CN107778293B - 一种改进的德拉沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种改进的德拉沙星的制备方法。本发明技术方案可以避免4‑氧代苯并吡喃杂质的生成，且后续的取代、环化、对接都可以在同一溶剂中进行，溶剂种类单一，无需繁琐的后处理。使5位氯代物杂质减少，产品的纯度和收率提高。水解反应条件温和，避免了氧化杂质的产生，并摸索了析晶工艺，使固体析晶均匀，解决了料液粘稠易缠反应釜搅拌和结块易堵塞底阀的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种改进的德拉沙星的制备方法。
背景技术
德拉沙星(Delafloxacin)，是由日本涌永制药公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物，化学名为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式如下：
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮类抗生素，本品具有优秀的广谱抗菌活性和杀菌活性，其作用靶点为细菌DNA拓扑异构酶，与其他喹诺酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，临床表明其可应用于治疗社区获得性肺炎及皮肤软组织感染，以及治疗呼吸道和泌尿系统感染。德拉沙星的合成主要有以下两种：
日本涌永制药公司以3-氯-2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，起始物料价格昂贵不易购买，且采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸钾的高温环合，反应温度过高容易产生杂质导致收率低下，且环合后的水解需要高温回流，使产物杂质增多，纯度降低。反应式如下：
美国雅培制药以2,4,5-三氟苯甲酸为起始物料，反应步骤长且氯化亚砜的回流反应对反应釜要求苛刻，氯代时多个位点氯代会引入杂质且无提纯方法，使产品的收率、纯度低。反应式如下：
发明内容
发明人通过反复实验、不断摸索，找到了一种工艺流程简短、操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、更适合于工业化大生产的德拉沙星的制备方法。
1)起始物料2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中发生乙氧亚甲基化反应，然后与3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶发生取代反应，在碱性条件下发生环化、再与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐对接、最后与异丁酸酐酯化生成中间体I；
2)所得中间体I在有机溶剂中与N-氯代丁二酰亚胺发生氯代得中间体Ⅱ；
3)中间体Ⅱ经水解酸化得德拉沙星。
反应式如下式所示：
其中，步骤1中，
乙氧亚甲基化反应的反应温度为60～140℃，优选120～140℃；
优选乙氧亚甲基化反应结束后经蒸除溶剂后再进行后续反应；
步骤1中，取代反应所用的溶剂为有机溶剂；该有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环的一种或几种的混合溶剂，优选N-甲基吡咯烷酮；
步骤1中的环化反应的活化剂为氯化锂、氯化铝、氯化锌、氯化锡、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑一种或几种的混合；优选为氯化锂。
步骤1中，对接时用到缚酸剂，其选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、DBU中的一种或几种，优选DBU。
步骤2中，氯代反应的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、一种或几种的混合溶剂，优选乙酸乙酯。
步骤3中，水解时采用碱金属氢氧化物；所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钾；水解时的温度为10～70℃，优选50～60℃。
本发明与现有技术相比具有如下显著优势：
1、以2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯起始物料，原料易购、价格便宜，极大地降低了生产成本；整个路线操作简单，劳动强度降低，易于工业化生产。
2、乙氧亚甲基化反应溶剂的蒸除可以避免4-氧代苯并吡喃杂质的生成，且后续的取代、环化、对接都可以在同一溶剂中进行，溶剂种类单一，无需繁琐的后处理。
3、氯代反应摸索了提纯方法，使5位氯代物杂质减少，产品的纯度和收率提高。
4、水解反应条件温和，避免了氧化杂质的产生，并摸索了析晶工艺，使固体析晶均匀，解决了料液粘稠易缠反应釜搅拌和结块易堵塞底阀的问题。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1德拉沙星中间体I的制备
向250mL反应瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(20.0g，0.081mol)，原甲酸三乙酯(21.6mL，0.130mol)、乙酸酐(32.5mL，0.344mol)，开搅拌，开加热，将料液升温至120℃反应4.0h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得油状液体。加入N-甲基吡咯烷酮70mL使油状液体全部溶解，加入3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶(13.8g，0.095mol)，将料液升温至50℃，保温搅拌1.5h。后加入无水氯化锂(6.12g，0.146mol)，三乙胺(8.20g，0.081mol)，控制温度35℃反应2.0h，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(8.45g，0.077mol)，三乙胺(23.99g，0.176mol)，控温35℃反应2.5h。反应完毕，转入500mL反应瓶加入25mL乙酸乙酯，缓慢流加145mL10％柠檬酸溶液。流加完毕，控温20℃搅拌析晶4.0h，析晶结束，抽滤，收集滤饼放 入烘箱60℃真空干燥，得25.12g中间体I，收率61.29％。
实施例2德拉沙星中间体I的制备
向250mL反应瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(20.0g，0.081mol)，原甲酸三乙酯(21.6mL，0.130mol)、乙酸酐(32.5mL，0.344mol)，开搅拌，开加热，将料液升温至120℃反应4.0h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得油状液体。加入N-甲基吡咯烷酮70mL使油状液体全部溶解，加入3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶(13.8g，0.095mol)，将料液升温至50℃，保温搅拌1.5h。后加入氯化锌(19.90g，0.146mol)，流加DBU(11.37g，0.075mol)，控制温度35℃反应2.0h，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(8.45g，0.077mol)，缓慢流加DBU(26.82g，0.176mol)，控温35℃反应2.5h。反应完毕，转入500mL反应瓶加入25mL乙酸乙酯，缓慢流加145mL10％柠檬酸溶液。流加完毕，控温20℃搅拌析晶4.0h，析晶结束，抽滤，收集滤饼放入烘箱60℃真空干燥，得32.57g中间体I，收率79.47％。
实施例3德拉沙星中间体I的制备
向250mL反应瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(20.0g，0.081mol)，原甲酸三乙酯(21.6mL，0.130mol)、乙酸酐(32.5mL，0.344mol)，开搅拌，开加热，将料液升温至120℃反应4.0h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得油状液体。加入N-甲基吡咯烷酮70mL使油状液体全部溶解，加入3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶(13.8g，0.095mol)，将料液升温至50℃，保温搅拌1.5h。后加入无水氯化锂(6.12g，0.146mol)，流加DBU(11.37g，0.075mol)，控制温度35℃反应2.0h，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(8.45g，0.077mol)，缓慢流加DBU(26.82g，0.176mol)，控温35℃反应2.5h。反应完毕，转入500mL反应瓶加入25mL乙酸乙酯，缓慢流加145mL10％柠檬酸溶液。流加完毕，控温20℃搅拌析晶4.0h，析晶结束，抽滤，收集滤饼放入烘箱60℃真空干燥，得37.26g中间体I，收率90.92％。
实施例4德拉沙星中间体I的制备
向250mL反应瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(20.0g，0.081mol)，原甲酸三乙酯(21.6mL，0.130mol)、乙酸酐(32.5mL，0.344mol)，开搅拌，开加热，将料液升温至130℃反应4.0h。反应完毕，减压蒸除溶剂，得油状液体。加入N-甲基吡咯烷酮70mL使油状液体全部溶解，加入3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶(13.8g，0.095mol)，将料液升温至50℃，保温搅拌1.5h。后加入无水氯化锂(6.12g，0.146mol)，流加DBU(11.37g，0.075mol)，控制温度35℃反应2.0h，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(8.45g，0.077mol)，缓慢流加DBU(26.82g，0.176mol)，控温35℃反应2.5h。反应完毕，转入500mL反应瓶加入25mL乙酸乙酯，缓慢流加145mL10％柠檬酸溶液。流加完毕，控温20℃搅拌析晶4.0h，析晶结 束，抽滤，收集滤饼放入烘箱60℃真空干燥，得38.35g中间体I，收率93.58％。
实施例5德拉沙星中间体II的制备
向500mL反应瓶中加入中间体I(15.0g，0.030mol)、乙酸乙酯85mL、乙酸甲酯85mL、N-氯代丁二酰亚胺(4.75g，0.035mol)、1％硫酸溶液(3.40g，0.0003mol)。开加热，将料液升温至35℃，保温反应8h。反应完毕，关加热，分别用85mL饱和碳酸氢钠溶液，85mL饱和氯化钠溶液，洗涤。分液，有机相减压蒸馏。蒸馏完毕，加入15mL二氯甲烷，加热搅拌使油状物全部溶解。后控温0℃搅拌析晶8h。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得12.17g中间体II，收率75.95％。
实施例6德拉沙星中间体II的制备
向500mL反应瓶中加入中间体I(15.0g，0.030mol)、乙酸乙酯85mL、乙酸甲酯85mL、N-氯代丁二酰亚胺(4.75g，0.035mol)、1％硫酸溶液(3.40g，0.0003mol)。开加热，将料液升温至35℃，保温反应8h。反应完毕，关加热，分别用85mL饱和碳酸氢钠溶液，85mL饱和氯化钠溶液，洗涤。分液，有机相减压蒸馏。蒸馏完毕，加入15mL氯仿，加热搅拌使油状物全部溶解。后控温0℃搅拌析晶8h。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得12.91g中间体II，收率80.57％。
实施例7德拉沙星中间体II的制备
向500mL反应瓶中加入中间体I(15.0g，0.030mol)、乙酸乙酯85mL、乙酸甲酯85mL、N-氯代丁二酰亚胺(4.75g，0.035mol)、1％硫酸溶液(3.40g，0.0003mol)。开加热，将料液升温至35℃，保温反应8h。反应完毕，关加热，分别用85mL饱和碳酸氢钠溶液，85mL饱和氯化钠溶液，洗涤。分液，有机相减压蒸馏。蒸馏完毕，加入15mL氯仿、15mL异丙醇，加热搅拌使油状物全部溶解。后控温0℃搅拌析晶8h。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得14.17g中间体II，收率88.43％。
实施例8德拉沙星中间体II的制备
向500mL反应瓶中加入中间体I(15.0g，0.030mol)、乙酸乙酯170mL、N-氯代丁二酰亚胺(4.75g，0.035mol)、1％硫酸溶液(3.40g，0.0003mol)。开加热，将料液升温至35℃，保温反应8h。反应完毕，关加热，分别用85mL饱和碳酸氢钠溶液，85mL饱和氯化钠溶液，洗涤。分液，有机相减压蒸馏。蒸馏完毕，加入30mL异丙醇，加热搅拌使油状物全部溶解。后控温0℃搅拌析晶8h。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得14.32g中间体II，收率89.37％。
实施例9德拉沙星的制备
向1L反应瓶中加入150mL纯化水，开搅拌，加入氢氧化钠(4.28g，0.107mol)，固体全部溶解加入85mL异丙醇、中间体II(14.0g，0.026mol)。控温55℃，保温反应1.5h。反应完毕，加入380mL纯化水，流加12％醋酸溶液调PH为6，流加完毕，控温10℃搅拌析晶2.5小时。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得8.97g德拉沙星，纯度99.277％，氧化杂质0.499％，5位氯代杂质0.054％。收率78.34％。
实施例10德拉沙星的制备
向1L反应瓶中加入150mL纯化水，开搅拌，加入氢氧化钾(6.0g，0.107mol)，固体全部溶解加入85mL异丙醇、中间体II(14.0g，0.026mol)。控温55℃，保温反应1.5h。反应完毕，加入380mL纯化水，流加12％醋酸溶液调PH为6，流加完毕，控温10℃搅拌析晶2.5小时。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得10.32g德拉沙星，纯度99.597％，氧化杂质0.269％，5位氯代杂质0.020％。收率90.13％。
实施例11德拉沙星的制备
向1L反应瓶中加入150mL纯化水，开搅拌，加入氢氧化钾(6.0g，0.107mol)，固体全部溶解加入85mL异丙醇、中间体II(14.0g，0.026mol)。控温55℃，保温反应1.5h。反应完毕，加入300mL纯化水，流加12％醋酸溶液调PH为6，流加完毕，控温10℃搅拌析晶2.5小时。析晶结束，抽滤，滤饼60℃真空干燥，得9.51g德拉沙星，纯度99.530％，氧化杂质0.285％，5位氯代杂质0.016％。收率83.05％。
Claims (12)
1.一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）起始物料2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯在乙酸酐中发生乙氧亚甲基化反应，然后与3,5-二氟-2,6-二氨基吡啶发生取代反应，在碱性条件下发生环化、再与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐对接、最后与异丁酸酐酯化生成中间体I；
2）所得中间体I在有机溶剂中与N-氯代丁二酰亚胺发生氯代得中间体Ⅱ；
3）中间体Ⅱ经水解酸化得德拉沙星；
其中，步骤1）中乙氧亚甲基化反应结束后经蒸除溶剂后再进行后续反应；取代反应所用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮；取代、环化、对接都在同一溶剂中进行；对接时用到缚酸剂为DBU；
1）、2）、3）反应结束后都有搅拌析晶。
2.如权利要求1所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤1中，乙氧亚甲基化反应的反应温度为60～140℃。
3.如权利要求1所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤1中，乙氧亚甲基化反应的反应温度为120～140℃。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤1中的环化反应的活化剂为氯化锂、氯化铝、 氯化锌、氯化锡、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑一种或几种的混合。
5.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤1中的环化反应的活化剂为氯化锂。
6.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤2中，氯代反应的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮中的一种或几种的混合。
7.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤2中，氯代反应的溶剂为乙酸乙酯。
8.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤3中，水解时采用碱金属氢氧化物。
9.如权利要求8所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。
10.如权利要求8所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
11.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤3中，水解时的温度为10～70℃。
12.如权利要求1-3任一权利要求所述的一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，步骤3中，水解时的温度为50～60℃。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
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| 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹酸羧酸合成工艺研究;陈再新等;《精细与专用化学品》;20120630;第20卷(第6期);39-42 * |
| Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing;Anthony R. Haight, et al;《Organic Process Research & Development》;20060623;第10卷(第4期);751-756 * |
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