BR112019026073A2 - formulações em gel de bisfosfocina e usos das mesmas - Google Patents

Abstract

São divulgadas formulações em gel com atividade antimicrobiana. São divulgados adicionalmente métodos para uso da formulação em gel.

Description

FORMULAÇÕES EM GEL DE BISFOSFOCINA E USOS DAS MESMAS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisória U.S. com o número de série 62/518,262, depositado em 12 de junho de 2017, o qual é incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.

CAMPO

[002] A presente invenção refere-se geralmente a formulações em gel de terapia baseada em desoxirribose. As formulações de algumas modalidades da presente invenção são particularmente úteis para tratamento tópico de infecções microbianas.

ANTECEDENTES

[003] Infecções microbianas patogênicas da pele e outros tecidos macios causam uma ampla gama de doenças. Infecções bacterianas epicutâneas são particularmente preocupantes e são responsáveis por um grande número de doenças graves. A crescente prevalência de cepas bacterianas resistentes a antibióticos, tais como a Staphylococcus aureus (MRSA), resistente à meticilina representa uma ameaça crescente à saúde nos Estados Unidos e em outros lugares do mundo. Apesar de esforços significativos ao longo das últimas décadas, a descoberta de novos antibióticos provou ser extremamente difícil, resultando em um declínio constante nas opções terapêuticas viáveis à medida que as bactérias se tornam mais resistentes aos antibióticos existentes.

[004] O tratamento de infecções bacterianas Gram-negativas é particularmente desafiador devido à falta de agentes eficazes e ao aumento da incidência de cepas resistentes a medicamentos. Bactérias Gram-negativas são conhecidas por causar infecções graves e infecções de tecido macio e pele com risco de vida (SSTIs), incluindo infecções por ferimentos ou de local cirúrgico. Bactérias Gram-negativas são muitas vezes resistentes à maioria ou a todos os medicamentos atualmente disponíveis.

[005] Os biofilmes também podem desempenhar um papel no SSTis mais grave. Estima-se que biofilmes sejam responsáveis por mais de 65% das infecções nosocomiais e 80% de todas as infecções microbianas. O tratamento de infecções mediadas por biofilme demonstrou-se muito difícil visto que as concentrações inibitórias mínimas (MICs) típicas e as concentrações bactericidas mínimas (MBCs) para células bacterianas de biofilme são normalmente de 10 a 1000 vezes maiores do que células bacterianas planctônicas.

[006] Uma nova classe de antibióticos denominada "Bisfosfocinas" foi descoberta que pode oferecer uma abordagem para tratar uma ampla gama de infecções bacterianas clinicamente importantes, incluindo aquelas causadas por bactérias multirresistentes. Os membros da classe bisfosfocina são caracterizados por uma unidade de desoxirribose central com dois grupos fosfato protegidos. Estas moléculas são altamente protonadas/acidificadas e apresentam excelente estabilidade química, baixa resistência ao pH e resistência à degradação por nucleases. A classe de Bisfosfocinas tem sido descrita como tendo atividade antimicrobiana. Como antibióticos, acredita-se que bisfosfocina age ao romper rapidamente a membrana celular bacteriana e/ou parede celular em muitas cepas bacterianas diferentes, incluindo cepas Gram-positivas, Gram- negativas e algumas resistentes à antibióticos. O membro mais avançado da classe Bisfosfocina, Nu-3, está atualmente passando por ensaios clínicos para tratar úlceras do pé diabético infectadas.

[007] A formulação do Nu-3 sendo usada atualmente em ensaios clínicos é uma solução aquosa. O uso da mesma formulação para tratar úlceras do pé do diabético demonstrou-se desafiante. Uma formulação tópica mais aderente de Nu-3 e outras Bisfosfocinas seria desejável devido a várias razões. Uma formulação mais viscosa, tal como um gel, em particular, mais fácil e conveniente de aplicar, esteticamente agradável e permitiria tempos de exposição tópica mais longos. Preparar uma formulação em gel para a classe de compostos de bisfosfocina tem sido particularmente difícil por várias razões. Devido ao seu nível reduzido de atividade quando formulados em níveis de pH mais elevados (mais básicos), as Bisfosfocinas e sais correspondentes dos mesmos são normalmente formulados em pH altamente ácido no intervalo de pH 1 apH5. Por exemplo, Bisfosfocinas tais como Nu-3 precisam ser formuladas em pH 2 ou abaixo para reter a atividade antimicrobiana mais potente.

[008] Além disso, são desejadas formulações tópicas contendo concentrações relativamente altas dos compostos ativos de bisfosfocina, mas também têm sido difíceis de fabricar. Adicionalmente, visto que as Bisfosfocinas e seus sais são fortemente iônicos, tem sido difícil usar polímeros iônicos ou agentes emulsificantes com esses compostos. Assim, as formulações resultantes são instáveis e exibem propriedades pobres de coesão.

[009] Portanto, há a necessidade de novas formulações antimicrobianas de Bisfosfocina que superem as dificuldades descritas acima.

SUMÁRIO

[010] A presente invenção fornece formulações em gel e usos das mesmas que abordam os desafios detalhados acima.

[011] Um aspecto da presente invenção provê uma formulação em gel. Em algumas modalidades, a formulação em gel inclui uma Bisfosfocina selecionada a partir do grupo consistindo em Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas ou qualquer combinação das mesmas; um agente espessante de álcool graxo; e um emulsionador polimérico não iônico. Em algumas modalidades, a Bisfosfocina é Nu-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[012] Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 1 a cerca de pH 5. Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 1,5 a cerca de pH 4. Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 4.

[013] Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 20% (peso/peso). Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 5% a cerca de 15% (peso/peso). Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 30% a cerca de 50% (peso/peso).

[014] Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 50% (peso/peso). Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 20% (peso/peso). Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 10% (peso/peso).

[015] Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 0,25% a cerca de 15% (peso/peso). Em algumas modalidades, a emulsificante polimérico não iônico está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 0,5% a cerca de 5% (peso/peso).

[016] EM — algtumas — modalidades, a formulação compreende, adicionalmente, um diluente selecionado a partir do grupo consistindo em água, glicerol, manitol, salina e salina tamponada com fosfato. Em algumas modalidades, o diluente é água. Em algumas modalidades, a água está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 65% a cerca de 97,5% (peso/peso).

[017] Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo é selecionado a partir do grupo consistindo em álcool cetílico, álcool laurílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, álcool docosanol e álcool oleílico. Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo é álcool cetoestearílico. Em algumas modalidades, o álcool cetoestearílico está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 2% a cerca de 10% (p/p).

[018] Em algumas modalidades, o polímero não iônico é selecionado a partir do grupo consistindo em ceteth-20, steareth-20 e ceteareth-20. Em algumas modalidades, o emulsificante polimérico não iônico é ceteareth-20. Em algumas modalidades, o ceteareth-20 está presente na formulação em uma quantidade maior que cerca de 0,5% (p/p). Em algumas modalidades, o ceteareth-20 está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/p).

[019] EM algumas modalidades, a formulação é adaptada para administração tópica.

[020] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar uma infecção em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente. Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção de uma úlcera do pé diabético. Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção de uma queimadura. Em algumas modalidades, a infecção é uma infecção de uma úlcera venosa complicada na perna. Em algumas modalidades, a infecção é uma otite externa.

[021] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar acne vulgaris em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente.

[022] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar otite externa em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente.

[023] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar onicomicose em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente.

[024] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar conjuntivite em um paciente com necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente.

[025] Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[026] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso em terapia.

[027] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de uma infecção.

[028] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de uma infecção de uma úlcera do pé diabético.

[029] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de uma infecção em uma queimadura.

[030] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de uma infecção de uma úlcera venosa complicada na perna.

[031] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de acne vulgaris.

[032] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de otite externa.

[033] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de onicomicose.

[034] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso no tratamento de conjuntivite.

[035] Outro aspecto da presente invenção fornece uma formulação da presente invenção para uso na fabricação de um medicamento. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar uma infecção em uma queimadura. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar uma infecção em uma úlcera do pé diabético. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar uma infecção em uma úlcera venosa complicada na perna. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar acne vulgaris. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar otite externa. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar onicomicose. Em algumas modalidades, o medicamento é para tratar conjuntivite. Em algumas modalidades, o medicamento é adaptado para administração tópica.

[036] Uma vantagem de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que o mecanismo de ação da atividade das Bisfosfocinas é eficaz contra muitas bactérias patogênicas clinicamente relevantes e diferentes, incluindo bactérias tanto gram-positiva como gram-negativas. Outra vantagem de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que tal formulação de uma modalidade não é tóxica a um paciente tratado com uma quantidade eficaz da formulação da presente invenção.

[037] Uma vantagem adicional de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que tal formulação é útil para tratar infecções causadas por biofilmes. Outra vantagem de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que a formulação pode ser administrada em uma quantidade eficaz para tratar um paciente que sofre de um transtorno dermatológico, uma condição oftalmológica ou um ferimento. Outra vantagem de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que tal formulação pode ser usada durante ou após a cirurgia (por exemplo, em conjunto com incisões cirúrgicas ou implantes).

[038] Uma vantagem adicional de uma formulação de acordo com uma modalidade da presente invenção é que tal formulação pode ser administrada em uma quantidade eficaz para tratar um paciente que sofre de um transtorno dermatológico (como, por exemplo, infecções de estrutura de pele e pele complicada (cSSSI), acne vulgaris, otite externa, ou onicomicose), uma condição oftalmológica (como, por exemplo, conjuntivite (olho rosa), ou uma ferida (por exemplo, queimaduras feridas, úlceras complicadas do pé diabético (cCDFCU) ou perna venosa complicada úlceras (cVLU)).

[039] Estes e outros objetos, vantagens e características da presente invenção se tornarão aparentes aos técnicos no assunto ao ler os detalhes dos compostos e formulações de acordo com a presente invenção e usos dos mesmos conforme mais plenamente descrito abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[040] As modalidades descritas abaixo não se destinam a ser exaustivas ou limitar a invenção às formas precisas divulgadas na seguinte descrição detalhada. Pelo contrário, as modalidades são escolhidas e descritas de modo que outros técnicos no assunto possam apreciar e compreender os princípios e práticas da presente invenção.

[041] Um aspecto da presente invenção fornece uma formulação em gel.

Em algumas modalidades, a formulação em gel inclui uma Bisfosfocina selecionada a partir do grupo consistindo em Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas ou qualquer combinação das mesmas. Conforme usado na presente invenção, o termo "Bisfosfocina" se refere a uma classe de compostos químicos com atividade antimicrobiana, incluindo Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. As Patentes US Nº 6.627.215, 6.211.162, 7.868.162, 7.176.191,

8.435.960 e 6.211.349, todas as quais são incorporadas por referência em suas totalidades, divulgam Bisfosfocinas e como fazer e usar Bisfosfocinas.

[042] Conforme usado na presente invenção, o termo "formulação" se refere a uma preparação farmacêutica contendo uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e é adequado para administração em um paciente para fins terapêuticos. Conforme usado na presente invenção, o termo "paciente" se refere a um organismo vivo tratado com uma Bisfosfocina, incluindo, sem limitação, qualquer mamífero, tal como, por exemplo, seres humanos, outros primatas (por exemplo, macacos, chimpanzés etc.), animais de companhia (por exemplo, cães, gatos, cavalos etc.), animais de fazenda (por exemplo, cabras, ovelhas, porcos, gado etc.), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos etc.) e animais selvagens e zoológicos (por exemplo, lobos, ursos, veados etc.). Conforme usado na presente invenção, o termo "gel" se refere a uma formulação semissólida compreendendo uma rede de polímeros capaz de capturar e conter fluidos. Conforme usado na presente invenção, o termo "semissólido" se refere às propriedades reológicas de uma formulação, de modo que a formulação fluirá sob uma força aplicada, mas permanecerá in situ após aplicação em qualquer superfície corporal acessível de um paciente.

[043] O nome químico de Nu-2 é fosfato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-

3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-3-((hidroxi(4-hidroxibutoxi)fosforil)oxi)-4- metoxitetraidrofuran-2-il)metil (4-hidroxibutil)hidrogênio. A fórmula molecular de Nu-2 é CigH32N2O014P2. Nu-2 tem a seguinte fórmula: o 2 HO-P-O o No Homo

H H o OCH; HO-P=O pol ADO | Nu-2

[044] O nome químico de Nu-3 é fosfato de (2R,3S)2- (butoxi(hidroxi)fosforil)oxi)Metil)-5-(S-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin- 1(2H)-il)tetraidrofuran-2-il)butil hidrogênio. A fórmula molecular de Nu-3 é CisgH32N2011P2. Nu-3 tem a seguinte fórmula: o o NA. Ho-P-O ex NÃO NAO |

H H o H HO-P=O

NAO Nu-3 [045 O nome químico de Nu4 é fosfato de ((2R3S)-3- ((butóxi(hidróxi)fosforil)óxi)tetraidrofuran-2-il) metil butil hidrogênio. A fórmula molecular de Nu-4 é C13H2809P2. Nu-4 tem a seguinte fórmula:

e HO-P-O o H

NAO H H

O H HO-P=O

NAO Nu-4

[046] O nome químico de Nu-5 é Dibutil(oxibis(etano-2,1-diil))bis(fosfato de hidrogênio). A fórmula molecular de Nu-5 é Ci2H2809P2. Nu-5 tem a seguinte fórmula: q & H3CH2CHCHÇC— O-P-0-CH.CH30-CH;CHI-O-P-0-CH2CHCH2CH, OH OH . Nu-5

[047] O nome químico de Nu-8 é fosfato de ((2R,3S,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1(2H)-il)-3-((butoxioxidofosfor-il)oxi)tetrahidrofuran-2-il)metil butila. A fórmula molecular de Nu-8 é Ci7H29N3Na2010P2. Nu-8 tem a seguinte fórmula: NH> o HO-P-O õ oa CH.CHACHaCHO

H H

O H HO-P=O OCHCHCH2CH3 Nu-8

[048] Conforme usado na presente invenção, o termo "farmaceuticamente aceitável", no que diz respeito a sais e componentes de formulação tais como carreadores, excipientes e diluentes, refere-se aos sais e componentes que não são deletérios a um paciente e que são compatíveis com outros ingredientes, princípios ativos, sais ou componentes. Farmaceuticamente aceitável inclui "veterinariamente aceitável", e, portanto, inclui aplicações em mamíferos tanto humanos como não humanos de maneira independente.

[049] Conforme usado na presente invenção, o termo "sal farmacêutico aceitável" se refere a sais comumente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Tais sais incluem, por exemplo, sais fisiologicamente aceitáveis listados no Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H. Stahl e C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCR, New York, 2002, o qual é conhecido ao técnico no assunto. À formação de sal pode ocorrer em uma ou mais posições com prótons lábeis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis uma Bisfosfocina incluem tanto sais de adição ácidos como sais de adição básicos.

[050] A Bisfosfocina é útil como um antimicrobiano com atividade contra qualquer micróbio. Conforme usado na presente invenção, os termos "micróbio", "microbiano" e termos afins se referem a bactérias, fungos, protozoários, vírus, levedura e afins. Conforme usado na presente invenção, o termo "antimicrobiano" se refere a uma Bisfosfocina com a capacidade de matar ou inibir o crescimento de um micróbio ou para atenuar a gravidade de uma infecção microbiana.

[051] Uma lista não limitante das bactérias contra as quais uma Bisfosfocina é eficaz, sem limitação, bactérias gram-positivas, bactérias gram-negativas, bactérias de crescimento lento e crescimento rápido e quaisquer espécies incluídas nos seguintes gêneros: Aerococcus, Listeria, Streptomyces, Chlamydia, Lactobacillus, Eubacterium, Burkholderia, Stentrophomonas, Achromobacter, Arachnid, Mycobacterium, Peptostreptococcus, Staphylococcus,

Corynebacterium, Erysipelothrix, Dermatophilus, Rhodococcus, Pseudomonas, Streptococcus, Bacillus, Peptococcus, Pneumococcus, Micrococcus, Neisseria, Klebsiella, Kurthia, Nocardia, Serratia, Rothia, Escherichia, Propionibacterium, Actinomyces, Helicobacter, Enterococcus, Shigella,y Vibrio, Clostridium, Salmonella, Yersinia, e Haemophilus.

[052] As Bisfosfocinas podem ser usadas para tratar infecções nosocomiais. Uma lista não limitante de bactérias específicas que causam infecções nosocomiais contra as quais uma Bisfosfocina é eficaz, sem limitação, Acinetobacter iwoffii (isolado clínico), Acinetobacter baumannii (isolado clínico), Clostridium difficile (multirresistente), Enterococcus faecalis (resistente à vancomicina e W.T.) Enterococcus faecium (resistente à vancomicina), Klebsiella pneumoniae (isolado clínico e NDM-1), Pseudomonas aeruginosa (W.T.), Pseudomonas aeruginosa (ciprofloxacina , MDR), Serratia marcessens (resistente à oxacilina), Staphylococcus aureus (vancomicina) e Staphylococcus epiderme (resistente a oxacilina).

[053] As Bisfosfocinas podem ser usadas para tratar infecções adquiridas na comunidade. Uma lista não limitante de bactérias específicas que causam infecções adquiridas na comunidade contra as quais uma Bisfosfocina é eficaz incluem, sem limitação, Aeromonas hydrophilia (isolado clínico), Alcaligenes faecalis (isolado clínico) Borellia burgdorferi Haemophilus influenza, Mycobacterium tuberculosis (WT, MDR), Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis (resistente a rifampicina), Propionibacterium acnes, Proteus mirabilis, e Streptococcus pneumoniae (resistente à penicilina).

[054] As Bisfosfocinas pode ser usada para tratar patógenos transmitidos por alimentos. Uma lista não limitante de patógenos específicos transmitidos por alimentos contra os quais uma Bisfosfocina é eficaz incluem, sem limitação, Esherichia coli (resistente à ampicilina, NDM-1), Salmonella choleraesuis

(enterica) e Salmonella typhimurium (resistente à estreptomicina).

[055] Uma lista não limitante dos fungos contra os quais uma Bisfosfocina é eficaz inclui, sem limitação, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Candida albicans e outras espécies de Candida, Pityrosporum orbiculare, Trichophyton — mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton Ffloccosurn e Trichophyton tonsurans. Uma lista não limitante dos vírus contra os quais uma bisfosfocina é eficaz inclui, sem limitação, o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus herpes simplex (HSV), citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e o vírus influenza. Salvo quando especificado o contrário, a especificação de um composto da presente invenção sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.

[056] Uma lista não limitante de patógenos fúngicos específicos contra os quais uma Bisfosfocina é eficaz incluem sem limitação Trichophytan rubrum e mentagrophytes, Microsporum gypseum e Aspergillus fumigatus.

[057] Em algumas modalidades, uma Bisfosfocina é útil em aplicações médicas tanto terapêuticas como não terapêuticas. Em algumas modalidades, incluindo aplicações médicas não terapêuticas, o efeito antimicrobiano de uma Bisfosfocina permite o uso de bisfosfocina para esterilização (por exemplo, esterilização da pele de um paciente ou de uma superfície ou um objeto, tal como, por exemplo, um instrumento cirúrgico), ou higienização (por exemplo, limpeza de uma superfície, instrumento, de modo a tornar a superfície livre de concentrações indesejáveis de microrganismos que causam doenças). Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção são eficazes no combate à contaminação microbiana de culturas laboratoriais, consumíveis (por exemplo, preparações de alimentos ou bebidas), dispositivos médicos, aparelhos hospitalares ou processos industriais. Aplicações terapêuticas de uma Bisfosfocina são descritas na presente invenção.

[058] Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação em gel inclui um agente espessante de álcool graxo. Conforme usado na presente invenção, o termo "agente espessante de álcool graxo" se refere a uma composição ou composto de álcool graxo que aumenta a viscosidade de uma formulação da presente invenção sem modificar substancialmente outras propriedades dessa formulação. Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo é selecionado a partir do grupo consistindo em álcool cetílico, álcool laurílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, álcool docosanol e álcool oleílio ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo é álcool cetoestearílico. Em algumas modalidades, o álcool cetoestearílico está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 2% a cerca de 10% (p/p). Em algumas modalidades, usa-se álcool cetoestearílico de modo que a viscosidade final seja de 0,01 Pa.s a 50 Pa.s (10 a 50000 centipoise (cps)). Em algumas modalidades, a viscosidade final é dentre 0,5 a 20 Pa.s (500 a 20000 cps).

[059] Um desafio particular superado pelas formulações descritas na presente invenção é identificar emulsionantes adequados para uma formação em gel de pH baixo contendo moléculas carregadas, tais como as Bisfosfocinas. Polímeros iônicos típicos, tais como os ésteres de polietilenoglicol (PEG), não puderam ser usados nas formulações em gel divulgadas devido às interações eletrostáticas com as Bisfosfocinas, levando ao colapso do gel. Em vez disso, são necessários polímeros aniônicos que poderiam suportar pH baixo.

[060] Em algumas modalidades da presente invenção, a formulação em gel inclui um emulsificante polimérico não iônico. Conforme usado na presente invenção, o termo "emulsificante polimérico não iônico" se refere a um tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, o polímero não iônico é selecionado a partir do grupo consistindo em polissorbato 20, polissorbato 6

1% a cerca de 20% (peso/peso). Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 5% a cerca de 15% (peso/peso). Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 30% a cerca de 50% (peso/peso).

[065] Em algumas modalidades da presente invenção, a quantidade do agente espessante de álcool graxo presente na formulação varia. Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 50% (peso/peso). Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 20% (peso/peso). Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 1% a cerca de 10% (peso/peso). Em algumas modalidades, o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 2% a cerca de 8% (peso/peso).

[066] Em algumas modalidades da presente invenção, a quantidade do emulsificante polimérico não iônico presente na formulação varia. Em algumas modalidades, a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 0,25% a cerca de 15% (peso/peso). Em algumas modalidades, a emulsificante polimérico não iônico está presente na formulação em uma quantidade dentre cerca de 0,5% a cerca de 5% (peso/peso).

[067] Visto que as Bisfosfocinas são, como classe, mais ativas em pH mais baixo, é necessário criar formulações em gel adequadas que retenham a atividade antimicrobiana das Bisfosfocinas ao passo que mantêm a integridade física do gel. É raro que os géis sejam formulados em níveis de pH no intervalo de pH desejado de cerca de pH 1 a cerca de pH 5, ainda mais no pH 3 ou menos. Os inventores da presente invenção formularam com sucesso uma combinação original do princípio ativo, agente espessamento e emulsionante para alcançar este objetivo. Para alcançar o pH desejado, em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 1 a cerca de pH 5. Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 1,5 a cerca de pH 4. Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 4,

[068] A atividade das Bisfosfocinas dependente do pH. Portanto, as formulações de algumas modalidades da presente invenção também compreendem um agente de ajuste de pH. Em algumas modalidades, o agente de ajuste de pH pode ser um ácido (tal como 10% HCl), um sal ácido ou misturas dos mesmos. Além disso, o agente de ajuste de pH também pode ser um tampão. Tampões adequados incluem tampões de ácido cítrico/citrato, tampões de ácido acético/acetato, tampões de ácido fosfórico/fosfato, tampões de ácido fórmico/formato, tampões de ácido propiônico/propinato, tampões de ácido láctico/lactato, tampões de ácido carbônico/carbonato, tampões de amônio/amônia e afins. Em algumas modalidades, o agente de ajuste de pH está presente em uma quantidade suficiente para ajustar o pH da composição para cerca de pH 1,0 a cerca de pH 5,0. Em algumas modalidades, o agente de ajuste de pH está presente em uma quantidade suficiente para ajustar o pH da composição para cerca de pH 2 a cerca de pH 4. Em outro aspecto da invenção, o agente de ajuste de pH está presente em uma quantidade suficiente para ajustar o pH da composição para cerca de pH 3 a cerca de pH 4.

[069] Em algumas modalidades, as formulações da presente invenção são adaptadas para administração tópica. Conforme usado na presente invenção, o termo "administração tópica" se refere à administração de uma Bisfosfocina à superfície da pele de um paciente de modo que uma Bisfosfocina passe pela camada da pele. A administração transdérmica e a administração transmucosa também são englobadas no termo "administração tópica". Conforme usado na presente invenção, o termo "transdérmico" se refere à passagem de uma Bisfosfocina através de pelo menos uma camada da pele de um paciente. Conforme usado na presente invenção, "transmucosa" se refere à passagem da Bisfosfocina através de uma membrana mucosa de um paciente. Salvo indicado ou implícito o contrário, os termos "administração tópica", "administração transdérmica" e "administração transmucosa" são usados alternadamente na presente invenção.

[070] Uma variedade de sistemas de distribuição tópica para distribuir compostos bioativos aos micróbios em um paciente são amplamente conhecidos no estado da técnica. Tais sistemas incluem, sem limitação, loções, cremes, géis, óleos, pomadas, soluções, suspensões, emulsões e afins por escolha de carreadores apropriados na técnica.

[071] Em algumas modalidades, outros materiais também podem ser adicionados às formulações tópicas da presente invenção com efeitos hidratantes adicionais e melhorando a consistência da formulação. Exemplos de tais compostos incluem, sem limitação, ésteres cetílicos, álcool estearílico, álcool! cetílico, glicerina, metilparabeno, propilparabeno, propileno-15, umectantes, fluidos de metilsiloxanos voláteis e polidiorganosiloxano-polioxioxialquileno. Caso seja desejável que a formulação tenha efeitos adicionais de limpeza. Em algumas modalidades, podem ser adicionados produtos químicos tais como laurilsulfato de sódio ou um sal metálico de um ácido carboxílico.

[072] A presente invenção também provê um método para tratar uma infecção em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma formulação da presente invenção ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "infecção" se refere a qualquer infecção microbiana no corpo de um paciente. A infecção inclui a invasão do corpo de um paciente por um micróbio e multiplicação subsequente no corpo do paciente.

[073] Conforme usado na presente invenção, os termos "tratar", "tratamento", "terapia" e termos afins se referem à administração de uma Bisfosfocina ou formulação da presente invenção em uma quantidade eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição (isto é, indicação) e/ou prolongar a sobrevida do paciente tratado. Em algumas modalidades, "tratar", "tratamento", "terapia" e termos afins também incluem, sem limitação, reduzir ou eliminar a infecção em um paciente.

[074] Na realização dos métodos da presente invenção, uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina é administrada a um paciente em necessidade do mesmo. Conforme usado na presente invenção, o termo "quantidade eficaz", no contexto da administração, refere-se à quantidade de uma Bisfosfocina da presente invenção de que, quando administrada a um paciente, é suficiente para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição (isto é, indicação) e/ou prolongar a sobrevida do paciente tratado. Tal quantidade deve resultar em nenhum ou poucos eventos adversos no paciente tratado. De maneira semelhante, tal quantidade deve resultar em poucos ou nenhum efeito tóxico no paciente tratado. Conforme aqueles familiarizados com a técnica entenderá, a quantidade de uma Bisfosfocina variará dependendo de uma série de fatores, incluindo, sem limitação, a atividade de uma Bisfosfocina (in vitro, por exemplo, uma Bisphosphocin vs. alvo ou atividade in vivo na modelos de eficácia animal), resultados farmacocinéticos em modelos de animais (por exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), o tipo de paciente sendo tratado, idade do paciente, tamanho, peso e condição física geral, a doença associada ao paciente e o regime de dosagem empregado no tratamento.

[075] EM algumas modalidades, uma Bisfosfocina é adequada para administração em uma dose de cerca de 1% a cerca de 15%. Em algumas modalidades, uma Bisfosfocina é adequada para administração em uma dose de cerca de 2% a cerca de 10%. Em algumas modalidades, uma Bisfosfocina é adequada para administração em uma dose de cerca de 3% a cerca de 8%. Em algumas modalidades, uma Bisfosfocina é adequada para administração em uma dose de cerca de 5%.

[076] A presente invenção também fornece um método para tratar uma infecção de uma úlcera em extremidade inferior em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "extremidade inferior" se refere a um membro inferior do corpo de um paciente, incluindo, sem limitação, quadril, coxa, perna, tornozelo e pé. Conforme usado na presente invenção, o termo "úlcera" se refere a um ferimento aberto encontrado em qualquer lugar na extremidade inferior de um paciente.

[077] EM algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla. Conforme usado na presente invenção, o termo "regime de dose múltipla" se refere a um período de tempo de tratamento de mais que um dia.

[078] Em algumas modalidades, a presente invenção também fornece um método para tratar uma infecção de uma úlcera do pé diabético em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente sofre de diabetes tipo | ou diabetes tipo Il. Conforme usado na presente invenção, o termo "úlcera do pé diabético" se refere a um ferimento aberto localizado em qualquer lugar no pé de um paciente. Em algumas modalidades, o ferimento se localiza no calcanhar, pé médio e/ou no antepé do paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "tratamento", no contexto de uma úlcera do pé diabético, também inclui, sem limitação, (a) limitar a progressão em tamanho, área e/ou profundidade da úlcera do pé; (b) reduzir o tamanho, área e/ou profundidade da úlcera do pé; (c) aumentar a taxa de cura e/ou reduzir o tempo até cura; (d) curar a úlcera do pé (100% de epitelização sem drenagem); e (e) diminuir a incidência de amputação ou desaceleração no tempo para a amputação.

[079] Em algumas modalidades, a úlcera do pé pode ser causada por qualquer patologia subjacente, incluindo, mas não se limita a, neuropatia, trauma, deformidade, pressões plantares altas, formação de calo, edema e doença arterial periférica. Em algumas modalidades, a úlcera do pé diabético humana é uma causada, pelo menos parcialmente, pela neuropatia e pela pressão resultante (rolamento de peso na extremidade devido à falta de sentimento no pé). Conforme é conhecido por técnicos no assunto, úlcera do pé diabético em humano tendem a decorrer devido à neuropatia e pressão, o que difere significativamente de, por exemplo, feridas agudas murinas. Em algumas modalidades, a úlcera do pé diabético compreende um ou mais calos.

[080] Em algumas modalidades, a úlcera do pé diabético é uma úlcera crônica. Conforme usado na presente invenção, uma úlcera "crônica" do pé é uma que está presente há pelo menos 7 dias sem redução de tamanho. Em algumas modalidades, a úlcera crônica do pé é aquela que está presente há pelo menos 14 dias. Em algumas modalidades, a úlcera crônica do pé é aquela que está a menos 21 ou 28 dias sem redução em tamanho. Em algumas modalidades, a úlcera crônica do pé não respondeu (isto é, não reduziu em tamanho, área e/ou profundidade; sem cura na úlcera do pé) a qualquer outro tratamento.

[081] Os métodos da presente invenção podem compreender administrar as formulações em gel descritas na presente invenção tão frequentemente quanto considerado apropriado, isto é, uma vez por dia, duas vezes por dia etc. Os métodos de acordo com a presente invenção podem compreender, adicionalmente, administração tópica da formulação contendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por quanto tempo for considerado desejável por um médico, por exemplo, até curar a úlcera. Em algumas modalidades, a formulação em gel forma um filme contínuo que cobre toda a área da úlcera, incluindo as margens. Em algumas modalidades, a formulação em gel é aplicada com uma espessura de aproximadamente 0,25 a 2 mm. Em algumas modalidades, a formulação em gel é aplicada com uma espessura de aproximadamente 0,5 a 1,5 mm. Em algumas modalidades, a formulação tópica é aplicada com uma espessura de cerca de 1 mm de espessura.

[082] As formulações em gel divulgadas na presente invenção podem ser aplicadas de qualquer maneira adequada, o que pode incluir qualquer curativo para vedar a formulação considerada apropriada pelo paciente humano ou cuidador. Exemplos de tais curativos incluem, mas não se limitam a, filmes semipermeáveis, espumas, hidrocoloides e mechas de algodão de alginato de cálcio.

[083] Os métodos da presente invenção relativas às úlceras do pé diabético pode compreender, adicionalmente, o desbridamento dentro e ao redor do ferimento em combinação com a administração do composto da presente invenção e composições farmacêuticas do mesmo. O desbridamento de todo tecido fibroso, com calo e necrótico é normalmente realizado para tratar úlceras do pé diabético. O tecido insalubre é fortemente desbridado de volta a tecido sangrando para permitir a visualização completa da extensão da úlcera e para detectar fístulas ou abcessos subjacentes. Qualquer técnica de desbridamento adequada pode ser usada conforme determinado por um médico. O ferimento pode, em seguida, ser completamente lavado com salina estéril ou um limpador não citotóxico após desbridamento.

[084] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[085] A presente invenção também provê um método para tratar uma infecção em uma queimadura em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "queimadura" se refere a uma lesão por queimadura ao corpo de um paciente envolvendo danos à pele de um paciente e, possivelmente, tecidos subjacentes à pele do paciente. Existem três tipos primários de níveis de queima conhecidos por um técnico no assunto, incluindo, sem limitação, queimaduras de primeiro, segundo e terceiro grau. Em algumas modalidades, o método para tratar uma infecção em uma queimadura contemplada pela presente invenção é usado para tratar uma queimadura de primeiro, segundo e/ou terceiro grau.

[086] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[087] Em algumas modalidades, a presente invenção também fornece um método para tratar uma infecção de uma úlcera venosa complicada na perna de um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "úlcera venosa complicada do pé" se refere a um ferimento aberto localizada em qualquer lugar no pé de um paciente e resultando do funcionamento impróprio das veias.

[088] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[089] A presente invenção também provê um método para tratar otite externa em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "otite externa" se refere a uma infecção do canal auditivo externo de um paciente.

[090] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[091] A presente invenção também provê um método para tratar acne vulgaris em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "acne vulgaris" se refere a uma doença inflamatória das glândulas pilossebáceas caracterizada por uma erupção da pele, muitas vezes de natureza pústula, mas não supurativa.

[092] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[093] A presente invenção também provê um método para tratar onicomicose em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma

Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "onicomicose" se refere a uma infecção fúngica da unha.

[094] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[095] A presente invenção também fornece um método para tratar conjuntivite em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "conjuntivite" se refere à inflamação ou infecção da membrana externa do globo ocular e/ ou da pálpebra interna.

[096] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[097] A presente invenção também fornece um método para tratar uma infecção em um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao paciente. Conforme usado na presente invenção, o termo "mucosite oral" se refere à inflamação e ulceração das membranas mucosas que revestem a boca.

[098] Em algumas modalidades, o paciente é humano. Em algumas modalidades, a administração é administração tópica. Em algumas modalidades, a administração é realizada usando uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma loção, pasta, creme, pomada, óleo ou outra composição viscosa. Em algumas modalidades, o paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional. Em algumas modalidades, a administração é realizada como um regime de dose múltipla.

[099] A presente invenção também fornece o uso de uma Bisfosfocina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para fabricar um medicamento. Conforme usado na presente invenção, o termo "medicamento" se refere a uma formulação de acordo com a presente invenção. Em algumas modalidades, a formulação está contida em qualquer fabricação, tal como, por exemplo, um pacote, recipiente e afins.

[0100] Em algumas modalidades, as Bisfosfocinas que são úteis nas formulações de acordo com a presente invenção têm a estrutura da Fórmula (1), (11), (111), (IV), (V) ou (VI):

9 al vw HO-P-O Q HO-P-O Q Ox Ox

HT H H H

O A O OA HO-P=O (1); HO=P=O (11); oz oz o Oo -P-O wW " HO-P o HO-P-O o W

OX OX H H > OH A H| H

OH OA (111); (IV); HO Q Ww HO Q wW H — H H Ac O A (6) OA 1 1 HO-P=O HO-P=O Oz (V); e oz (VI); em que A é H, alquila, alquil-(O-alquil), arila, alquenila, alcanol, fenol, ou enol; em que Q é O, S, P-H, P-OH, P-alquila, P-arila, P-acila, N-H, N-OH, N-alquila, N-arila, N-acila, -CH2, -CH(OH) ou -CH(O-alquil); em que X e Z são grupos bloqueadores de extremidade alquila ou O-alquila; e em que W é H, purina, pirimidina ou um análogo modificado de purina ou pirimidina; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, X e/ou Z compreende um grupo bloqueador de extremidade alquila e em que a fração alquila tem cadeia linear, ramificada ou cíclica. Em algumas modalidades, a fração alquila tem de um a quatro carbonos e tem cadeia linear. Em algumas modalidades, X e Z têm a mesma fração química. Em algumas modalidades, X e Z têm frações químicas diferentes. Em algumas modalidades, X e Z compreendem um grupo butila. Em algumas modalidades, X é um grupo butila e Z é um butanol. Em algumas modalidades, X é um butanol e Z é um grupo butila. Em algumas modalidades, X e/ou Z compreende uma estrutura selecionado a partir do grupo consistindo em CH>CHxCH2CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2— e HOCH2CH2CH2CH2-.

[0101] Em outra modalidade, o composto tem a Fórmula (VII): o HO-P-O O NH, OR;

H H Oo H HO-P=O OR, (VII) em que o Anel A é uma fração bicíclica carbocíclica ou heterocíclica estável de 5 a 7 membros ou monocíclica de 7 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada na qual um grupo amino livre se ligado a um átomo de carbono de anele R: e R2 são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo de frações alquila C1-Cg que podem ser ramificadas ou nãos; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0102] Em algumas modalidades, R, R1 e R2 são ambos butila: o HO-P-O o NH, CH3CHICHCHÃO

H H

O H HO-P=O OCH;CH,CH,CH, ata HZOHAZ (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0103] Em algumas modalidades da presente invenção, a Bisfosfocina para uso nas formulações da presente invenção inclui aquelas com estrutura da Fórmula (IX) mostrada abaixo: NH,

O Hasta o) CH;CH;CH;CH;O N 7

H H o H HO-P=O OCH.CH.CH.CH;, () ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0104] Todas as formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas (1) - (IX) são contempladas na presente invenção.

[0105] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar úlceras do pé diabético em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção a um paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0106] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar queimaduras em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0107] Outra vantagem de uma modalidade da presente invenção é que a formulação de acordo com algumas modalidades pode ser administrada em uma quantidade eficaz para tratar um paciente que sofre de um transtorno dermatológico (como, por exemplo, pele e pele complicadas infecções estrutura

(cSSSI), acne vulgaris, otite externa, ou onicomicose), uma condição oftalmológica (como, por exemplo, conjuntivite (olho rosa), ou uma ferida (por exemplo, queimaduras feridas, úlceras complicadas do pé diabético (cCDFCU) ou perna venosa complicada úlceras (cVLU)). Em outra modalidade, a formulação em gel dessa invenção pode ser usada durante ou após cirurgia (por exemplo, em conjunto com incisões cirúrgicas ou implantes).

[0108] A presente invenção também fornece um método para tratar úlceras venosas na perna de um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0109] A presente invenção também fornece um método para tratar distúrbios dermatológicos em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0110] A presente invenção também fornece um método para tratar infecções complicadas na pele ou estrutura da pele de um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0111] A presente invenção também fornece um método para tratar acne vulgaris usando as formulações da presente invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0112] A presente invenção também fornece um método para tratar otite externa em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0113] A presente invenção também fornece um método para onicomicose em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0114] A presente invenção também fornece um método uma condição oftálmica em um paciente em necessidade do mesmo usando as formulações dessa invenção. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção aplicando uma formulação de acordo com essa invenção ao paciente. Em algumas modalidades, o paciente é humano.

[0115] A presente invenção também provê métodos para inibir ou prevenir o crescimento de bactérias, fungos ou vírus, entrando em contato com o organismo infeccioso com uma formulação divulgada na presente invenção. Em algumas modalidades, os métodos são usados para tratar um mamífero. Em certas modalidades, os métodos são usados para tratar um ser humano. Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos que usam uma formulação da presente invenção para tratar um mamífero sofrendo de uma infecção bacteriana causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium, Escherichia coli, Aerococcus, Listeria, Streptomyces, Chlamydia, Lactobacillus, Eubacterium, Arachnid, Mycobacterium, Peptostreptococcus, Corynebacterium, Erysipelothrix, Dermatophilus, Rhodococcus, Pseudomonas (aeruginosa), Streptococcus, Bacillus, Peptococcus, Pneumococcus, Micrococcus, Neisseria, Klebsiella (pneumoniae), Kurthia, Nocardia, Serratia, Rothia, Escherichia, Propionibacterium, Actinomyces, Helicobacter, Enterococcus (Enterococci spp), Shigella, Vibrio, Clostridium, Salmonella, Yersinia, Haemophilus Morganella morganii, Proteus mirabilis, d coagulase-negative staphylococci, coagulase negative Staphylococcus, Enterobacteriaceae, E. faecalis e Acinetobacter baumannii.

[0116] Uma variedade de fungos ou mofos denominados dermatófitos causam infecções fúngicas da pele. Estes fungos são parasitas na pele e causam sintomas diferentes em partes diferentes do corpo. São muito infecciosos e são passados entre pessoas. Embora normalmente essas infecções sejam tópicas, podem ocorrer sistemicamente ou internamente em certos pacientes (por exemplo, pacientes imunossuprimidos).

[0117] Infecções de fungos que podem ser tratar com as composições em gel da presente invenção incluem dermatofitoses (Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum), candidiasis (Candida albicans e outras espécies de Candida), tinea versicolor (Pityrosporum orbiculare), tinea pedea (Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum e Epidermophyton Ffloccosurn), tinea capitis e impingem (Trichophyton tonsurans).

[0118] Infecções fúngicas vaginais são geralmente causadas por Candida albicans, a qual, juntamente com alguns tipos de bactérias, são presentes normalmente em números relativamente pequenos na área vaginal. Por vezes o fungo se multiplica rapidamente, causando candidíase ou moniliase. Isto ocorre muitas vezes devido a uma mudança no ambiente vaginal, lesão, transmissão sexual, infecção por HIV etc. As perturbações ambientais comuns que favorecem o fungo incluem aumento de pH, aumento do calor e umidade, reações alérgicas, níveis elevados de açúcar, fluxos hormonais e reduções nas populações de bactérias que estão normalmente presentes.

[0119] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem pode ser administrada topicamente uma vez a cada 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 dias ou 1, 2,3, 4,5,6,7,8,9, 10 ou mais que 10 vezes por dia até que o alívio seja alcançado ou até que os sintomas desapareçam ou sejam atenuados satisfatoriamente. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem é administrada topicamente cerca de uma vez a cerca de quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, um paciente é instruído tomar duas a três unidades da dosagem por dia. Regimes de tratamento usando as composições da presente invenção podem ser agudos ou crônicos. Em algumas modalidades, regimes de dosagem particular incluem 7, 14,21 e 28 dias de dosagem.

[0120] A presente invenção também fornece formulações e métodos terapêuticos de uso de um composto da presente invenção como um princípio ativo em uma formulação em gel contendo outro princípio ativo, por exemplo, um antibiótico, antifúngico, um antiprotozoário ou antiviral. Em algumas modalidades, um composto da presente invenção é o único princípio ativo administrado a um paciente para tratar uma infecção microbiana (tal como uma infecção bacteriana, fúngica, viral ou por protozoário), isto é, um composto da presente invenção é administrado como uma monoterapia. A monoterapia pode ser administrada com ou sem um tratamento que não seja específico a uma infecção, tal como um analgésico (por exemplo, paracetamol ou um fármaco anti-inflamatório não esteroide, tal como aspirina, ibuprofeno ou naproxeno) ou agente entorpecente.

[0121] A presente invenção fornece, adicionalmente, composições desinfetantes compostas pelas formulações divulgadas na presente invenção. À composição desinfetante pode ser adequada para uso na pele ou pode ser usada para desinfecção de uma superfície, tal como dispositivos médicos, por exemplo, um instrumento cirúrgico. A composição desinfetante também pode ser usada em bandagens ou outros curativos para prevenir ou tratar infecções de ferimentos.

[0122] Os compostos divulgados para uso nas formulações descritas na presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A formação de sal pode ocorrer em uma ou mais posições com prótons lábeis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos divulgados incluem tanto sais de adição ácidos como sais de adição básicos. O termo "sal farmacêutico aceitável" engloba sais comumente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Tais sais incluem os sais fisiologicamente aceitáveis listados no HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, P.H. Stahl e C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCR, New York, 2002, o qual é conhecido ao técnico no assunto.

[0123] Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos divulgados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácidos clorídricos, hidrobrômicos, hidroiodicos, nítrico, carbonítico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de ácidos orgânicos de tipo alifático, ciclático, aromático, arilalifático, heterocílico, carboxílico e sulfônico, exemplos dos quais são ácido formático, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, maleico, embônico (pamoico), metanessulfônico,

etanossulfônico, 2-hidroxietanessulfônico, pantotênico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminossulfônico, esteárico, algênico, beta-hidroxibutírico, malônico, galáctico e galacturônico, entre outros. Sais aniônicos/ácidos farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromito, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, Bglicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, sucinato, sulfato, hidrogenossulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato e trietiodido, entre outros.

[0124] Sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos divulgados incluem, mas não se limitam a, sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'-dibenzililonomina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilediamina, n-metilglucamina, lisina, arginina e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente representado pelo composto divulgado ao tratar, por exemplo, os compostos divulgados com o ácido ou base apropriado. Os sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de dietanolamina, amônio, etanolamina, piperazina e trietanolamina, entre outros.

[0125] EM uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um cátion monovalente ou divalente. Em outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de bis fosfato diéster bis sódio.

[0126] Um composto da presente invenção pode ser co-formulado nas formulações em gel descritas na presente invenção ou coadministradas com outros agentes farmacêuticos ativos, dependendo da condição tratada. A coadministração pode incluir administração simultânea dos dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração separada. Em várias modalidades, a coadministração em relação a um composto da presente invenção significa administração ao mesmo tempo e frequência, ou mais geralmente em diferentes momentos e frequências do composto da presente invenção, como parte de um plano único de tratamento. Os aspectos da presente invenção incluem administrar um composto da presente invenção antes, depois e/ou durante a administração de outro agente antimicrobiano. Um agente antimicrobiano (por exemplo, um agente que geral ou especificamente tem como alvo um micróbio) diferente de um composto da presente invenção pode, portanto, ser usado em conjunto com um composto da presente invenção, mas pode ainda ser administrado em momentos diferentes, dosagens diferentes e em uma frequência diferente, de um composto da presente invenção.

Doses e Regimes de Dosagem.

[0127] As formulações em gel presentemente descritas compreendendo um composto da presente invenção podem ser formuladas com uma variedade de princípios ativos e uma variedade de moléculas carreadoras fisiológicas. Um composto da presente invenção pode ser opcionalmente complexo com moléculas que aumentam sua capacidade de entrar nas células-alvo. Exemplos de tais moléculas incluem, mas não se limitam a, carboidratos, poliaminas, aminoácidos, peptídeos, lipídios e moléculas vitais para o crescimento bacteriano.

[0128] A administração das formulações em gel da presente invenção pode introduzir um composto da presente invenção ao paciente em quantidade diluída. Em algumas modalidades, as dosagens unitárias adequadas para a presente invenção para administração tópica podem ter mais que cerca de 1, 5, 10, 50, 100 ou 500 mg/kg.

[0129] Em algumas modalidades da presente invenção, as formulações em gel contêm dentre cerca de 0,001 por cento em peso de um composto da presente invenção a cerca de 40 por cento em peso. Em algumas modalidades, as formulações em gel contêm dentre cerca de 0,5% em peso de um composto da presente invenção a cerca de 30% em peso. Em outras modalidades, as formulações em gel contêm dentre cerca de 1% em peso de um composto da presente invenção a cerca de 20% em peso. Ainda em outras modalidades, as formulações em gel contêm dentre cerca de 5% em peso de um composto da presente invenção a cerca de 20% em peso.

[0130] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem pode ser administrada topicamente uma vez a cada 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, ou um dia ou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais que 10 vezes por dia até que o alívio seja alcançado ou até que os sintomas desapareçam ou sejam atenuados satisfatoriamente. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem é administrada topicamente cerca de uma vez a cerca de quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, regimes de dosagem para administração tópica incluem 1,7,14,21 e 28 dias de dosagem.

Uso Terapêutico de Composições em Gel Contendo um Composto da Presente Invenção.

[0131] As formulações — presentemente descritas também são contempladas para serem eficazes no combate à contaminação microbiana (por exemplo, bacteriana, fúngica, de protozoário ou viral) em culturas laboratoriais, consumíveis (preparações de alimentos ou bebidas), dispositivos médicos, aparelhos ou processos industriais.

[0132] As formulações em gel divulgadas na presente invenção são particularmente úteis para tratar infecções causadas por biofilmes. Os biofilmes se formam quando micro-organismos individuais se ligam a uma superfície hidratada e crescem como uma matriz de células adesivas com outros micro- organismos. Os biofilmes formam comunidades condensadas de células microbianas que se cercam com polímeros secretados. Os biofilmes são notoriamente difíceis de tratar e têm sido relacionadas a doenças tão díspares quanto aterosclerose, sinusite crônica e cicatrização crônica de ferimentos.

[0133] A atividade bactericida e/ou bacterioestática das formulações em gel, incluindo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser medida usando vários métodos disponíveis para os técnicos no assunto. Um exemplo de tal método é medir a atividade antibacteriana através do uso de um teste MIC (concentração inibitória mínima), reconhecido como preditivo da eficácia in vivo para o tratamento tópico de uma infecção bacteriana com antibióticos. As formulações em gel da presente invenção apresentam atividade antibacteriana neste teste, mesmo sem pré- tratamento das bactérias para permeabilizar a membrana.

[0134] A presente invenção provê métodos para inibir o crescimento de micro-organismos entrando em contato com os micro-organismos com as formulações em gel da presente invenção na qual o agente ativo é um composto da presente invenção. Estes métodos são eficazes contra infecções in vivo e, particularmente, infecções tópicas. Isso é demonstrado por dados de teste nos quais as concentrações inibitórias mínimas (MIC) e concentrações bactericidas mínimas (MBC) de formulações contra vários organismos patogênicos cultivados in vitro sob condições padrão. Estes testes in vitro se correlacionam fortemente com a atividade in vivo, conforme evidenciado pelo uso generalizado das determinações de MIC e MBC para prever o uso das formulações antimicrobianas ao tratar infecção em animais, incluindo humanos.

[0135] Particularmente impressionante é a capacidade das formulações em gel atuais que compreendem um composto da presente invenção para estender o leque de eficácia antimicrobiana contra bactérias anteriormente consideradas não reativas para com determinados antibióticos convencionais. Por exemplo, uma formulação em gel compreendendo um composto da presente invenção pode ser especialmente útil em formulações para tratar acne, úlceras do pé diabético, otite externa ou queimaduras.

[0136] Um composto da presente invenção, pode ter atividade antifúngica assim como atividade antibacteriana. Portanto, um composto da presente invenção é útil como agente ativo na formulação em gel tratar infecções fúngicas, tais como tinea pedea e candidasis.

[0137] Formulações em gel compreendendo um composto da presente invenção também podem ter atividade como um antiviral. Portanto, tais formulações são úteis como um tratamento tópico para infecções virais, tais como herpes simplex.

[0138] As formulações em gel divulgadas na presente invenção também podem ser usadas como desinfetantes tópicos para esterilização de superfícies tais como, por exemplo, bancadas, instrumentos cirúrgicos, bandagens e pele; como formulações farmacêuticas, para aplicação externa à pele (por exemplo, como desinfetante para as mãos) e superfícies mucosas (por exemplo, um desinfetante nasal), incluindo córnea, cortes dérmicos e escoriações, e locais de infecção bacteriana ou fúngica; tal como formulações farmacêuticas, para administração nas superfícies mucosas internas, tais como a cavidade oral ou vagina, para inibir o crescimento de bactérias, vírus ou fungos, incluindo leveduras; e como formulações farmacêuticas para revestimento de cateteres internos e implantes semelhantes que são suscetíveis a abrigar infecções bacteriana ou fúngica.

Antibióticos.

[0139] As formulações em gel da presente invenção podem ser úteis como formulações tópicas de antibióticos, incluindo outros agentes antibióticos, com tantos agentes de prescrição (por exemplo, benzomicina) como agentes sem receita (por exemplo, ácido salicílico, peróxido de benzoíla e afins). Quando usada no tratamento terapêutico de doenças, uma dosagem apropriada de uma formulação em gel contendo um composto da presente invenção e outro princípio ativo pode ser determinada por qualquer uma das várias metodologias amplamente estabelecidas. Por exemplo, estudos em animais são normalmente usados para determinar a dose tolerável máxima, ou MTD, de agente bioativo por quilograma de peso. Em geral, pelo menos uma das espécies animais testadas é mamiífera. Os técnicos no assunto regularmente extrapolam doses para eficácia e evitar toxicidade para outras espécies, incluindo ser humano. Além disso, as dosagens terapêuticas também podem ser alteradas dependendo de fatores tais como a gravidade da infecção e o tamanho ou espécie do hospedeiro.

Antivirais

[0140] Visto que alguns dos compostos da presente invenção são baseados nas estruturas naturais dos nucleosídeos, as formulações compreendendo compostos da presente invenção podem possuir atividade antiviral eficiente.

[0141] Os vírus que podem ser tratados pelas formulações da presente invenção incluem, mas não se limitam a, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus herpes simplex (HSV), citomegalovírus (CMV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e vírus da gripe.

Terapias conjuntivas

[0142] As formulações em gel que compreendem um composto da presente invenção também podem ser usadas em conjunto com agentes antimicrobianos convencionais. A atividade adicional dos princípios ativos pode fornecer uma formulação mais eficaz e fornecer vários mecanismos pelos quais os micróbios são direcionados. Composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção em mistura com outro agente ativo podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais de composição farmacêutica.

[0143] Por exemplo, composições para tratar acne podem compreender um composto da presente invenção com ácido salicílico, peróxido de benzoíla e/ou enxofre. Tal terapia conjuntiva usando um composto da presente invenção com outro agente ativo pode aumentar a eficácia das formulações em gel da presente invenção sem ter que aumentar os valores dos agentes atualmente disponíveis aos consumidores, por exemplo, o montante encontrado em produtos sem receita.

[0144] Medicamentos antifúngicos sem receita (OTC) que podem ser princípios ativos adicionais nas composições em gel da presente invenção incluem, mas não se limitam a: Miconazol, nitrato de Miconazol, Polinoxilina, Clotrimazol, nitrato de Sulconazol, nitrato Econazol, Tolnaftato, Sulfeto de selênio, Tioconazol. Antifúngicos prescritos incluem fármacos tais como alquilamines, azóis, macrolídeos de polieno, flucitosina, pseudomicinas e griseofulvina. Antifúngicos — exemplares incluem — Anfotericina B, Fluconazol/Difluian, Flucitosina, Foscarnet, Itraconazol/Sporanox, Cetoconazol/Nitoral e Nistatina 1. Vide também Elewski, Cutaneous Fungal Infections, 2º Edição (1998) e Segal, Pathogenic Yeasts and Yeast Infections (1994), ambas incorporadas por referência.

[0145] As formulações em gel da presente invenção contêm um composto da presente invenção como princípio ativo e também podem conter um dos vários aditivos que são eles próprios princípios ativos, tais como ácido retinóico,

ácido glicólico, ácido lático, ácidos a-hidroxi, ácidos ceto-hidroxi, ácido cítrico e ácido glicurônico, ácido galaturônico, glucuronolactona, gluconolactona, ácido a-hidroxi-butírico, ácido a-hidroxi-isobutírico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido feniláctico, ácido fenilpiruvico, ácido sacárico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido tartárico, ácido hidroxibutírico, palmitato de vitamina A (palmitato de retinila) e/ou acetato de vitamina E (acetato de tocoferila). Em algumas modalidades, cada uma delas está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso. Além disso, um material de absorção ou bloqueio de UV, tal como o ácido 4-aminobenzoico (PABA), pode ser usado.

[0146] Princípios ativos adicionais que podem ser usados nas formulações em gel da presente invenção incluem aqueles encontrados na Patente US Nº

5.652.266, que diz respeito à combinação de ácido a-hidroxi, ácido retinoide e salicílico; Patente US Nº 5.843.998, que diz respeito a uma composição contendo ácidos a-hidroxi e peróxido de carbamida, com ou sem ácido salicílico; Patente US Nº 5,153,230, que que respeito a uma formulação na qual o principal princípio ativo é o ácido glicólico; 4.464.392, a qual diz respeito a formulações antimicrobianas contendo derivados de ácido glicólico; e Patente US Nº

4.105.782, a qual descreve vários outros agentes ativos semelhante que podem ser usados em uma composição em gel da presente invenção.

[0147] As formulações em gel da presente invenção também podem ser usadas como material carreador para e/ou em conjunto com outros medicamentos, tais como agentes espermicidas, agentes antivirais e agentes antifúngicos, ampliando ainda mais as composições de eficácia médica. As formulações em gel da presente invenção também podem incluir um anestésico tópico, tal como cloridrato de lidocaína e esteroides tópicos, tais como corticosteroides, para proporcionar alívio de dor ou coceira durante tratamento. Uso de Formulações em Gel como Desinfetantes.

[0148] As formulações em gel descritas na presente invenção contendo compostos da presente invenção também podem ser usas como desinfetantes e como preparações com propriedades biostáticas ou biocidas. As formulações em gel desinfetantes da presente invenção também podem conter outros princípios ativos com propriedades biostáticas e/ou biocidas. Por exemplo, o gel desinfetante pode conter um composto da presente invenção com uma concentração adequada de um composto de amônio quaternário, tal como: cloreto de dimetilbenzildodecilamônio, cloreto de dimetilbenzil decilamônio, brometo de dimetilbenzil decilamônio e cloreto de dimetilbenziloctilamônio.

[0149] Em outro exemplo, compostos de biguanidina microbiocida adequados, tais como sais de biguanida de oligohexatileno e bisbiguanidas, podem ser usados. Vide, por exemplo, Patente US Nº 5,030,659. Ingredientes biocidas adicionais incluem aldeídos, derivados de fenol e derivados fenil halogênio. Vide, por exemplo, Patente US Nº 5.767.054. Outros compostos com tal atividade, conforme será reconhecido por técnicos no assunto, também podem ser usados em conjunto com compostos da presente invenção nas formulações de gel descritas na presente invenção.

[0150] Estas preparações são especialmente adequadas para a desinfecção superficial em ambientes médicos, tais como hospitais, clínicas veterinárias, consultórios odontológicos e médicos e afins. Em algumas modalidades, as formulações da presente invenção são usadas na esterilização de instrumentos cirúrgicos. Esses preparativos também são úteis em áreas públicas, tais como escolas, transportes públicos, restaurantes, hotéis e lavanderias. Os desinfetantes também podem ser usados em lares como desinfetantes para banheiros, bacias e áreas de cozinha.

EXEMPLOS

[0151] Descrevem-se abaixo exemplos relacionados a presente invenção.

Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os exemplos se destinam a ser ilustrativos e não são limitantes ou restritivos do âmbito da invenção, tal como estabelecido nas reivindicações.

[0152] Os compostos da presente invenção são sintetizados de acordo com métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Os métodos descritos em Patentes US Nº 6.627.215, 6.211.162, 7.868.162, 7.176.191, 8.435.960 e

6.211.349, todos os quais são incorporados por referência em suas totalidades, são adequados para sintetizar os compostos da presente invenção. Nu-8 é sintetizado de acordo com o seguinte método: NH; HmDS Bor. ,,-Boc EX) Etapa 1 O%J nox) no Kd o no 2 nta Boc., (800 - tá NO *, & DPEA TH e e EO A or) %N / Etapa? VT Etapa 3 8 + r é e” : 1, Aeon + Boc. (e doc nã 2 ) TBTH, decano O A NHL AMO o rs , 2 TFA/DCM 9 o, ———— AaArot —— Ade Epa so OO E Etapa 6 * ós & SS e Ca ne T>- De Y eo : on & ã 6 não HPLC - PREP Coluna dowex " 2 Etapa 7e8 mobo tapa 7 e o E J o Nos S à

NX

[0153] Etapa 1: Ciatidina 2a é adicionada a hexametildisilazano (HMDS dimetilaminopiridina (DMAP) e dicarbonato de di-terc-butila ((BOChO) para proteger os átomos de nitrogênio de 2a ao gerar composto protegido por BOC

Int-2.

[0154] Etapa-2: n-Butanol é reagido com a fosfinamida 1 em THF com tetrazol como catalisador na presença de diisopropiletilamina (DIPEA). O produto bruto é cromatografado em alumina neutra eluindo com hexano e, em seguida, acetato de etila de 2% em hexano. As frações puras são combinadas (por TLC) e evaporadas a um resíduo a vácuo.

[0155] Etapa 3: As espécies protegidas por BOC Int-2 são bis-fosfiniladas com reagente 2em diclorometano (DCM)/solvente de dimetilformamida (DMF) e tetrazol como catalisador para produzir 3. A mistura reacional é concentrada em um resíduo e o produto bruto é imediatamente oxidado na próxima etapa.

[0156] Etapa-4 e 5: O produto bruto 3 é oxidado com t-butil-hidroperóxido (TBTH) na presença de decantado para gerar a espécie bis-fosfonato 4. A remoção dos grupos de COB é realizada em DCM na presença de ácido trifluoroacético (TFA) para render 5. O produto bruto é cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etila. As frações puras são combinadas (por TLC) e evaporadas a um resíduo a vácuo.

[0157] Etapa 6: A hidrólise de 5 com hidróxido de amônio metanólico (NHa4OH, MeOH) rende sal de amônio bruto (1) (6).

[0158] Etapa-7 e 8: Realiza-se purificação por HPLC preparativo de 6 e conversão a ácido livre com resina Dowex 50WX8-200. A evaporação do eluato aquoso provê (|) que é diluído com água purificada para fornecer uma solução de 20% em seu pH ambiente.

[0159] O sal de sódio do composto tendo a Fórmula (IX) ou Nu-8 é sintetizado de acordo com o seguinte método:

noPAOS ') Etapa 1 TT NS DMR "o Séarfoii nO — O AM DE O oo] | Atos oC) Etapa2 %Y Etapa3 é à Etapa 4 a A . e À º NH40H/MeOH O * TRATDÉM o SS Coluna de dowex o o nora o LEAR rala — ot. y | Ao-Eo Etapa 5 O O Etapa 6 eu E Etapa 7 eo J 2 e oo Seo " Com, bm es

X X A Sal de NA de Nu-8 o Tr 3 o. não

AOS AE:

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[0160] Síntese de Composto-2: Em uma solução de composto-1 (1,0 kg, 3,3222 mol) em THF (6 L), adiciona-se DIPEA (1,370 ml, 8,3055 mol) e Tetrazol (230 g, 3,3222 mol) seguidos de n-Butanol (275 ml, 2,99 mol) em THF (6 L) são adicionados gota a gota em 0ºC durante 12h. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 24h. O progresso da reação é monitorado por TLC e após a conclusão da reação, sólido é filtrado. O filtrato é evaporado sob pressão reduzida em 40ºC para render o composto bruto. O composto bruto é dissolvido em acetato de etila (5 L). A camada orgânica é lavada com água (3 L)

e salmoura (2 L). A camada orgânica é seca sobre anidro Na2SO. filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para render os recursos para render o composto bruto. O Composto Bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre Alumina Básica (Ah O3), o Composto eluído com O - 2% EtOAc em éter do animal de estimação para pagar composto-2 (700 g, 76,92%) como líquido amarelo pálido. H-NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) 56 4,18 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (q, J=6,6Hz, 1H), 3,93-3,74 (m, 4H), 2,65 (td, J = 6,5, 3,6 Hz, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 4H), 1,18 (dd, J = 6,8, 3,8 Hz, 12H), 0,93 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 3H). LC-MS: 275 (M + H).

[0161] Síntese de Composto-4: Em uma solução de composto-3 (300 g, 1,321 mol) em Hexametildisilazano (638 g, 3,964 mol), adiciona-se DMAP (16,11 8, 0,132 mol), seguido de TMSOTf (7,22 g, 0,039 mol) é adicionado a 0º Cea mistura reacional resultante é agitada durante 1h à temperatura ambiente. Após completar a matéria-prima, Boe-anidrido (1,4 L, 6,605 mol) é adicionado a O ºC durante 1h e a mistura reacional é agitada durante 16h à temperatura ambiente. Adiciona-se, à reação, metanol (3 L) seguido de trietilamina (1,5 L) é adicionado a 0º C durante 1h e a mistura reacional é agitada durante 20h à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida para obter composto o bruto. O composto bruto é diluído com acetato de etila (3 L) e lavado com água (1,0 L) e solução de salmoura (1,0 L); a camada orgânica é seca sobre Na2SO, anidro, filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para render o composto bruto. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (malha 100-200), o composto é eluído MeOH O - 3% em DCM para render o composto-4 (180 g, 31,89 %) como um sólido esbranquiçado. H- NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,06 (t, ) = 6,2 Hz, 1H), 5,28 (d, ] = 4,3 Hz, 1H), 5,07 (q, ] = 4,6, 4,0 Hz, 1H), 4,21 (q, | = 4,1 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 3,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,49 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 1H), 1,49 (s, 18H). LC-MS: 275 (M + H).

[0162] Síntese de Composto-6: Em uma solução agitada de composto-4 (180 g, 0,421 mol) em THF (1,0 L), adiciona-se DIPEA (348 mL, 2,105 mol) e Tetrazol (176 g, 2,526 mol) a 0ºC. Na mistura reacional resultante, adiciona-se uma solução de composto-2 (519 g, 1,896 mol) em THF (800 ml) gota a gota a O ºC durante 1h. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 16h. Após completar a reação, adiciona-se peróxido de terc-butila em decantado (505 ml, 5M) gota a gota a 0ºC e a mistura reacional é agitada durante 6h à temperatura ambiente. A reação é monitorada por TLC. Após completar a reação, a mistura reacional é concentrada a 40ºC e diluída com acetato de etila (3 Lit) e lavada com água (1 Lit) e solução de salmoura (1 Lit); a camada orgânica é seca sobre Na7SO,. anidro filtrado e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para render o composto bruto (350 g, bruto). O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna através de coluna de sílica gel (malha 100-200), o composto é eluído MeOH O - 5% em DCM. Todas as frações puras coletadas são concentradas para render o composto-6 puro (220 g, 64,83 %) como um líquido cor de vinho tinto. H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (dd, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,26 - 3,96 (m, IOH), 3,00 - 2,84 (m, 4H), 2,57 - 2,79 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 4H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 4H), 0,88 (qd, J = 7,5, 2,5 Hz, 6H); LC-MS: 806 (M +H).

[0163] Síntese de Composto-7: Em uma solução de composto-6 (220 g, 0,273 mol) em DCM (4,4 L), adiciona-se TFA (210 mL, 2,732 mol) gota a gota a O ºC. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 24h. A reação é monitorada por TLC. Após completar a reação, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para render o composto bruto. O composto bruto é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (malha 230-400), o composto é eluído MeOH 0-10% em DCM. Todas as frações puras coletadas são concentradas para render o composto-7 puro (170 g, 84,67%) como um líquido amarelo pálido. H- NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,61 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 11H), 2,93 (q,J=6,2 Hz, 4H), 2,29 (d,J=13,1 Hz, 2H), 1,61 (h, / = 7,1 Hz, 4H), 1,35 (p, J=7,3 Hz, 4H), 0,89 (dq, J = 7,9, 4,2 Hz, 6H); LC-MS: 606 (M + H).

[0164] Síntese de Nu-8: Em uma solução agitada de composto-7 (720 g, 1,1900 mol) em MeOH (5.0 L), adiciona-se amônia aquosa (600 mL) a 0º C. À mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 4h. A reação é monitorada por TLC. Após completar a reação e evaporar o MeOH sob pressão reduzida, a camada aquosa é lavada com DCM (1,5 L). A camada aquosa é passada através de resina Dowex-H+. A água é removida sob pressão reduzida para render Nu-8 (260 g, 43,84 %) como um sólido esbranquiçado. H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,94 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,08 (t, J/=6,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,76 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 4,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,83 (m, 6H), 2,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,44 (m, 4H), 1,44 - 1,26 (m, 4H), 0,95 - 0,82 (m, 6H). LC-MS: 500,15 (M + H).

[0165] Síntese de sal de sódio de Nu-8: Em uma solução agitada de composto-Nu-8 (260 g, 0,478mol) em água (2,6 L), adiciona-se NaOH (950 mL) gota a gota a 0ºC. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2h. A reação é monitorada por TLC. Após completar a reação, a camada aquosa é lavada com DCM (1,5 L). A camada aquosa é evaporada sob pressão reduzida para render sal de sódio de Nu-8 (265 g, 93%) como um sólido esbranquiçado. H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) 56 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,2 (bs, 1H), 7,0 (bs, 1H), 6,16 (t, J = 4 Hz, 1H), 5,71 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,69 (bs, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 2,2 (q, 1H), 1,89-1,96 - 1,44 (m, 1H), 1,49 - 1,39 (m, 4H), 1,34 - 1,23 (m, 4H), 0,88 -0,84 (m, 6H).

[0166] Todos os excipientes referidos nos seguintes exemplos são de grau compendial. Todos os solventes para análise são grau de HPLC.

[0167] A análise de HPLC de Nu-3 é executada usando HPLC. O instrumento de HPLC é um sistema Agilent 1200 com um detector de diodos. Aproximadamente 0,2 g de um gel à base de álcool graxo Nu-3 é adicionado a um frasco volumétrico de 50 mL. Em um gel à base de celulose Nu-3, adicionam- se “25 mL d'água, o frasco é agitado em vórtex para dissolver o gel, em seguida, o frasco é levado ao volume com água. Ao gel de álcool graxo (FA), adicionam-se “ 25 mL de água morna (45-50) com uma pequena barra de agitação, o frasco é misturado durante 15 minutos para dispersar uniformemente o gel FA, a barra de agitação é removida e o frasco é levado ao volume com água. O extrato de gel de celulose é adequado para injeção direta; uma alíquota do extrato de gel FA é centrífuga durante 2 minutos para remover sólidos não dissolvidos.

[0168] Um medidor Orion 710 A+ e um elétrodo (Themo) são usados para medir o pH. A viscosidade é medida com um viscosímetro Brookfield. A mistura por cisalhamento moderado para géis é fornecida por um motor suspenso Eurostar IKA 200 com uma hélice marinha de 2,54 cm (1,0"). A mistura por cisalhamento alto para géis FA é fornecida por um homogeneizador Omni com uma cabeça de toro-estator de 7 mm em * 10.000 rpm.

EXEMPLO 1: COMPOSTO DE GEL DE CELULOSE

[0169] As seguintes etapas são usadas para preparar géis de celulose usando uma solução de Nu-3 como o ácido livre na escala de 100 g.

1. Adição de Nu-3 a uma porção d'água e mistura até homogêneo.

2. Adição de cloreto de sódio e mistura até homogêneo.

3. Ajuste de o pH para 1,5 (faixa aceitável 1,4-1,6) usando NaOH 4%.

4, Adição d'água restante e mistura até homogêneo.

5. Adição lenta de o pó de celulose hidroxietila (Natrosol 250 HHX PH, Ashland) ao vórtice da hélice de mistura.

6. Mistura contínua até que o gel polimérico fique transparente (* 45-60 minutos).

EXEMPLO 2: COMPOSTO DE GEL DE ÁLCOOL GRAXO (FA

[0170] As seguintes etapas são usadas para preparar géis de FA usando uma solução de Nu-3 como o sal dissódico na escala de 100 g.

1. Adição de Nu-3 a uma porção d'água e mistura até homogêneo.

2. Ajuste de o pH para 1,5 (faixa aceitável 1,4-1,6) usando HCl 10%.

3. Adição d'água restante e mistura até homogêneo.

4, Em um vaso separado, combinação de álcool cetostearílico (Crodacol CS 50 NF, Croda) e ceteareth-20 (Cetomacrogol 1000 NF, Croda) e aquecimento até “ 60ºC em uma placa quente com mistura para derreter o álcool graxo e tensoativo. Mantém a “60 “ºC.

5. Aquecer solução de API até “60 ºC em uma placa quente enquanto mistura com a hélice de misturador.

6. Adição de mistura de álcool graxo/tensoativo para a solução de API enquanto mistura com a hélice de mistura. Remoção da hélice de mistura, remoção do vaso do fogo e início da mistura por cisalhamento alto.

7. Continuação da mistura por cisalhamento alto à medida que o gel esfria e engrossa (“45-50 “C).

8. Quando o gel se torna grosso demais para mistura com O homogeneizador, interromper a mistura por cisalhamento alto e continuar a misturar com a hélice de mistura até que o gel alcance 35-40 ºC).

EXEMPLO 3: CONFIGURAÇÃO DE ENSAIO HPLC E ESTUDO DE AUTOCLAVE

[0171] As condições de cromatografia na Tabela 1 são usadas para ensaio de formulações de Nu-3 para este Exemplo.

Tabela 1. Condições de cromatografia.

Coluna Phenomenex Kinetex XB-C18 4.6 x 250 mm, 3,5 um Coluna protetora Cartucho Phenomenx SecurityGuard, C18 (ODS) 4 mm Lx3 mm ID Fase Móvel A acetato de amônio a 10 MM Fase Móvel B Gradiente 0,0 min. 95% À 20,0 min. 5% À 25,0 min. 55% A 25,1 min. 95% À 30,0 min. 95% A Tempo de execução LOmL/min. Volume de injeção 10 ul Temperatura da coluna

[0172] A linearidade é avaliada usando soluções Nu-3 de 0,05 a 0,4 mg/mL. O coeficiente de correlação para área de pico versus mg/mL tem um valor de 0,9994. A porcentagem de desvio padrão relativo (RSD) para injeções repetidas de um padrão de 0.2 mg/mL é < 1,0%. EXEMPLO 4: GÉIS VEÍCULOS PARA AVALIAÇÃO

[0173] Três géis veículos são preparados para avaliação. Usa-se fosfato de sódio para simular a presença do composto de Fórmula (1) e álcool benzílico como conservante antimicrobiano. Suas composições são resumidas na Tabela

2. Tabela 2 Composições em gel veículo.

[0174] Todos os números são % em peso/peso. Fosfato de sódio monobásico (monohidrato), USP 3,5% HCI (q.s. até pH 2,5) | o9 | o9 | og | Cloreto de sódio, USP Álcool! benzílico, NF Natrosol HXX1250 NF | 1200 | 175 | oo |

Crodacol CS 50 NF | oo |] oo | ao | Cetomacrogol 1000 NF | oo | oo | o | Água purificada, USP q.s. até q.s. até q.s. até 100% 100% 100%

[0175] Os géis 2 e 3 são selecionados para formulação com Nu-3 a 5% em p/p devido a suas propriedades físicas superiores. O pH da formulação é reduzido a um valor-alvo de 1,5 para garantir a atividade ideal de Nu-3.

EXEMPLO 5: GEL DE CELULOSE DE NU-3 5%: FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE

[0176] A composição para este gel é mostrada na Tabela 3.

Tabela 3. Composição em gel de celulose a 5%.

[0177] Todos os números são % em p/p.

Gel de celulose de Nu-3 a 5%: Solução de Nu-3 a 20% NaOH 4% (q.s. até pH 1,5) Cloreto de sódio, USP Natrosol HXX250 NF Água purificada, USP q.s. até 100%

[0178] Os resultados iniciais e de estabilidade para o gel de celulose de Nu- 3 5% são resumidos na Tabela 4.

Tabela 4 Resultados iniciais e de estabilidade para o gel de celulose de Nu-3 5% Armazenamento/Momento | Ensaio, | Viscosidade, | Aparência pH no tempo condição %p/p cP* 12,200 1mês, 40 ºC 1 mês, 30 ºC Não 4,600 Líquido Não testado testado 1 mês, 25ºC Não 6,870 Ligeiramente | Não testado viscoso testado líquido 1 mês, 5ºC Não 11,200 Gel viscoso Não testado testado tViscômetro RV, haste SI4, adaptador de amostra pequeno 6R, 30 rpm.

[0179] No armazenamento, a viscosidade do gel de celulose de Nu-3 diminui significativamente com a temperatura. Isto é provavelmente devido à hidrólise da celulose no polímero. Entretanto, o ensaio e o pH após um mês de armazenamento a 40 ºC não tem alteração significativa. EXEMPLO 6: GEL DE FA DE NU-3 5%: FORMULAÇÃO E ESTABILIDADE

[0180] As composições para estes géis são mostradas na Tabela 5. Tabela 5. Composições de gel de FA 5%. Ingrediente Gel de FA de Nu-3 1 | Gel de FA de Nu-3 2 Sal dissódico de Nu3 HCI 10% (q.s. até pH 1,5) Crodacol CS 50 NF Cetomacrogo! 1000 NF Água purificada, USP q.s. até 100% q.s. até 100%

[0181] Durante a composição, o Gel de FA 1 não consegue engrossar.

[0182] Para o Gel de FA 2, o nível de álcool cetostearílico é aumentado de 4,0 para 7,25% peso/peso. Isso aumenta a viscosidade de gel para o veículo e as formulações de Nu-3 5%. Os dados de estabilidade para Gel de FA de Nu-3 2 são resumidos na Tabela 6. Tabela 6. Resultados iniciais e de estabilidade para o Gel de FA de Nu-3 5% 2. Momento no Ensaio, | Viscosidade, Aparência pH tempo/Condição de | % p/p cPº armazenamento Inicial 4,90 60,000 Viscoso, gel 1,52 esbranquiçado Um mês, 40 ºC 4,96 74,000 Viscoso, gel 1,45 esbranquiçado Um mês, 25 ºC 4,88 64,000 Viscoso, gel 1,55 esbranquiçado Viscômetro *RV, haste S14, adaptador de amostra pequeno 6R, 0,6 rom.

[0183] O ensaio, aparência e pH para o Gel de FA 2 não mostram qualquer mudança significativa após 1 mês a 25 ou 40 “ºC. Há um ligeiro aumento na viscosidade no armazenamento, o que não é incomum para géis de álcool graxo. Suas viscosidades tendem a estabilizar após 1-3 meses de armazenamento. Maior força nos géis de FA de Nu-3: formulação e estabilidade

[0184] As composições para estes géis são mostradas na Tabela 7 e os resultados de estabilidade são mostrados na Tabela 8. Tabela 7. Composições de gel de FA.

Todos os números são % em peso/peso.

Ingrediente Gel de FA de Gel de FA de Gel de FA de Nu-3 10% Nu-3 15% Nu-3 20% Nu-3 dissódico HCI 10% (q.s. até pH 5,0 6,6 7,8 1,5) Crodacol CS 50 NF! Cetomacrogol 1000 1,0 1,0 1,0 NF? Água purificada, USP | q.s. até 100% q.s. até 100% q.s. até 100% "Substituição de outro grau de fornecedor do mesmo pode causar uma mudança significante na formulação e não é recomendado.

Tabela 8. Resultados de estabilidade para Géis de FA de Nu-3. Momento no Ensaio, i i o tempo/Condição de Viscosidade, cP1 Aparência pH armazenamento % p/p Inicial 10% 10,3 63,500 Em conformidade | 1,45 15% 14,6 65,200 Em conformidade | 1,52 20% 19,9 71,000 Em conformidade | 1,59 1 mês/40 ºC

10% 10,2 85,600 Em conformidade | 1,53 15% 14,7 89,000 Em conformidade | 1,48 20% 20,1 84,400 Em conformidade | 1,63 1 mês/25 ºC 10% 10,1 66,900 Em conformidade | 1,44 15% 14,6 69,000 Em conformidade | 1,51 20% 19,8 72,400 Em conformidade | 1,55 IViscômetro RV, haste S14, adaptador de amostra pequeno 6R, 0,6 rom. ?Gel viscoso esbranquiçado a bronze

[0185] O ensaio, aparência e pH para os Géis de FA com Nu-3 10-20% não mostram qualquer mudança significativa após 1 mês a 25 ou 40 ºC. Há um ligeiro aumento na viscosidade no armazenamento, o que não é incomum para géis de álcool graxo. Suas viscosidades tendem a estabilizar após 1-3 meses de armazenamento. EXEMPLO 7: AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA DE UMA BISFOSFOCINA EM UM MODELO

DE INFECÇÃO MURINA DÉRMICA INDUZIDO POR STAPHYLOCOUS AUREUS

Animais e Cultura

[0186] Camundongos fêmeas SKH1 requisitados a partir de Charles River Laboratories são aclimatizados às condições de alojamento e manuseados de acordo com o Protocolo de Uso de Animais (AUP) número TP-18. Os animais são aclimatizados durante um mínimo de 24 horas antes do desafio bacteriano e têm de 6 a 8 semanas de idade no Dia O do experimento. Apenas animais considerados saudáveis são inclusos neste estudo. Os animais são alimentados com Teklad Global Rodent Diet 2918 irradiada e água ad libitum. Os camundongos são alojados em gaiolas estáticas com Teklad 0,3175 cm (1/8") irradiado, material para leito de trana 7902 dentro de Salas Limpas bioBubbleº que fornecem ar filtrado H.E.P.A. ao ambiente de bolha em 100 trocas de ar completas por hora. Todos os tratamentos e desafios infecciosos são realizados em uma sala cirúrgica BSL2. O ambiente é controlado a uma em um intervalo de temperatura de 74º+4ºF e um intervalo de umidade de 30-70%. Os grupos de tratamento são identificados por cartão de gaiola. Todos os procedimentos realizados neste experimento são realizados em conformidade com as leis, regulamentos e diretrizes dos Institutos Nacionais da Saúde e com a aprovação do TransPharm Animal Care and Use Committee. Culturas Bacterianas

[0187] A cepa bacteriana usada neste estudo é uma cepa Staphylococcus aureus resistente à meticilina USA300 (TPPS 1056), obtida a partir do laboratório de Barry Kreiswirth (Public Health Research Institute Center, New Jersey Medical School). Preparação da Pele

[0188] No Dia O imediatamente antes da infecção, cada camundongo é anestesiado usando uma câmara de indução de isoflurano e a área dorsal recebe de 7 a 10 aplicações e remoções de fita cirúrgica Nexcare"" (3M), a fim de remover a camada epidérmica mais externa da pele. Desafio

[0189] O organismo é cultivado durante a noite a 37ºC em atmosfera ambiente em placas de TSA (trypticase soy agar) complementadas com 5% de células sanguíneas de ovelhas. No dia do desafio (Dia O), as culturas são esfregadas assepticamente e transferidas aos tubos de cultura TSB. As culturas são cultivadas em um banho d'água de 37ºC até que a densidade óptica atinja aproximadamente 0,65 a 600 nm, proporcionando uma concentração bacteriana não diluída de aproximadamente 109 unidades formadoras de colônias (CFU)/mL. As culturas são, em seguida, diluídas para fornecer um desafio inoculado de CFU a 6,0 logio por camundongo em um volume de 100 ul. À contagem de inóculos é estimada antes da inoculação por densidade óptica e confirmada após a inoculação por diluição e retro-contagem.

[0190] Imediatamente após o descascamento da fita, cada animal recebe uma aplicação tópica com aproximadamente CFU a 6,0 logio por camundongo em um volume de 100 ul espalhados em uma área de aproximadamente (1,905 cm x 1,905 cm) 0,75" x 0,75". O desafio é seco pouco antes dos camundongos serem tirados da anestesia. A contagem final de CFU da suspensão do desafio determinou que foi distribuído CFU a 5,6 logio por camundongo. A instilação do desafio bacteriano constitui a O hora para o estudo.

Formulação e Dosagem

[0191] Uma solução de 10% (100 mg/mL) de Nu-3 é preparada como um gel à base álcool graxo. O ácido clorídrico é usado para ajustar a solução a pH

1.5.

[0192] Quatro horas após o desafio, os camundongos recebem uma aplicação tópica do artigo de teste ou do gel veículo na área dorsal depilada previamente e inoculada com bactérias. O gel é espalhado uniformemente usando um laço estéril. Os animais de controle não recebem tratamento. Os camundongos são alojados individualmente após o tratamento até o momento da colheita. Análise de ponto final

[0193] Os camundongos são colhidos em momentos de tempo designados com base no estudo. Quatro camundongos são colhidos de cada grupo em cada ponto de tempo.

[0194] Após a eutanásia uma seção da pele excisada com aproximadamente (1,27 cm x 1,27 cm) 0.5"'x 0.5" é assepticamente removida a partir da área infectada/tratada e transferida para frascos com 2,0 mL de água estéril e pesada. Os tecidos são assentados à temperatura ambiente durante 10 minutos. O pH do tecido é medido usando papel de litmus e gravado. Após a medição do pH, os tecidos são homogeneizados usando um contador de grânulos. A homogeneização é diluída em série de pura a 10-7 em PBS e revestida em manchas de 5 ul em placas de TSA complementadas com 5% de células sanguíneas de ovelhas. 100 ul da homogeneidade (pura) não diluída é revestida para cada amostra. As placas são incubadas durante a noite a 37ºC em atmosfera ambiente. As unidades formadoras de colônias (CFU) são tabuladas para cada tratamento por grama de tecido.

Resultados e Discussão

[0195] Nenhum dos camundongos apresentou quaisquer eventos adversos agudos associados aos tratamentos. Nenhum dos camundongos sucumbiu à infecção ou mostrou sinais de morbidade, o que poderia ser atribuído à penetração da infecção no sistema circulatório ou tecido profundo. Nenhum grupo apresentou sinais adversos além daqueles esperados para camundongos que receberam uma infecção bacteriana superficial.

[0196] A carga bacteriana de linha de base do grupo não tratado (Grupo 1)

é de 6,94 log10 de CFU 5 horas após o desafio e 8,14 log10 de CFU 12 horas após o desafio. O Grupo 2, que foi administrado com o veículo, não demonstrou mudanças significativas quando comparado ao grupo não tratado. O Grupo 3, que recebeu Nu-3, apresentou reduções significativas na carga de CFU em 5e 12 horas após o desafio quando comparado àquele de animais controle não tratados. O Grupo 3 também apresentou reduções significativas na carga de CFU em todos os tomentos de colheita em comparação aos animais tratados com veículos.

[0197] Juntos, esses dados demonstram que Staphylococcus aureus estabelece uma infecção dérmica robusta. A administração tópica de Nu-3 diminui significativamente a carga bacteriana em 5 e 12 horas após o desafio quando comparada aos controles não tratados e em todos os momentos quando comparada ao grupo tratado pelo veículo.

[0198] Embora as modalidades tenham sido divulgadas no presente documento, a presente invenção não se limita às modalidades divulgadas. Em vez disso, este pedido destina-se a cobrir quaisquer variações, usos OU adaptações da invenção usando seus princípios gerais. Além disso, este pedido destina-se a cobrir tais desvios da presente invenção, conforme prática conhecida ou habitual na técnica a qual essa invenção pertence e que se enquadram nos limites das reivindicações anexadas.

Claims (55)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação em gel, caracterizada pelo fato de que compreende: uma Bisfosfocina selecionada a partir do grupo consistindo em Nu-2, Nu-3, Nu-4, Nu-5 e Nu-8 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou qualquer combinação das mesmas; um agente espessante de álcool graxo; e um emulsificante polimérico não iônico.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Bisfosfocina é Nu-3 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de pH 1 a cerca de pH 5.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de pH 1,5 a cerca de pH 4.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 4.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% (peso/peso).

7. Formulação de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% (peso/peso).

8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a Bisfosfocina está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 50% (peso/peso).

9. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 50% (peso/peso).

10. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20% (peso/peso).

11. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente espessante de álcool graxo está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 10% (peso/peso).

12. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o emulsificante polimérico não iônico está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,25% a cerca de 15% (peso/peso).

13. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o emulsificante polimérico não iônico está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% (peso/peso).

14. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um diluente selecionado a partir do grupo consistindo em água, glicerol, manitol, salina e salina tamponada com fosfato.

15. Formulação de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o diluente é água.

16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a água está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 65% a cerca de 97,5% (peso/peso).

17. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente espessante de álcool graxo é selecionado a partir do grupo consistindo em álcool cetílico, álcool laurílico, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, álcool docosanol e álcool oleílico.

18. Formulação de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o agente espessante de álcool graxo é álcool cetoestearílico.

19. Formulação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o álcool cetoestearílico está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10% (p/p).

20. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero não iônico é selecionado a partir do grupo consistindo em ceteth- 20, steareth-20 e ceteareth-20.

21. Formulação de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o emulsificante polimérico não iônico é ceteareth-20.

22. Formulação de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o ceteareth-20 está presente na formulação em uma quantidade maior que cerca de 0,5% (p/p).

23. Formulação de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o ceteareth-20 está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5% (p/p).

24. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação é adaptada para administração tópica.

25. Método para tratar uma infecção em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da formulação definida na reivindicação 1 ao paciente.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção de uma úlcera do pé diabético.

27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção de uma queimadura.

28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção de uma úlcera venosa complicada na perna.

29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção otite externa.

30. Método para tratar acne vulgaris em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da formulação definida na reivindicação 1 ao paciente.

31. Método para tratar onicomicose em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da formulação definida na reivindicação 1 ao paciente.

32. Método para tratar conjuntivite em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da formulação definida na reivindicação 1 ao paciente.

33. Método para tratar mucosite oral em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz da formulação definida na reivindicação 1 ao paciente.

34. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que ao paciente é administrado pelo menos um princípio ativo adicional.

35. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.

36. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso em terapia.

37. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção.

38. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção de uma úlcera do pé diabético.

39. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção em uma queimadura.

40. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma infecção de uma úlcera venosa complicada na perna.

41. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de acne vulgaris.

42. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de otite externa.

43. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de onicomicose.

44. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de conjuntivite.

45. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de mucosite oral.

46. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento.

47. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar uma infecção em uma queimadura.

48. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar uma infecção em uma úlcera do pé diabético.

49. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar uma infecção em uma úlcera venosa complicada na perna.

50. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar acne vulgaris.

51. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar otite externa.

52. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar onicomicose.

53. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar conjuntivite.

54. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratar mucosite oral.

55. Uso definido na reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o medicamento é adaptado para administração tópica.