KR20230031370A - 비스포스포신 겔 제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항미생물 활성을 갖는 겔 제제가 개시된다. 겔 제제의 사용 방법이 추가로 개시된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 6월 12일 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 62/518,262에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 데옥시리보스 기재의 치료요법의 겔 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시양태의 제제는 특히 미생물 감염의 국소 치료에 유용하다.
피부 및 다른 연조직의 병원성 미생물 감염은 폭넓은 범위의 질환을 일으킨다. 피내(epicutaneous) 박테리아 감염은 특히 우려되는 것이고, 다수의 심각한 질환의 원인이다. 메티실린-내성 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA) 등의 항생제-내성 박테리아 균주의 점점 더 광범위한 확산은 미국 및 세계 다른 곳에서 점점 더 건강을 위협하고 있다. 지난 수십년간의 상당한 노력에도 불구하고, 새로운 항생제의 발견은 대단히 어려운 것으로 판명되었고, 이는 박테리아가 기존 항생제에 대해 보다 내성이 됨에 따라 실행가능한 치료적 선택의 꾸준한 감소를 초래하였다.
그램-음성 박테리아 감염의 치료는 효과적인 작용제의 결핍 및 약물 내성 균주의 발생률 증가로 인해 특히 도전적이다. 그램-음성 박테리아는 심각하고 때로는 상처 또는 수술 부위 감염을 포함한 삶을 위협하는 피부 및 연조직 감염 (SSTI)을 야기하는 것으로 공지되어 있다. 그램-음성 박테리아는 종종 현재 이용가능한 약물의 대부분 또는 모두에 대해 내성이다.
생물막 또한 대부분의 심각한 SSTI에서 중요한 역할을 할 수 있다. 생물막은 현재 병원내 감염의 65% 및 모든 미생물 감염의 80% 초과의 원인이 되는 것으로 추정된다. 생물막-매개 감염의 치료는, 생물막 박테리아 세포에 대한 전형적인 최소 억제 농도 (MIC) 및 최소 살균 농도 (MBC)가 전형적으로 플랑크톤 박테리아 세포보다 10 - 1000배 높기 때문에 매우 어려운 것으로 판명되었다.
다중약물-내성 박테리아에 의해 야기되는 것들을 포함한 폭넓은 범위의 임상적으로 중요한 박테리아 감염의 치료를 위하여 접근할 수 있는 "비스포스포신(Bisphosphocin)"이라 불리는 새로운 부류의 항생제가 발견되었다. 비스포스포신 부류의 구성원은 2개의 보호된 포스페이트 기를 갖는 코어 데옥시리보스 단위를 특징으로 한다. 이들 분자는 고도로 양성자화/산성화되고 탁월한 화학적 안정성, 낮은 pH 저항성, 및 뉴클레아제에 의한 분해 저항성을 나타낸다. 비스포스포신의 부류는 항미생물 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다. 항생제로서, 비스포스포신은, 그램-양성, 그램-음성을 포함한 많은 상이한 박테리아 균주에서, 또한 특정 항생제 내성 균주에서 박테리아 세포 막 및/또는 세포 벽을 급속히 파괴함으로써 작용하는 것으로 믿어진다. 비스포스포신 부류 중 가장 진보적 구성원, Nu-3은 현재 감염된 당뇨병성 족부 궤양의 치료에 대한 임상 시험 진행 중에 있다.
미국 특허출원 공개공보 2002/0032164, '항균 화합물 및 그의 이용 방법'이 있다.
Nu-3의 제제는 현재 수용액 중에서 임상 시험에서 사용 중에 있다. 당뇨병성 족부 궤양의 치료를 위한 이 제제의 사용은 기술적으로 어려움이 있는 것으로 판명되었다. Nu-3 및 다른 비스포스포신의 보다 접착성인 국소 제제가 여러 이유로 바람직할 것이다. 특히 겔과 같이 보다 점성인 제제는 적용하기가 보다 용이하고 보다 편리하며, 심미적으로 만족스러울 것이고, 보다 긴 국소 노출 시간을 가능하게 할 것이다. 비스포스포신 부류의 화합물에 대한 겔 제제의 제조는 여러 이유로 특히 어려웠다. 보다 높은 (보다 염기성인) pH 수준에서 제제화시, 이들의 감소된 활성 수준으로 인해, 비스포스포신 및 이의 상응하는 염은 전형적으로 pH 1 내지 pH 5 범위의 보다 산성인 pH에서 제제화된다. 예를 들어, Nu-3 등의 비스포스포신은 가장 강력한 항미생물 활성을 유지하기 위해 pH 2 이하에서 제제화되어야 한다.
추가로, 비교적 고농도의 활성 비스포스포신 화합물을 함유하는 국소 제제가 요망되지만, 또한 제조하기가 어려웠다. 추가로, 비스포스포신 및 이의 염은 강하게 이온성이기 때문에, 이들 화합물과 함께 이온성 중합체 또는 유화제를 사용하기가 어려웠다. 따라서, 생성된 제제는 불안정하고 불량한 응집 특성을 나타낸다.
따라서, 상기에 기재된 난점을 극복하는 새로운 항미생물 비스포스포신 제제에 대한 필요성이 존재한다.
요약
본 개시내용은 상술된 도전들을 해결하는 겔 제제 및 이의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 하나의 양태는 겔 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비스포스포신; 지방 알콜 농후화제(thickening agent); 및 비이온성 중합체 유화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 Nu-3, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
일부 구현예에서, 제제는 약 pH 1 내지 약 pH 5의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제는 약 pH 1.5 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제는 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 10% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 약 0.25% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 약 0.5% 내지 약 5% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 제제는 물, 글리세롤, 만니톨, 식염수, 및 인산염 완충 식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 물이다. 일부 구현예에서, 물은 약 65% 내지 약 97.5% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세토스테릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코산올 알콜, 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 세토스테릴 알콜이다. 일부 구현예에서, 세토스테릴 알콜은 약 2% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 비이온성 중합체는 세테트-20, 스테아레트-20, 및 세테아레트-20으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 세테아레트 20이다. 일부 구현예에서, 세테아레트-20은 약 0.5% (w/w) 초과의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 세테아레트-20은 약 0.5% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 제제는 국소 투여를 위해 적합화된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 감염은 당뇨병성 족부 궤양의 감염이다. 일부 구현예에서, 감염은 화상의 감염이다. 일부 구현예에서, 감염은 합병 정맥 다리 궤양의 감염이다. 일부 구현예에서, 감염은 외이염 감염이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 심상성 여드름의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 심상성 여드름의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 외이염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 외이염의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 손발톱진균증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 손발톱진균증의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 결막염의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 개시내용의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결막염의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 치료요법에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 감염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 당뇨병성 족부 궤양의 감염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 화상에서의 감염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 합병 정맥 다리 궤양의 감염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 심상성 여드름의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 외이염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 손발톱진균증의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 결막염의 치료에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 약제 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 화상에서의 감염의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 당뇨병성 족부 궤양에서의 감염의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 합병 정맥 다리 궤양에서의 감염의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 심상성 여드름의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 외이염의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 손발톱진균증의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 결막염의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 약제는 국소 투여를 위해 적합화된다.
본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 하나의 이점은, 비스포스포신의 활성의 작용 메커니즘이 그램 양성 및 그램 음성 박테리아 둘 다를 포함한 많은 상이한 임상 관련 병원성 박테리아에 대하여 효과적이라는 점이다. 본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 또 다른 이점은, 이러한 구현예의 제제가 유효량의 본 개시내용의 제제로 치료되는 환자에 대해 비-독성이라는 점이다.
본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 추가의 이점은, 이러한 제제가 생물막에 의해 야기되는 감염의 치료에 유용하다는 점이다. 본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 또 다른 이점은, 제제가 피부과 장애, 안과 병태, 또는 상처를 앓고 있는 환자의 치료를 위해 유효량으로 투여될 수 있다는 점이다. 본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 또 다른 이점은, 이러한 제제가 수술 동안 또는 후에 (예를 들어, 수술 절개 또는 이식과 관련하여) 사용될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 구현예에 따른 제제의 추가의 이점은, 이러한 제제가 피부과 장애 (예를 들어, 합병 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 심상성 여드름, 외이염, 또는 손발톱진균증 등), 안과 병태 (예를 들어, 결막염 (유행성 결막염(pink eye)) 등), 또는 상처 (예를 들어, 화상, 합병 당뇨병성 족부 궤양 (cDFCU) 또는 합병 정맥 다리 궤양 (cVLU))를 앓고 있는 환자의 치료를 위해 유효량으로 투여될 수 있다는 점이다.
본 개시내용의 이들 및 다른 목적, 이점, 및 특징은, 하기에 보다 자세히 설명되는 본 개시내용에 따른 화합물 및 제제 및 이의 용도의 상세사항을 읽음으로써 당업자에게 명백해질 것이다.
상세한 설명
하기에 기재되는 구현예는 완전한 것으로 또는 본 발명을 하기 상세한 설명에 개시된 정확한 형태로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그보다는, 구현예는 당업자가 본 개시내용의 원리 및 실행을 인지하고 이해할 수 있도록 선택되고 기재된다.
본 개시내용은 겔 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비스포스포신을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비스포스포신"은 Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5, 및 Nu-8, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함한 항미생물 활성을 갖는 화학 화합물의 부류를 지칭한다. 미국 특허 번호 6,627,215, 6,211,162, 7,868,162, 7,176,191, 8,435,960, 및 6,211,349 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)는 비스포스포신 및 비스포스포신의 제조 및 사용 방법을 개시한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제제(formulation)"는 비스포스포신 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하고, 치료 목적을 위해 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 제제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는, 임의의 포유류, 예를 들어, 인간, 다른 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 등), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말 등), 가축 (예를 들어, 염소, 양, 돼지, 소 등), 실험실 동물 (예를 들어, 마우스, 랫트 등), 및 야생 및 동물원 동물 (예를 들어, 늑대, 곰, 사슴 등) 등을 비-제한적으로 포함하는, 비스포스포신으로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "겔"은, 유체를 가두고 함유할 수 있는 중합체 네트워크를 포함하는 반-고체 제제를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "반-고체"는, 제제가 힘 적용 하에는 유동하지만 환자의 임의의 접근가능한 신체 표면에 대한 적용 후에는 계내에 남아있도록 하는, 제제의 레올로지 특성을 지칭한다.
Nu-2의 화학명은 ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-((히드록시(4-히드록시부톡시)포스포릴)옥시)-4-메톡시테트라히드로푸란-2-일)메틸 (4-히드록시부틸) 히드로겐 포스페이트이다. Nu-2의 분자식은 C18H32N2O14P2이다. Nu-2는 하기 화학식을 갖는다:
Nu-3의 화학명은 (2R,3S)-2-((부톡시(히드록시)포스포릴)옥시)메틸)-5-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-일) 부틸 히드로겐 포스페이트이다. Nu-3의 분자식은 C18H32N2O11P2이다. Nu-3은 하기 화학식을 갖는다:
Nu-4의 화학명은 ((2R,3S)-3-((부톡시(히드록시)포스포릴)옥시)테트라히드로푸란-2-일) 메틸 부틸 히드로겐 포스페이트이다. Nu-4의 분자식은 C13H28O9P2이다. Nu-4는 하기 화학식을 갖는다:
Nu-5의 화학명은 디부틸 (옥시비스(에탄-2,1-디일)) 비스(히드로겐 포스페이트)이다. Nu-5의 분자식은 C12H28O9P2이다. Nu-5는 하기 화학식을 갖는다:
Nu-8의 화학명은 ((2R,3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3-((부톡시옥시도포스포르-일)옥시)테트라히드로푸란-2-일)메틸 부틸 포스페이트이다. Nu-8의 분자식은 C17H29N3Na2O10P2이다. Nu-8은 하기 화학식을 갖는다:
본원에서 사용되는 바와 같이, 염 및 제제 성분, 예컨대 담체, 부형제, 및 희석제와 관련하여, 용어 "약제학적 허용가능한"은, 환자에게 해롭지 않고 다른 재료, 활성 성분, 염 또는 성분과 상용성인 염 및 성분을 지칭한다. 약제학적 허용가능한 것은 "수의학적으로 허용되는"을 포함하고, 그에 따라 독립적으로 인간 및 비-인간 포유류 적용 둘 다 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 허용가능한 염"은, 알칼리 금속 염을 형성하기 위해, 또한 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 기재된 생리학상 허용되는 염을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있다. 염 형성은 불안정성(labile) 양성자를 갖는 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있다. 비스포스포신의 약제학적 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
비스포스포신은 임의의 미생물에 대한 활성을 갖는 항미생물로서 유용하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "미생물", "미생물의" 및 유사 용어는 박테리아, 진균, 원생동물, 바이러스, 이스트 등을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항미생물"은 미생물을 죽이거나 이의 성장을 억제하는, 또는 미생물 감염의 중증도를 약화시키는 능력을 갖는 비스포스포신을 지칭한다.
비스포스포신이 효과적인 박테리아의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 그램 양성 박테리아, 그램 음성 박테리아, 느리게 성장하는 박테리아 및 항산성 박테리아, 및 하기 속에 포함되는 임의의 종을 포함한다: 아에로콕쿠스(Aerococcus), 리스테리아(Listeria), 스트렙토미세스(Streptomyces), 클라미디아(Chlamydia), 락토바실루스(Lactobacillus), 유박테리움(Eubacterium), 부르크홀데리아(Burkholderia), 스텐트로포모나스(Stentrophomonas), 아크로모박테르(Achromobacter), 아라크니드(Arachnid), 미코박테리움(Mycobacterium), 펩토스트렙토콕쿠스(Peptostreptococcus), 스타필로콕쿠스, 코리네박테리움(Corynebacterium), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 데르마토필루스(Dermatophilus), 로도콕쿠스(Rhodococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토콕쿠스(Streptococcus), 바실루스(Bacillus), 펩토콕쿠스(Peptococcus), 뉴모콕쿠스(Pneumococcus), 마이크로콕쿠스(Micrococcus), 네이세리아(Neisseria), 클레브시엘라(Klebsiella), 쿠르티아(Kurthia), 노카르디아(Nocardia), 세라티아(Serratia), 로티아(Rothia), 에스케리키아(Escherichia), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 악티노미세스(Actinomyces), 헬리코박테르(Helicobacter), 엔테로콕쿠스(Enterococcus), 시겔라(Shigella), 비브리오(Vibrio), 클로스트리디움(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 예르시니아(Yersinia), 및 해모필루스(Haemophilus).
비스포스포신은 병원내 감염의 치료에 사용될 수 있다. 비스포스포신이 효과적인 병원내 감염을 야기하는 구체적 박테리아의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 아키네토박테르 이워피(Acinetobacter iwoffii) (임상 단리물), 아키네토박테르 바우만니(Acinetobacter baumannii) (임상 단리물), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) (다중-내성), 엔테로콕쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) (W.T. & 반코마이신 내성), 엔테로콕쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) (반코마이신 내성), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) (임상 단리물 및 NDM-1), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (W.T.), 슈도모나스 아에루기노사 (시프로플록사신, MDR), 세라티아 마르세센스(Serratia marcessens) (옥사실린 내성), 스타필로콕쿠스 아우레우스 (반코마이신), 및 스타필로콕쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis) (옥사실린 내성)를 포함한다.
비스포스포신은 지역 후천적 감염의 치료에 사용될 수 있다. 비스포스포신이 효과적인 지역 후천적 감염을 야기하는 구체적 박테리아의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 아에로모나스 히드로필리아(Aeromonas hydrophilia) (임상 단리물), 알칼리게네스 파에칼리스(Alcaligenes faecalis) (임상 단리물), 보렐리아 부르그도르페리(Borellia burgdorferi), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) (WT, MDR), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 네이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis) (리팜피신 내성), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 및 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) (페니실린 내성)을 포함한다.
비스포스포신은 식품 매개 병원체의 치료에 사용될 수 있다. 비스포스포신이 효과적인 구체적 식품 매개 병원체의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 에세리키아 콜리(Esherichia coli) (암피실린 내성, NDM-1), 살모넬라 콜레라에수이스(Salmonella choleraesuis) (엔테리카), 및 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) (스트렙토마이신 내성)을 포함한다.
비스포스포신이 효과적인 진균의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 트리코피톤(Trichophyton), 에피데르모피톤(Epidermophyton), 마이크로스포룸(Microsporum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 다른 칸디다종, 피티로스포룸 오르비쿨라레(Pityrosporum orbiculare), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 에피데르모피톤 플록코수른(Epidermophyton floccosurn), 및 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans)를 포함한다. 비스포스포신이 효과적인 바이러스의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 시토메갈로바이러스 (CMV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 및 인플루엔자 바이러스를 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본원에서 본 개시내용의 화합물의 명세 사항은 이러한 화합물의 약제학적 허용가능한 염을 포함한다.
비스포스포신이 효과적인 구체적 진균 병원체의 비-제한적 목록은 비-제한적으로 트리코피탄 루브룸 및 멘타그로피테스, 마이크로스포룸 깁세움(Microsporum gypseum), 및 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)를 포함한다.
일부 구현예에서, 비스포스포신은 치료적 및 비-치료적 의학 응용 둘 다에서 유용하다. 비-치료적 의학 응용을 포함한 일부 구현예에서, 비스포스포신의 항미생물 효과는 멸균 (예를 들어, 환자의 피부 또는 표면 또는 물체, 예를 들어, 외과 기기 등의 멸균), 또는 위생처리 (예를 들어, 표면에서 바람직하지 않은 농도의 질환 야기 미생물을 제거하기 위한 것과 같은, 표면, 기기의 클린징)를 위한 비스포스포신의 사용을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 실험실 배양, 소모품 (예를 들어, 식품 또는 음료 조제물), 의료 기구, 병원 장치, 또는 산업적 공정의 미생물 오염의 방제에 있어 효과적이다. 비스포스포신의 치료적 응용은 본원에 기재되어 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 겔 제제는 지방 알콜 농후화제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "지방 알콜 농후화제"는, 본 개시내용의 제제의 다른 특성을 실질적으로 변화시키지 않으면서 이러한 제제의 점도를 증가시키는 지방 알콜 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세토스테릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코산올 알콜, 및 올레일 알콜, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 세토스테릴 알콜이다. 일부 구현예에서, 세토스테릴 알콜은 약 2% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 세토스테릴 알콜은, 최종 점도가 10 내지 50000 센티포아즈 (cps)가 되도록 사용된다. 일부 구현예에서, 최종 점도는 500 내지 20000 cps이다.
본원에 기재된 제제에 의해 극복되는 특정 도전은, 비스포스포신과 같은 대전된 분자를 함유하는 저pH 겔 형성에 적합한 유화제를 식별하는 것이다. 전형적인 이온성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 에스테르는, 겔을 붕괴시키는, 비스포스포신과의 정전기 상호작용으로 인해 개시된 겔 제제에서 사용될 수 없다. 대신에, 낮은 pH를 견딜 수 있는 음이온성 중합체가 필요하다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 겔 제제는 비이온성 중합체 유화제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비이온성 중합체 유화제"는 비이온성 계면활성제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 세테아레트-12, 세테아레트-20 (또는 세토마크로골(Cetomacrogol) 1000), 세테아레트 30, 세테트-10, 세테트-20, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-40, 및 스테아레트-100으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 에스테르 기재의 생성물, 예컨대 PEG-100 스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-120 글리세릴 라우레이트, PEG-40 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-75 라놀린, PEG-120 및 메틸 글루코스 디올레에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "세토마크로골 1000"은 또한 폴리에틸렌 글리콜 헥사데실 에테르를 의미한다.
일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 세테아레트 20이다. 일부 구현예에서, 세테아레트-20은 약 0.5% (w/w) 초과의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 세테아레트-20은 약 0.5% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 제제 중에 존재한다.
일부 구현예에서, 제제는, 비-제한적으로 다른 약제학적 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한, 비스포스포신의 개선된 제제를 제공하기 위한 다른 약제학적 허용가능한 성분을 포함할 수 있다. 다른 담체, 부형제 또는 희석제는 투여에 요망되는 조제물의 형태에 따라 폭넓게 다양한 형태를 취할 수 있다.
일부 구현예에서, 제제는 물, 글리세롤, 만니톨, 식염수, 및 인산염 완충 식염수로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 희석제는 물이다. 일부 구현예에서, 물은 약 65% 내지 약 97.5% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제제 중에 존재하는 비스포스포신의 양은 다양하다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 5% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 30% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제제 중에 존재하는 지방 알콜 농후화제의 양은 다양하다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 50% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 20% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 1% 내지 약 10% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 지방 알콜 농후화제는 약 2% 내지 약 8% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 제제 중에 존재하는 비이온성 중합체 유화제의 양은 다양하다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 약 0.25% 내지 약 15% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다. 일부 구현예에서, 비이온성 중합체 유화제는 약 0.5% 내지 약 5% (중량/중량)의 양으로 제제 중에 존재한다.
하나의 부류로서의 비스포스포신은 보다 낮은 pH에서 보다 활성이기 때문에, 겔의 물리적 완전성을 유지하면서 비스포스포신의 항미생물 활성을 유지하는 적합한 겔 제제를 생성하는 것이 필수적이다. 겔이 약 pH 1 내지 약 pH 5의 요망되는 pH 범위의 pH 수준에서, 또한 심지어 pH 3 이하에서 제제화되는 것은 드물다. 본 개시내용의 발명자들은 이 목표를 달성하기 위해 활성 성분, 농후화제, 및 유화제의 독특한 조합을 성공적으로 제제화하였다. 요망되는 pH를 달성하기 위해, 일부 구현예에서, 제제는 약 pH 1 내지 약 pH 5의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제는 약 pH 1.5 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제는 약 pH 3 내지 약 pH 4의 pH를 갖는다.
비스포스포신의 활성은 pH 의존적이다. 따라서, 본 개시내용의 일부 구현예의 제제는 또한 pH 조정제를 포함한다. 일부 구현예에서, pH 조정제는 산 (예컨대 10% HCl), 산 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한, pH 조정제는 또한 완충제일 수 있다. 적합한 완충제는 시트레이트/시트르산 완충제, 아세테이트/아세트산 완충제, 포스페이트/인산 완충제, 포르메이트/포름산 완충제, 프로피오네이트/프로피온산 완충제, 락테이트/락트산 완충제, 카르보네이트/탄산 완충제, 암모늄/암모니아 완충제 등을 포함한다. 일부 구현예에서, pH 조정제는 조성물의 pH를 약 pH 1.0 내지 약 pH 5.0으로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, pH 조정제는 조성물의 pH를 약 pH 2 내지 약 pH 4로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다. 본 개시내용의 또 다른 양태에서, pH 조정제는 조성물의 pH를 약 pH 3 내지 약 pH 4로 조정하기에 충분한 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 제제는 국소 투여를 위해 적합화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "국소 투여"는, 비스포스포신이 피부 층을 통과하도록 하는 환자의 피부 표면으로의 비스포스포신의 투여를 지칭한다. 경피 투여 및 경점막 투여 또한 용어 국소 투여 내에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경피"는 환자의 적어도 하나의 피부 층을 가로지르는 비스포스포신의 통과를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "경점막"는 환자의 점막을 가로지르는 비스포스포신의 통과를 지칭한다. 달리 언급되거나 암시되지 않는 한, 용어 "국소 투여", "경피 투여", 및 "경점막 투여"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
환자에서의 생물활성 화합물의 미생물로의 전달을 위한 다양한 국소 전달 시스템이 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 시스템은 비-제한적으로 당업계에서의 적절한 담체의 선택에 의해 로션, 크림, 겔, 오일, 연고, 용액, 현탁액, 에멀젼 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 습윤화 효과 및 제제의 점조도(consistency) 개선을 위해 본 개시내용의 국소 제제에 다른 물질이 또한 첨가될 수 있다. 이러한 화합물의 예는, 비-제한적으로 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 쿼터늄-15, 보습제, 휘발성 메틸실록산 유체, 및 폴리디오르가노실록산-폴리옥시알킬렌을 포함한다. 일부 구현예에서 제제가 추가의 세정 효과를 갖는 것이 바람직한 경우, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 카르복실산의 금속 염 등의 화학물질이 첨가될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 본 개시내용의 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감염"은 환자의 신체의 임의의 미생물 감염을 지칭한다. 감염은 미생물에 의한 환자의 신체의 침범 및 후속되는 환자의 신체에서의 증식을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "치료요법" 및 유사 용어는, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 (즉, 징후)을 방지하거나, 완화시키거나, 개선시키고/시키거나 치료되는 환자의 생존을 연장시키기에 효과적인 양으로 본 개시내용의 제제 또는 비스포스포신을 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "치료하는", "치료", "치료요법" 및 유사 용어는 또한 비-제한적으로 환자에서의 감염의 감소 또는 제거를 포함한다.
본 개시내용의 방법을 수행함에 있어, 유효량의 비스포스포신이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 투여와 관련하여 용어 "유효량"은, 환자에게 투여시 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 (즉, 징후)을 방지하거나, 완화시키거나, 개선시키고/시키거나 치료되는 환자의 생존을 연장시키기에 충분한 본 개시내용의 비스포스포신의 양을 지칭한다. 이러한 양은 치료된 환자에서 부작용을 초래하지 않거나 거의 초래하지 않아야 한다. 유사하게, 이러한 양은 치료된 환자에서 독성 효과를 초래하지 않거나 거의 초래하지 않아야 한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 비스포스포신의 양은, 비-제한적으로 비스포스포신의 활성 (시험관내, 예를 들어 비스포스포신 vs. 표적, 또는 동물 효능 모델에서 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 치료되는 환자의 유형, 환자의 연령, 크기, 체중, 일반적 신체 조건, 환자와 관련된 장애, 및 치료에서 사용되는 투여 요법을 포함한, 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 1% 내지 약 15%의 용량으로의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 2% 내지 약 10%의 용량으로의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 3% 내지 약 8%의 용량으로의 투여에 적합하다. 일부 구현예에서, 비스포스포신은 약 5%의 용량으로의 투여에 적합하다.
본 개시내용은 또한, 하지 궤양의 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 하지 궤양의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하지(lower extremity)"는, 비-제한적으로 둔부, 허벅지, 다리, 발목, 및 족부를 포함한, 환자의 신체의 하부 사지를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "궤양"은 환자의 하지 상의 임의의 곳에서 나타나는 개방 상처를 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다중 투여 요법"은 1일 초과의 치료 기간을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 당뇨병성 족부 궤양의 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 당뇨병성 족부 궤양의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 타입 I 당뇨병 또는 타입 II 당뇨병을 앓고 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "당뇨병성 족부 궤양"은 환자의 족부 상의 임의의 곳에 위치하는 개방 상처를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상처는 환자의 족부의 발뒤꿈치, 중족부, 및/또는 전족부 상에 위치한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 당뇨병성 족부 궤양과 관련하여 용어 "치료"는 또한, 비-제한적으로 (a) 족부 궤양의 크기, 면적, 및/또는 깊이에서의 진행 제한; (b) 족부 궤양의 크기, 면적, 및/또는 깊이의 감소; (c) 치유 속도의 증가 및/또는 치유까지의 시간 감소; (d) 족부 궤양의 치유 (배액 없이 100% 상피화); 및 (e) 절단의 발생 감소 또는 절단까지의 시간 지연을 포함한다.
일부 구현예에서, 족부 궤양은, 신경병증, 외상, 기형, 높은 족저압, 캘러스(callus) 형성, 부종, 및 말초 동맥 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 기저 병상에 의해 야기될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 당뇨병성 족부 궤양은, 적어도 부분적으로, 신경병증 및 결과적 압박 (족부에서의 감각 결핍으로 인한 사지에 부여되는 중량)에 의해 야기되는 것이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 인간 당뇨병성 족부 궤양은 신경병증 및 압박에 기인하는 경향이 있으며, 이는, 예를 들어, 뮤린 급성 상처와 현저히 상이하다. 일부 구현예에서, 당뇨병성 족부 궤양은 하나 이상의 캘러스를 포함한다.
일부 구현예에서, 당뇨병성 족부 궤양은 만성 궤양이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "만성" 족부 궤양은 크기 감소 없이 적어도 7일 동안 존재하고 있는 것이다. 일부 구현예에서, 만성 족부 궤양은 적어도 14일 동안 존재하고 있는 것이다. 일부 구현예에서, 만성 족부 궤양은 크기 감소 없이 적어도 21 또는 28일 동안 존재하고 있는 것이다. 일부 구현예에서, 만성 족부 궤양은 임의의 다른 치료에 대해 반응하지 않았던 것이다 (즉, 족부 궤양의 크기, 면적, 및/또는 깊이의 감소가 없음; 족부 궤양이 치유되지 않음).
본 개시내용의 방법은, 본원에 기재된 겔 제제를 적절한 것으로 여겨지는만큼 자주, 즉 1일 1회, 1일 2회 등으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 방법은, 담당의에 의해 바람직한 것으로 여겨지는만큼 오랫동안, 예를 들어, 궤양의 치유까지, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 제제를 국소 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 주변부를 포함한 궤양의 전체 영역을 덮는 연속 막을 형성한다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 대략 0.25 내지 2 mm의 두께로 적용된다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 대략 0.5 내지 1.5 mm의 두께로 적용된다. 일부 구현예에서, 국소 제제는 약 1 mm의 두께로 적용된다.
본원에 개시된 겔 제제는 임의의 적합한 방식으로 적용될 수 있고, 이는 인간 환자 또는 간병인에 의해 적절한 것으로 여겨지는 제제에서의 시일링을 위한 임의의 상처 드레싱을 포함할 수 있다. 이러한 드레싱의 예는, 반투과성 막, 발포체, 히드로콜로이드, 및 칼슘 알기네이트 스왑을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
당뇨병성 족부 궤양에 대한 본 개시내용의 방법은, 본 개시내용의 화합물 및 이의 약제학적 조성물의 투여와 조합하여 상처 내 및 상처 주위의 괴사조직제거(debridement)을 추가로 포함할 수 있다. 모든 괴사성, 캘러스, 및 섬유상 조직의 괴사조직제거는 전형적으로 당뇨병성 족부 궤양의 치료를 위해 수행된다. 궤양의 정도의 완전한 가시화를 가능하게 하기 위해, 또한 기저 농양 또는 시누스를 검출하기 위해 건강하지 못한 조직을 출혈 조직에 대하여 다시 예리하게 괴사조직제거한다. 담당의에 의해 결정된 임의의 적합한 괴사조직제거 기술이 사용될 수 있다. 이어서, 괴사조직제거 후 상처를 멸균 식염수 또는 비-세포독성 클린저로 철저히 플러싱할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 화상에서의 감염의 치료를 필요로 하는 환자의 화상에서의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화상"은 환자의 피부 및 가능하게는 환자의 피부 하부에 놓인 조직의 손상을 포함한 환자의 신체에 대한 데인 상처를 지칭한다. 비-제한적으로 1도, 2도, 및 3도 화상을 포함한, 당업자에게 공지된 화상 수준의 세가지 기본 유형이 존재한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용에 의해 고려되는 화상에서의 감염의 치료 방법은 1, 2, 및/또는 3도 화상의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 합병 정맥 다리 궤양의 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 합병 정맥 다리 궤양의 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "합병 정맥 다리 궤양"은, 환자의 다리 상의 임의의 곳에 위치하는, 또한 정맥의 부적절한 기능화로부터 유래되는 개방 상처를 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 외이염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 외이염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "외이염"은 환자의 외이도의 감염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 심상성 여드름의 치료를 필요로 하는 환자에서의 심상성 여드름의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "심상성 여드름"은, 종종 성질상 농포성이지만 화농성은 아닌, 피부의 발진을 특징으로 하는 지선의 염증성 질환을 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 손발톱진균증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 손발톱진균증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "손발톱진균증"은 손발톱의 진균 감염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 결막염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 결막염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "결막염"은 안구의 외부 막 및/또는 내부 눈꺼풀의 염증 또는 감염을 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 구강 점막염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 구강 점막염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "구강 점막염"은 입의 내막을 형성하는 점막의 염증 및 궤양을 지칭한다.
일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 투여는 국소 투여이다. 일부 구현예에서, 투여는, 로션, 페이스트, 크림, 연고, 오일 또는 다른 점성 조성물 중에서, 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 사용하여 수행된다. 일부 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 투여받는다. 일부 구현예에서, 투여는 다중 투여 요법으로서 수행된다.
본 개시내용은 또한, 약제 제조를 위한 비스포스포신, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제"는 본 개시내용에 따른 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 제제는, 예를 들어, 패키지, 컨테이너 등과 같은 임의의 제조물에 함유된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 제제에서 유용한 비스포스포신은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI); 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 구조를 갖는다:
여기서, A는 H, 알킬, 알킬-(O-알킬), 아릴, 알케닐, 알칸올, 페놀, 또는 에놀이고;
여기서, Q는 O, S, P-H, P-OH, P-알킬, P-아릴, P-아실, N-H, N-OH, N-알킬, N-아릴, N-아실, -CH2, -CH(OH), 또는 -CH(O-알킬)이고;
여기서, X 및 Z는 알킬 또는 O-알킬 말단 블록킹 기이고;
여기서, W는 H, 퓨린, 피리미딘 또는 퓨린 또는 피리미딘의 변형 유사체; 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다. 일부 구현예에서, X 및/또는 Z는 알킬 말단 블록킹 기를 포함하고, 여기서, 알킬 모이어티는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭이다. 일부 구현예에서, 알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소를 갖고, 직쇄형이다. 일부 구현예에서, X 및 Z는 동일한 화학 모이어티를 갖는다. 일부 구현예에서, X 및 Z는 상이한 화학 모이어티를 갖는다. 일부 구현예에서, X 및 Z는 부틸 기를 포함한다. 일부 구현예에서, X는 부틸 기이고, Z는 부탄올이다. 일부 구현예에서, X는 부탄올이고, Z는 부틸 기이다. 일부 구현예에서, X 및/또는 Z는 CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2- 및 HOCH2CH2CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 (VII); 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 갖는다:
여기서, 고리 A는 유리 아미노 기가 고리 탄소 원자에 부착되는 포화 또는 부분 불포화된 안정적인 5- 내지 7원 모노시클릭 또는 7-10원 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 모이어티이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 분지형 또는 비-분지형일 수 있는 C1-C8 알킬 모이어티의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 부틸이거나 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다:
본 개시내용의 일부 구현예에서, 본 개시내용의 제제에 사용하기 위한 비스포스포신은 하기에 나타낸 화학식 (IX)의 구조를 갖는 것들 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 (I) - (IX)의 화합물의 모든 약제학적 허용가능한 염 형태가 본원에서 고려된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 본 개시내용의 제제를 사용한, 당뇨병성 족부 궤양의 치료를 필요로 하는 환자에서의 당뇨병성 족부 궤양의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는, 본 개시내용의 제제를 사용한, 화상의 치료를 필요로 하는 환자에서의 화상의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용의 구현예의 또 다른 이점은, 일부 구현예에 따른 제제가, 피부과 장애 (예를 들어, 합병 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 심상성 여드름, 외이염, 또는 손발톱진균증 등), 안과 병태 (예를 들어, 결막염 (유행성 결막염) 등), 또는 상처 (예를 들어, 화상, 합병 당뇨병성 족부 궤양 (cDFCU) 또는 합병 정맥 다리 궤양 (cVLU))를 앓고 있는 환자의 치료를 위해 유효량으로 투여될 수 있다는 점이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 겔 제제는 수술 동안 또는 후에 (예를 들어, 수술 절개 또는 이식과 함께) 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 정맥 다리 궤양의 치료를 필요로 하는 환자에서의 정맥 다리 궤양의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 피부과 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 피부과 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 합병 피부 및 피부 구조 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 합병 피부 및 피부 구조 감염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한 심상성 여드름의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 외이염의 치료를 필요로 하는 환자에서의 외이염의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 손발톱진균증의 치료를 필요로 하는 환자에서의 손발톱진균증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 제제를 사용한, 안과 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서의 안과 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은, 본 개시내용에 따른 제제를 환자에게 적용함으로써 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.
본 개시내용은 또한, 감염성 유기체를 본원에 개시된 제제와 접촉시킴으로써, 박테리아, 진균, 또는 바이러스의 성장을 억제 또는 방지하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 방법은 포유류의 치료에 사용된다. 특정 구현예에서, 방법은 인간의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은, 스타필로콕쿠스 아우레우스, 스트렙토콕쿠스 표게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에, 미코박테리움, 에스케리키아 콜리, 아에로콕쿠스, 리스테리아, 스트렙토미세스, 클라미디아, 락토바실루스, 유박테리움, 아라크니드, 미코박테리움, 펩토스트렙토콕쿠스, 코리네박테리움, 에리시펠로트릭스, 데르마토필루스, 로도콕쿠스, 슈도모나스 (아에루기노사), 스트렙토콕쿠스, 바실루스, 펩토콕쿠스, 뉴모콕쿠스, 마이크로콕쿠스, 네이세리아, 클레브시엘라 (뉴모니아에), 쿠르티아, 노카르디아, 세라티아, 로티아, 에스케리키아, 프로피오니박테리움, 악티노미세스, 헬리코박테르, 엔테로콕쿠스 (엔테로콕시(Enterococci)종), 시겔라, 비브리오, 클로스트리디움, 살모넬라, 예르시니아, 해모필루스 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스, d 코아굴라제-음성 스타필로콕시(d coagulase-negative staphylococci), 코아굴라제 음성 스타필로콕쿠스, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 이. 파에칼리스, 및 아키네토박테르 바우만니에 의해 야기되는 박테리아 감염을 앓고 있는 포유류의 치료를 위해 본 개시내용의 제제를 사용하는 방법을 제공한다.
피부사상균이라 불리는 다양한 진균 또는 곰팡이가 피부의 진균 감염을 야기한다. 이들 진균은 피부 상의 기생물이며, 신체의 상이한 부분에서 상이한 증상을 야기한다. 이들은 매우 감염성이고 사람 대 사람으로 전달된다. 전형적으로 이들 감염은 국소적이지만, 특정 환자 (예를 들어, 면역억제된 환자)에서 이들은 전신적으로 또는 내부적으로 나타날 수 있다.
본 개시내용의 겔 조성물로 치료될 수 있는 진균 감염은 피부사상균증 (트리코피톤, 에피데르모피톤, 및 마이크로스포룸), 칸디다증 (칸디다 알비칸스 및 다른 칸디다종), 어루러기(tinea versicolor) (피티로스포룸 오르비쿨라레), 족부백선 (트리코피톤 멘타그로피테스, 트리코피톤 루브룸, 및 에피데르모피톤 플록코수른), 두부백선 및 백선(ringworm) (트리코피톤 톤수란스)을 포함한다.
질 이스트 감염은 일반적으로, 몇몇 유형의 박테리아와 함께, 통상적으로 질 영역 내에 비교적 소수로 존재하는 칸디다 알비칸스에 의해 야기된다. 때때로 이스트는 급속히 증식되고 증대되어 칸디다증 또는 모닐리아를 야기한다. 이는 흔히 질 환경의 변화, 상처, 성적 전염, HIV 감염 등에 기인한다. 이스트에게 유리한 통상적 환경 붕괴는 증가된 pH, 증가된 열 및 수분, 알레르기 반응, 상승된 당 수준, 호르몬 유동, 및 정상적으로 존재하는 박테리아의 개체수 감소를 포함한다.
일부 구현예에서는, 하나의 투여량 단위를, 경감이 달성될 때까지 또는 증상이 사라지거나 만족스럽게 약화될 때까지, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2일마다 1회, 또는 1일 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 10회 초과로 국소 투여할 수 있다. 일부 구현예에서는, 하나의 투여량 단위를 1일 당 약 1회 내지 약 4회 투여한다. 일부 구현예에서, 환자는 1일 당 2 내지 3개의 투여량 단위를 수용하도록 지시받는다. 본 개시내용의 조성물을 사용한 치료 요법은 급성 또는 만성일 수 있다. 일부 구현예에서, 특정 투여 요법은 7, 14, 21 및 28일 투여를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 또 다른 활성 성분, 예를 들어, 항생제, 항진균제, 항원생동물제, 또는 항바이러스제를 함유하는 겔 제제에서 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 사용하는 제제 및 치료적 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 미생물 감염 (예컨대 박테리아, 진균, 바이러스 또는 원생동물 감염)의 치료를 위해 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분이고, 즉, 본 개시내용의 화합물은 단일요법으로서 투여된다. 단일요법은, 진통제 (예를 들어, 아세트아미노펜 또는 비-스테로이드성 항염증 약물, 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 또는 나프록센) 또는 마비제 등의 감염에 대해 특이적이지 않은 치료와 함께 또는 이것 없이 투여될 수 있다.
본 개시내용은 추가로, 본원에 개시된 제제로 구성된 소독제 조성물을 제공한다. 소독제 조성물은 피부 상의 사용에 적합할 수 있거나, 의료 기구, 예를 들어 외과 기기 등의 표면의 소독을 위해 사용될 수 있다. 소독제 조성물은 또한, 상처 감염의 방지 또는 치료를 위해 붕대 또는 다른 드레싱에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 제제에 사용하기 위한 개시된 화합물은 약제학적 허용가능한 염 형태로 존재할 수 있다. 염 형성은 불안정성 양성자를 갖는 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있다. 개시된 화합물의 약제학적 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 용어 "약제학적 허용가능한 염"은, 알칼리 금속 염을 형성하기 위해, 또한 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 포괄한다. 이러한 염은, 예를 들어, 문헌 [HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002]에 기재된 생리학상 허용되는 염을 포함하며, 이들은 당업자에게 공지되어 있다.
개시된 화합물의 적합한 약제학적 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예는, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 헤테르시클릭, 카르복실산 및 술폰산 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있고, 이의 예는, 몇몇 예를 들자면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 메실산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알겐산, 베타-히드록시부티르산, 말론산, 갈락트산, 및 갈락투론산이다. 약제학적 허용가능한 산/음이온성 염은 또한, 특히, 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르세닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 히드로겐술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다.
개시된 화합물의 적합한 약제학적 허용가능한 염기 부가 염은, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신, 아르기닌 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 염 모두, 예를 들어, 개시된 화합물을 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 개시된 화합물로 대표되는 상응하는 화합물로부터 종래 수단에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 허용가능한 염기/양이온성 염은 또한, 몇몇 예를 들자면, 디에탄올아민, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 허용가능한 염은 1가 양이온 또는 2가 양이온을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 허용가능한 염은 비스 포스페이트 디에스테르 비스 나트륨 염이다.
본 개시내용의 화합물은, 치료되는 병태에 따라 다른 활성 약제학적 작용제와 공동-투여되거나 본원에 기재된 겔 제제 중에서 공동-제제화될 수 있다. 공동-투여는 동일한 투여 형태로의 두가지 작용제의 동시 투여, 별도의 투여 형태로의 동시 투여, 및 별도의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물과 관련하여 공동-투여는, 단일 치료 계획의 부분으로서, 본 개시내용의 화합물과 동일한 시기 및 빈도수, 또는 보다 통상적으로는, 상이한 시기 및 빈도수를 의미한다. 본 개시내용의 양태는, 또 다른 항미생물제의 투여 전, 후, 및/또는 동안의 본 개시내용의 화합물의 투여를 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 화합물 이외의 항미생물제 (예를 들어, 일반적으로 또는 특정적으로 미생물을 표적화하는 작용제)가 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있지만, 또한 본 개시내용의 화합물과 상이한 시기, 상이한 투여량, 및 상이한 빈도수로 투여될 수 있다.
용량 및 투여 요법.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 겔 제제는 다양한 활성 성분 및 다양한 생리학상 담체 분자로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 임의로, 표적 세포로 도입되는 이의 능력을 향상시키는 분자와 복합체화될 수 있다. 이러한 분자의 예는 탄수화물, 폴리아민, 아미노산, 펩티드, 지질, 및 박테리아 성장에 필수적인 분자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 겔 제제의 투여는 본 개시내용의 화합물을 희석된 양으로 환자에게 도입할 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 투여를 위한 본 개시내용에 적합한 단위 투여량은 약 1, 5, 10, 50, 100, 또는 500 mg/kg 초과일 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 겔 제제는 약 0.001 중량 퍼센트 내지 약 40 중량 퍼센트의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 일부 구현예에서, 겔 제제는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 다른 구현예에서, 겔 제제는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 본 개시내용의 화합물을 함유한다. 또한 다른 구현예에서, 겔 제제는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 본 개시내용의 화합물을 함유한다.
하나의 구현예에서는, 하나의 투여량 단위를, 경감이 달성될 때까지 또는 증상이 사라지거나 만족스럽게 약화될 때까지, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2일마다 1회, 또는 1일 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 10회 초과로 국소 투여할 수 있다. 일부 구현예에서는, 하나의 투여량 단위를 1일 당 약 1회 내지 약 4회 투여한다. 일부 구현예에서, 국소 투여를 위한 특정 투여 요법은 7, 14, 21 및 28일 투여를 포함한다.
본 개시내용의 화합물을 함유하는 겔 조성물의 치료적 용도.
본원에 기재된 제제는 또한, 실험실 배양, 소모품 (예를 들어, 식품 또는 음료 조제물), 의료 기구, 병원 장치, 또는 산업적 공정의 미생물 (예를 들어, 박테리아, 진균, 원생동물, 또는 바이러스) 오염의 방제에 있어 효과적인 것으로 고려된다.
본원에 개시된 겔 제제는 특히 생물막에 의해 야기되는 감염의 치료에 유용하다. 단일 미생물이 수화 표면에 부착되면 생물막이 형성되고 다른 미생물과의 접착성 세포 매트릭스로서 성장한다. 생물막은 분비된 중합체로 그 자체를 둘러싸는 미생물 세포의 치밀 패킹된 군집을 형성한다. 생물막은 아테롬성 동맥경화증, 만성 부비강염 및 만성 상처 치유와 같이 악명높게 치료가 어렵고 이질적인 것으로서 질환에 관여된다.
본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 포함하는 겔 제제의 살균 및/또는 정균 활성은, 당업자에게 이용가능한 임의 수의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 방법의 일례는, 박테리아 감염의 항생제로의 국소 치료에 대한 생체내 효능의 예측으로 인식되는 MIC (최소 억제 농도) 시험의 사용을 통한 항박테리아 활성의 측정이다. 본 개시내용의 겔 제제는, 박테리아를 막 투과성이 되도록 전처리하지 않더라도, 이 시험에서 항박테리아 활성을 나타낸다.
본 개시내용은, 활성제가 본 개시내용의 화합물인 본 개시내용의 겔 제제와 미생물을 접촉시킴으로써 미생물의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 생체내 감염, 또한 특히 국소 감염에 대해 효과적이다. 이는 표준 조건 하에 시험관내에서 배양된 다양한 병원성 유기체에 대한 제제의 최소 억제 농도 (MIC) 및 최소 살생물 농도 (MBC)를 나타내는 시험 데이터에 의해 입증된다. 이들 시험관내 시험은, 인간을 포함한 동물에서의 감염의 치료에서 항미생물 제제의 유용성을 예측하기 위한 MIC 및 MBC 측정의 광범위한 사용에 의해 입증되는 바와 같이, 생체내 활성과 강하게 상관된다.
특히 두드러지는 것은, 이전에 종래의 특정 항생제에 대하여 비-반응성인 것으로 여겨진 박테리아에 대한 항미생물 유효성의 범위를 확장시키는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 본 발명의 겔 제제의 능력이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 겔 제제는 여드름, 당뇨병성 족부 궤양, 외이염, 또는 화상의 치료를 위한 제제에서 특히 유용할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, 항박테리아 활성을 가질 뿐만 아니라, 또한 항진균제로서 활성을 가질 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 족부백선 및 칸디다증 등의 진균 감염의 치료를 위한 겔 제제에서 활성제로서 유용하다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 겔 제제는 또한 항바이러스제로서 활성을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 제제는 단순 헤르페스 등의 바이러스 감염의 국소 치료제로서 유용하다.
본원에 개시된 겔 제제는 또한, 예를 들어, 카운터톱(countertop), 외과 기기, 붕대, 및 피부 등의 표면의 멸균을 위한 국소 소독제로서; 피부 (예를 들어, 손 살균제) 및 점막 표면 (예를 들어, 코 살균제), 예컨대 각막, 피부 상처 및 긁힌 부분, 화상, 및 박테리아 또는 진균 감염 부위에 대한 외부 적용을 위한 약제학적 제제로서; 박테리아, 바이러스 또는 진균, 예컨대 이스트의 성장을 억제하기 위한 구강 또는 질 등의 내부 점막 표면에 대한 투여를 위한 약제학적 제제로서; 및 박테리아 또는 진균 감염의 서식처가 되기 쉬운 유치 카테터 및 유사한 이식물의 코팅을 위한 약제학적 제제로서 사용될 수 있다.
항생제.
본 개시내용의 겔 제제는, 처방 작용제 (예를 들어, 벤조마이신) 및 처방 없이 구입가능한 작용제 (예를 들어, 살리실산, 벤조일 퍼옥시드 등) 둘 다를 갖는 다른 항생제를 포함한 국소 항생제 제제로서 유용할 수 있다. 질환의 치료적 치료에 사용시, 본 개시내용의 화합물 및 또 다른 활성 성분을 함유하는 겔 제제의 적절한 투여량은 여러 잘 확립된 방법론 중 임의의 것에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 킬로그램 체중 당 생물활성제의 최대 용인가능 용량, 또는 MTD를 결정하기 위해 동물 연구가 통상적으로 사용된다. 일반적으로, 시험되는 동물종 중 적어도 하나는 포유류이다. 당업자는 효능 및 인간을 포함한 다른 종에 대한 독성을 피하기 위한 용량을 규칙적으로 외삽한다. 추가로, 치료적 투여량은 또한, 감염의 중증도, 및 숙주의 크기 또는 종 등의 인자에 따라 변경될 수 있다.
항바이러스제.
본 개시내용의 화합물의 일부는 뉴클레오시드의 천연 구조를 기재로 하기 때문에, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제제는 효율적인 항바이러스 활성을 가질 수 있다.
본 개시내용의 제제에 의해 치료될 수 있는 바이러스는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 시토메갈로바이러스 (CMV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV) 및 인플루엔자 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
병용 치료요법.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 겔 제제는 또한 종래의 항미생물제와 함께 사용될 수 있다. 활성 성분의 추가된 활성은 보다 효과적인 제제를 제공할 수 있고, 미생물이 표적화되는 다중 메커니즘을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 또 다른 활성제와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 여드름의 치료를 위한 조성물은 본 개시내용의 화합물과 살리실산, 벤조일 퍼옥시드, 및/또는 황을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 또 다른 활성제와 함께 사용하는 이러한 병용 치료요법은 소비자에게 현재 이용가능한 작용제의 양, 예를 들어, 처방 없이 구입가능한 생성물에서 나타나는 양을 증가시킬 필요 없이 본 개시내용의 겔 제제의 효능을 증가시킬 수 있다.
본 개시내용의 겔 조성물 중의 추가의 활성 성분일 수 있는 처방 없이 구입가능한 (OTC) 항진균 약제는, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 폴리녹실린, 클로트리마졸, 술코나졸 니트레이트, 에코나졸 니트레이트, 톨나프테이트, 셀레늄 술파이드, 티오코나졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 처방 항진균제는 알릴아민, 아졸, 폴리엔 마크롤리드, 플루시토신, 슈도마이신 및 그리세오풀빈 등의 약물을 포함한다. 예시적 항진균제는 암포테리신 B, 플루코나졸/디플루이안, 플루시토신, 포스카르넷, 이트라코나졸/스포로넥스, 케토코나졸/니토랄, 및 니스타틴 1을 포함한다. 또한 문헌 [Elewski, Cutaneous Fungal Infections, 2nd Edition (1998)] 및 [Segal, Pathogenic Yeasts and Yeast Infections (1994)]을 참조하며, 이들 둘 다 참조로 포함된다.
본 개시내용의 겔 제제는 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물을 함유하고, 또한 그 자체로 활성 성분인 다수의 첨가제, 예컨대 레티노산, 글리콜산, 락트산, α-히드록시산, 케토-히드록시산, 시트르산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루쿠로노락톤, 글루코노락톤, α-히드록시-부티르산, α-히드록시이소부티르산, 말산, 피루브산, 페닐락트산, 페닐피루브산, 당산, 만델산, 타르타르산, 타르트론산, 히드록시부티르산, 비타민 A 팔미테이트 (레티닐 팔미테이트) 및/또는 비타민 E 아세테이트 (토코페릴 아세테이트) 중 임의의 것을 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 각각은 약 0.5 wt % 내지 약 20 wt %의 양으로 존재한다. 추가로, UV 흡수 또는 차단 물질, 예컨대 4-아미노벤조산 (PABA)이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 겔 제제에서 사용될 수 있는 추가의 활성 성분은, α-히드록시산, 레티노이드 및 살리실산의 조합에 관한 미국 특허 번호 5,652,266; α-히드록시산 및 카르바미드 퍼옥시드를, 살리실산과 함께 또는 이것 없이 함유하는 조성물에 관한 미국 특허 번호 5,843,998; 주요 활성 성분이 글리콜산인 제제에 관한 미국 특허 번호 5,153,230; 글리콜산 유도체를 함유하는 항미생물 제제에 관한 4,464,392; 및 본 개시내용의 겔 조성물에서 사용될 수 있는 많은 다른 유사한 활성제를 기재하는 미국 특허 번호 4,105,782에 나타나 있는 것들을 포함한다.
본 개시내용의 겔 제제는 또한, 살정자제, 항바이러스제 및 항진균제 등의 다른 약물과 병용되어 및/또는 그에 대한 담체 물질로서 사용될 수 있고, 이로써 조성물 의학적 효능을 더욱 넓힌다. 본 개시내용의 겔 제제는 또한, 치료 동안 통증 또는 소양증의 경감을 제공하기 위해, 리도카인 히드로클로라이드 등의 국소 마취제 및 코르티코스테로이드 등의 국소 스테로이드를 포함할 수 있다.
소독제로서의 겔 제제의 용도.
본 개시내용의 화합물을 함유하는 본원에 기재된 겔 제제는 소독제로서의, 또한 생물정역학 또는 살생물 특성을 갖는 조제물로서의 용도를 가질 수 있다. 본 개시내용의 소독제 겔 제제는 또한 생물정역학 및/또는 살생물 특성을 갖는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 소독제 겔은 본 개시내용의 화합물을 적합한 농도의 4급 암모늄 화합물, 예컨대 디메틸벤질도데실암모늄 클로라이드, 디메틸벤질 데실암모늄 클로라이드, 디메틸벤질 데실암모늄 브로마이드, 및 디메틸벤질옥틸암모늄 클로라이드와 함께 함유할 수 있다.
또 다른 예에서는, 적합한 마이크로살생물 비구아니딘 화합물, 예컨대 올리고헥사메틸렌 비구아니드 염 및 비스비구아니드가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,030,659를 참조한다. 추가의 살생물 성분은 알데히드, 페놀 유도체, 및 할로겐 페닐 유도체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,767,054를 참조한다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같은, 이러한 활성을 갖는 다른 화합물이 본원에 기재된 겔 제제 중에서 본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수도 있다.
이들 조제물은 의료-관련 환경, 예컨대 병원, 동물 병원, 치과 및 진료소에서 표면 소독에 특히 적합하다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 제제는 외과 기기의 멸균에 사용된다. 이들 조제물은 또한 학교, 대중 교통, 레스토랑, 호텔 및 세탁소 등의 공공 장소에서 유용하다. 소독제는 또한 변기, 세면기, 및 주방 영역을 위한 살균제로서의 가정에서의 용도를 갖는다.
실시예
본 개시내용에 관한 실시예를 하기에 기재한다. 대부분의 경우, 대안적 기술이 사용될 수 있다. 실시예는 예시적인 것으로 의도되며, 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다.
본 개시내용의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성된다. 미국 특허 번호 6,627,215, 6,211,162, 7,868,162, 7,176,191, 8,435,960, 및 6,211,349 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 방법이 본 개시내용의 화합물의 합성에 적합하다. Nu-8을 하기 방법에 따라 합성한다:
단계-1. 시티딘 2a를 헥사메틸디실라잔 (HMDS), 디메틸아미노 피리딘 (DMAP) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 ((BOC)2O)에 첨가하여 BOC-보호된 화합물 Int-2를 생성함으로써 2a의 질소 원자를 보호한다.
단계-2: n-부탄올을 디-이소포일에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 촉매로서 테트라졸과 함께 THF 중의 포스핀아미드 1과 반응시킨다. 조(crude) 생성물을 헥산, 또한 이어서 헥산 중 2% 에틸 아세테이트로 용출시키며 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피한다. 순수 분획을 합하고 (TLC에 의해) 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻는다.
단계-3. BOC-보호된 종 Int-2를 디클로로메탄 (DCM)/디메틸 포름아미드 (DMF) 용매 중의 시약 2 및 촉매로서 테트라졸로 비스-포스피닐화시켜 3을 생성한다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻고, 조 생성물을 다음 단계에서 즉시 산화시킨다.
단계-4 & 5: 조 생성물 3을 데칸의 존재 하에 t-부틸히드로퍼옥시드 (TBTH)로 산화시켜 비스-포스포네이트 종 4를 생성한다. 트리플루오로 아세트산 (TFA)의 존재 하에 DCM 중에서 BOC 기의 제거를 수행하여 5를 얻는다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수 분획 (TLC에 의해)을 합하고 진공 하에 증발시켜 잔류물을 얻는다.
단계-6: 메탄올 수산화암모늄 (NH4OH, MeOH)을 사용한 5의 가수분해로부터 조 (I) 암모늄 염 (6)을 얻는다.
단계-7 & 8: 6의 제조용 HPLC에 의한 정제 및 도웩스 50WX8-200 수지를 사용한 유리 산으로의 전환을 수행한다. 수성 용출액의 증발로부터 (I)을 얻고, 이를 정제수로 희석하여 이의 주변 pH에서 20% 용액을 얻는다.
화학식 (IX)를 갖는 화합물, 또는 Nu-8의 나트륨 염을 하기 방법에 따라 합성한다:
화합물-2의 합성: THF (6 L) 중의 화합물-1 (1.0 kg, 3.3222 mol)의 용액에 DIPEA (1.370 ml, 8.3055 mol) 및 테트라졸 (230 g, 3.3222 mol)을 첨가한 후, THF (6 L) 중의 n-부탄올 (275 ml, 2.99 mol)을 0℃에서 12h 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반한다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후 고체를 여과한다. 여액을 40℃에서 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻는다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 (5 L) 중에 용해시킨다. 유기 층을 물 (3 L) 및 염수 (2 L)로 세척한다. 유기 층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻는다. 조 화합물을, 화합물을 pet 에테르 중 0 - 2 % EtOAc로 용출시키며, 염기성 알루미나 (Al203) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물-2 (700 g, 76.92 %)를 담황색 액체로서 얻는다. H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93-3.74 (m, 4H), 2.65 (td, J = 6.5, 3.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 12H), 0.93 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M + H).
화합물-4의 합성: 헥사메틸디실라잔 (638 g, 3.964 mol) 중의 화합물-3 (300 g, 1.321 mol)의 용액에 DMAP (16.11 g, 0.132 mol)를 첨가한 후, TMSOTf (7.22 g, 0.039 mol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 완료 후 출발 물질 Boc-무수물 (1.4 L, 6.605 mol)을 0℃에서 1시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응에 메탄올 (3 L)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.5 L)을 0℃에서 1시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 얻는다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석하고, 물 (1.0 L) 및 염수 (1.0 L) 용액으로 세척하고; 유기 층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻는다. 조 화합물을, 화합물을 DCM 중 0 - 3 % MeOH로 용출시키며, 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물-4 (180 g, 31.89 %)를 회백색 고체로서 얻는다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 4.6, 4.0 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H). LC-MS: 275 (M + H).
화합물-6의 합성: THF (1.0 L) 중의 화합물-4 (180 g, 0.421 mol)의 교반 용액에 DIPEA (348 mL, 2.105 mol) 및 테트라졸 (176 g, 2.526 mol)을 0℃에서 첨가한다. 생성된 반응 혼합물에 THF (800 ml) 중의 화합물-2 (519 g, 1.896 mol)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 데칸 중의 tert-부틸 퍼옥시드 (505 ml, 5M)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 Lit)로 희석하고, 물 (1 Lit) 및 염수 (1 Lit) 용액으로 세척하고; 유기 층을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (350 g, 조)을 얻는다. 조 화합물을 DCM 중 0 - 5 % MeOH로 용출시키며 실리카 겔 (100-200 메쉬) 컬럼을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 모든 수집된 순수 분획을 농축시켜 순수 화합물-6 (220 g, 64.83 %)을 와인-적색 액체로서 얻는다. H-NMR (300 MHz, DMSO- 6) δ 8.19 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 10H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.57 - 2.79 (m, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 4H), 0.88 (qd, J = 7.5, 2.5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M + H).
화합물-7의 합성: DCM (4.4 L) 중의 화합물-6 (220 g, 0.273 mol)의 용액에 TFA (210 mL, 2.732 mol)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응 완료 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 얻는다. 조 화합물을, 화합물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용출시키며, 실리카 겔 (230-400 메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 모든 수집된 순수 분획을 농축시켜 순수 화합물-7 (170 g, 84.67 %)을 담황색 액체로서 얻는다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 6.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.10 -3.93 (m, 11H), 2.93 (q, J = 6.2 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (h, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 (p, J = 7.3 Hz, 4H), 0.89 (dq, J = 7.9, 4.2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M + H).
Nu-8의합성: MeOH (5.0 L) 중의 화합물-7 (720 g, 1.1900 mol)의 교반 용액에 수성 암모니아 (600 mL)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응 완료 후, MeOH를 감압 하에 증발시키고, 수성 층을 DCM (1.5 L)으로 세척한다. 수성 층을 도웩스-H+ 수지로 통과시킨다. 물을 감압 하에 제거하여 Nu-8 (260 g, 43.84 %)을 회백색 고체로서 얻는다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.83 (m, 6H), 2.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 0.95 - 0.82 (m, 6H). LC-MS: 500.15 (M + H).
Nu-8 나트륨 염의 합성: 물 (2.6 L) 중의 화합물-Nu-8 (260 g, 0.478 mol)의 교반 용액에, 1N NaOH (950 mL)를 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 TLC에 의해 모니터링한다. 반응 완료 후, 수성 층을 DCM (1.5 L)으로 세척한다. 수성 층을 감압 하에 증발시켜 Nu-8 나트륨 염 (265 g, 93 %)을 회백색 고체로서 얻는다. H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.2 (bs, 1H), 7.0 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (bs, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 2.2 (q, 1H), 1.89-1.96 - 1.44 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 0.88 - 0.84 (m, 6H).
하기 실시예에서 언급되는 모든 부형제는 표준 등급(compendial grade)이다. 분석을 위한 모든 용매는 HPLC 등급이다.
HPLC를 사용하여 Nu-3의 HPLC 분석을 수행한다. HPLC 기기는 다이오드 어레이 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1200 시스템이다. 대략 0.2 g의 Nu-3 지방 알콜 기재의 겔을 50 mL 부피 플라스크에 첨가한다. Nu-3 셀룰로스 기재의 겔에 대하여, ~25 mL의 물을 첨가하고, 플라스크를 와류시켜 겔을 용해시키고, 이어서 플라스크를 물과 함께 부피화한다. 지방 알콜 (FA) 겔에 대하여, ~25 mL의 온수 (45-50 □)를 소형 교반 바 하에 첨가하고, 플라스크를 15분 동안 혼합하여 FA 겔을 균일 분산시키고, 교반 바를 제거하고, 플라스크를 물과 함께 부피화한다. 셀룰로스 겔 추출물은 직접 주입에 적합하고; 분취량의 FA 겔 추출물을 2분 동안 원심분리하여 용해되지 않은 고체를 제거한다.
오리온(Orion) 710 A+ 미터 및 전극 (써모(Themo))을 사용하여 pH를 측정한다. 점도를 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정한다. 1.0" 마린 프로펠러를 갖는 이카 유로스타(IKA Eurostar) 200 오버헤드 드라이브에 의해 겔에 대한 온화한 전단 혼합을 제공한다. ~10,000 rpm으로 7 mm 회전자-고정자 헤드를 갖는 옴니(Omni) 균질화기에 의해 FA 겔에 대한 고전단 혼합을 제공한다.
실시예 1: 셀룰로스 겔 배합
하기 단계를 사용하여, 100 g 규모로 유리 산으로서 Nu-3의 용액을 사용하여 셀룰로스 겔을 제조한다.
1. Nu-3을 물의 일부에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함.
2. 염화나트륨을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함.
3. 4% NaOH를 사용하여 pH를 1.5 (1.4-1.6 허용가능 범위)로 조정함.
4. 나머지 물을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함.
5. 히드록시에틸 셀룰로스 분말 (나트로솔(Natrosol) 250 HHX PH, 애쉬랜드(Ashland))을 혼합 프로펠러의 와류로 서서히 첨가함.
6. 중합체 겔이 투명해질 때까지 (~45-60분) 혼합을 계속함.
실시예 2: 지방 알콜 (FA) 겔 배합
하기 단계를 사용하여, 100 g 규모로 이나트륨 염으로서 Nu-3의 용액을 사용하여 FA 겔을 제조한다.
1. Nu-3을 물의 일부에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함.
2. 10% HCl을 사용하여 pH를 1.5 (1.4-1.6 허용가능 범위)로 조정함.
3. 나머지 물을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함.
4. 별도의 용기에서, 세토스테아릴 알콜 (크로다콜(Crodacol) CS 50 NF, 크로다(Croda)) 및 세테아레트-20 (세토마크로골 1000 NF, 크로다)을 합하고 혼합하며 핫 플레이트 상에서 ~60℃로 가열하여 지방 알콜 및 계면활성제를 용융시킴. ~60℃에서 유지함.
5. API 용액을 프로펠러 믹서로 혼합하며 핫 플레이트 상에서 ~60℃로 가열함.
6. 지방 알콜/계면활성제 혼합물을 프로펠러 믹서로 혼합하며 API 용액에 첨가함. 프로펠러 믹서를 제거하고, 열로부터 용기를 제거하고, 고전단 혼합을 개시함.
7. 겔이 냉각되고 농후화됨에 따라 (~45-50℃) 고전단 혼합을 계속함.
8. 균질화기로의 혼합에 있어 겔이 지나치게 농후해지면, 고전단 혼합을 중단하고, 겔이 35-40℃에 도달할 때까지 프로펠러로 혼합을 계속함.
실시예 3: HPLC 검정 셋업 및 오토클레이빙 연구
이 실시예에서는 표 1의 크로마토그래피 조건을 사용하여 Nu-3 제제를 검정한다.
크로마토그래피 조건 | |
컬럼 | 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) XB-C18 4.6×250 mm, 3.5 ㎛ |
가드 컬럼 | 페노메넥스 세큐리티가드(SecurityGuard) 카트리지, C18 (ODS) 4 mm L × 3 mm ID |
이동상 A | 10 mM 아세트산암모늄 |
이동상 B | 아세토니트릴 |
구배 | 0.0 분 95% A 20.0 분 5% A 25.0 분 5% A 25.1 분 95% A 30.0 분 95% A |
진행 시간 | 30 분 |
유량 | 1.0 mL/분 |
UV 검출기 | 265 nm |
주입 부피 | 10 ㎕ |
컬럼 온도 | 30℃ |
0.05 내지 0.4 mg/mL의 Nu-3 용액을 사용하여 선형성(linearity)을 평가한다. mg/mL 대비 피크 면적의 상관 계수는 0.9994의 값을 갖는다. 0.2 mg/mL 표준의 반복 주입에 대한 % 상대 표준 편차 (RSD)는 < 1.0%이다.실시예 4: 평가를 위한 비히클 겔
평가를 위해 세가지 비히클 겔을 제조한다. 인산나트륨을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 존재를 모사하고, 벤질 알콜을 항미생물 보존제로서 사용한다. 이들의 조성을 표 2에 요약하였다.
비히클 겔 조성. 모든 수치는 % w/w임. |
|||
성분 | 겔 1 | 겔 2 | 겔 3 |
인산나트륨 일염기성 (일수화물), USP | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
3.5% HCl (pH 2.5까지 충분량) | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
염화나트륨, USP | 0.32 | 0.32 | 0.32 |
벤질 알콜, NF | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
나트로솔 HXX1250 NF | 1.00 | 1.75 | 0.0 |
크로다콜 CS 50 NF | 0.0 | 0.0 | 4.0 |
세토마크로골 1000 NF | 0.0 | 0.0 | 1.0 |
정제수, USP | 100%까지 충분량 | 100%까지 충분량 | 100%까지 충분량 |
겔 2 및 3을 이들의 우수한 물리적 특성으로 인해 5% w/w로 Nu-3을 갖는 제제에 대해 선택한다. 제제 pH를 1.5의 표적 값으로 감소시켜 Nu-3의 최적 활성을 보장한다.실시예 5: 5% NU-3 셀룰로스 겔: 제제 및 안정성
이 겔에 대한 조성을 표 3에 나타내었다.
5% 셀룰로스 겔 조성. 모든 수치는 % w/w임. |
|
성분 | 5% Nu-3 셀룰로스 겔 |
Nu-3 20% 용액 | 25.0 |
4% NaOH (pH 1.5까지 충분량) | 3.0 |
염화나트륨, USP | 0.32 |
나트로솔 HXX250 NF | 1.75 |
정제수, USP | 100%까지 충분량 |
5% Nu-3 셀룰로스 겔에 대한 초기 결과 및 안정성 결과를 표 4에 요약하였다.
5% Nu-3 셀룰로스 겔에 대한 초기 및 안정성 결과. | ||||
시점/저장 조건 | 검정, % w/w | 점도, cP 1 | 외관 | pH |
초기 | 4.94 | 12,200 | 점성 겔 | 1.43 |
1개월, 40℃ | 4.90 | 125 | 액체 | 1.51 |
1개월, 30℃ | 시험되지 않음 | 4,600 | 액체 | 시험되지 않음 |
1개월, 25℃ | 시험되지 않음 | 6,870 | 약간 점성 액체 | 시험되지 않음 |
1개월, 5℃ | 시험되지 않음 | 11,200 | 점성 겔 | 시험되지 않음 |
1RV 점도계, S14 스핀들, 6R 소형 샘플 어댑터, 30 rpm.저장시, 셀룰로스 Nu-3 겔의 점도는 온도에 따라 현저히 감소한다. 이는 중합체 중에서의 셀룰로스의 가수분해에 기인하는 것 같다. 그러나, 40℃에서 1개월 저장 후 검정 및 pH는 유의한 변화가 없다.
실시예 6: 5% NU-3 FA 겔: 제제 및 안정성
이들 겔에 대한 조성을 표 5에 나타내었다.
5% FA 겔 조성. | ||
성분 | Nu-3 FA 겔 1 | Nu-3 FA 겔 2 |
Nu-3 이나트륨 염 | 5.36 | 5.36 |
10% HCl (pH 1.5까지 충분량) | 2.8 | 2.8 |
크로다콜 CS 50 NF | 4.0 | 7.25 |
세토마크로골 1000 NF | 1.0 | 1.0 |
정제수, USP | 100%까지 충분량 | 100%까지 충분량 |
배합 동안, FA 겔 1은 농후화되지 못한다.FA 겔 2에 대하여, 세토스테아릴 알콜 수준을 4.0% w/w로부터 7.25% w/w까지 증가시킨다. 이는 비히클 및 5% Nu-3 제제에 대한 겔 점도를 증가시킨다. Nu-3 FA 겔 2에 대한 안정성 데이터를 표 6에 요약하였다.
5% Nu-3 FA 겔 2에 대한 초기 및 안정성 결과. | ||||
시점/저장 조건 | 검정, % w/w | 점도, cP 1 | 외관 | pH |
초기 | 4.90 | 60,000 | 점성, 회백색 겔 | 1.52 |
1개월, 40℃ | 4.96 | 74,000 | 점성, 회백색 겔 | 1.45 |
1개월, 25℃ | 4.88 | 64,000 | 점성, 회백색 겔 | 1.55 |
1RV 점도계, S14 스핀들, 6R 소형 샘플 어댑터, 0.6 rpm.FA 겔 2에 대한 검정, 외관, 및 pH는 25 또는 40℃에서 1개월 후 유의한 변화를 나타내지 않는다. 저장시 약간의 점도 증가가 있고, 이는 지방 알콜 겔에 있어 두드러진 것은 아니다. 이들의 점도는 저장 1-3개월 후 평준화되는 경향이 있다.
보다 고강도의 Nu-3 FA 겔: 제제 및 안정성
이들 겔에 대한 조성을 표 7에 나타내었고, 안정성 결과를 표 8에 나타내었다.
FA 겔 조성. 모든 수치는 % w/w임. | |||
성분 | 10% Nu-3 FA 겔 | 15% Nu-3 FA 겔 | 20% Nu-3 FA 겔 |
Nu-3 이나트륨 | 10.8 | 16.2 | 21.6 |
10% HCl (pH 1.5까지 충분량) | 5.0 | 6.6 | 7.8 |
크로다콜 CS 50 NF1 | 7.25 | 7.25 | 7.25 |
세토마크로골 1000 NF1 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
정제수, USP | 100%까지 충분량 | 100%까지 충분량 | 100%까지 충분량 |
1이러한 부형제의 또 다른 판매사의 등급의 대용은 제제의 유의한 변화를 야기할 수 있고, 권고되지 않는다.
Nu-3 FA 겔에 대한 안정성 결과. | ||||
시점/저장 조건 | 검정, % w/w | 점도, cP 1 | 외관 2 | pH |
초기 10% 15% 20% |
10.3 14.6 19.9 |
63,500 65,200 71,000 |
정합 정합 정합 |
1.45 1.52 1.59 |
1개월/40℃ 10% 15% 20% |
10.2 14.7 20.1 |
85,600 89,000 84,400 |
정합 정합 정합 |
1.53 1.48 1.63 |
1개월/25℃ 10% 15% 20% |
10.1 14.6 19.8 |
66,900 69,000 72,400 |
정합 정합 정합 |
1.44 1.51 1.55 |
1RV 점도계, S14 스핀들, 6R 소형 샘플 어댑터, 0.6 rpm.2회백색 내지 황갈색 점성 겔
10-20% Nu-3을 갖는 FA 겔에 대한 검정, 외관, 및 pH는 25 또는 40℃에서 1개월 후 유의한 변화를 나타내지 않는다. 저장시 약간의 점도 증가가 있고, 이는 지방 알콜 겔에 있어 두드러진 것은 아니다. 이들의 점도는 저장 1-3개월 후 평준화되는 경향이 있다.
실시예 7: 스타필로콕쿠스 아우레우스-유도된 뮤린 피부 감염 모델에서의 비스포스포신의 효능 평가
동물 및 관리
찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories)로부터 주문한 암컷 SKH1 마우스를 하우징 조건에 순응시키고, 동물 사용 프로토콜(Animal Use Protocol; AUP) 번호 TP-18에 따라 취급한다. 동물을 박테리아 챌린지(bacterial challenge) 전 최소 24시간 동안 순응시키고, 이는 실험 제0일에 6-8주령이다. 건강한 것으로 여겨지는 동물만을 이 연구에 포함시킨다. 동물에게 광조사된 테크라드 글로벌 로텐트 다이어트(Teklad Global Rodent Diet) 2918 및 물을 임의로 섭식시킨다. 마우스를, 시간 당 100회 완전 공기 교환으로 H.E.P.A. 여과 공기를 버블 환경 내에 제공하는 바이오버블(bioBubble)® 클린 룸 내부에 광조사된 테크라드 1/8" 콘 코브 베딩(Teklad 1/8" corn cob bedding) 7902와 함께 정적 케이지 내에 하우징한다. 모든 치료 및 감염 챌린지를 BSL2 All 수술 스위트 내에서 수행한다. 환경을 74°± 4℉의 온도 범위 및 30-70%의 습도 범위로 제어한다. 치료 그룹을 케이지 카드에 의해 식별한다. 이 실험에서 수행된 모든 절차는 트랜스팜 동물 관리 및 사용 위원회(TransPharm Animal Care and Use Committee)의 승인 하에 법률, 규정, 및 미국 국립 보건원의 지침을 준수하여 수행된다.
박테리아 배양
이 연구에서 사용되는 박테리아 균주는, 배리 크라이스위르트(Barry Kreiswirth)의 실험실 (미국 뉴저지 의과 대학의 공중 보건 연구 센터(Public Health Research Institute Center, New Jersey Medical School))로부터 입수된 메티실린 내성 스타필로콕쿠스 아우레우스 균주 USA300 (TPPS 1056)이다.
피부 조제물
감염 직전 제0일에, 각각의 마우스를 이소플루란 유도 챔버를 사용하여 마취시키고, 등 부위는 7-10회 적용을 수용하고, 넥스케어(Nexcare)™ (3M) 외과용 테이프를 제거하여 피부의 최외 상피층을 제거한다.
챌린지
유기체를 5% 양 혈액 세포(sheep blood cell)가 보충된 트립티카제 소이 아가 플레이트 상에서 주변 분위기에서 37℃에서 밤새 성장시킨다. 챌린지 당일 (제0일)에, 배양물을 무균 스와빙하고, TSB의 배양 튜브로 옮긴다. 배양물을, 광학 밀도가 600 nm에서 대략 0.65에 도달할 때까지 37℃ 수조에서 성장시켜, 대략 109 콜로니 형성 단위 (CFU)/mL의 희석되지 않은 박테리아 농도를 제공한다. 이어서, 배양물을 희석하여 100 ㎕의 부피에서 마우스 당 6.0 log10 CFU의 챌린지 접종을 제공한다. 광학 밀도에 의해 접종 전에 접종물 카운트를 예측하고 희석에 의해 접종 후에 확인하고 다시 카운팅한다.
테이프 스트리핑 직후, 각각의 동물은 대략 0.75" x 0.75" 영역에 확산된 100 ㎕ 부피로 마우스 당 대략 6.0 log10 CFU로 국소 투여를 수용한다. 챌린지를 약간 건조시킨 후 마우스를 마취에서 끌어낸다. 챌린지 현탁액으로부터의 최종 CFU 카운트는, 마우스 당 5.6 log10 CFU가 전달됨을 결정한다. 박테리아 챌린지의 점적주입은 연구에 대해 0 시간 시점을 구성한다.
제제 및 투여
Nu-3의 10% (100 mg/mL) 용액을 지방 알콜 기재의 겔 중에서 제조한다. 염산을 사용하여 용액을 pH 1.5로 조정한다.
챌린지 4시간 후, 마우스는 이전에 스트리핑된 등 부위에 시험 물품 또는 비히클 겔의 국소 투여를 수용하고 박테리아로 접총된다. 겔을 멸균 루프를 사용하여 균일하게 확산시킨다. 대조군 동물은 치료를 받지 않는다. 마우스를 치료 후 수확시까지 개별적으로 하우징한다.
종점 분석
마우스를 연구에 기초하여 지정된 시점에 수확한다. 4마리의 마우스를 각각의 시점에 각각의 그룹으로부터 수확한다.
안락사 후, 대략 0.5" x 0.5"의 절제된 피부의 섹션을 감염/치료된 영역으로부터 무균 제거하고, 2.0 mL의 멸균수를 갖는 바이알로 옮기고 칭량한다. 조직을 실온에서 10분 동안 셋팅한다. 리트머스지를 사용하여 조직 pH를 측정하고 기록한다. pH 측정 후, 비드 비터를 사용하여 조직을 균질화한다. 균질물을 PBS 중에서 무용매로부터 10-7까지 연속 희석하고, 5% 양 혈액 세포가 보충된 트립티카제 소이 아가 플레이트 상에 5 ㎕ 스폿을 이중 플레이팅한다. 100 ㎕의 희석되지 않은 (무용매) 균질물을 각각의 샘플에 대해 플레이팅한다. 플레이트를 주변 분위기에서 37℃에서 밤새 인큐베이션한다. 조직 그램 당 각각의 치료에 대해 콜로니 형성 단위 (CFU)를 표로 만든다.
결과 및 토의
어떠한 마우스도 치료와 관련된 임의의 급성 부작용을 나타내지 않았다. 어떠한 마우스도 감염에 걸리거나 순환계 또는 심부 조직 내로의 감염 침투에 기인할 수 있는 이환상태의 징후를 나타내지 않았다. 어떠한 그룹도 표면 박테리아 감염을 수용한 마우스에 대해 예상되는 것을 벗어나는 부정적인 징후를 나타내지 않았다.
비-치료된 그룹 (그룹 1)의 기초선(baseline) 박테리아 존재량(burden)은 챌린지 후 5시간에 6.94 log10 CFU 및 챌린지 후 12시간에 8.14 log10 CFU이다. 비히클이 투여된 그룹 2는 비-치료된 그룹과 비교시 유의한 변화를 나타내지 않았다. Nu-3을 수용한 그룹 3은 비-치료된 대조군 동물과 비교시 챌린지 후 5 및 12시간에 CFU 존재량의 현저한 감소를 나타내었다. 그룹 3 또한 비히클-치료된 동물과 비교시 모든 수확 시점에 CFU 존재량의 유의한 감소를 나타내었다.
종합해서, 이들 데이터는 스타필로콕쿠스 아우레우스가 강력한 피부 감염을 발생시킨다는 것을 보여준다. Nu-3의 국소 투여는 비-치료된 대조군과 비교시 챌린지 후 5 및 12시간에, 또한 비히클-치료된 그룹과 비교시 모든 시점에 박테리아 존재량을 현저히 감소시킨다.
구현예들을 상기에 개시하였지만, 본 발명은 개시된 구현예로 제한되지 않는다. 대신에, 본 출원은 이의 일반적 원리를 사용하는 본 발명의 임의의 변동, 사용, 또는 적합화를 포괄하도록 의도된다. 또한, 본 출원은, 본 발명이 속하는 기술분야의 공지된 또는 통상적 관행 내에 있는 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포괄하도록 의도되며, 이는 첨부된 청구범위의 한계 내에 포함된다.
Claims (19)
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방 알콜 농후화제가, 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 도코산올 알콜, 올레일 알콜, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비이온성 중합체 유화제가, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트 30, 세테트-10, 세테트-20, 스테아레트-10, 스테아레트-20, 스테아레트-40, 스테아레트-100, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 희석제가 물, 글리세롤, 만니톨, 식염수, 인산염 완충 식염수, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Nu-3이 제제 중 1 wt/wt% 내지 15 wt/wt%의 양으로 존재하는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방 알콜 농후화제가 제제 중 2 wt/wt% 내지 8 wt/wt%의 양으로 존재하는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 희석제가 물인, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방 알콜 농후화제가, 세토스테아릴 알콜인 제제.
제9항에 있어서, 상기 세토스테아릴 알콜이 제제 중 2 wt/wt% 내지 10 wt/wt%의 양으로 존재하는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 비이온성 중합체 유화제가, 세테아레트-20인, 제제.
제11항에 있어서, 상기 세테아레트-20이 제제 중 0.5 wt/wt% 초과의 양으로 존재하는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 감염을 치료하기 위한, 제제.
제13항에 있어서, 상기 감염은 당뇨병성 족부 궤양의 감염, 화상의 감염, 합병 정맥 다리 궤양의 감염, 외이염 감염, 심상성 여드름, 손발톱진균증, 결막염, 및 구강 점막염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 제제.
제13항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 활성 성분이 조합되는, 제제.
제13항에 있어서, 치료 대상이 인간인, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제가 pH 1 내지 약 pH 3의 pH를 갖는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제가 pH 1 내지 pH 1.5의 pH를 갖는, 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제제가 pH 1.4 내지 pH 1.6의 pH를 갖는, 제제.
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FR2722102B1 (fr) * | 1994-07-11 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Utilisation de particules creuses deformables dans une composition cosmetique et/ou dermatologique, contenant des matieres grasses |
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US6211349B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-04-03 | Oligos Etc., Inc. | Protonated/acidified nucleic acids and methods of use |
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JP2005511526A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-04-28 | イレックス プロダクツ インコーポレイテッド | ジホスホネート誘導体による皮膚の治療方法 |
RU2350333C3 (ru) * | 2003-04-24 | 2018-08-24 | Галдерма С.А. | Применение ивермектина для лечения дерматологических расстройств |
CN1687100A (zh) * | 2005-04-05 | 2005-10-26 | 奥林格斯技术有限公司 | 修饰性核苷酸及其用途 |
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