,4H),0.89(dq,J＝7.9,4.2Hz,6H)；LC-MS:606(M+H)。
Nu-8的合成：在0℃，向化合物-7(720g，1.1900mol)在MeOH(5.0L)中的搅拌溶液中加入氨水溶液(600mL)。将反应混合物在室温搅拌4h。通过TLC监测反应。反应完成后，减压蒸发MeOH，水层用DCM(1.5L)洗涤。使水层通过Dowex-H+树脂。减压去除水，得到作为灰白色固体的Nu-8(260g，43.84％)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.49(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.08(t,J＝6.1Hz,1H),5.95(d,J＝7.7Hz,1H),4.76(q,J＝5.8Hz,1H),4.15(q,J＝4.1Hz,1H),4.08(s,1H),3.83(m,6H),2.43(t,J＝5.6Hz,2H),1.67–1.44(m,4H),1.44–1.26(m,4H),0.95–0.82(m,6H),LC-MS:500.15(M+H)。
Nu-8钠盐的合成：在0℃，向化合物-Nu-8(260g，0.478mol)在水(2.6L)中的搅拌溶液中滴加1N NaOH(950mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。通过TLC监测反应。反应完成后，水层用DCM(1.5L)洗涤。减压蒸发水层，得到作为灰白色固体的Nu-8钠盐(265g，93％)。H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.2(bs,1H),7.0(bs,1H),6.16(t,J＝4Hz,1H),5.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.69(bs,1H),3.75(m,1H),3.71(m,1H),3.8(m,4H),2.2(q,1H),1.89-1.96–1.44(m,1H),1.49–1.39(m,4H),1.34–1.23(m,4H),0.88–0.84(m,6H)。
以下实施例中提及的所有赋形剂均为药典级的。用于分析的所有溶剂均为HPLC级的。
使用HPLC进行Nu-3的HPLC分析。HPLC仪器为带有二极管阵列检测器的Agilent1200系统。将约0.2g的Nu-3脂肪醇基凝胶加入到50mL容量瓶中。对于Nu-3纤维素基凝胶，加入～25mL水，将烧瓶涡旋震荡以溶解凝胶，然后将烧瓶用水定容。对于脂肪醇(FA)凝胶，在～25mL温水(45-50□)中加入一个小搅拌棒，将烧瓶混合15分钟以均匀分散FA凝胶，移除搅拌棒，将烧瓶用水定容。纤维素凝胶提取物适合直接注射；将一份FA凝胶提取物离心2分钟以去除不溶的固体。
使用Orion 710A+测量仪和电极(Themo)测量pH。用Brookfield粘度计测量粘度。用带有1.0”船用螺旋桨的IKA Eurostar 200架空驱动器适度地剪切混合凝胶。使用具有7mm转子-定子头的Omni均质化器以～10,000rpm高剪切混合FA凝胶。
实施例1：纤维素凝胶混合物
使用作为游离酸的Nu-3的溶液，使用以下步骤制备100g级的纤维素凝胶。
1.将Nu-3加入至一部分水中，混合直至均匀。
2.加入氯化钠并混合直至均匀。
3.使用4％NaOH将pH调节至1.5(1.4-1.6为可接受范围)。
4.加入剩余的水并混合直至均匀。
5.将羟乙基纤维素粉末(Natrosol 250HHX PH，Ashland)缓慢加入至混合螺旋桨涡旋。
6.继续混合直至聚合物凝胶透明(～45-60分钟)。
实施例2：脂肪醇(FA)凝胶混合物
使用作为二钠盐的Nu-3的溶液，使用以下步骤制备100g级的FA凝胶。
1.将Nu-3加入至一部分水中，混合直至均匀。
2.使用10％HCl将pH调节至1.5(1.4-1.6为可接受范围)。
3.加入剩余的水并混合直至均匀。
4.在一个单独的容器中，将鲸蜡硬脂醇(Crodacol CS 50NF，Croda)和鲸蜡硬脂醇聚醚-20(Cetomacrogol 1000NF，Croda)混合，并在加热板上加热至～60℃，同时混合以融化脂肪醇和表面活性剂。保持在～60℃。
5.在加热板上将API溶液加热到～60℃，同时用螺旋桨混合器混合。
6.将脂肪醇/表面活性剂混合物加入到API溶液中，同时用螺旋桨混合器混合。移开螺旋桨混合器，从热源移开容器，然后开始高剪切混合。
7.随着凝胶冷却和变稠，继续进行高剪切混合(～45-50℃)。
8.当凝胶变得太稠而无法用均质化器混合时，停止高剪切混合，并继续用螺旋桨混合器混合，直到凝胶达到35-40℃)。
实施例3：建立HPLC分析和高压灭菌研究
使用表1中的色谱条件分析该实施例的Nu-3制剂。
表1.色谱条件。
Figure BDA0002312882260000271
使用0.05至0.4mg/mL的Nu-3溶液评价线性。峰面积相比于mg/mL的相关系数为0.9994。重复进样0.2mg/mL标准品的相对标准偏差％(RSD)为<1.0％。
实施例4：用于评价的载体凝胶
制备三种载体凝胶用于评价。使用磷酸钠模拟式(I)化合物的存在，并使用苄醇作为抗微生物防腐剂。它们的组成总结在表2中。
表2.载体凝胶组成。
所有数字均为w/w％。
成分 凝胶1 凝胶2 凝胶3
一元磷酸钠(一水合物)，USP 0.4 0.4 0.4
3.5％HCl(适量至pH 2.5) 0.9 0.9 0.9
氯化钠，USP 0.32 0.32 0.32
苄醇，NF 0.5 0.5 0.5
Natrosol HXX1250NF 1.00 1.75 0.0
Crodacol CS 50NF 0.0 0.0 4.0
Cetomacrogol 1000NF 0.0 0.0 1.0
纯化水，USP 适量至100％ 适量至100％ 适量至100％
由于其优越的物理性质，选择凝胶2和3以5％w/w与Nu-3配制。将制剂的pH降低至目标值1.5，以确保Nu-3的最佳活性。
实施例5：5％Nu-3纤维素凝胶：制剂和稳定性
该凝胶的组成示于表3中。
表3.5％纤维素凝胶组成。
所有数字均为w/w％。
成分 5％Nu-3纤维素凝胶
Nu-3 20％溶液 25.0
4％NaOH(适量至pH 1.5) 3.0
氯化钠，USP 0.32
Natrosol HXX250NF 1.75
纯化水，USP 适量至100％
5％Nu-3纤维素凝胶的初始结果和稳定性结果总结于表4中。
表4.5％Nu-3纤维素凝胶的初始和稳定性结果。
时间点/储存条件 分析，w/w％ 粘度，cP<sup>1</sup> 外观 pH
初始 4.94 12,200 粘性凝胶 1.43
1个月，40℃ 4.90 125 液体 1.51
1个月，30℃ 未测试 4,600 液体 未测试
1个月，25℃ 未测试 6,870 稍粘性液体 未测试
1个月，5℃ 未测试 11,200 粘性凝胶 未测试
1RV粘度计，S14轴，6R小样品适配器，30rpm。
储存时，纤维素Nu-3凝胶的粘度随温度显著降低。这可能是由于聚合物中纤维素的水解。然而，在40℃保存1个月后的分析和pH没有显著变化。
实施例6：5％NU-3FA凝胶：制剂和稳定性
这些凝胶的组成示于表5中。
表5.5％FA凝胶组成。
成分 Nu-3 FA凝胶1 Nu-3 FA凝胶2
Nu-3二钠盐 5.36 5.36
10％HCl(适量至pH 1.5) 2.8 2.8
Crodacol CS 50NF 4.0 7.25
Cetomacrogol 1000NF 1.0 1.0
纯化水，USP 适量至100％ 适量至100％
在混合期间，FA凝胶1无法增稠。
对于FA凝胶2，鲸蜡硬脂醇水平从4.0增加到7.25％w/w。这增加了载体和5％Nu-3制剂的凝胶粘度。Nu-3 FA凝胶2的稳定性数据总结于表6中。
表6.5％Nu-3 FA凝胶2的初始和稳定性结果。
Figure BDA0002312882260000281
Figure BDA0002312882260000291
1RV粘度计，S14轴，6R小样品适配器，0.6rpm。
在25或40℃放置1个月后，FA凝胶2的分析、外观和pH值均无显著变化。在储存中粘度略有增加，这在脂肪醇凝胶中并不少见。储存1-3个月后，它们的粘度趋于稳定。
更高强度的Nu-3 FA凝胶：制剂和稳定性
这些凝胶的组成示于表7，稳定性结果示于表8。
表7.FA凝胶组成。所有数字均为w/w％。
Figure BDA0002312882260000292
1将这种赋形剂替代为另一供应商的等级可以导致制剂出现显著变化，因此不建议。
表8.Nu-3 FA凝胶的稳定性结果。
Figure BDA0002312882260000293
1RV粘度计，S14轴，6R小样品适配器，0.6rpm。
2灰白色至棕褐色粘稠凝胶
在25或40℃放置1个月后，10-20％Nu-3 FA凝胶的分析、外观和pH均无显著变化。在储存中粘度略有增加，这在脂肪醇凝胶中并不少见。储存1-3个月后，它们的粘度趋于稳定。
实施例7：双磷脂素在金黄色葡萄球菌诱导的鼠皮肤感染模型中的功效的评价
动物和饲养
使从Charles River Laboratories订购的雌性SKH1小鼠适应饲养条件，并按照动物使用规约(Animal Use Protocol，AUP)编号TP-18处理。在细菌挑战(challenge)前使动物适应至少24小时，并且在实验的第0天动物为6-8周龄。本研究仅包括被认为是健康的动物。用自由获取的辐照的Teklad GlobalRodent Diet 2918和水喂养动物。将小鼠饲养在洁净室中的静止笼(具有辐照的1/8”Teklad玉米芯垫料7902)中，所述洁净室以每小时100次完全换气的方式将H.E.P.A过滤后的空气送入气泡环境。所有治疗和感染挑战均在BSL2外科手术套件中进行。环境被控制在74°±4°F的温度范围和30-70％的湿度范围内。通过笼卡确定治疗组。本实验中进行的所有程序均遵照美国国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health)的法律、法规和指南进行，并获得TransPharm动物护理和使用委员会(TransPharm Animal Care and Use Committee)的批准。
细菌培养
本研究中使用的细菌菌株为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株USA300(TPPS1056)，购自Barry Kreiswirth的实验室(Public Health Research Institute Center,New Jersey Medical School)。
皮肤制备
在感染前的第0天，使用异氟烷诱导室将每只小鼠麻醉，并在背部区域接受7-10次的NexcareTM(3M)手术胶带的应用和移除，以去除最外侧的皮肤表皮层。
挑战
使生物体在补充有5％绵羊血细胞的胰酶解酪蛋白(trypticase)大豆琼脂板上，在环境气氛中在37℃生长过夜。在挑战当天(第0天)，将培养物无菌擦拭并转移到TSB培养管中。使培养物在37℃水浴中生长，直到600nm处的光密度达到约0.65，从而提供约109个菌落形成单位(CFU)/mL的未稀释细菌浓度。然后将培养物稀释，以提供100μL体积的6.0log10CFU每只小鼠的挑战接种。在接种前通过光密度估算接种物计数，并在接种后通过稀释和倒计数(back count)确认。
在胶带剥离之后，每只动物立即局部施用分散在约0.75”x 0.75”的区域中的100μL体积的约每只小鼠6.0log10 CFU。在使小鼠脱离麻醉前，使挑战物稍微干燥。来自挑战物混悬液的最终CFU计数确定递送每只小鼠5.6log10 CFU。滴注细菌挑战物构成研究的0小时时间。
制剂和给药
在脂肪醇基凝胶中制备Nu-3的10％(100mg/mL)溶液。使用盐酸调节溶液的pH至1.5。
挑战后四个小时，小鼠在先前剥离并接种细菌的背部区域接受局部施用测试物或载体凝胶。使用无菌环将凝胶均匀分散。对照动物不接受治疗。处理后将小鼠单独饲养直至收集时间。
终点分析
根据研究在指定的时间点收集小鼠。在每个时间点从每组中收集四只小鼠。
安乐死后，从感染/处理区域中无菌取出约0.5”x 0.5”的皮肤切片，并用2.0mL无菌水转移到小瓶中并称重。将组织在室温放置10分钟。用石蕊试纸测量组织pH并记录。pH测量后，使用珠磨器将组织均质化。将匀浆液在PBS中从液(neat)连续稀释至10-7，然后一式两份地以5μL的点放置到补充有5％绵羊血细胞的胰酶解酪蛋白大豆琼脂板上。对于每个样品，将100μL未稀释的(纯净)匀浆液铺板。将板在环境气氛中在37℃孵育过夜。对于每克组织的每个处理，将菌落形成单位(CFU)制成表格。
结果和讨论
没有小鼠显示出与处理有关的任何急性不良事件。没有小鼠死于感染或显示出发病体征，这可能归因于感染渗透到循环系统或深层组织中。没有组显示出超出接受浅表细菌感染的小鼠预期的不良体征。
未处理组(第1组)的基线细菌负荷在挑战后5小时为6.94log10 CFU，在挑战后12小时为8.14log10 CFU。与未处理组相比，施用载体的第2组没有显示出显著的变化。与未治疗的对照动物相比，接受Nu-3的第3组在挑战后5和12小时显示出显著降低的CFU负荷。与载体处理的动物相比，第3组还在所有收集时间点显示出显著降低的CFU负荷。
综上，这些数据表明金黄色葡萄球菌建立了强力的皮肤感染。与未治疗的对照相比，局部施用Nu-3在挑战后5和12小时显著降低细菌负荷，与载体处理组相比，局部施用Nu-3在所有时间点都显著降低细菌负荷。
尽管以上已经公开了实施方案，但是本发明并不限于所公开的实施方案。相反，本申请旨在涵盖使用其一般原理的本发明的任何变型、使用或改进。此外，本申请旨在涵盖与本公开相背离的，其落入本发明所属领域的已知或惯用实践之内，且落入所附权利要求书的范围之内的那些。

Claims (55)

1.一种凝胶制剂，其包含：
选自Nu-2、Nu-3、Nu-4、Nu-5和Nu-8的双磷脂素，或其药学上可接受的盐，或其任何组合；
脂肪醇增稠剂；和
非离子聚合物乳化剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述双磷脂素为Nu-3或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约pH 1至约pH 5的pH。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约pH 1.5至约pH 4的pH。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂具有约pH 3至约pH 4的pH。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述双磷脂素以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述双磷脂素以约5％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。
8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述双磷脂素以约30％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。
9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述脂肪醇增稠剂以约1％至约50％(重量/重量)的量存在于制剂中。
10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述脂肪醇增稠剂以约1％至约20％(重量/重量)的量存在于制剂中。
11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述脂肪醇增稠剂以约1％至约10％(重量/重量)的量存在于制剂中。
12.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子聚合物乳化剂以约0.25％至约15％(重量/重量)的量存在于制剂中。
13.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子聚合物乳化剂以约0.5％至约5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
14.根据权利要求1所述的制剂，其进一步包含选自水、甘油、甘露醇、盐水和磷酸盐缓冲盐水的稀释剂。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述稀释剂为水。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述水以约65％至约97.5％(重量/重量)的量存在于制剂中。
17.根据权利要求1所述的制剂，其中所述脂肪醇增稠剂选自鲸蜡醇、月桂醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二烷醇和油醇。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中所述脂肪醇增稠剂为鲸蜡硬脂醇。
19.根据权利要求18所述的制剂，其中所述鲸蜡硬脂醇以约2％至约10％(w/w)的量存在于制剂中。
20.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子聚合物选自鲸蜡醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-20和鲸蜡硬脂醇聚醚-20。
21.根据权利要求20所述的制剂，其中所述非离子聚合物乳化剂为鲸蜡硬脂醇聚醚20。
22.根据权利要求21所述的制剂，其中所述鲸蜡硬脂醇聚醚-20以大于约0.5％(w/w)的量存在于制剂中。
23.根据权利要求21所述的制剂，其中所述鲸蜡硬脂醇聚醚-20以约0.5％至约5％(w/w)的量存在于制剂中。
24.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂适合于局部施用。
25.一种在有需要的患者中治疗感染的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的制剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述感染为糖尿病足溃疡的感染。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述感染为烧伤创面的感染。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述感染为复杂静脉性腿溃疡的感染。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述感染为外耳道炎感染。
30.一种在有需要的患者中治疗寻常痤疮的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的制剂。
31.一种在有需要的患者中治疗甲癣的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的制剂。
32.一种在有需要的患者中治疗结膜炎的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的制剂。
33.一种在有需要的患者中治疗口腔粘膜炎的方法，其包括向患者施用有效量的根据权利要求1所述的制剂。
34.根据权利要求25所述的方法，其中向患者施用至少一种另外的活性成分。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述患者为人。
36.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗的用途。
37.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗感染的用途。
38.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗糖尿病足溃疡的感染的用途。
39.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗烧伤创面的感染的用途。
40.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗复杂静脉性腿溃疡的感染的用途。
41.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗寻常痤疮的用途。
42.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗外耳道炎的用途。
43.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗甲癣的用途。
44.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗结膜炎的用途。
45.根据权利要求1所述的制剂，其用于治疗口腔粘膜炎的用途。
46.根据权利要求1所述的制剂，其用于制备药物的用途。
47.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗烧伤创面的感染。
48.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病足溃疡的感染。
49.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗复杂静脉性腿溃疡的感染。
50.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗寻常痤疮。
51.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗外耳道炎。
52.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗甲癣。
53.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗结膜炎。
54.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物用于治疗口腔粘膜炎。
55.根据权利要求46所述的用途，其中所述药物适合于局部施用。
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