CN105198904B - 左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法 - Google Patents

左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法。本发明采用(S)‑9,10‑二氟‑3‑甲基‑7‑氧代‑2,3‑二氢‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯骈恶嗪‑6‑羧酸乙酯(或9,10‑二氟‑3‑甲基‑7‑氧代‑2,3‑二氢‑7H‑吡啶并[1,2,3‑de]‑1,4‑苯骈恶嗪‑6‑羧酸乙酯)为原料,与N‑甲基哌嗪在有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂缩哌反应得到左氧氟沙星乙酯或左氧氟沙星与左氟沙星乙酯(或氧氟沙星乙酯或氧氟沙星与氧氟沙星乙酯)的混合物;左氧氟沙星乙酯或左氧氟沙星与左氟沙星乙酯的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂以及酸性或碱性条件下水解得到左氧氟沙星(或氧氟沙星)。本发明操作简捷,降低反应成本,生产周期短,大大减少污染。而且,得到的左旋氧氟沙星以及氧氟沙星的收率及纯度高。

Description

左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法,属于制药技术领域。
背景技术
左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制药公司开发的高效、广谱、低毒的抗菌氟喹诺酮类药物,其化学名为(-)-(S)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登记号100986-85-4)。结构式如下:
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体,为半水合物,在水中的溶解度为氧氟沙星的十倍。左氧氟沙星具有卓越的体外活性,比氧氟沙星毒副作用小,安全性大以及良好的药代动力学性质,广泛应用于呼吸道感染、妇科疾病感染、皮肤和软组织感染、外科感染、胆道感染、性传播疾病以及耳鼻口腔科感染等多种细菌感染的一种口服或肠胃外用的广谱氟喹诺酮抗菌药物。本品具有广谱抗菌作用,抗菌作用强,对多数肠杆菌科细菌,如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用,但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。本品为氧氟沙星的左旋体,其体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶的活性,阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡。
氧氟沙星(Ofloxacin),其化学名为9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3,-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。结构式如下:
氧氟沙星是一种人工合成,广谱抗菌的的氟喹诺酮类药物,它合成于1982年,具有口服易吸收且快而完全,血药浓度高而持久,药物体内分布广等优点。氧氟沙星为高效广谱抗菌药,对格兰氏阳性菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内)和格兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)均有较强作用,对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。
左氧氟沙星和氧氟沙星的合成工艺在过去的几十年中在不断的改进提高,最后几步水解、N-甲基哌嗪取代有了许多不同的方法:
1、先将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯水解,得到左氧氟羧酸或氧氟羧酸,再与N-甲基哌嗪进行取代反应得到左氧氟沙星或氧氟沙星。其中水解反应又分为酸性水解和碱性水解,酸性水解如专利WO200604889、US4777253、CN101519361及文献Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1984,32(12),4907-4903.和Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1987,35(5),1896-1902。这条工艺的最大不足是,需要用到大量的冰乙酸和硫酸作为溶剂及试剂,废水较多,设备腐蚀严重,污染较大。碱性水解采用氢氧化钠、氢氧化钾等碱来水解(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯或9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯成羧酸盐,专利CN10659669、WO2009035684及文献JournalofMedicinalChemitr.,1987,30(12),2283-2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565-6568.等在水解完成后,再用酸调pH至酸性,使羧酸盐转化为羧酸再投入缩哌反应。中国专利CN102850376提到直接使用羧酸盐进行缩哌反应。碱性水解的最大不足是反应过程中会产生羟基取代等杂质,会严重影响左氧氟沙星或氧氟沙星的质量。
2、复合酶水解:采用复合酶来完成羧酸酯的水解,确实如中国专利CN101974578中所述的,条件温和,不需要高温来水解,减少三废的排放,但是存在产率较低及低效率的问题。
3、在环合之前完成N-甲基哌嗪的取代反应:Chemical&PharmaceuticalBuiietin,1986,34(10),4098-4102、中国专利CN100412075C,采用N-甲基哌嗪取代后,再环合,最后水解,这条工艺路线存在过早引入昂贵原料N-甲基哌嗪,从而工业化成本较高。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种左氧氟沙星及氧氟沙星的制备方法。本发明更加简捷、经济、高效,原料利用率高,收率和纯度高,并且本发明简化了处理步骤,缩短了生产周期,便于工业化生产。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案如下:左氧氟沙星的制备方法,采用(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯为原料,在有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂中与N-甲基哌嗪发生缩呱反应,生成左氧氟沙星乙酯或左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物;将左氧氟沙星乙酯或左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂中,且在酸1或碱1条件下发生水解反应,生成左氧氟沙星。
上述的左氧氟沙星的制备方法中,所述的有机溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,缩呱反应中,(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1:0.5-3。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,缩哌反应中,(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪的质量比为1:0.5-3.5。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,所述的缩哌反应的反应温度为70~120℃。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,所述的有机溶剂2为四氢呋喃。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,水解反应中,左氧氟沙星乙酯或左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物与有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1:1-6。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,所述的酸1为盐酸或冰乙酸或硫酸;所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,水解反应中,所述的酸1或碱1投料比为摩尔比1.5-2.5:1。
前述的左氧氟沙星的制备方法中,所述的水解反应的温度为30-90℃。
氧氟沙星的制备方法,采用9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯为原料,在有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂中与N-甲基哌嗪发生缩呱反应,生成氧氟沙星乙酯或氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物;将氧氟沙星乙酯或氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂中,且在酸1或碱1条件下发生水解反应,生成氧氟沙星。
上述的氧氟沙星的制备方法中,所述的有机溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶。
前述的氧氟沙星的制备方法中,缩呱反应中,9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1:0.5-3。
前述的氧氟沙星的制备方法中,缩哌反应中,9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪的质量比为1:0.5-3.5。
前述的氧氟沙星的制备方法中,所述的缩哌反应的反应温度为70~120℃。
前述的氧氟沙星的制备方法中,所述的有机溶剂2为四氢呋喃。
前述的氧氟沙星的制备方法中,水解反应中,氧氟沙星乙酯或氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物与有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1:1-6。
前述的氧氟沙星的制备方法中,所述的酸1为盐酸、冰乙酸或硫酸;所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾。
前述的氧氟沙星的制备方法中,水解反应中,所述的酸1或碱1投料比为摩尔比1.5-2.5:1。
前述的氧氟沙星的制备方法中,所述的水解反应的温度为30-90℃。
与现有技术相比,本发明可以提供一种更加简捷、经济、高效的左氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法,收率能达到87.9%以上,产品含量达到99.5%,提高了原料利用率、收率和纯度;更主要的是本发明总的反应步骤虽然仍然是两步反应,第二步水解反应完全可以合并在后处理中进行,生产周期缩短一半,彻底消除了水解的废水,废水量减少到1/3左右。本发明简化了处理步骤,缩短了生产周期,大大减少废水的排放,利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:左氧氟沙星的制备方法:将20克(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、25克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入30克二甲基亚砜和5克水,于115℃保温反应约9小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入50克水和30克四氢呋喃溶解,再加入氢氧化钠4.7克,升温到50℃,搅拌3小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得19.32克左氧氟沙星成品,摩尔收率80.7%。
实施例2:左氧氟沙星的制备方法:将20克(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、65克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入20克N,N-二甲基甲酰胺和10克水,于105℃保温反应约8小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入80克水溶解,再加入醋酸7.4克,升温到70℃,搅拌2小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得20.53克左氧氟沙星成品,摩尔收率85.7%。
实施例3:左氧氟沙星的制备方法:将20克(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、35克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入25克水,于90℃保温反应约12小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入50克水和30克四氢呋喃溶解,再加入浓盐酸13.1克,升温到50℃,搅拌3小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得18.76克左氧氟沙星成品,摩尔收率78.3%。
实施例4:左氧氟沙星的制备方法:将20克(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、55克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入35克吡啶和5克水,于115℃保温反应约7小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入100克水和20克四氢呋喃溶解,再加入氢氧化钾9.4克,升温到30℃,搅拌1小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得19.84克左氧氟沙星成品,摩尔收率82.8%。
实施例5:氧氟沙星的制备方法:将20克9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、30克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入30克二甲基亚砜和15克水,于115℃保温反应约9小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入50克水和30克四氢呋喃溶解,再加入氢氧化钠4.7克,升温到50℃,搅拌3小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得19.72克氧氟沙星成品,摩尔收率82.3%。
实施例6:氧氟沙星的制备方法:将20克9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、60克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入20克N,N-二甲基甲酰胺和15克水,于105℃保温反应约8小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入80克水溶解,再加入醋酸7.4克,升温到70℃,搅拌2小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得21.05克氧氟沙星成品,摩尔收率87.9%。
实施例7:氧氟沙星的制备方法:将20克9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、35克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入35克水,于90℃保温反应约12小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入50克水和30克四氢呋喃溶解,再加入浓盐酸13.1克,升温到50℃,搅拌3小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得18.56克氧氟沙星成品,摩尔收率77.5%。
实施例8:氧氟沙星的制备方法:将20克9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、55克N-甲基哌嗪投入到250毫升配有回流装置的反应瓶中,然后加入25克吡啶和5克水,于115℃保温反应约7小时,待N-甲基哌嗪取代完全,减压回收溶剂至干,加入100克水和20克四氢呋喃溶解,再加入氢氧化钾9.4克,升温到30℃,搅拌1小时,经过酸、碱pH值调节,通过萃取、洗涤、浓缩、结晶等步骤,得19.14克氧氟沙星成品,摩尔收率79.9%。

Claims (18)

1.左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:采用(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯为原料,在水或有机溶剂1与水的混合溶剂中与N-甲基哌嗪发生缩哌反应,生成左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物;将左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂中,且在酸1或碱1条件下发生水解反应,生成左氧氟沙星;
所述的有机溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶。
2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:缩哌反应中,(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与水或有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1:0.5-3。
3.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:缩哌反应中,(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪的质量比为1:0.5-3.5。
4.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的缩哌反应的反应温度为70~120℃。
5.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂2为四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:水解反应中,左氧氟沙星与左氧氟沙星乙酯的混合物与水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1:1-6。
7.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的酸1为盐酸或冰乙酸或硫酸;所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:水解反应中,所述的酸1或碱1投料比为摩尔比1.5-2.5:1;所述投料比为相对于(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯的摩尔比。
9.根据权利要求1所述的左氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的水解反应的温度为30-90℃。
10.氧氟沙星的制备方法,其特征在于:采用9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯为原料,在水或有机溶剂1与水的混合溶剂中与N-甲基哌嗪发生缩哌反应,生成氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物;将氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物再在有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂中,且在酸1或碱1条件下发生水解反应,生成氧氟沙星;
所述的有机溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或吡啶。
11.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:缩哌反应中,9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与有机溶剂1或水或有机溶剂1与水的混合溶剂的质量比是1:0.5-3。
12.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:缩哌反应中,9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯与N-甲基哌嗪的质量比为1:0.5-3.5。
13.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的缩哌反应的反应温度为70~120℃。
14.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂2为四氢呋喃。
15.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:水解反应中,氧氟沙星乙酯或氧氟沙星与氧氟沙星乙酯的混合物与有机溶剂2或水或有机溶剂2与水的混合溶剂的质量比为1:1-6。
16.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的酸1为盐酸、冰乙酸或硫酸;所述的碱1为氢氧化钠或氢氧化钾。
17.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:水解反应中,所述的酸1或碱1投料比为摩尔比1.5-2.5:1;所述投料比为相对于9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯的摩尔比。
18.根据权利要求10所述的氧氟沙星的制备方法,其特征在于:所述的水解反应的温度为30-90℃。
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