KR20040062561A - 금속 이온 킬레이트제를 포함하는 항미생물성 조성물 - Google Patents

금속 이온 킬레이트제를 포함하는 항미생물성 조성물 Download PDF

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앨런 에드윈 젬미트
잭 스코필드
러셀 테일러
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Abstract

본 발명은 외견상의 미생물종 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용하기 위한 국소용 약제학적 조성물, 및/또는 생물 또는 무생물 표면의 위생적 세척 용도로 사용하기 위한 항미생물 세척용 조성물로서 사용하기에 적합한 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 약리학적으로 허용되는 금속 이온 킬레이트제 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 세척용 조성물은 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제를 포함한다.

Description

금속 이온 킬레이트제를 포함하는 항미생물성 조성물{ANTI-MICROBIAL COMPOSITION COMPRISING A METAL ION CHEATING AGENT}
이전에 시판되고 있는 다양한 항생제를 투여함으로써 치료할 수 있다고 믿어져 왔던 현대 의약들은 박테리아성 감염 및 관련 질병들의 재발(resurgence) 위험성에 현재 직면해 있으며, 이제는 효과적인 치료법 및 의약품을 선택하는데 있어 매우 제한적이라는 사실이 널리 받아들여지고 있으며 또한 알려져 있다. 현재 항생제는 감염을 치료하고자 반복 사용되기 때문에, 미생물종들은 유전적 돌연변이체에 의한 이들 약제학적 산물에 대한 내성을 가지게 된다.
현재 사용되고 있는 항생제의 주요 단점 중 하나는 예를 들면 박테리아 생존 및/또는 복제에 대해 요구되는 정상 기능을 가진 특정 박테리아 성분, 구조, 효소 또는 단백질을 불활성화시키거나 공격하는 것을 목적으로 하는 특정 항생성과 관련이 있는 일반적으로 상당히 특이적인 속성이다. 따라서, 박테리아가 항생제의 공격을 피하기 위해서는 항생제의 특정 타겟을 코딩하는 유전자 내 내항생성-부여 돌연변이체를 얻을 필요가 있다.
이전에는 다른 치료제가 효과적이지 않는 환자에 있어 "마지막 선택" 치료로서만 사용되었던 매우 강력한 항생제에 대해서도 내성을 갖는 박테리아종의 수가 크게 증가하고 있는 상황에 이르게 되었다. 메티실린(methicillin) 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus, MRSA) 및 반코마이신(vancomycin) 내성 종과 같은 감염원(infectious agent)이 주요 문제인 것으로 증명되고 있다. MRSA는 전세계에 만연되어 있고, 주요 사망 원인이다. 입원 기간 중에 병원에서 MRSA 감염에 걸린 환자의 수가 증가하는 특별한 문제가 병원 환경에서 야기되고 있다. 병원, 극장 및 수용소에서 발생하는 감염은 폐쇄하거나 또는 환자를 분리할 필요가 있는데, 이는 이미 감염된 병원 등지에 대한 침대, 매트리스 등의 교체에 따른 경제적 부담 이외에도, 이미 널리 산재되어 있는 건강 관련 서비스 업체 내 가용 시설의 감소 및 환자의 치료 대기 시간의 증가를 초래하게 된다.
본 발명은 항미생물성 조성물, 및 미생물종 감염(들)을 치료하기 위해 적합한 의약품(medicament)을 제조하는데 사용되는 약제(agent)에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 상기 단점 중 하나 이상을 감소시키거나 또는 극복하고자 하는데 있다.
최근에는, 킬레이트제가 금속 이온 의존적(metal ion dependent) 미생물에 의해 활용되는 금속 이온들과 착물을 형성하는데 사용될 수 있고, 이로 인해 필수 영양소로부터 이들 미생물을 효과적으로 아사시키고, 미생물 성장 및 증식을 예방하며, 미생물의 생존성에 영향을 줄 수 있음이 최근 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제 1 요지는 미생물종 감염 치료 또는 예방(prophylaxis)용 의약품을 제조하기 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도를 제공하는 것이다.
상기 용어 "미생물종"이라 함은 박테리아종, 미코박테리아(mycobacteria)종, 진균종, 원충(protozoal)종 및 기생충종을 포함하는 각종 생물종들을 포함하는 것으로 이해된다. 전형적으로, 이러한 미생물종은 박테리아종이고, 그램 양성 세균(bacilli), 그램 양성 구균(cocci), 그램 음성 세균 또는 그램 음성 구균일 수 있다. 본 발명에 의해 생존성이 억제될 수 있는 개략적인 박테리아종은 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움종(Corynebacterium species), 클로스트리디움종(Clostridium species), 메티실린 민감성 균주(예를 들면 옥스포드 균주(Oxford strain)) 및 MRSA 균주(예를 들면 E15, E16, E16/79)인 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 민감성 및 메티실린 내성 균주인 코아굴라제(coagulase) 음성 스타필루코쿠스, 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 에퀴시믈리스(Streptococcus equisimlis), 반토마이신 민감성 및 반코마이신 내성 균주인 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 반토마이신 민감성 및 반코마이신 내성 균주인 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 비리단스 스트렙토코쿠스(viridans Streptococcus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 쉬겔라 손네이(Shigella sonnei), 살모넬라종(Salmonella species), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 비브로 파라하에몰리티쿠스(Vibro parahaemolyticus), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 슈도모나사에루기노사(Pseudomonasaeruginosa), 슈도모나스플루오레센스(Pseudomonasfluorescens), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 캄필로박터종(Campylobacter species), 네이세리아 고노르호에아에(Neisseria gonorhoeae), 모락셀라 카타르훌리스(Moraxella catarrhulis) 및 푸사리움종(fusarium species)을 포함한다. 본 발명에 의해 생존성이 억제될 수 있는 특정 진균종은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라바에아타 (토룰롭시스(Candida glabaeata (torulopsis)), 칸디다 크로세이(Candida krusei), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger)를 포함한다.
상기 미생물종에 의한 감염은 인간 숙주에서 병변(pathology)을 유발하므로, 본 발명은 인간 예를 들면 가축 및 길들여진 동물 및 야생 동물 뿐 아니라 다른 숙주 종에서의 미생물종 감염에 적용할 수 있음은 물론이다. 금속 이온 킬레이트제를 투여하여 치료 가능한 동물 감염의 예는 트리코모나스(Trichomonas)종 감염, 예를 들면 트리코모나스 바기날리스(Trichomonas vaginalis), 및 발굽(digital) 피부염, 유방(udder) 피부염, 말 머드 열(horse mud fever)을 유발하는 감염들을 포함한다.
상기 용어 "미생물종" 및 "미생물"은 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 특별히 다른 것을 언급하지 않는 한 동일한 의미로 이해된다.
미생물종이 생존하기 위해서는, 필수 금속 이온의 공급원이 그들의 환경에제공되어야 하며, 이들 금속 이온은 미생물종의 요건을 만족시키기 위한 생체 이용가능한 형태로 충분한 농도로 제공되어야 한다. 본 발명에서, 상기 킬레이트제는 금속 이온의 생체 이용 가능한 농도를 바람직하게는 미생물 생존을 유지하기에 필요한 역치(threshold) 수준 이하로 감소시킬 것이다. 몇몇의 형태에서는, 상기 금속 이온 킬레이트제는 상대적으로 높은 평형 상수를 갖는 킬레이션(chelation) 반응을 거쳐 상기 킬레이트제가 이용가능한 모든 특정 금속 이온을 실질적으로 킬레이트함으로써 미생물 생존성에 영향을 줄 수 있다. 미생물이 예를 들면 상대적으로 높은 농도 또는 다량의 특정 금속 이온을 필요로 하는 몇몇 다른 형태의 경우, 상대적으로 낮은 평형 상수를 갖는 킬레이션 반응을 거치는 금속 이온 킬레이트제를 이용하여 효과적인 의약품을 제공할 수도 있다. 이러한 킬레이트제가 상대적으로 소량으로 존재하는 금속 이온을 킬레이팅하는 동안, 미생물 생존을 위해 필요한 역치 이하로 생체 이용가능한 금속 이온의 수준이 충분히 감소된다. 상기 금속 이온 킬레이트제는 금속 표면에 있는 금속 이온과 킬레이트를 형성할 수 있기 때문에, 실제로 금속 표면 상에 상기 금속에 대해 미생물이 접근하는 것을 방지하는 장벽(barrier)을 제공할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되고 있는 금속 이온의 "제거"에 대한 의미는 해당 미생물종에 대해 생체 이용 가능한 금속 이온을 효과적으로 안전히 제거하는 것 뿐 아니라, 미생물종의 생존성을 방해하거나 실질적으로 억제하는 수준으로 금속 이온의 농도를 감소시키는 것을 포함한다.
금속 이온에 대해 의존적이면서 미생물종 생존성에 대해 요구되는 미생물 내 과정은 일반적으로 다양하며, DNA 복제, 세포 분열, 단백질 합성, RNA 합성과 같은영양 및 생식 과정을 포함한다. 언급될 수 있는 미생물종에 의해 습득되는 특정 금속 이온으로 Zn2+, Mg2+, Mn2+, Co2+, Fe2+을 포함한다.
바람직한 킬레이트제는 각종 상이한 금속 이온을 킬레이트함으로써 상기 상이한 금속 이온에 의존하는 미생물을 여러가지 경로를 통해 공격할 수 있다. 8-히드록시퀴놀린은 나트륨, 칼륨 및 칼슘을 제외한 대부분의 금속을 킬레이팅하는 특별히 광범위한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 보다 약한 킬레이팅 효과를 갖는 다른 킬레이트제는 보다 좁은 범위의 금속과 효과적인 킬레이팅 활성을 가질 수 있지만, 유용한 범위의 미생물종 감염 치료에 유용하게 사용할 수 있다. 이는 비록 약화된 상태에 있더라도 킬레이트되는 특정 금속 이온의 기능을 수행하도록 상이한 금속 이온을 대체함으로써 미생물이 생존할 수 있는 경우에 특히 유리하다. 제 2의 다른 금속 이온이 또한 킬레이트되고, 미생물종이 더욱 약화되는 경우, 미생물종이 성공적으로 증식할 수 있을 가능성이 거의 없다.
모든 미생물종이 생존성을 위한 동일한 금속 이온에 의존하지는 않음은 물론이다. 타겟 금속 이온으로서 편리하게 언급되기도 하는 각종 금속 이온을 제거하는 금속 이온 킬레이트제를 제공함으로써, 상이한 조합물, 아군(subgroup) 또는 타겟 금속 이온 중에서 선택된 개별적 금속 이온에 대한 의존성을 나타내는 많은 미생물종에 대해 효과적인 단일 의약품을 제공할 수 있다. 따라서, 금속 이온 킬레이트제는 Mg2+, Fe2+, Cu2+, Zn2+, Mn2+, Ni2+및 Se2+로부터 선택된 복수 개의 금속 이온과 킬레이트를 형성하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 희귀 금속 이온과 킬레이트를 형성하는 금속 이온 킬레이트제를 사용하는 것이 유리하다. 상기 용어 "희귀 금속 이온"은 극미량으로만 존재하는 금속 이온을 의미한다.
전형적으로, 상기 금속 이온 및 금속 이온 킬레이트제는 안정한 착물을 형성하여 상기 금속 이온이 충분한 기간 동안 효과적으로 제거됨으로써 미생물 생존성에 영향을 주고 상기 금속 이온 킬레이트가 분해되기 전에 감염을 치료한다. 일반적으로, 상기 금속 이온 및 금속 이온 킬레이트제는 생리학적 조건하에서 안정한 킬레이트를 형성하여야 한다.
선택된 금속 이온을 효과적으로 제거할 수 있는 다수의 상이한 금속 이온 킬레이트제가 있을 수 있음은 물론이다. 그러나, 사용된 금속 이온 킬레이트제가 바람직하게는 치료할 숙주 유기체에 대한 낮은 독성, 보다 바람직하게는 독성이 전혀 없어야 함은 물론이다. 그러나, 상기 킬레이트제의 허용 가능한 독성 수준은 미생물 감염의 경중 및 투여 경로 또는 투여 형태와 관련하여 평가될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 감염이 사멸, 심각한 장애 또는 심각한 증상을 초래할 위험이 높은 경우, 상대적으로 완화되고 보다 사소한 감염의 경우에 비해 높은 독성 수준이 경감될 수 있다. 이러한 사항들은 잘 이해되며, 본 기술 분야의 치료 형태를 평가하는데 있어 통상적으로 사용된다.
바람직하게는, 상기 금속 이온 킬레이트제는 하나 이상의 헤테로원자 잔기가 수소 수용체(acceptor)로서 작용하고, 하나 이상의 수소 공여체 잔기, 편리하게는 히드록실기를 포함하는 하나 이상의 불포화 6원 복소환을 포함하는 이극성(heteropolar) 화합물이며, 이때 상기 이극성 화합물은 그 자체 또는 다른치환기 또는 다른 치환기들과 함께 입체 장애(steric hindrance)를 형성하고/또는 상기 분자로 하여금 염기성 또는 산성화되도록 하거나 또는 분자의 입체 기하학을 변경하여 이극성 화합물의 하나의 분자의 수소 공여체 및 수용체 잔기와 상기 이극성 화합물의 다른 분자의 수소 공여체 및 수용체 잔기와 상호 작용하는 것을 방해하는 어떠한 치환기도 갖지 않는다.
비치환 이극성 분자가 바람직하지만, 치환기가 입체 장애에 의해 수소 공여체 또는 수용체 잔기의 상호 작용을 단독으로 또는 전체적으로 방해하지 않는다면 상기 치환기는 이극성 분자 상에 존재할 수도 있다. 따라서, 예를 들면 알킬기와 같은 탄화수소 치환기가 4개를 넘는 탄소원자를 함유하지 않아야 하고, 바람직하게는 2개 탄소 원자 이하를 함유하여야 한다. 상기 치환기가 헤테로원자 또는 히드록실기에 대해 오르토(ortho) 위치에 있으면, 입체 장애 효과는 상기 치환기가 헤테로원자 또는 히드록실기에 대해 메타(meta) 또는 파라(para) 위치에 있는 경우에 비해 보다 큰 경향이 있다. 알켄 및 알킨 치환기, 카르복실 및 아민 함유 치환기는 모두 상기 이극성 분자의 활성에 영향을 주기 때문에 배제되어야 한다.
일반적으로, 바람직한 금속 이온 킬레이트제는 고리 구조 내에 하나 이상의 질소 및 고리 구조에 위치한 하나 이상의 히드록실 치환기를 가짐으로써, 함께 킬레이팅 기능을 제공할 수 있는 헤테로 아릴 화합물이다. 바람직한 금속 이온 킬레이트제는 바람직하게는 경우에 따라 치환된 2,3-디히드록시피리딘; 4,6-디히드록시피리미딘; 2-프테리딘올; 2,4-퀴놀린디올; 2,3-디히드록시퀴녹살린; 2,4-프테리딘올; 6-푸린올; 3-페난쓰리딘올; 2-페난쓰롤린올; 2-페나지닐올이고, 가장 바람직하게는 8-히드록시퀴놀린이다.
8-히드록시퀴놀린은 특별히 광범위한 상이한 금속 이온과 금속 이온 킬레이트를 형성할 수 있다는 이점이 있다.
상기 금속 이온 킬레이트제의 투여 경로 및 이들의 제형은 예를 들면 해당 미생물종, 환자 또는 숙주 유기체, 감염 부위, 감염의 경중도 등에 따라 매우 다양할 것임은 물론이다. 상기 금속 이온 킬레이트제가 국소적으로 환자에 도포되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제 2 요지에 따르면, 외견상의 미생물종 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용하기에 적합한 국소용 약제학적 조성물이 제공되는 바, 상기 조성물은 약리학적으로 허용되는 금속 이온 킬레이트제 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 금속 이온 킬레이트제는 상기 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량(chelating capacity)을 가지고 있다.
상기 약제학적 조성물들은 엄격한 안전성 요건을 만족해야 함은 물론이고, 당업자는 이들 요건을 만족하는 담체의 유형을 결정할 수 있을 것이며, 따라서 약제학적으로 허용 가능하다는 것을 판단할 수 있을 것이다.
상기 용어 "약리학적으로 허용되는 금속 이온 킬레이트제"는 환자에게 투여할 때 환자 신체의 생리학적 기능에 심각한 부작용을 유발하지 않는 금속 이온 킬레이트제 활성을 갖는 금속 이온 킬레이트제를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 경감될 수 있는 환자의 정상 생리학의 붕괴(disruption) 정도 또는 부작용 정도는 치료할 감염에 기인하는 중증도 및 증상에 대해 평가될 수 있다. 이러한 사항들은본 기술 분야에서 잘 받아들여지고 이해되는 것들이다.
본 발명에 따른 조성물의 형태는 액체, 분무액, 크림, 연고 또는 페이스트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 페이스트 형태이다. 이들 조성물들은 용이하게 국소 도포될 수 있고, 페이스트, 연고 또는 크림의 경우에는 조성물이 치료할 필요가 없는 신체의 다른 부분으로 번질 최소 위험으로 신체의 특정 부위 또는 제한된 부분에 상대적으로 용이하게 도포될 수 있다. 페이스트는 일반적으로 일정 정도의 "부착성" 또는 "고정성"이 있는 점착성 물질로서, 상기 조성물을 다른 다양한 조성물 형태에 비해 유의적으로 장기간 동안 도포 부위에서 유지될 수 있도록 하여 신체 부위에 대해 계속적인 치료를 제공할 수 있게 한다. 상기 "부착성" 또는 "고정성"은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 폴리셀룰로오스 점착제를 포함하는 본 기술 분야에 공지된 다양한 성분들을 포함함으로써 달성될 수 있다.
히드록시에틸셀룰로오스와 같은 폴리셀룰로오스 점착제는 조성물의 pH를 조절할 수 있다는 추가적인 이점이 있다. 원하는 범위 내에서 pH를 유지하는 것은 pH가 금속 이온 킬레이트제의 킬레이팅 활성에 영향을 미치고 후술하는 바와 같이 도포 부위에 혈류에도 영향을 미치는 것으로 밝혀져 있기 때문에 중요하다.
도포할 부위에 걸쳐 건조한 외피(outer skin)를 형성함으로써 치료할 부위를 효과적으로 밀봉하게 할 수 있는 페이스트 제형을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 상기 페이스트 제형은 예를 들면 외부로부터 이물질이 치료 부위로 침입하는 것을 보호하는데 도움을 준다. 상처 치료시, 특히 유익하다.
물론, 조성물 성분의 선택은 상기 금속 이온 킬레이트제의 속성에 의해 제한된다. 예를 들면, 바람직한 금속 이온 킬레이트제 8-히드록시퀴놀린; 2,3-디히드록시피리딘; 4,6-디히드록시피리미딘; 2-프테리딘올; 2,4-퀴놀린디올; 2,3-디히드록시퀴녹살린; 2,4-프테리디네디올; 6-푸린올; 3-페난쓰리딘올; 2-페난쓰롤린올; 2-페나지닐올은 일반적으로 수용액에 불용성이거나 용해도가 매우 낮다. 적합한 수성 기재 조성물은 글리콜, 바람직하게는 모노에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 중간 용매(intermediate solvent) 및 습윤제(wetting agent)를 사용함으로써 제조될 수 있다. 본 기술 분야의 당업자는 상기 금속 이온 킬레이트제의 글리콜 중 용해도를 제공하기 위해 사용될 수 있는 광범위한 습윤제가 사용 가능함을 이해할 수 있다. 바람직하게는, 상기 습윤제는 옥틸페놀에톡실레이트(통상 Synperionic OP10으로 알려져 있음) 또는 폴리에틸렌 글리콜 삼차-옥틸 페닐 에테르(통상 Triton X-100으로 알려져 있음)이다.
수성 기재 조성물의 다양한 성분의 상이한 비율의 범위가 사용된 금속 이온 킬레이트제의 용해도, 최종 요구 농도 등에 따라 광범위하게 사용될 수 있음은 물론이다. 본 발명자들은 일반적으로 사용된 습윤제의 양이 상대적으로 민감하다는 것을 발견하였다. 중간 용매의 경우(글리콜 등), 상기 금속 이온 킬레이트제를 수중에 용해시키기에 충분한 최소 요구량이 존재하면, 상기 중간 용매의 양은 쉽게 더욱 증가될 수 있지만, 이렇게 증가시키더라도 정상적으로는 특별한 이점은 없다. 본 발명자들은 8-히드록시퀴놀린의 경우 사용 가능한 적절한 비율이 전형적으로 다음과 같음을 발견하였다:
성분 중량부
금속 이온 킬레이트제 1
습윤제 4±5%
중간 용매(글리콜) 20 이상(바람직하게는 40 이상)
물 킬레이트제의 소망하는 최종 농도를 얻기
위해 필요한 만큼.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 금속 이온 킬레이트제를 그의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 상술한 바와 같이 수중에서 거의 용해되지 않는 킬레이트제의 경우, 상기 방법은 일반적으로 상기 금속 이온 킬레이트제를 습윤제 및 비-수성 수용성 용매와 혼합하여 농축액을 제조하는 단계; 및 상기 농축액을 물 또는 물 함유 점착제와 같은 수성 희석제로 희석하여 일반적으로 페이스트-형태의 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 따라서, 전형적으로 8-히드록시퀴놀린과 같은 금속 이온 킬레이트제는 습윤제 및 글리콜과 함께 바람직하게는 55℃ 이상으로 가열될 수 있다. 이후, 혼합물을 냉각시키고, 물 함유 히드록시에틸셀룰로오스의 히드록시셀룰로오스와 배합될 수 있다. 이러한 방법으로, 상기 활성 성분은 수성 희석제 예를 들면 상기 히드록시 셀룰로오스 또는 다른 수성 담체에 용해될 수 있다. 상기 글리콜은 수성 담체 내에서 분산을 가능하게 하고, 상기 습윤제는 글리콜 내에서 킬레이트제의 용해를 가능하게 한다.
상기 금속 이온 킬레이트제가 매우 낮은 농도로 사용될 수 있기 때문에, 물담체를 혼입한 후(운송 비용 및 포장 비용 등을 절감하기 위해), 사용 시점에 희석시키는 다소 농축된 조성물을 사용하는 것이 일반적으로 편리하다.
따라서, 일반적으로 상기 조성물은 히드록시셀룰로오스 페이스트에서 더욱 희석되어 바람직하게는 상기 금속 이온 킬레이트제를 1% 내지 0.01%, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 0.01%, 더욱 바람직하게는 0.05%(w/v)를 함유하는 약제학적 조성물 페이스트를 제공할 수 있다. 히드록시셀룰로오스 페이스트 내 히드록시셀룰로오스의 농도는 목적으로 하는 점착성 및 농도(consistency)를 갖는 최종 약제학적 조성물을 제공하기 위해 선택될 수 있다. 상기 약제학적 조성물이 바람직하게는 상기 조성물의 하부 층이 완전히 건조되지 않도록 조성물 내 히드록시셀룰로오스의 농도가 도포된 조성물 상에 가요성(flexible) 외피를 형성할 수 있는 수준인 페이스트이다.
바람직한 페이스트 조성물은 7.5 내지 10, 가장 바람직하게는 9.3 내지 9.7 범위 내의 pH를 갖는다. 이러한 약제학적 페이스트 조성물은 혈류 유도 인자(blood attractant)로 작용하여 감염 부위에서의 치료를 더욱 촉진한다. 이러한 페이스트는 어느 정도 도포를 고정하고, 감염을 제거하고, 치료를 도우며, 도포 부위를 보호하는 "액체 붕대(liquid bandage)"와 유사할 수 있다. 적절한 수성 기재 담체는 또한 수중유(oil-in-water) 및 유중수(water-in-oil) 유제를 포함하기도 한다.
상기 금속 이온 킬레이트제는 또한 오일-기재 담체로 제공될 수도 있다. 적절한 오일로서, 통상적으로 오메가 3 및 오메가 6 지방산으로 보다 잘 알려져 있고어유(fish oil) 또는 평지씨 오일과 유사한 리놀레산 및 리놀레닌산의 고함량을 갖는 오일을 포함한다. 바람직하게는, 상기 오일 담체는 송어(trout)유 또는 연어(salmon)유로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 연어유이다. 오일 기재 제형은 전형적으로 피부에 문지름으로써 도포되며, 금속 이온 킬레이트제를 하부 피부층 부위로 전달하고자 하는 경우에 유용하다.
또 다른 적용예로서, 감염 부위가 세척 또는 린스하거나 비내 통과(nasal passage), 외이 (outer ear) 통과, 질내(vagina), 점막 표면 등과 같이 보다 영구적인 고정 페이스트의 존재가 바람직하지 않는 경우, 편리하게 분무액으로서 도포될 수 있는 액체 조성물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 활성 금속 이온 킬레이트제의 적절한 농도는 전형적으로 1 내지 0.01%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.01%, 더욱 바람직하게는 0.05% w/v이다. 편리하게도, 생리 식염수가 담체로서 사용될 수 있다.
상술한 개시 내용이 글리콜로 제형화되는 다양한 수성 기재 조성물, 및 오일 기재 조성물을 기재하고 있지만, 글리콜 및 오일 기재의 적절한 임의의 조합물도 본 발명의 범위 내이고, 본 발명이 예를 들면 크림 또는 로션의 형태인 경우 특별한 용도를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 제 3 요지에 따르면, 생물 또는 무생물 표면의 위생적 세척 용도로 사용하기에 적합한 항미생물 세척용 조성물이 제공되는 바, 상기 조성물은 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제를 포함한다.
본 발명에 따른 세척용 조성물은 광범위한 용도에서 유용하다. 안면 또는 신체 세척과 같은 개인 위생 용도로 적합한 세척용 조성물은 여드름 및 관련 피부 불만의 치료 및 관리에 유익할 수 있다. 피부 불만이 심각한 경우 상술한 바와 같이 본 발명에 따른 약제학적 조성물과 조합하여 세척할 수 있다. 피부 문제가 전혀 존재하지 않는 일반적으로 전면적인 청결을 위해서 사용될 수 있다.
금속 이온 킬레이트제용 담체로서 작용하는 적합한 인간 및/또는 동물용 신체 세척용 조성물은 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 이들의 제형은 용이하게 확인될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 0.02 내지 0.05% w/v 범위의 농도로 존재하는 활성 금속 이온 킬레이트제를 갖는다. 이러한 농도는 예를 들면 목욕용 거품 조성물에서 더 희석되든지, 또는 예를 들면 세안용 세척제 등에서는 상대적으로 희석되지 않거나 또는 약간만 희석되어 도포되든지 상기 세척용 조성물의 목적으로 하는 용도에 따라 다르다는 것은 당연하다. 상기 세척용 조성물은 막대(bar)형 비누 등의 형태일 수 있다.
주방용 기구, 주방 표면, 음식 요리실 및/또는 저장실 및/또는 설비, 접시, 도자기 식기류(crockery), 양식기류(cutlery), 유리 식기류(glassware), 욕실용 기구 등과 같이 위생 수준이 증가된 바람직한 무생물 표면의 세척 용도로 사용하기에 적합한 본 발명의 세척용 조성물은 담체 내에 세제액을 포함한다. 특히, 이러한 주방 세척용 조성물 및 세수용으로 적합한 신체 세척용 조성물은 음식 처리 및 요리시에 미생물 오염에 기인하는 음식 독성화(poisoning) 위험을 감소시키는데 유리할 수 있다.
주방 및 욕실을 포함하는 집안 전체를 세척하기 위해 적합한 범용적인 가정용 세척 조성물이 금속 이온 킬레이트제에 대한 적절한 담체로서 사용될 수 있는 반면, 상기 세척용 조성물은 주방 또는 음식 주위 및 음식과 함께 사용되는 보조품에서 사용될 때, 적절한 세척용 조성물은 세척 후에 충분히 린스해서는 안되는 경우 일반적으로 음식 요리와 상용성이 있는 것으로 알려진 조성물들을 포함함은 물론이다.
상기 항-미생물 세척용 조성물은 또한 직물, 예를 들면 의복, 침대 린넨(linen), 상연용 극장 가운 등을 세척하기 위한 세탁 제품의 형태일 수도 있다.
본 발명에 따른 항-미생물 세척용 조성물은 또한 공조 시스템과 같은 기구 및 시스템을 액체 세척용 조성물과 함께 공기를 통과시켜 분무함으로써 세척하기 위해 사용될 수도 있는데, 이때 시스템으로 배출되거나 또는 시스템으로부터 배출되는 공기를 세척함으로써 미생물종을 세척할 수 있다. 이러한 본 발명의 용도는 병원 공조 시스템에서 특히 유익할 것이다.
상기 세척용 조성물은 통상적인 세척 절차의 일부로서 사용되어 충분한 위생 수준을 보장할 수 있고, 위생 상태에 대한 까다로운 요건이 있는 다양한 환경을 청결하게 할 수 있다. 이러한 세척용 조성물은 MRSA와 같은 박테리아의 항생제-내성 균주로 오염되어 있거나 또는 오염의 우려가 있는 병원, 건강 센터, 치과 수술, 수의과 수술을 위한 시설과 수용실, 상영 극장, 침대, 가구 등 기타 무생물을 포함하는 이들 설비의 소독시 특히 유익할 것이다.
세척용 조성물은 또한 세수용 조성물 형태일 수 있다. 이러한 세수용 조성물은 의료 종사자들이 환자를 검사 또는 치료하기 전에 사용하기 위해 특히 유익할 것이다. 편리하게도, 상기 세척용 조성물은 실질적으로 비-수성 자가 건조 핸드 겔(self drying hand gel) 형태일 수 있기 때문에, 수건 등으로 닦은 손에 미생물이 옮겨지는 위험을 감소시킬 수 있다. 이와 달리, 상기 세척용 조성물은 본 발명의 액체 세척용 조성물이 함침된 수건(wipe)의 형태로도 제공될 수 있다. 세척용 수건은 안면용 수건으로서 통상적인 세척 절차로 유아나 소아 등을 닦아주기 위해 병원, 보육 시설, 가정 주변에서 광범위하게 사용된다. 상기 금속 이온 킬레이트제는 수건으로서 목적으로 하는 용도로 적절한 수준에서 적합한 수건의 제형으로 혼입될 수 있는데, 예를 들면 수건이 상처를 세척하거나 수술 전 신체 일부를 소독하기 위해 사용되는 경우에는, 비행 여행 중의 여행객을 위해 통상적으로 제공되는 "기분 전환용 수건(freshening wipe)"으로서의 수건에 비해 보다 높은 농도의 상기 금속 이온 킬레이트제를 포함할 것이다. 후자 용도로서 적절한 농도는 전형적으로 0.02 내지 0.03% w/v의 범위 내일 것이다.
본 발명의 제 4 요지에 따르면, 미생물종의 존재가 유해한 의료 용도에서 사용하기 위한 천연 또는 합성 고분자로 구성되는 제품이 제공되는 바, 상기 제품이 사용 중일 때 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제를 포함하는 코팅을 포함한다.
이러한 제품은 고무, 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드 등과 같은 천연 또는 합성 고분자 재료로 성형되는 의료 종사자가 입는 의복의 형태, 예를 들면 라텍스장갑, 에피프런 등의 형태이거나, 또는 카테터, 위-비강(gastro-nasal) 튜브, 복강경 수술(laparoscopic) 도구 등과 같은 의료용 기구의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제품은 조직, 골수 등의 이식을 받거나 받았던 이식 환자와 같이 면역계가 손상된 환자를 위한 범용적 용도를 가질 수 있다.
본 명세서에 기재된 액체 약제학적 조성물과 같은 킬레이트제의 액체 조성물에 상기 제품을 단순히 침지시킴으로써 코팅을 형성할 수 있다. 이와 달리, 상기 코팅은 분말이 상기 제품 상에 산재되어 있거나 분산된 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 제 5 요지에 따르면, 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에 금속 이온 킬레이트제의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 미생물종의 치료 또는 예방 방법이 제공되는 바, 상기 금속 이온 킬레이트제는 상기 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트제 용량을 갖는다.
상기 금속 이온 킬레이트제는 예를 들면 감염 부위를 본 발명의 약제학적 조성물로 세척, 분무 또는 침지하거나; 감염 부위에 본 발명의 약제학적 조성물의 크림, 연고, 페이스트 등을 도포하거나; 또는 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온을 제거할 수 있는 적절한 투여 경로로 환자에 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 여드름 또는 감염된 상처와 같은 피부 감염은 본 발명의 금속 이온 킬레이트제 조성물로 세척 또는 침지될 수 있고; 질내 또는 비내 통과와 같은 신체 통과는 질내 트리코모나스(Trichomonas) 감염과 같은 감염을 치료하기 위해 분무될 수 있고; 소의 발굽 피부염은 금속 이온 킬레이트제의 페이스트를 동물의 감염된 부위에 도포함으로써 치료될 수 있으며; 금속 이온 킬레이트제를 함유하는 크림을 피부 등의 상처에 도포할 수 있다. 하기 실시예는 투여된 금속 이온 킬레이트제에 의해 상이한 미생물성 감염이 치료될 수 있는 몇몇 방법들을 설명하기 위해 제공되는 것으로 이해된다. 이러한 치료제를 투여하는 담당 의사는 필요한 경우 환자별로 가장 적절한 투여 경로를 결정할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 특징 및 이점은 설명을 위해 제공되는 하기 상세한 실시예로부터 명백히 나타날 것이다.
실시예 1. 약제학적 조성물 및 항미생물 세척용 조성물의 제조시 사용하기 위한 금속 이온 킬레이트제 글리콜 기재 농축액의 제조
10g의 8-히드록시퀴놀린을 55℃에서 40g의 옥틸페놀에톡실레이트(Synperionic OP10) 또는 폴리에틸렌 글리콜 삼차-옥틸 페닐 에테르(Triton X-100)과 200g의 프로필렌 글리콜 또는 모노에틸렌 글리콜에 용해시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 총 중량 500g이 되도록 글리콜과 더 배합하여 2% 8-히드록시퀴놀린의 농축액을 얻었다.
실시예 2. 국소용 페이스트 약제학적 조성물의 제조
상기 실시예 1에 따라 제조된 글리콜 기재 농축액 1부를 6% 히드록시에틸셀룰로오스(중량비)를 함유하는 탈염수의 페이스트 39부와 혼합하여(비록 보다 많은, 예를 들면 9% 이하까지 사용할 수 있음), 0.05% w/v의 8-히드록시퀴놀린을 함유하는 페이스트 조성물을 얻었다. 상기 조성물의 pH를 필요한 만큼 소량의 NaOH를 첨가하여 9.3-9.5로 적절히 조절하였다.
실시예 3. 액체 약제학적 조성물의 제조
상기 실시예 1에 따라 제조한 글리콜 기재 농축액 1부를 5% 히드록시에틸셀룰로오스(중량비)를 함유하는 탈염수 40부에 희석하였다. 상기 조성물의 pH를 필요한 경우 상술한 바와 같이 9.3-9.5로 조정하였다. 상기 액체 약제학적 조성물은 분무액으로서 사용하기에 적합하였다.
실시예 4. 이온 킬레이트제 오일 기재 농축액의 제조
20g의 8-히드록시퀴놀린을 980g의 연어유에 용해하였다. 상기 조성물의 pH를 상술한 바와 같이 필요에 따라 9.3-9.5로 조정하였다. 상기 오일-기재 농축액은 약제학적 조성물 또는 세척용 조성물에 대해 적합한 오일 기재에 더 희석하는데 있어 적합하였다.
실시예 5. 항미생물 세척용 조성물의 제조
실시예 3에 따라 제조된 수성 기재 농축액 1부를 20부 중 1부의 비율로 사용된 물에 더 희석하였다. 상기 히드록시에틸셀룰로오스 함량은 거품(lathering) 효과를 제공한다.
실시예 6. 여드름의 치료
약 16세 이후에 등에 심상성 여드름 (acne vulgaris)으로 고생하고 있는 26세 남성을 2주 동안 실시예 2의 페이스트 조성물을 1일 2회 도포하여 치료하였다. 최초 3 내지 4일 내에, 농포(pustule)를 둘러싼 일반적인 홍반(erythema)은 완전 제거된것으로 나타났다. 이후 일정 기간 동안 어떠한 치료도 하지 않았지만, 새로운 농포가 전혀 나타나지 않았다. 치료한지 2주 쯤에, 구진(papule)과 농포가 거의 완전히 사라지는 상당한 개선이 있었다. 환자의 등 부분의 감염 부위가 이렇게 부드럽게 된 적은 없었다고 진술하였다. 어떠한 부작용이 나타나거나 보고되지 않았다.
실시예 7. 콧구멍(sinus) 감염 치료
광범위한 항생제(트리목스, 베티드스, 시프로, 옥시사이클린 및 클린드라마이신 포함) 치료에 내성이 있는 것으로 증명된 약 14 내지 15년 정도 장기간 동안 콧구멍 감염으로 고생하고 있는 여성 환자를 10일 동안 실시예 2의 페이스트 조성물을 면 버드(cotton bud)를 사용하여 콧구멍 내에 1일 2회 도포하여 10일 동안 치료하였다. 7일 후 증상이 거의 사라졌고 치료 완료 후에는 재발하지 않았다.
실시예 8. 발굽 피부염의 치료
미약한 발굽 피부염을 앓고 있는 있는 5마리의 처음 새끼를 낳은 암소를 정상적으로 사용된 옥시테트라사이클린 분무액 대신에 실시예 2의 페이스트 조성물을 1일 또는 2일에 1번 도포하여 치료하였다. 모든 증상이 약 1주가 지난 후 완치되었다.
실시예 9. 시험관내 시험
실시예 1의 농축액 및 실시예 3의 액체 조성물을 하기의 미생물에 대해서 시험하였다. 이들 미생물들은 임상 표본으로부터 얻었다. 웰을 적절한 한천 플레이트(영양소, DST 용해된 등감수성 검사(isosensitest) 한천)로 절단하고, 15㎕의 상기 농축액 또는 액체 조성물로 채웠다. 이들 미생물을 한천에 접종하고, 론 분주(lawn plating)하여 반-융합(semi-confluent) 성장시켰다. 플레이트를 24시간동안 적절한 대기 조건하 37℃에서 접종한 후, 성장 억제 영역 크기를 기록하였다.
시험 미생물: 바실루스 서브틸리스, 바실루스 세레우스, 코리네박테리움종, 스타필로코쿠스 아우레우스(옥스포드 균주-메시틸린 민감성 균주; E15, E16, E16/79-MRSA 균주, 코아굴라제 음성 스타필로코쿠스(메티실린 민감성 및 메티실린 민감성 균주), 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 스트렙토코쿠스 에퀴시믈리스, 엔테로코쿠스 파에칼리스(반코마이신 민감성 및 반코마이신 민감성 균주), 엔테로코쿠스 파에시움(반코마이신 민감성 및 반코마이신 민감성 균주), 비리단스 스트렙토코쿠스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(중간 페니실린 내성 균주), 에쉐리키아 콜리, 쉬겔라 손네이, 살모넬라종, 클렙시엘라 뉴모니아에, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 엔테로박터 클로아카에, 비브로 파라하에몰리티쿠스, 하에모필루스 인플루엔자에, 슈도모나스 아에루기노사, 네이세리아 고노르호에아에, 모락셀라 카타르훌리스, 칸디다 알비칸스, 칸디다 갈라바에아타 (토룰롭시스), 칸디다 크루세이, 칸디다 트로피칼리스.
결과:
슈도모나스 아에루기노사를 제외한 모든 상기 미생물에 있어서 중간 내지는 매우 큰 영역의 성장 억제가 관찰되었다(농축액을 사용하는 경우에는 작은 영역의 억제가 얻어졌다).

Claims (35)

  1. 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 약리학적으로 허용되는 금속 이온 킬레이트제 및 그의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 외견상의 미생물종 감염의 치료 또는 예방을 위해 사용하기에 적합한 국소용 약제학적 조성물.
  2. 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제를 포함하는, 생물 또는 무생물 표면의 위생적 세척 용도로 사용하기에 적합한 항미생물 세척용 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제는 하나 이상의 헤테로원자 잔기가 수소 수용체로서 작용하고, 하나 이상의 수소 공여체 잔기를 포함하는 하나 이상의 불포화 6원 복소환을 포함하는 이극성 화합물이며, 상기 이극성 화합물은 그 자체 또는 다른 치환기 또는 다른 치환기들과 함께 입체 장애를 형성하고/또는 상기 분자로 하여금 염기성 또는 산성화되도록 하거나 또는 분자의 입체 기하학을 변경하여 이극성 화합물의 하나의 분자의 수소 공여체 및 수용체 잔기와 상기 이극성 화합물의 다른 분자의 수소 공여체 및 수용체 잔기와 상호 작용하는 것을 방해하는 어떠한 치환기도 갖지 않는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 고리 구조 내에 하나 이상의 질소 및 고리 구조에 위치한 하나 이상의 히드록실 치환기를 가짐으로써, 함께 킬레이팅 기능을 제공하는 헤테로 아릴 화합물인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제는 경우에 따라 치환된 2,3-디히드록시피리딘; 4,6-디히드록시피리미딘; 2-프테리딘올; 2,4-퀴놀린디올; 2,3-디히드록시퀴녹살린; 2,4-프테리딘올; 6-푸린올; 3-페난쓰리딘올; 2-페난쓰롤린올 및 2-페나지닐올로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 8-히드록시퀴놀린인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 2개 이상의 상이한 금속 이온과 킬레이트를 형성할 수 있는 금속 이온 킬레이트제인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 하나 이상의 희귀 금속 이온과 킬레이트를 형성할 수 있는 금속 이온 킬레이트제인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 생리학적 조건하에서 안정한 금속 킬레이트를 형성할 수 있는 금속 이온 킬레이트제인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 포함하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 습윤제가 옥틸페놀에톡실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 삼차-옥틸 페닐 에테르로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 비-수성 수용성 용매 형태의 중간 용매를 함유하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 중간 용매가 글리콜인 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 중간 용매가 모노에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 점착제를 포함하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 점착제가 폴리셀룰로오스 점착제인 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 점착제가 히드록시셀룰로오스인 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 8-히드록시퀴놀린 1중량부, 습윤제 4±5 중량%, 글리콜 20중량부 이상 및 물을 포함하는 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 액체, 분무액, 크림, 연고 또는 페이스트 형태인 조성물.
  20. 제 1 항, 또는 제 1 항에 종속하는 제 3 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 1 내지 0.01% w/v의 농도로 존재하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 0.5 내지 0.05% w/v의 농도로 존재하는 조성물.
  22. 제 1 항, 또는 제 1 항에 종속하는 제 3 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 7.5 내지 10 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물이 9.3 내지 9.7 범위의 pH를 갖는 약제학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 pH를 조절하기 위한 완충액을 포함하는 조성물.
  25. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 9 항, 또는 제 19 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 오일-기재 담체로 제공되는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 오일 담체가 송어유, 연어유 및 평지씨 오일로부터 선택되는 조성물.
  27. 제 2 항, 또는 제 2 항에 종속하는 제 3 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 0.1% 내지 0.001%의 농도로 존재하는 세척용 조성물.
  28. 금속 이온 킬레이트제를 그의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 방법은 상기 금속 이온 킬레이트제를 습윤제 및비-수성 수용성 용매와 혼합하여 농축액을 제조하는 단계; 및 상기 농축액을 수성 희석제로 희석하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 수성 희석제가 수성 점착제인 페이스트 조성물을 제조하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 금속 이온 킬레이트제가 8-히드록시퀴놀린이고, 상기 8-히드록시퀴놀린이 습윤제 및 글리콜과 함께 55℃ 이상으로 가열되고; 상기 혼합물이 물 함유 히드록시에틸셀룰로오스의 히드록시셀룰로오스와 배합되는 방법.
  32. 제 2 항, 제 27 항, 또는 제 2 항에 종속하는 제 3 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 자가 건조 핸드 겔 형태인 세척용 조성물.
  33. 미생물종 감염의 치료 또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 금속 이온 킬레이트제의 용도.
  34. 사용 중에 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이팅 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제의 코팅을 포함하는, 미생물종의 존재가 유해한 의료 용도에서 사용하기 위한 천연 또는 합성 고분자로 구성되는 제품.
  35. 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에 미생물종이 생존을 위해 필요로 하는 금속 이온에 대한 금속 이온 킬레이트제 용량을 갖는 금속 이온 킬레이트제의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 미생물종의 치료 또는 예방 방법.
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