CN102850376B

CN102850376B - 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法

Info

Publication number: CN102850376B
Application number: CN 201210200823
Authority: CN
Inventors: 俞永平; 俞玩玩; 吴政杰
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2012-06-18
Filing date: 2012-06-18
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2032-06-18
Also published as: WO2013189117A1; CN102850376A

Abstract

本发明提供一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法，采用S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，与碱在有机溶剂或水或有机溶剂与水混合溶剂反应得到相应的羧酸盐，水解后直接蒸去溶剂，以羧酸盐的形式直接加入N-甲基哌嗪，经过缩哌反应即得左旋氧氟沙星或氧氟沙星。本发明操作简捷，无需经过水解后再调酸的工序，降低反应成本，生产周期短、污染小、原料利用率高、经济简便、且得到的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的收率及纯度高。

Description

一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及氟喹诺酮类药物的合成方法，具体地说涉及一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法。

背景技术

左旋氧氟沙星（Levofloxacin），化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，是由日本第一制药株式会社开发成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药物，结构式如下：

左旋氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，为半水合物，在水中的溶解度为氧氟沙星的十倍。左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。其抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用则较差。

氧氟沙星（Ofloxacin），化学名为9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸，是一种人工合成、广谱抗菌的氟喹诺酮类药物。它合成于1982年，具有口服易吸收且快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广等优点。氧氟沙星为高效广谱抗菌药，对格兰氏阳性菌（包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内）和格兰氏阴性菌（包括绿脓杆菌）均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。结构式如下：

左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成工艺在过去的几十年中在不断的改进提高。左旋氧氟沙星及氧氟沙星合成中最后两步，即水解及N-甲基哌嗪的取代，在过去几十年里也有许多不同的方法。主要包括以下几种思路及方法：

1、酸水解：采用盐酸、冰乙酸、硫酸等酸来水解S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯成羧酸，得到上述羧酸产物反与N-甲基哌嗪进行取代反应得到目标分子。此方法在第一步水解反应里最常见，如专利WO2006048889、US4777253、CN101519361及文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(12), 4907 – 4913. 和Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1987, 35(5), 1896 – 1902。存在的不足是，需要用到大量的冰乙酸和硫酸作为溶剂及试剂，该方法成本高污染大。

2、碱水解：采用氢氧化钾、氢氧化钠等碱来水解S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯成羧酸盐，再用盐酸、硫酸或冰乙酸调pH至酸性，使其成为S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸再投入第二步缩哌反应中。此方法在水解反应中也应用的比较多，如专利CN10659669、类似结构的WO2009035684及文献Journal of Medicinal Chemistr., 1987, 30(12), 2283 – 2286. 和Tetrahedron, 2010, (66), 6565 – 6568.等。它们的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，使羧酸盐再次转化成为羧酸再投入缩哌反应。这些方法虽然可以避免以冰乙酸作为溶剂，但是在后处理中采用酸回调pH至酸性生成游离的羧酸，再抽滤得到羧酸的步骤。

3、复合酶水解：采用复合酶来完成羧酸酯的水解，确实如中国专利CN101974578中所述的，条件温和，不需要高温来水解，减少三废的排放。但是存在低产率及低效率问题。

4、N-甲基哌嗪取代反应（文中简称缩哌反应）：缩哌反应中目前报导采用S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸为原料，与过量的N-甲基哌嗪反应，此反应的缺点是取代反应过程中生成的氢氟酸与N-甲基哌嗪成盐，使N-甲基哌嗪回收率降低，缩哌反应中也有报道以游离羧酸为原料采用碱或催化剂如中国专利CN101514208等，但上述方法均采用水解成酸的原料进行进一步的缩哌反应。缩哌反应，主要采用的有机溶剂有：DMSO （如，文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(12), 4907 – 4913.等），吡啶（如，专利WO2006048889、CN1357547等），正丁醇（如，专利WO2006030452等），以及水当溶剂的（如，专利CN101880288和CN10154208等）；

除此之外，也有不同于常规左旋氧氟沙星及氧氟沙星合成的方法，如，Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1986, 34(10), 4098 – 4102. 等。这篇文献报道了，采用N-甲基哌嗪取代后，再环合，最后水解的思路，也为左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成提供了不同的思路。

发明内容

本发明的目的是针对左旋氧氟沙星及氧氟沙星合成的最后两步（水解、N-甲基哌嗪取代）现有技术所存在的缺陷，提供一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法，此方法是一种更加简捷、经济、高效的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法，原料利用率高，收率及纯度高，简化了原有步骤，缩短了反应周期，便于工业化生产。

为了达到上述要求，本发明是采用S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，经过碱1完成水解，不经过酸调pH，直接浓缩一定量或者全部溶剂后，再加入N-甲基哌嗪、有机溶剂2或水或其混合溶剂，完成缩哌反应，最终后处理得到左旋氧氟沙星或氧氟沙星成品。具体通过以下技术方案来实现：

（1）采用原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、碱1、有机溶剂1或水或其混合溶剂，在温度为30–90 ℃的条件下水解 2–8小时，在水解过程中尽量除去反应产生的醇，待水解完全，减压蒸去部分或者全部溶剂。

（2）将上述制备的S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐，或其溶液，再加入有机溶剂2或水或其混合溶剂，加入N-甲基哌嗪，在温度为80–140℃下经过8–16小时的缩哌反应，待反应结束，减压回收溶剂及N-甲基哌嗪，将浓缩后的左旋氧氟沙星粗品或氧氟沙星粗品，用有机溶剂3和水将其溶解，再经过用酸1调pH至1.0–5.0，过滤、萃取、洗涤等步骤，然后用碱2调pH至6.0–7.5，再萃取、洗涤、浓缩等步骤，最后将浓缩得到的固体用有机溶剂4重结晶，母液进一步浓缩后经柱分离或重结晶后，合并固体、干燥后，得到左旋氧氟沙星（反应式一）或氧氟沙星成品（反应式二）。

其中S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯的结构式为

，9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯的结构式为

，其中R’优选为烷基、环烷基，进一步优选为C_1－6烷基，C_3-12环烷基，进一步优选为甲基、乙基。

S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐，优选为钠盐、钾盐、钙盐或钡盐。

步骤(1)中所述的S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和碱1的摩尔比为1:1–2；S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂1或水或混合溶剂的质量比为1:1–6，进一步优选为1:1。

步骤(2)中所述的S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐和有机溶剂2或水或混合溶剂的质量比为 1:0–2，和N-甲基哌嗪的质量比为 1:1–6。

反应过程中所述的有机溶剂1为四氢呋喃或乙腈；有机溶剂2为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇；有机溶剂3为氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂4为甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶剂。

反应过程中所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氢氧化钡；碱2为氢氧化钠或氢氧化钾；酸1为盐酸或冰乙酸或硫酸或氢氟酸。

本发明以S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，一步法经过水解、缩哌反应得到左旋氧氟沙星成品，酯水解结束后无需经过调pH至酸的步骤，不经分离纯化，直接进行缩哌反应。水解反应过程中尽量除去生成的醇，待水解结束，回收全部或部分溶剂后，直接加入N-甲基哌嗪和有机溶剂2或者水或者混合溶剂，进行缩哌反应，再后处理得到左旋氧氟沙星成品。

按照本发明提供的左旋氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法，具有以下的优势：

1、本发明可以通过反应过程中除去生成醇的方式进行碱性水解，避免目前普遍采用的硫酸，醋酸水解产生污染，水解结束后，不采用酸调pH至酸性得到游离酸的步骤，直接采用羧酸盐的形式进行缩哌反应中。简化反应不仅大大缩短了反应周期，降低了试剂消耗，同时提高了反应收率及纯度。最后经过有机溶剂4重结晶即可得到高纯度（达到99.5%以上）、良好性状的左旋氧氟沙星及氧氟沙星终产品。

2、本发明由于采用了S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐的形式参与到N-甲基哌嗪的取代反应中，它不仅是反应物同时也是捕酸剂，使得反应无需任何碱，并且羧酸盐的形式反应，也使得N-甲基哌嗪及其他溶剂的投料量都有所降低，随之降低了合成成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的描述，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、30克四氢呋喃、30克水和 4.3克氢氧化钠，在60℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约5小时。待水解完全，蒸出剩余溶剂，然后往三口反应瓶中直接再加入40克N-甲基哌嗪，70克DMSO，升温90 ℃反应约10小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪和DMSO，将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后再次结晶，合并固体，冷的甲醇漂洗，得到左旋氧氟沙星成品33克，产率：89.7%。化合物通过核磁共振氢谱、高分辨质谱、熔点确证结构，采用高效液相色谱、滴定等分析产品质量。 mp:224 – 225 ℃（文献值：224 – 226 ℃）; ¹H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.60 – 4.55 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 2H), 3.46 – 3.36 (m, 4H), 2.62 – 2.50 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H).; HRMS ( ESI ): m/z calcd for C₁₈H₂₀FN₃O₄ (M)+: 361.1438. Found: 361.1439。

实施例2

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、60克乙腈和 6.5克氢氧化钾，在50℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇。待水解完全，往三口反应瓶中直接再加入50克N-甲基哌嗪，升温至回流反应约16小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪。将残留的左旋氧氟沙星粗品，用乙酸乙酯和水将其溶解，洗涤。经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后再次结晶，合并固体，冷的甲醇漂洗，得到左旋氧氟沙星成品32.9克，产率：89.8%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例1得到的产品相同，为左旋氧氟沙星成品。

实施例3

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、40克乙腈、20克水和 4.7克氢氧化钠，在80℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约2小时。待水解完全，往三口反应瓶中直接再加入40克N-甲基哌嗪，升温至回流反应约15小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪。将残留的左旋氧氟沙星粗品，将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后经柱分离，合并产物，冷的甲醇漂洗，得到左旋氧氟沙星成品34.5克，产率：94.1%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例1得到的产品相同，为左旋氧氟沙星成品。

实施例4

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、30克水、30克乙腈和 6.0克氢氧化钾，在55℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇及乙腈，反应进行约6小时。待水解完全，往三口反应瓶中直接再加入50克DMSO和30克N-甲基哌嗪，升温至回流反应约12小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪和DMSO。将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后柱分离，合并固体，冷的甲醇漂洗，得到左旋氧氟沙星成品33.7克，产率：92%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例1得到的产品相同，为左旋氧氟沙星成品。

实施例5

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、150克水和 6克氢氧化钾，在70℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约4小时。待水解完全，往三口反应瓶中再加入40克N-甲基哌嗪，升温至回流。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪，将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后再次结晶，合并固体，得到左旋氧氟沙星成品33克，产率：90%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例1得到的产品相同，为左旋氧氟沙星成品。

实施例6

分别称取30克原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、100克水、和 4.7克氢氧化钠，在90℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约3小时。待水解完全，往三口反应瓶中再加入35克N-甲基哌嗪，升温至回流反应约16小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪。将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩经柱分离，合并固体，得到左旋氧氟沙星成品33.8克，产率：92.1%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例1得到的产品相同，为左旋氧氟沙星成品。

实施例7

分别称取30克原料9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、30克乙腈、30克水和 4.7克氢氧化钠，在75℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约4小时。待水解完全，蒸干溶剂，然后往三口反应瓶中直接再加入40克N-甲基哌嗪、40克DMSO，升温至回流反应约12小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪及DMSO。将残留的左旋氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后经柱分离，合并固体，得到氧氟沙星成品33.4克，产率：91%。化合物通过高分辨质谱、熔点测定、核磁共振氢谱确证结构，采用高效液相色谱、滴定等分析产品质量。纯度为：99.5%，mp:254 – 256 ℃（文献值：250 – 257℃）; ¹H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 15.03 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.55 (m, 1H), 4.48 – 4.46 (m, 1H), 4.39 – 4.37 (m, 1H), 3.45 – 3.43 (m, 2H), 3.39 – 3.37 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H).; HRMS ( ESI ): m/z calcd for C₁₈H₂₀FN₃O₄ (M)+: 361.1438. Found: 361.1441。

实施例8

分别称取30克原料9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、30克四氢呋喃、30克水和 6.0克氢氧化钾，在60℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇及四氢呋喃，反应进行约5小时。待水解完全，蒸出剩余溶剂，然后往三口反应瓶中直接再加入40克N-甲基哌嗪，40克DMSO，升温至回流反应约12小时。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪及溶剂。将残留的氧氟沙星粗品，用氯仿和水将其溶解，经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后重结晶，合并固体，得到氧氟沙星成品30.4克，产率：83%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例10得到的产品相同，为氧氟沙星成品。

实施例9

分别称取30克原料9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、150克水和 6.0克氢氧化钾，在70℃ 保温反应，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应进行约4小时。待水解完全，往三口反应瓶中直接再加入40克N-甲基哌嗪，升温至回流反应至原料消失。待N-甲基哌嗪取代完全，减压回收N-甲基哌嗪。经过酸、碱PH值调节，通过萃取、洗涤、浓缩等步骤。最后将浓缩得到的固体用甲醇重结晶，抽滤，母液浓缩后经柱分离，合并固体，得到氧氟沙星成品32.4克，产率：88.3%。化合物通过测定熔点，高分辨质谱测定分子量，以及核磁共振氢谱确证产物与实施例10得到的产品相同，为氧氟沙星成品。

实施例10

分别称取30g原料9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯,冰醋酸100g,浓硫酸10g,投入三颈烧瓶，110℃条件下回流搅拌,保温6小时，搅拌冷却至室温，搅拌冷冻至0℃以下，静置5小时以上，过滤，大量水漂洗，得白色固体，烘干得氧氟羧酸26.2g,收率96%。投26.2g羧酸，100gDMSO，50gN-甲基哌嗪至三颈烧瓶，90℃条件下搅拌反应6小时，减压回收至干，加水150g,片碱5g，搅拌溶解至澄清，过滤，母液调PH值至7，大量固体析出，过滤，得氧氟沙星粗品。把该粗品投入三颈烧瓶，再投入水150g，冰醋酸8g,搅拌溶解，过滤，母液调PH值至7，大量固体析出，过滤，得氧氟沙星粗品，把该粗品投入三颈烧瓶，再投入药用酒精100g,搅拌回流2小时，冷却，过滤得固体，烘干得氧氟沙星精品27g,收率80%。两步合计收率77%。

实施例11

分别称取30g原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯，冰醋酸100g，浓硫酸10g,投入三瓶烧瓶，110℃条件下回流搅拌,保温6小时，搅拌冷却至室温，搅拌冷冻至0℃以下，静置5小时以上，过滤，大量水漂洗，得白色固体，烘干，得左氟羧酸26.2g,收率96%。投26.2g羧酸，100g水，50gN-甲基哌嗪及4.5克氢氧化钠于三颈烧瓶。90℃条件下，搅拌反应结束，减压回收至干，加水100g, 室温搅拌溶解，过滤，母液调PH值至7，大量氯仿萃取，回收氯仿至干，得左氟沙星粗品，加100g95%药用酒精重结晶，过滤，母液浓缩后再结晶，得左氟沙星29.6g, 两步收率合计80.5%。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，对本发明及其中的实施例做各种补充或修改或采用类似方式替代，这些等价形式均落于本申请权利要求书所定义的范围。此外在本发明提及的所有专利、文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考。

Claims

1.一种左旋氧氟沙星的一步合成方法，采用S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，其特征在于：通过以下步骤实现：

(1)、制备S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐：采用原料S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、碱1、有机溶剂1或水或其混合溶剂，水解反应，得到羧酸盐；所述S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和碱1的摩尔比为1:1–2，S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂1或水或混合溶剂的质量比为1:1–6；在温度为30–90 ℃的条件下水解 2–8小时；

(2)、制备左旋氧氟沙星：采用上述制备的S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或其溶液，再加入有机溶剂2或水或水与有机溶剂2的混合溶剂，加入N-甲基哌嗪进行反应，反应温度为80–140 ℃，反应时间8–16小时，待反应结束，减压回收溶剂及N-甲基哌嗪，将浓缩后的左旋氧氟沙星粗品，用有机溶剂3和水将其溶解，再经过用酸1调pH至1.0–5.0，过滤、萃取、洗涤，然后用碱2调pH至6.0–7.5，萃取、洗涤、浓缩步骤，最后将浓缩得到的固体用有机溶剂4重结晶，母液进一步浓缩后经柱分离或重结晶后，合并固体、干燥后得到左旋氧氟沙星；所述羧酸盐和有机溶剂2或水或混合溶剂的质量比为 1:0–2，羧酸盐和N-甲基哌嗪的质量比为1:1–6；

反应式：

Figure 201210200823X100001DEST_PATH_IMAGE001

其中R’选用C_1－6烷基，C_3-12环烷基。

2.根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤（1）在水解过程中尽量除去反应产生的醇，待水解完全，减压蒸去部分或者全部溶剂。

3.根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的S-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂1或水或混合溶剂的质量比为1:1。

4.根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤（1）水解反应过程中尽量除去生成的醇，待水解结束，回收全部或部分溶剂后，直接加入N-甲基哌嗪和有机溶剂2或者水或者混合溶剂，进行缩哌反应，再后处理得到左旋氧氟沙星成品。

5.根据权利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于：反应过程中所述的有机溶剂1为四氢呋喃或乙腈；有机溶剂2为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇；有机溶剂3为氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂4为甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶剂。

6.根据权利要求1-4任一所述的左旋氧氟沙星的合成方法，其特征在于：反应过程中所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氢氧化钡；碱2为氢氧化钠或氢氧化钾；酸1为盐酸或冰乙酸或硫酸或氢氟酸。

7.一种氧氟沙星的一步合成方法，采用9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯为原料，其特征在于：通过以下步骤实现：

(1)、制备9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐：采用原料9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯、碱1、有机溶剂1或水或其混合溶剂，水解反应，得到羧酸盐；所述的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和碱1的摩尔比为1:1–2；9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂1或水或混合溶剂的质量比为 1:1–6；水解反应温度为30–90℃，反应时间2–8小时；

(2)、制备氧氟沙星：采用上述制备的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸盐或其溶液，再加入有机溶剂2或水或水与有机溶剂2的混合溶剂，加入N-甲基哌嗪进行反应，反应温度为80–140℃，8–16小时，待反应结束，减压回收溶剂及N-甲基哌嗪，将浓缩后的氧氟沙星粗品，用有机溶剂3和水将其溶解，再经过用酸1调pH至1.0–5.0，过滤、萃取、洗涤，然后用碱2调pH至6.0–7.5，萃取、洗涤、浓缩步骤，最后将浓缩得到的固体用有机溶剂4重结晶，母液进一步浓缩后经柱分离或重结晶后, 干燥后，得到氧氟沙星成品；所述羧酸盐和有机溶剂2或水或混合溶剂的质量比为 1:0–2，羧酸盐和N-甲基哌嗪的质量比为 1:1–6；

反应式：

其中R’选用C_1－6烷基，C_3-12环烷基。

8.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤（1）在水解过程中尽量除去反应产生的醇，待水解完全，减压蒸去部分或者全部溶剂。

9.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-Δ]-[1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸酯和有机溶剂1或水或混合溶剂的质量比为1:1。

10.根据权利要求7所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于：步骤（1）水解反应过程中尽量除去生成的醇，待水解结束，回收全部或部分溶剂后，直接加入N-甲基哌嗪和有机溶剂2或者水或者混合溶剂，进行缩哌反应，再后处理得到氧氟沙星成品。

11.根据权利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于：反应过程中所述的有机溶剂1为四氢呋喃或乙腈；有机溶剂2为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺或吡啶或正丁醇；有机溶剂3为氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂4为甲醇或乙醇或乙酸乙酯或其混合溶剂。

12.根据权利要求7-10任一所述的氧氟沙星的合成方法，其特征在于：反应过程中所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或氢氧化钡；碱2为氢氧化钠或氢氧化钾；酸1为盐酸或冰乙酸或硫酸或氢氟酸。