NO870126L - 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater. - Google Patents
7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater.Info
- Publication number
- NO870126L NO870126L NO870126A NO870126A NO870126L NO 870126 L NO870126 L NO 870126L NO 870126 A NO870126 A NO 870126A NO 870126 A NO870126 A NO 870126A NO 870126 L NO870126 L NO 870126L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- nitro
- formula
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- -1 methoxy, amino, methylamino, dimethylamino, phenyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 15
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 15
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZJJQCEICQARFEK-UHFFFAOYSA-N 7-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(NC2)CCC2N1C1=C(F)C=C2C(=O)C=C(C(O)=O)N(CC)C2=C1 ZJJQCEICQARFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZQWDTRNBPDEGB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 VZQWDTRNBPDEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N octane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCC ZHVULPDNOFUIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLKQFGFEEROESJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F RLKQFGFEEROESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCSAPCNEJUEIGU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl PCSAPCNEJUEIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSRDBSTUJJKANY-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 NSRDBSTUJJKANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 NMASXYCNDJMMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWQMAOINYNKMSK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(F)=CC(C(Cl)=O)=C1Cl BWQMAOINYNKMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHAROIQJHNCLE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-5-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CNC(CCCl)CN1 QYHAROIQJHNCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVVFNFFKNLMDNR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpiperazin-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1(C)CNCCN1 WVVFNFFKNLMDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQQPOLIRABXAA-UHFFFAOYSA-N 2-(5,5-dimethylpiperazin-2-yl)ethanol Chemical compound CC1(C)CNC(CCO)CN1 NDQQPOLIRABXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMTFZRJHFZPXJD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylpiperazin-2-yl)ethanol Chemical compound CC1CNC(CCO)CN1 SMTFZRJHFZPXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOQPHWCONTIQZ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 NVOQPHWCONTIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N dimethyl maleate Chemical compound COC(=O)\C=C/C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- JIVWQBJMHFWMKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl JIVWQBJMHFWMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKWMUPZAFTIBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-3-oxopiperazin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1NCC(C)NC1=O WBKWMUPZAFTIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVAVTWDOWVBESE-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,5,6-pentachloro-1,2,2,3,4,4,5,6,6-nonafluorohexane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)C(F)(F)C(F)(Cl)C(F)(F)C(F)(Cl)Cl DVAVTWDOWVBESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FHJFNKXBIVGOJH-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(N(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FHJFNKXBIVGOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATLIFHZDGFZNO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WATLIFHZDGFZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYHBWSFRMRRRT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class C12=NC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SKYHBWSFRMRRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBAZKXNBWFVTFI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(5-methyl-2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CN1CC2CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 WBAZKXNBWFVTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRZZABRVIYCNY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C2)CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ALRZZABRVIYCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=C1 HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSRCUYBEDIGCDD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)-5-fluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)C(F)=CC(CCl)=C1Cl OSRCUYBEDIGCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRHALPUVBLUHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-2-methylpiperazine Chemical compound ClCCC1(C)CNCCN1 WWRHALPUVBLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIGSIQAXWNSRH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-2-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCC1(C)CNCCN1 BRIGSIQAXWNSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical group CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRICZARLROAIDW-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutan-1-ol Chemical compound OCCCCI VRICZARLROAIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPOPHWZZLZNJB-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 AZPOPHWZZLZNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIGIVQFLCMUHK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIIGIVQFLCMUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SWLHSVRCVQLMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFPSDVJQCVHDC-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1=CC=C(F)C=C1 AMFPSDVJQCVHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLGOQGYEDZYKV-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxo-1-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 XVLGOQGYEDZYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJMPQGMWKLZEC-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1-cyclopropyl-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 UMJMPQGMWKLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHADMVHVAJVGS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F SNHADMVHVAJVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWJDQEWXENHGMW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-cyclopropyl-7,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(F)C(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KWJDQEWXENHGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCXPINQUYRSEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 AXCXPINQUYRSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBXEVUXFGPXPF-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.1]octan-4-yl)-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C2)CCC2N1C1=C(F)C=C(C(C(C(=O)O)=CN2CCF)=O)C2=C1 UQBXEVUXFGPXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 SSZUMRRPCBEXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LJYJAEQCLXAHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTNXHJWMFQBTD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CCO)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FWTNXHJWMFQBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHYEQPKGREGMS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 MSHYEQPKGREGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMHBJWRIROTJB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-8-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 UAMHBJWRIROTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RCNJBEXSAWUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBTWMDKDSUKTG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 SWBTWMDKDSUKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJHJZDQOUOWDHC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-8-nitro-4-oxo-1-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 MJHJZDQOUOWDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- IKLWKDLOEJUBQB-UHFFFAOYSA-N CN1CC2CC1CN2C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 Chemical compound CN1CC2CC1CN2C(C=1Cl)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 IKLWKDLOEJUBQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204048 Mycoplasma hominis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- NGPYZQVKGHLXAL-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]oxolan-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(COS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)CC1 NGPYZQVKGHLXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UMCIIIXCSXZJNZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl UMCIIIXCSXZJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000029182 enterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURUBBTUKJIQOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluoro-3-nitrobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 DURUBBTUKJIQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQJDECRSCNKCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 UIQJDECRSCNKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VPMAVZLWTGPNJV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methyl-3-oxopiperazin-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C)NCCNC1=O VPMAVZLWTGPNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører den nye 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og -naftyridonkarboksylsyre-derivater, fremgangsmåter til deres fremstilling, samt antibakterielle midler og f<5rtilsetningsstof f er som inneholder disse.
Det er allerede kjent at l-etyl-6-fluor-1,4-didhydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyrer (tyske patentsøk-nader 2 084 097 og 2 939 786), l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyrer (europeisk patentsøknad 49 355, tysk patentsøknad 3 142 854), 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer (japansk søknad nr. 60 032-790), 9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-10-(1-piperazinyl)-7H-pyrido^~l,2,3-de7/~l,4/benzoksazin-6-karboksylsyrer (europeisk patentsøknad 47 005) , l-ary.l-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patent-søknad 131 839) og azabicykloalkyl-chinolonkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 159 174) er antibakterielt virksomme.
Det ble funnet at de nye 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp. 1-naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel
(I)
hvori
R<1>betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy/amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
3
R betyr en rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N, 0, S,
Z betyr -(CH ) -, -CH -O-CH , -CH -S-CH -, -CH„-S-,
n betyr 1, 2 eller 3, ■ \• *
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R 5 betyr hydrogen eller metyl,
X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R^, hvori R6 betyr hydrogen, fluor, klor,
metyl eller nitro, eller også sammen med R^ kan danne en bro med struktur
-0-CH_-CH-CH^, -S-CH_-CH-CH„ eller -CH„-CH„-CH-CH_
2\3 2. \2.2 2%o
med den forholdsregel at for det tilfellet at X1 betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og R<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ med R<1>danner en bro av struktur -O-CH<^£ -Ci H-CH - i er n forskjellig fra 2 og R 3kan ikke bety resten
samt unntatt forbindelsen 7-( 2 ,5-diazabicyklo/~2 ,2 , 2_7oct-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsal-
ter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibak-teriell virkning, spesielt i det grampositive området.
De egner seg derfor som virksomme stoffer for human- og veterinærmedisinen, idet til veterinærmedisinen egnes også behandling av fisk til terapi eller forebygning av bakterielle infeksjoner.
Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvori
betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R 3 betyr en i nngsystemet med hydroksy eller metyl en- eller
flere ganger substituert rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N, 0, S,
Z betyr -(CH2)n<«->, -CH2~0-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2~S-,
n betyr 1, 2 eller 3,
r<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og
R betyr hydrogen eller metyl,
X"'" betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R^, hvori R^ betyr hydrogen, fluor, klor,
metyl eller nitro, eller også sammen med R"<*>" kan danne en bro av struktur
-O-CH -CH-CH-, -S-CH_-CH-CH,. eller
-CH2-CH2-CH-CH3
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
Foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori
R"1" betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydoksyetyl, vinyl, 2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
2
R betyr hydrogen, metyl, etyl,
3
R betyr en rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N, 0,
Z betyr"(CH2) -, -CH2-0-CH2-,
n betyr 1, 2 eller 3,
R<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
R^ betyr hydrogen eller metyl,
X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R<6>, hvori R<6>betyr hydrogen, fluor, klor,
metyl eller nitro, eller også sammen med R<1>kan danne en bro med strukturen
-0-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X<1>betyr fluor,
R<2>betyr H og A betyr CF eller N ogR<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ danner med R<1>en bro av struktur -0-CH--CH-CH-, er n forskjellig fra 2, og R<3>kan ikke be-ty resten
samt unntatt forbindelsen
7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27oct-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter
av de tilgrrunnliggende karboksylsyrer.
Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori
R<1>betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, vinyl,
metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,,
2
R betyr hydrogen, metyl, etyl,
3
R betyr en rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N, 0,
Z betyr"(CH2) -,
n betyr 1 eller 2,
R<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
5
R betyr hydrogen eller metyl,
X"<1>"betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R , hvori R<b>betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro, eller også sammen med R^" kan danne en bro av strukturen
-0-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X1 betyr fluor,
2 1
R betyr H og A betyr CF eller N, og R betyr etyl, cyklopro-C-i
pyl, fluoretyl eller vinyl, eller R danner med Rx en bro av strukturen -0-CH2-CH-CH3 er n forskjellig fra 2 og R<3>kan ikke bety resten
samt vtnntatt forbindelsene
7- (2 ,5-diazabicyklo</~2 , 2 , 27oct-2-yl) -1-ety 1-6-f luor-1, 4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre, og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori
R<1>betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydroksyetyl, vinyl, 2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,
R<3>betyr en- eller flereganger fortrinnsvis 2-ganger med metyl
substituert rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N, 0,
Z betyr -(CH2)n"~'-CH2-0-CH2~,
t
n betyr 1, 2 eller 3,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkényl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
5
R betyr hydrogen eller metyl,
X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og
fi fi
A betyr N eller C-R , hvori R betyr hydrogen, fluor, klor,
metyl eller nitro eller også sammen med R"*" kan danne en bro med strukturen
-0-CH2-CH-CH3-, -S-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X<1>betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og R<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R<6>danner sammen med R<1>en b3 ro av strukturen -0-CH9-C1H-CH er n forskjellig fra
2 og R betyr ikke resten
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori
R<1>betyr etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, vinyl, metylamino,
fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,
R 3 betyr et i ringsystemet en eller flere ganger fortrinnsvis to ganger med metyl substituert rest med formel
hvori
Y betyr R<4->N,
Z betyr"(CH2)n-f
n betyr 1 eller 2,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, evenetuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
R 5 betyr hydrogen eller metyl,
X<1>betyr fluor, klor elller nitro, og
A betyr N eller C-R^, hvoriR^ betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro, eller også sammen med R"<*>" kan danne en bro av struktur
-O-CH -CH-CH- eller -CH_-CH -CH-CH-
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
Videre ble det funnet at man får forbindelsene med formel (I) når forbindelsene med formel (II)
12 1
hvori R , R , X har de ovenfor angitte betydninger, og
2
X betyr halogen, spesielt fluor eller klor,
omsettes med azabicykloalkaner med formel (III)
hvori R 3har overnevnte betydning, eventuelt i nærvær av syre-bindingsmiddel (metode A).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I)
hvori
R 1 , R 2, A og x<l>har overnevnte betydning, og
R 3 betyr et i ringsystemet eventuelt en eller flere ganger fortrinnsvis 2-ganger med hydroksy eller metyl substituert rest med formel
hvori
Z og R 4 har overnevnte betydning,
kan også fåes idet en forbindelse med formel (IV)
hvori
2 2 1
R , R , A og X har overnevnte betydning, og
R<7>betyr en rest med formel
hvori
Z har overnevnte betydning, omsettes med forbindelse med
formel (V)
hvori
R 4har overnevnte betydning, men ikke kan bety hydrogen, og
betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod, eventuelt
i nærvær av syrebindingsmidler (metode B).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I), hvori R<4>betyr CH3-CO-CH2CH2, fåes også ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med metylvinylketon (metode C).
Anvender man ved omsetning ifølge metode A 1-cyklopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 1,4-diazabicyklo^ 3,2,l7oktan som utgangss tof f er, så kan reaksjonsforløpet gjn engis ved følge > nde formelskjerna: n v.
Anvendes ved omsetningen ifølge metode B l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27oct-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-2-chinolinkarboksylsyre og etyljodid som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvendes, ved omsetningen ifølge metode C l-cyklopropyl-7-(3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oct-3-y1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og metylvinylketon som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna:
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel (II)
er kjent og kan fremstilles etter kjente metoder. Som eksempler skal nevnes: 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 142 854),
l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 113 091),
6- klor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 420 743),
8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 420 743) ,
l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 318 145),
6,8-diklor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 420 743),
7- klor-l-cyklopropy1-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeiske patentsøknad 113 091),
6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeiske patentsøknad 113 091),
l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklorpropyl-7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-1-ety1-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-6-fluor-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyety1)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-6-f luor-1 ,,4-dihydro-l-metoksy-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-riaftyr-idin-3-karboksylsyre,
6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6,7-8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolin-karboksylsyreetylester (tysk patentsøknad 3 318 145),
8,10-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido-/~l,2,3-de7^ 1,4_7benzoksacin-6-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 47 005) ,
8,9-difluor-6,7-dihydro-5-metyl-l-okso-lH,5H-benzo/ i, j/chinolin-2-karboksylsyre,
7-klor-6-fluor-l-fenyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 153 580) ,
7-klor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri din-3-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 153 580) ,
6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 409 92 2), l-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 409 922) ,
6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-dimetylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (ty"sk patentsøknad 3 409 922) ,
7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre,
7-klor-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
6-klor-7-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 131 839),
6- klor-7-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 131 8 39),
6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780),
6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780) ,
6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780) ,
7- klor-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-3-chinolinkarboksylsyre.
De som utgangsforbindelser anvendte azabicykloalkaner med formel (III) er delvis kjent eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.Forbindelsene kan anvendes som racemater eller etter spaltning i de enantiomere som enantiomerrene azabicykloalkaner. Som eksempler skal nevnes: 1,4-diazabicyklo/~3,2,l/oktan /US-patent 3 281 423, J. Med. Chem. 20 , 1333 (1977)./ 8-mety1-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7oktan-dihydroklorid .Med. Chem. 17, 481 (1974}/,
3-metyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7oktan-dihydroklorid / J.
Med.' Chem. 17 , 481 (1974)/,
2,5-diazabicyklo^~2,2,l7heptan-dihydroklorid (J. Org. Chem.
31 , 1059 (1966)/,
2-metyl-2,5-diazabicyklO/</>~2,2,l7heptan-dihydroklorid / J. Org. Chem. 31 , 1059 (1966), J. Med. Chem. 17, 481 (1974}/,!
2- benzyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7heptan-dihydroklorid £~ J. Org. Chem. 31 , 1059 (1966}/,
5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,
8-etyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,
8-benzyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,
8-(4-nitrobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,
8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,
3- etyl-4,8-diazabicyklo/~3,2, l/oktan,
3-benzyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l?oktan,
3-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan,
2,5-diazabicyklo/ 2 > 2 , 2/oktan-dihydroklorid / J. Med. Chem. 17, 481 (1974}/,
2-metyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2, 2/oktan-dihydroklorid /~J. Med. Chem. 17, 481 (19'74)/,
2-etyl-2,5-diazabicyklo/~2,2, 2/oktan,
2-benzyl-2, 5-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan,
2- (4-aminob:enzyl)-2 ,5-diazabicyklo/ 2, 2, 2/oktan,
8-propyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,
3- isopropyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan,
2-butyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l7heptan,
2- isobutyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan,
8-(2-hydroksyetyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,
3- (2-hydroksyetyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,
2-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo/~2,2,]/heptan,
2- ( 2-hydroksyetyl) -2 , 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2/oktan,
1.4- diazabicyklo/~3,1,l7heptan,
3,9-diazabicyklo/ 3,3,l7nonan,
7-hydroksy-3,9-diazabicyklo/ 3,3,1/nonan / Chem. heterocyklisk/. sammensetning USSR 1, 195 (19651/,
7-hydroksy-9-metyl-3,9-diazabicyklo/ 3,3,l/nonan,
3- oksa-7,9-diazabicyklo/ 3,3,l7nonan,
3-oksa-9-azabicyklo/ 3,3,l/nonan,
2.5- diazabicyklo/ 3,1,Vheptan,
1,4-diazabicyklo/' 3,3,l7nonan,
2,5, 9-triazabicyklo/ 3,2,l/nonan,
7-tia-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan.
Utgangsforbindelsene med formel IV er ikke kjent. De tilsvarer forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I),
4
hvori resten R betyr hydrogen.
Utgangsforbindelsene med formel (V) er kjent. Som eksempler skal nevnes: Metyljodid, metylbromid, metylklorid, etyljodid, etylbromid, benzylbromid, benzylklorid, 4-nitrobenzylbromid, 2-kloreta-nol, 2-brometanol, 2-jodetanol, 3-brompropanol, 4-jodbutanol, kloraceton, l-klor-2-butanon, l-brom-3-butanon, allylbromid, propargylbromid. Også metylvinylketon er kjent.
Omsetningen av (II) med (III) ifølge metode A hvor diazabi-cykloalkaner (III) også kan anvendes i form av deres hydro-klorider foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-profosforsyre-trisamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler.
Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige, uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyd med alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: Trietylamin, 1,4-diaza-bicyklo/~2,2, 2/oktan (DABCO) , 1,8-d:Lazabicyklo/~5 , 4 , p_7undec-7-en (DBU) eller overskytende amin (III) •
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeides mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80
og 180°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man for 1 mol av karboksylsyren (II) 1 til 15 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelsen (III) .
Fri hydroksylgrupper kan under omsetningen beskyttes ved en egnet hydroksybeskyttelsesgruppe eksempelvis med tetrahydro-pyranylresten og igjen frigjøres etter avslutning av reak-sjonen.
Omsetningen av (IV) med (V) ifølge metode B foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dioksan, N,N-dimetylformamid, hekssametylfosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler.
Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige, uorganiske
og organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinnsvis al-kalihydroksydene, alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: Trietylamin, 1, 4-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo/ 5 , 4 , 0_7undec-7-en (DBU) .
Til aksellerering av omsetningen kan det tilsettes fasetrans-ferkatalysatorer som tetrabutylammoniumbromid, tetrabutyl-ammoniumklorid eller benzyl-trietylammoniumklorid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 20 og ca. 180°C, fortrinnsvis mellom 40 og 110°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca.
1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge forbindelsen
ifølge metode B, anvender man på 1 mol av forbindelsen (IV)
1 til 4 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av forbindelsen (V).
Omsetningen av (IV) med metylvinylketon (metode C) gjennom-føres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, glykolmonometyleter eller også blandinger av disse fortynningsmidler.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 20° og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom.l og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av forbindelse (IV) 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol metylvinylketon.
Til fremstilling av esteren ifølge oppfinnelsen omsettes tilgrunnliggende karboksylgrupper fortrinnsvis i overskytende alkohol i nærvær av sterke syrer, som svovelsyre, vannfri klor-hydrogen, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eller sure ione-utvekslere ved temperaturer på ca. 20° til 200°C, fortrinnsvis ca. 60 til 110°C. Det dannede reaksjonsvann kan også fjernes ved azeotrop destillering med kloroform, tetraklormetan, ben-zen eller toluen.
De som prodrug anvendte (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-estere fåes ved omsetning av et alkalisalt av den til*: grunnliggende karboksylsyre med 4-brommetyl- eller 4-klor-metyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylazetamid, dimetylsulfoksyd eller tetra-metylurinstoff ved temperaturer på ca. 0° til 100°C, fortrinnsvis 0° til 50°C.
Innføringen av en aminobenzylrest R<4>foregående reduksjon
av en allerede i det virksomme stoff med formel (I) innført nitrobenzylrest ved hjelp av katalytisk energisert hydrogen eller kjemisk ved reduksjon med jern eller sink.
Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte eksempelvis ved oppløs-ning av betain i overskytende vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også opp-varme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og deretter inndampe til tørrhet eller frasuge det utfelte salt. Som farmasøytisk anvendbare salter er det eksempelvis å forstå saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, etansulfonsyre, galacturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisalter av karboksylsyre ifølge oppfinnelsen fåes eksempelvis ved oppløsning av betainet i under-skuddsalkali- eller jordalkalilut, filtrering fra uoppløst betain, og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnet er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsait som sølvnitrat fåes tilsvarende sølvsalter.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan foreligge såvel som racemater som også som enantiomerrene forbindelser.
For uten de i ekseimolene oppførte forbindelser skal det som nye virksomme stoffer i detalj nevnes: 6-klor-l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l/-okt-4-yl) - 1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-7- ('1, 4-diazabicyklo/ 3,2, l7-okt-4-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(l,4-diazabicyklo/"3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl) -1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-(l,4-diazabicyklo(/~3,2 ,l7okt-4-yl) -l-etyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7- (1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-metyl-l-okso-lH,5H-benzo/~i,i/chinolin-2-karboksylsyre,
7- (1, 4-diazabicyklo/"3 , 2 , l7okto-4-yl) -6-f luo.r-1- ( 4-f luor-fenyl) -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-(5-mety1-2-okso-1,3-dioksol-4-yl-metyl)-ester,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-y1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-yl) -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8- klor-l-cykloprepyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-yl)-6-f luor-1, 4-dihyd'ro-4-okso-3-chinolinkarboksy lsyre ,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l/hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyremetylester,
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diaza-bicyklo/ 3,2,l7okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diaza-bicyklo/~3,2,l7okto-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diazabicyklo/- 3 ,2,l7okto-3-y1)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-mety1-3,8-diazabicyklo Z~3,2,l/okto-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-mety1-3,8-diaza-bicyklo/~3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6,8-difiuor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8-klor-l-cyklopropy1-7-(2,5-diazabicyklo/-2,2,l7-hept-2-yl)-7-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/ 5-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl7-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-/ 5-(2-okso-propy1)-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl73-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopuopyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-mety1-2,5-diaza-bicyklo/ 2,2,17hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(8-etyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-/ 8-(3-oksobutyl)-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl7-3-chinolinkarboksylsyre,
7- /~8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7okt-3-yl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7- ( 2 ,5-diazabicyklo/~2 ,2 , 2_7okt-2-yl) -6-f luor-1, 4 dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27okt-2-yl)-6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
8- klor-l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/-2,2,27okt-2-yl)-7-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-7- ('2 , 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2/okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6.8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2, 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,
l-cyklopropyl-7-(3,9-diazabicyklo/~3,3,l7non-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-hydroksy-3,9-diaza-bicyklo/ 3,3,l7non-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-oksa-7,9-diazabicyklo-/~3,3,l7non-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
7-(5-ally1-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(5-propargy1-2,5-diazabicyklo/ 2,2, 2_7okt-2-yl) -3-chinolinkarboksylsyre ,
Eksempel på en tablett ifølge oppfinnelsen
Hver tablett inneholder:
Lakkhylsen inneholder:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot grampositive og gramnegative kimer, spesielt mot: enterobakteriacer, fremfor alt mot også slike som er resistente overfor forskjellige anti-biotika, som f. eks. penicillin, cefalosporiner, aminoglyko-sider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virksomme stoffer i medisinen samt som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer spesielt av organisk materialer av enhver type, f. eks. poly-mere smøremidler, maling, fibre, lær, papir og tre av nærings-midler og av vann.
Oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier og bakterie lignende mikroorganismer, samt de ved disse frembringere frembragte sykdommer hindres, bedres, og/eller helbredes.
Spesielt virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet til profylaks og chemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og dyremedisinen, og som frembringes av disse frembringere.
Eksempelvis kan det behandles, og/eller hindres lokale, og/ eller systemiske sykdommer, som frembringes ved følgende frembringere eller med blandinger av de følgende frembringere: Grampositive kommer, f. eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept pneumoniae, Strept pyogenes), gramnegative kommer (Neisseria gonorrhoeae), samt gramnegative staver som enterobakteriacer, f. eks. Escherichia coli, Hemo-philus influenzae, sitrobakter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella, videre klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, serratia (Serr. marcescens), Pro-teus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri. Pr. vulgaris) , Providencia, Yresinia, samt slekten av Acinetobakter. Dessuten omfatter det antibakterielle spektrum slekten Pseudominas (Ps. aeru-ginosa, Ps. maltophilia), samt strukt anaerobe bakterier,
som f. eks. Baceteroides fragilis, representanter av slekten Peptococcus, Peptostreptococcus, samt slekten clostridium, videre mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyti-cum), samt mykobakterier, f. eks. mykobakterium tuberculosis.
Overnevnte oppramsning av frembringere er bare eksempelvis
og på ingen måte å oppfatte som begrensende. Som sykdommer som forårsakes ved de nevnte frembringere eller blandings-infeks joner, som kan hindres, bedres eller helbredes ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen, skal eksempelvis nevnes: Infeksjonssykdommer hos mennesker som eksempelvis 0titis,
Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cys-titis, Endocarditis, systeminfeksjoner, Bronchitis (akutt, kronisk), septiske infeksjoner, sykdommer av de øvre luft-veier, diffus Panbroncholitis, pulmonær emfysem, dysenteri, enteritis, leverabsesser, Urethritis, Prostatitis, Epidid-mytis, gastrointestinale infeksjoner, knokkel- og leddin-feksjoner, systisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfeksjoner, absesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbrenninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, Osteomyelitis, septisk Arthri-tis. Cholecystitis, Peritonitis med Appendicitis, Cholangitis, intraabdominal absesser, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsilitis, tyfus, Meningitis og infeksjoner av nervesystemet, Salpingitis, Endometritis, genitale infeksjoner, Pelveoperitonitis og øyeninfeksjoner.
For uten på mennesker kan bakterielle infeksjoner også behandles av andre arter. Eksempelvis skal nevnes: Svin: Coli-diarrhoe, Enterotoksemi, Sepsis, Dysenteri, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Agalaktia-syndrom, Mastitis, Drøvtyggere: (storfe, sau, geit): diarre, sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteuerellose, Mykoplasmose, Geni-tal inf eks joner ,
Hest: Bronchopneumonier, folelammelse, pueroerale oq post-puerperalé infeksjoner, Salmonellose,
Hund og katt: Bronchopneumonie, diarre, Dermatitis, Otitis, urinveisinfeksjoner, Prostatitis,
Fjærfe: (høne, kalkun, vaktel, due, oppdrettsfugler og andre):Mycoplasmose, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissykdommer, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.
Likeledes kan det behandles bakterielle sykdommer ved oppdrett og hold av nytte- og prydfisk, idet det antibakterielle spektrum utvider seg ut over de tidligere nevnte frembringere til ytterligere frembringere som eksempelvis Pasteurella, Bru-cella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynobakter-ier, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsier, Yersinia.
Farmasøytiske tilberedninger inneholder ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer, en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, idet fremgangsmåten foregår på i og for seg kjent måte.
De farmasøytiske tilberedninger kan foreligge i doseringsen-heter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler, f. eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av enkeltdoser. Doserings-enhetene kan f. eks. inneholde 1, 2, :3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som admini-streres i en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel,
en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.
Som ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer
er det å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmiddel, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes
tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, pastaer, salver, oljer, krem, lotions, pudder og sprays. Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som ('a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b), bindemidler, f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktighetsholdemidler,
f. eks. glycerol, (d) sprengmidler, f. eks. agar agar, kal-siumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsforsinkere,
f. eks. parafin og (f) resorpsjonsakselleratorer, f. eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f. eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorpsjonsmidler,
f. eks. kaolin og bentonitt, og (i) glidemidler, f. eks.
talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer.
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiseringsmiddelholdig overtrekk, hylser og kan være sammensatt således at de eventuelt forsinket avgir det eller de virksomme stoffer bare eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen,
idet som innleiringsmasse f. eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer kan foreligge eventuelt med et eller flere av de overnevnte bærestoffer også i mikroforkaps-let form.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f. eks. polyetylenglykoler, fett, f. eks. kakao-fett og høyere estere, (f. eks. C-^-alkohol med C^g-fett-
syre) eller blandinger av disse stoffer.
Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden av det eller
de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, eksempelvis dyrisk eller plantefett, voks, parafin, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.*
Pudder og sprays kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f. eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamid-pulvere eller blandinger av disse stoffer, sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f. eks. klorfluor-hydrokarboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsnings-midler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f. eks. vann, etylalkohol, isopropylal-kohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, olvivenoljer, ricinusolje, sesam-olje, glycerol, glycerolformali, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspender-ingsmidler, f. eks. etoksylerte isostearylalkoholer, poly-oksyetylensorbit- og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellu-lose, aluminiummetahydroksyd, bentonitt, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer, samt lukte- og smaksforbedrende til-setninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søt-ningsmidler f. eks. sakkarin.
Terapeutisk virksomme forbindelser skal være tilstede i de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-%' av den samlede blanding.
Den ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedning kan for uten forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer, bærestoffer eller -stoffene.
De nevnte tilberedninger kan hos mennesker og dyr anvendes enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramusku-lært, subkutant), intracisternal, intravaginal, intraperito-neal, lokal (pudder, salver, dråper) og til terapi av infeksjoner i hulrom, kroppshulen. Som egnede tilberedninger kommer det på tale injeksjonsoppløsninger, oppløsninger og suspensjoner, for den orale terapi, gele, støpningsformuleringer, emulsjoner, salver eller dråper. Til lokal terapi kan det anvendes optalmologiske og dermatologiske formuleringer,
sølv- og andre salter, øredråper, øyensalve, puddere eller oppløsninger. Ved dyr kan opptaket også foregå ved foret eller drikkevannet i egnede formuleringer. Videre kan det anvendes geleer, pulvere, puddere, tabletter, retard-tabletter, premixer, konsentrater, granulater, pellets, boli, kapsler, aerosoler, sprays, in halater hos mennekser og dyr. Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen innarbeides i andre bærematerialer, som eksempelvis kunstofeoffer (kunst-stoffkjeder til lokal terapi), kollagen eller bensement.
Generelt har det såvel i human- og også i veterinærmedisinen vist seg som fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder på ca.
0,5 til ca. 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg legemsvekt pr.
24 timer i form av flere enkeltinngivninger, for oppnåelse av det ønskede résultat. En enkeltinngivning inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 80, spesielt 3'.til 30 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av typen og legemsvekt av objektet som behandles, typen og tyngden av sykdommen, typen og tilberedningen q.g applikasjonen av legemiddelet samt tidsrommet resp. intervaller innen hvilke administrer-ingen foregår.
Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme
ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller de ovenfor anførte virksomme stoffmengder må overskrides. Fastleggelsen av den resp. nødvendige optimale dosering og applikasjonsmåte av de virksomme stoffer, kan lett} foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
De nye forbindelser kan gies i de vanlige konsentrasjoner og tilberedninger sammen med for, resp. med fortilberedningen eller ved drikkevannet. Derved kan det hindres, bedres, og/ eller helbredes en infeksjon med gramnegative eller grampositive bakterier, og derved oppnås en befordring av veksten og en forbedring av utnyttelsen av foret.
I følgende tabell er det angitt noen MHK-verdier sammenlignet til l-cyklopropyl-6-f luor-1, 4-dihydro-4-okso"-7- (1-piperazi-nyl)-3-chinolinkarboksylsyre (citrofloxacin):
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Eksempel 1 8,1 g (30 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i 60 ml acetonitril og 90 ml dimetylformamid blandes med 3,4 g (30 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,1/ okitan og 6,6 g (59 mmol) 1, 4-diazabicyklo-/ 2 , 2 , 2/oktan og oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndamper man blandingen, residuet utrøres med vann og det uopp-løste betain frasuges, (sm.p. fra ca. 258oC under spaltning). Dette oppløses varmt i 5'ml halvkonsentrert saltsyre, filtreres, blandes med 40 ml etanol og fylles med is. Det utfelte hydroklorid frasuges, vaskes med etanol og tørkes. Man „ får 5,3 g (45 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 322°C (under spaltning) . Eksempel 2
3,3 g (9,2 mmol) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7~
oktan-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (betain fra eksempel 1) og 1,8 g (4,6 mmol) enbonsyre oppvarmes i 35 ml glykolmonometyleter 4 timer under tilbakeløp. Suspensjonen avkjøles, krystallisatet frasuges, vaskes med etanol og tørkes ved 120°C i vakuum. Man får 4,7 g l-cyklopropyl-7- ( 1,4-diazabicykl/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hemienbonat av sm.p. fra 271°C (under spaltning.
Eksempel 3
Man omsetter 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre analogt eksempel 1, og får 8-klor-l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid-hydrat av sm.p. 310°C (under spaltning).
C19<H>19<C>1FN3°3' HC1 * H2° (446'3)
Eksempel 4
Man omsetter l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre analogt eksempel 1 og får l-cyklopropyl-7- (1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 275-282°C under spaltning og herav hydrokloridet av sm.p. over 310°C under spaltning (allerede fra ca. 260°C blir stoffet langsomt mørkt).
Eksempel 5
Man omsetter analogt eksempel 17-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre qg får 1-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7 okt-4-yl)-1,4-dihydro-6-nitro-3-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 30-3-307°C (under spaltning) .
Eksempel 6
Man omsetter analogt eksempel 1 7-klor-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og får l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/<->3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid av sm.p. over 30 0,°C under spaltning.
Eksempel 7
Man omsetter analogt eksempel 1 l-etyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(1,4-diaza-bicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-l-etyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 308-312°C under spaltning.
Eksempel 8
En blanding av 2,8 g (10 mmol) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido/ 1, 2 ,3-de//~l, 4_7benzoksacin-6-karboksylsyre og 1,2 g (10,7 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,l7 oktan i 25 ml dimetylsulfoksyd blandes med 2,2 g (20 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan dg oppvarmes 5 timer ved 120°C.Blandingen inndampes i vakuum, residuet utrøres i 40 ml acetonitril, det uoppløste residuet frasuges og renses ved kro-matografi på kiselgel med diklormetan/metanol/20% vandig ammoniakkoppløsning (2:4:1) som elueringsmiddel. Man iso-lerer 1,2 g fast stoff som ved oppløsningen i 8 ml halvkonsentrert saltsyre og utfelling ved 30 ml etanol overføres til hydroklorid.
Utbytte: 1,1 g 10-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido/~l,2,3-de7/~l, i?~ benzoksacin-6-karboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 355°C under spaltning (blir mørkt fra ca. 290°C).
Eksempel 9
Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl) -1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(1,4-diazabicyklo/"3,2,l7okt-4-yl)-6,8-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 310-314°C under spaltning.
Eksempel 10
2,0 g (6 mmol) 7-klor-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes^ i en blanding av 10 ml acetonitril og 25 ml dimetylformamid med 0,7 g (6 mrriod) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2_7oktan og 0,7 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,l7oktan og oppvarmes 2 timer under til-bakeløp. Deretter inndåmpes og blandes med vann. Man lar det utkrystallisere under isavkjøling, frasuges og vaskes
med vann og tørkes.
Utbytte: lg (41 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 215-232°C (under spaltning). Etter omkrystallisering fra glykolmonometyleter/etanol utgjør sm.p. 224-232°C (under spaltning)
Den hertil nødvendige 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre fåes over følgende trinn:
a) 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre
Under isavkjøling og omrøring blandes 34 ml kons. svovelsyre dråpvis med 40 ml kons. salpetersyre. I denne nitrer-ingsblanding innføres porsjonsvis 20,9 g 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre, idet temperaturen øker til 45-50oc. Deretter oppvarmes ennå i 3 timer ved 90-100°C, den til værelsestemperatur avkjølte blanding helles på 350 ml isvann, utfellingen frasuges og vaskes med vann. Det fuktige råprodukt opp-løses varmt i 30 ml metanol og oppløsningen blandes med 150 ml vann.
Utfellingen frasuges koldt, vaskes med metanol/vann og tørk-es i vakuum ved 80°C. Det fåes 21,2 g rå 2,4 diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre. Den er tilstrekkelig ren for de videre omsetninger. En prøve omkrystallisert fra toluen/petrol-eter gir krystaller av sm.p. 192°C.
b) 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoylklorid
106,6 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre oppvarmes med 250 ml tionylklorid 2 timer under tilbakeløpskoking. Det overskytende tionylklorid avdestilleres deretter ved normaltrykk og residuet fraksjoneres i.finvakuum. Ved 110-150°C/ 0,08-0,09 mbar får det over 104,7 g 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoylklorid. Ved henstand danner det seg krystaller av sm.p 35-37°C. c) (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-eddiksyreetylester
10,1 g magnesiumspon blandes i 21 ml etanol med 2,1 g tetraklormetan og etter begynnelsen av hydrogenutvikling tilsettes en blanding av 6 6,6 g malonsyredietyles.ter, 40 ml etanol og 150 ml toluen ved 50-60°C dråpvis. Man etteromrører 1 time ved denne temperatur, avkjøler til; -5 til -10°C, og tildrypper langsomt en oppløsning av 109,2 g 2,4-diklor-5-fluor-3-nitrobenzylklorid i 50 ml toluen. Deretter omrøres 1 time ved 0°C, bringes natten over til værelsestemperatur, og oppvarmes ennå 2 timer ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen blandes ved isavkjøling med en blanding av 160 ml vann og 10,4 ml kons. svovelsyre, og den organiske fase adskilles. Den vandige fase ekstraheres med toluen, og de forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes. Man får 144,5 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-malonsyre-dietylester som råprodukt. Dette oppvarmes etter tilsetning av 200 ml vann og 0,6 g 4-toluen-sulfonsyre i 3 timer under
tilbakeløp, blandingen ekstraheres med metylenklorid, eks-traktet tørkes ved natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det fåes 118 g substituert benzoyl-eddiksyre som råprodukt. Det har en for den videre omsetning tilstrekkelig renhet.
d) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre
244,8 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitrobenzoyl)-eddiksyreety1-ester oppvarmes med 166 g ortomaursyretrietylester og 185 g eddiksyreahhydrid 3 timer ved 150-16Q°C. Man inndamper i vakuum, får 270 g 2-(2,5-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester som oljeaktig residuu.
38 g av dette mellomprodukt blandes i 80 ml etanol under is-
i
avkjøling dråpvis med 5,9 g cyklbpropylamin og omrøres 1 time ved 20°C. Det utfelte produkt frasuges etter tilsetning av 100 ml vann, vaskes med etanol/I^O (1:1) og tørkes. Man får 32,8 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-cyklo-propylamino-akrylsyreetylester av sm.p. 143-146°C.
7,8 g av overnevnte forbindelse blandes i 30 ml vannfri dioksan med 3,1 g (1,8-diazabicyklo-/ 5 ,4 ,0_7undec-7-en (DBU)
og oppvarmes 4 timer ved 100°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i metylenklorid/vann. Etylen-kloridfasen adkilles, tørkes med natriumsulfat og metylenklorid avdestilleres. Det fåes 7,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-etylester som råprodukt. Etter omkrystallisering av aceto-
nitril smelter de lysebrune krystaller ved 174-175°C. Utbytte: 6 g.
35,4 g av denne ester oppvarmes i en blanding av 195 ml eddiksyre, 142 ml vann og 2 2 ml kons. svovelsyre 1,5 timer ved 150°C. Oppløsningen helles i 500 ml isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørkes i vakuum. Utbyttet 31,8 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluro-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 260-261°C.
Eksempel 11
530 mg (2 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 4 ml acetonitril og 6 ml dimetylformamid med 530 mg (2 mmol) 2-benzyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l7heptan-dihydroklorid og 880 mg (7,9 mmol) 1,4-diazabicyklo/~2,2,27oktan i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet utrøres med vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes. Det dannede råprodukt (0,8 g av sm.p. 194-205°C under spaltning) renses kromatografisk med diklormetan/metanol/17 % vandig ammoniumhydroksydoppløsning (15 0:40:1) som elueringsmiddel på 60 g kiselgel. Man får 0,57 g (66 % av det teoretiske) 7-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l/hept-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 205-214°C (under spaltning). Eksempel 12
Analogt eksempel 11 omsettes med 8-metyl-3,8-diazabicyklo-/ 3,2,l7oktan-dihydroklorid og råproduktet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Man får l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-metyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 273-278°C (under spaltning).
Eksempel 13
Man omsetter analogt eksempel 1 med 5-metyl-l,4-diazabicyklo-/~3,2,l/oktan og får l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-mety1-1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. over 300°C (under spaltning).
Det hertil anvendte 5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/-oktan fåes over følgende trinn:
a) 3-metyl-3-metoksykarbonylmetylpiperazin-2-on
Man oppløser under omrøring 160 g (1 mol) citrakonsyredi-metylester i 300 ml abs. eter, og tilsetter 66 g (1,1 mol) etylendiamin. Oppløsningen kommer etter kort tid til til-bakeløp, omrøres natten over ved værelsestemperatur. Det utfelte produkt frasuges og omkrystalliseres fra dioksan.
Utbytte: 125 g (67 % av det teoretiske)
Sm.p.: 135-145°C (fra dioksan).
b) 2-(2-hydroksyetyl)-2-metylpiperazin
Til en suspensjon av 30,4 g (0,8 mol) litiumaluminium-hydrid i 300 ml abs. tetrahydrofuran settes en varm oppløs-ning av 7 4,6 g (0,4 mol) 3-metyl-3-metoksykarbonylmety1-piperazin-2-on i 300 ml abs. dioksan. Deretter omrøres 16 timer under tilbakeløp.
Deretter avkjøles med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig vandig kalilut og igjen 30 ml vann, spaltes det overskytende LiAlH^og de organiske salter frasuges. Disse gjennomrøres grundig ennå 5 ganger med kloroform. Den organiske fase tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres.
Utbytte: 45 g (78 % av det teoretiske)
Kokepunkt: 78°C/0,05 mbar.
c) 2-(2-kloretyl)-2metylpiperazin-dihydroklorid
Til 363 g (3 mol) tionylklorid i 500 ml kloroform dryppes
under oppvarmdrng til tilbakeløp og omrøring 110 g (0,76 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-2-metylpiperazin i 600 ml kloroform. Deretter oppvarmes til avslutning av SC^-utvikling til til-bakeløp .
Det avkjøles, tildryppes 500 ml vann, den vandige fase adskilles, og kloroformfasen vaskes to ganger med 200 ml vann. Den vandige fase inndampes til tørrhet, opptas i 1 liter vann og oppvarmes med aktivkull i 30 minutter til tilbakeløp.
Man filtrerer, inndamper til tørrhet, vasker krystallene
med kald metanol, frasuger og tørker i vakuumeksikator over fosforpentoksyd.
Utbytte: 160 g (89,4 % av det teoretiske),
Sm.p.: over 300°C.
d) 5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan
Man oppløser 100 g (0,42 mol) 2-(2-kloretyl)-2-metylpipera-zin . 2HC1 i 100 ml vann og tildrypper under isavkjøling en oppløsing av 70 g (1,75 mol) natriumhydroksyd i 70 ml vann. Temperaturen holdes under 40°C. Deretter oppvarmes i 1 time ved 80°C. Oppløsningen blandes med vann for å opp-løse utskilt natriumklorid og mettes med kaliumkarbonat. Deretter ekstraheres flere ganger med kloroform, de organiske faser tørkes over kaliumkarbonat og inndampes og destilleres.
Utbytte: 45 g (85 % av det teoretiske)
Kokepunkt: 60°C/6 mbar.
Eksempel 14
3,75 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7~ okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre suspenderes i 80 ml etanol, og ved tilbakeløpstempera-tur innføres en tørr klorhydrogenstrøm. Etter avsluttet omsetning inndampes residuet, oppløses i vann, innstilles med natriumkarbonatoppløsning til pH 8, ekstraheres med diklormetan, tørkes med natriumsulfat og filtratet inndampes. Residuet omrkystalliseres fra etanol/vann. Man får 1,1 g l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7-okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester av sm.p. 196-199°C. Eksempel 15
Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl) -1 , 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6,8-difluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 329-331°C under spaltning.
Eksempel 16
Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 300-305°C under spaltning.
Eksempel 17
2,65 g (10 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes i 20 ml acetonitril og 10 ml dimetylformamid med 2,7 g (24 mmol) 1,4-diazabicyklo / 2,2,2_7oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l, 4-diazabicyklo /_ 3,2,l7oktan oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes, residuet blandes med vann (pH 7), det uoppløste krystallisat frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Man får l,4g 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-l,4-diazabicyklo/~3,2,l7-okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 255-257°C (under spaltning).
Det hertil nødvendige 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan fåes på følgende måte:
5-metyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on
Man blander 81 g (1,1 mol) 1,2-propylendiamin, 144 g (1 mol) maleinsyredimetylester og 2 50 ml abs. eter. Blandingen kommer til tilbakeløp, og avkjøles under tiden med isvann. Deretter omrøres natten over ved værelsestemperatur. Man frasuger og vasker med iskald isopropanol og tørker i luften. Moderluten inndampes og residuet omkirystalliseres fra eddik-ester.
Utbytte: 95 g (51 % av det teoretiske).
Sm.p. 102-105°C.
2-(2-hydroksyetyl)-5-metylpiperazin
Til en suspensjon av 30,4 g (0,8 mol) LiAlH^i 300 ml abs. tetrahydrofuran dryppes en oppløsning av 7 4,5 g (0,4 mol) 5-metyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on i 300 ml abs. tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes 16 timer under tilbake-løp. Deretter spaltes overskytende LiAlH^i rekkefølge med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig kalilut og 30 ml vann, de Uorganiske salter frafiltreres og de utrøres flere ganger med diklormetan. De organiske faser tørkes over K^ CO^, inndampes og destilleres.
Utbytte: 31,8 g (55,1 % av det teoretiske),
Kokepunkt:85-87°C/0,07 mbar.
2-(2-kloretyl)-5-metylpiperazin-dihydroklorid
Til 95 g (0,79 mol) tionylklorid i 125 ml metylenklorid dryppes under oppvarming til tilbakeløp 28 g (0,208 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-5-metylpiperazin i 125 ml diklormetan. Deretter omrøres 5 timer under tilbakeløp. Deretter tildryppes 200 ml vann forsiktig, og den vandige fase adskilles. Den organiske fase vaskes to ganger med vann og kasseres.
De vandige faser inndampes, opptas igjen i 200 ml vann og oppvarmes med 3 g aktivkull i 30 minutter til tilbakeløp. Det filtreres, inndampes til tørrhet, blandes med metanol, frasuges og tørkes i vakuumeksikator P^O-^q .
Utbytte: 23,5 g (48 % av det teoretiske).
2-metyl-l, 4-diazabicyklo/ 3,2, 1/ok'tan .
Man oppløser i 23,5 g (0,1 mol) 2-(2-kloretyl)-5-metylpipera-zin-dihydroklorid i 20 ml vann og tildrypper ved maksimalt 40°C 32 g (0,4 mol) 50 %-ig natronlut. Man omrører 1 time ved 75°C, avkjøler, metter med kaliumkarbonat og ekstraherer ti ganger med hver gang 50 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres .
Utbytte: 9,7 g (76,8 % av det teoretiske).
Kokepunkt: 60-65°C/0,8 mbar
Eksempel 18
Analogt eksempel 17 omsettes 8-oksa-3-aza-bicyklo/ 3,2,1/ okitan-hydroklorid, idet det fåes 1-cyklopropy 1-6-f luor-1, 4-dihydro-7-(8-oksa-3-aza-bicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 272-275°C (under spaltning)
(fra glykolmonometyleter).
Den hertil nødvendige 8-oksa-3-aza-bicyklo/ 3,2,1/oktan-hydroklorid fåes på følgende måte:
3-benzyl-8-oksa-3-azabicyklo/ 3,2,l7oktan
61,2 g (0,15 mol) 2,5-bis-(tosyloksymetyl)-tetrahydrofuran (F.H. Nezth. L.F. Wiggins. J. Chem. Soc. 155 (1948))
300 ml toluen og 54 g 0,5 mol benzylamin oppvarmes 20 timer under tilbakeløp. Man filtrerer, vasker med toluen, inndamper og destillerer.
Utbytte: 21,5 g (70,5 % av det teoretiske)
Kokepunkt: 140°C/9mbar)
8-oksa-3-azabicyklo/ 3,2,l/oktan-hydroklorid
Man oppløser 20 g (0,098 mol) 3-benzyl-8-oksa-3-azabicyklo /~3,2,l7oktan i 150 ml metanol og tilsetter 8,5 ml kons. salt syre. Man hydrolyserer på 5 g Pd-kull (10 %-ig) ved 50oC og 50 bar. Katalysatoren frasuges, oppløsningen inndampes, residuet utdrives med aceton, frafiltreres og tørkes over<P>4°10-
Utbytte: 12,5 g (83,5 % av det teoretiske),
Sm.p.: 202-204°C.
Eksempel 19
Analogt eksempel 17 omsettes 3-oksa-8-aza-bicyklo/ 3, 2, 1/ oktan-hydroklorid, idet det fåes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-okso-8-aza-bicyklo/~3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 283-284°C (under spaltning)
(fra glykolmonometyleter).
Det hertil nødvendige 3-oksa-8-aza-bicyklo/ 3,2,l/oktan fåes på følgende måte:
3-oksa-8-azabicyklo/~3,2,l7oktan-hydroklorid.
Man oppløser 22,7 g (0,104 mol) 8-benzyl-3-oksa-8-azabicyklo / 3,2,l7-oktan (J. von Braun, J. Seemann, Ber. Deutsch. Chem. Ges. 56, 1840 (1923)) i 140 ml metanol og tilsetter 9,3 ml kons. saltsyre. Deretter hydrogenerer man på 5 g Pd-kull (5 %) ved 60°C og 60 bar. Katlysatoren frasuges, oppløsning-en inndampes, residuet utdrives med aceton, frasuges og tørkes i eksikator ved P.O,n.
4 10
Utbytte: 13,7 g (88,7 % av det teoretiske).
Sm.p.: 236°C.
Eksempel 20
Analogt eksempel 17 omsettes 2 , 2-dimetyl-l,4-diazabicyklo</>3,2,l7oktan, idet det f/åes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimetyl-l, 4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 242-246°C (under spaltning).
Det hertil nødvendige 2,2-dimetyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,1/ oktan fåes på følgende måte:
5,5-dimetyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on
Man blander 80 g (0,91 mol) 1,2-diamino-2-metylpropan, 127
g (0,88 ml) maleinsyredimetylester og 200 ml abs. eter. Etter den eksoterme reaksjon omrører man ennå i 16 timer, frasuger og inndamper moderluten, og omkrystalliserer fra di-isopropyleter.
Utbytte: 154 g (87 % av det teoretiske).
Sm.p.: 76-78°C.
5,5-dimetyl-2-(2-hydroksyetyl)-piperazin
Til en suspensjon av 30,4 g (0,4 mol) LiAlH^i 300 ml tetra-hydrof ur an dryppes en varm oppløsning av 8 0 g (0,4 mol) 5,5-dimetyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on i 300 ml tetrahydrofuran. Deretter kokes 16 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling spaltes overskytende LiAlH^i rekkefølge med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig kalilut og 30 ml vann. Man frasuger de uorganiske salter, utrører de flere ganger med diklormetan, og tørker de organiske faser over kaliumkarbonat. Deretter inndampes og destilleres.
Utbytte: 31,6 g (49,9 % av det teoretiske)
Kokepunkt: 114°C/0,1 mbar.
2-(2-kloretyl)-5,5-dimetylpiperazin-dihydroklorid
20 g (0,126 mol) 5,5-dimety1-2-(2-hydroksyetyl)-piperazin i 100 ml diklormetan dryppes under tilbakeløp oppvarmet 60 g (0,5 mol) tionylklorid i 100 ml diklormetan. Deretter om-rører man ennå i 2 timer under tilbakeløp. Man hydrolyserer med 100 ml vann, adkiller den vandige fase. Den organiske fase vaskes to ganger med vann og kasseres. Den vandige fase inndampes til tørrhet, opptas i 200 ml vann og oppvarmes med 3 g aktivkull i 30 minutter under tilbakeløp. Man filtrerer, inndamper, vasker det krystallinske residuet med litt kald metanol, og tørker i eksikator over P4°]_o*Utbytte: 21 g (66,8%av det teoretiske) 2,2-dimetyl-l,4-diazabicyklo/~3,2,l7oktan
Til 20 g (0,08 mol) 2-(2-kloretyl)-5,5-dimetylpiperazin-dihydroklorid i 20 ml vann dryppes ved maksimalt 4 0°C 30 g 50 %-ig natronlut. Deretter oppvarmes ennå 1 time ved 80°C. Deretter avkjøles, mettes med kaliumkarbonat, i. ekstraheres 10 ganger med hver gang 50 ml diklormetan, tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres.
Utbytte: 7,9 g (70,5 % av det teoretiske)
Kokepunkt:65°C/4 mbar.
Eksempel 21
3,37 g (10 mmol) 6,7,8-trifluor-1-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes i 30 ml dimetylsulfoksyd med 2,7 g £24 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan og oppvarmes 2 timer på 140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i høyvakuum og residuet blandes med vann (pH 7). Deretter innstilles med halvkonsentrert saltsyre på pH 1, blandes med samme volum etanol, hydrokloridet frasuges kaldt. Etter
omkrystallisering fra vann/etanol fåes 2,5 g 6,8-difluor-1-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-7-(2-metyl-l,4-diazabicyklo /~3,2,l7-okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 325-330°C (under spaltning).
Eksempel 22
3,5 g (10 mmol) 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml.i dimetylsulfoksyd med 2,7 g (24 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/ oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,1/ oktan i 2 timer ved 140°C. Opparbeidelse foregår som i eksempel 21. Etter omkrystallisering fra vann fåes 1,1 g 6,8-difluor-1-(2,4-difluor-fenyl)-1,4-dihydro-7-(2-metyl-1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4- yl)-4-okso-3-chinolinkarbok-sylsyrehydroklorid av sm.p. 278-280°C under spaltning. Eksempel 23
Analogt eksempel 17 omsettes 2,8 g (10 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Man får 1,3 g l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2- metyl-1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 239-242°C (under spaltning) (omkrystallisert fra glykolmonometyleter).
Massespektrum: m/e 389 (M+) , 325, 276, 247, 111, 97 (98%), 69, 56 (98%) , 32 , 28 (100%) .
Claims (9)
1. 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp.-naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel I
hvori
R"<*>" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-
2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R 3 betyr en rest med fo±'mel
hvori
Y betyr R <4-> N, 0, S,
Z betyr -(CHJ -, -CH -0-CH -, -CH -S-CH„-, -CH_-S-, R5 2 n ' 2 2' 2 2' 2
n betyr 1, 2 eller 3,
R 4betyr hydrogen, eventuelt;. med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller 5-(metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og
R"<*> betyr hydrogen eller metyl,
X^" betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R <6> , hvori
R^ betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, også sammen med R" '" kan danne en bro med struktur
-O-CH -CH-CH-, -S-CH„-CH-CH eller
-CH2 -CH2 -CH-CH3
med den forholdsregel at for det tilfellet atX<1> betyr 2 1 fluor, R betyr H og A betyr CF eller N og R betyr etyl,
cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ danner med R- <1-> en bro av struktur -O-CH -CH-CH-. er n forskjellig fra 2, og R kan ikke bety resten
samt unntatt forbindelsen
7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,2/okt-2-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksochinolinkarboksylsyre,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
2. 7-{azabicykloalkyl) -chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I)
hvori
R" <*> " betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylåmino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-
metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R 3 betyr en i ringsystemet med Lydroksy eller metyl en-
eller flere ganger substituerte rester med formel
hvori
Y betyr R <4-> N, 0, S,
Z betyr -(CH )n~, -CH2 -0-CH2" , -CH2 -S-CH2" , -CH2~ S-,
n betyr 1, 2 eller 3,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-mety1-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og
R 5 betyr hydrogen eller metyl,
X1 betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R <6> , hvori
R <6> betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, eller også sammen med R"*" kan danne en bro med struktur
-0-CH_-CH-CH_, -S-CH0 -CH-CH_. eller
2 \ j 2 \ S
-CH -CH -CH-CH.
2 2 \ j
og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
3. 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I) ifølge krav 1, hvori
R <1> betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydroksyetyl, vinyl,
2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,
R betyr en rest med formel
hvori Y betyr R <4-> N, 0,
Z betyr -(CH2 )n -, -CH2 0-CH2 -,
n betyr 1, 2 eller 3,
R <4> betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
R<5> betyr hydrogen eller metyl,
X^" betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R6 , hvori.
R <6> betyr hydrogen, fluor, klor, metyl, eller nitro, eller også sammen med R kan danne en bro med sktruktur
-0-CH2 -CH-CH3 eller -CH2 -CH2 -CH-CH3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X betyr fluor, 2 1
R betyr H, og A betyr CF eller N, og R betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R6 med R <1> danner en bro av struktur -O-CH 2. -Ci H-CH j, er n forskjellig fra 2 og R 3 kan ikke bety resten
samt unntatt forbindelsene
7-(2, 5-diazabicyklo/~2,2,2/okt-2-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
4. 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I) ifølge krav 1, hvori
R <1> betyr etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, metylamino, fenyl,
4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
2
R betyr hydrogen, metyl, etyl,
R 3 betyr en rest med formel
hvori
Y betyr R <4-> N,
Z betyr" (CH^-,
n betyr 1 eller 2,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og
R^ betyr hydrogen eller metyl,
X"*" betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R <6> , hvori
R<6> betyr hydrogen, fluor, klor, eller nitro, og også sammen med R kan danne en bro med struktur
-0-CH2 -CH-CH-, eller -CH_-CH -CH-CH.
, 3 2 2 i 3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X <1> betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og Rx betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R <6> danner med R^- en bro av strukturen -O-CH -CH-CH er n forskjellig fra 2 og R ■ kan ikke bety resten
samt unntatt forbindelsen 7-(2,5-diazabicyklo/ 2,2,2/okt-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)- chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)
hvori
R"*" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-
metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
3
R betyr en rest med formel
hvori
Y betyr R <4-> N, 0, S,
Z betyr -(CH^-, -CH2 -0-CH2~ , -CH2 -S-CH2 -, -CI^ -S-,
R<5>
n betyr 1, 2 eller 3,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbénatomer, eller (5-metyl-2-okso-l, 3-dioksol-4-yl)-metyl,
R betyr hydrogen eller metyl,
X <1> betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R <6> , hvori
R betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, eller også sammen med R"1" kan danne en bro av struktur
-O-CH -CH-CH_, -S-CH -CH-CH- eller
2 \ -J 2 \ J>
-CH.-CH -CH-CH_
2 2 i 3
med den forholdsregel at for det tilfellet at X^" betyr fluor, 2 1
R betyr H og A betyr CF eller N og R betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl eller R danner med R en bro av strukturen -0-CH--CH-CH , er n forskjellig fra 2 og R <3> kan ikke bety resten
samt unntatt forbindelsen
7- (2 , 5-diazabicyklo/ 2,2,2_7okt-2-yl) -l-etyl-6-f luor-1, 4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre
og deres farmsøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt deres alkaliske-, jordalkaliske-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, karakterisert ved at forbindelser med formel(II)
hvori R <1> , R 0 , X 1 og A har overnevnte betydning, og
X betyr halogen, spesielt fluor eller klor,
omsettes evéntuelt i nærvær av syrebindemiddelet med azabicykloalkaner méd formel (III)
3
hvori ;.R har overnevnte betydning.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med den generelle formel (I)
hvori
R"*" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 3-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
r <2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-
2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R 3 betyr den i ringsystemet med hydroksy eller metyl en-
eller flere ganger substituert rest med formel
hvori
Y betyr R <4-> N, 0, S,
Z betyr -(CH^-, -CH2 0-CH2 -, -CH2~S-CH2-, -CI^-S-,
n betyr 1, 2 eller 3,
R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller ålkinyl med 4 karbonatomer eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og
R betyr hydrogen eller metyl,
X" <*> " betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R <6> , hvori
R <6> betyr hydrogen, fluor, klor metyl eller nitro, eller også sammen med R"1" kan danne en bro med struktur
-0-CH--CH-CH-, -S-CH -CH-CH- eller
-CH2 -CH2 -CH-CH3
og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, karakterisert ved forbindelser med formel(II)
12 1
hvori R , R , X og A har overnevnte betydning, ogX<2> betyr halogen, spesielt fluor eller klor, omsettes eventuelt i nærvær av syrebindemidler med azabicykloalkaner med formel (III)
3
hvori R har overnevnte betydning.
7. Fremgangsmåte,til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)
hvori
12 1
R , R , A og X har den i krav 4 angxtte betydning, og R 3betyr et i ringsystemet eventuelt med hydroksy eller
metyl substituert rest med formel
4
hvori Z og R har den i krav 4 angitte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IV)
hvori
12 1
R , R , A og X -har den i krav 5 angitte betydning, og R 7betyr en rest med formel
hvori Z har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær
av syrebindemidler med forbindelser med formel (V)
hvori
R 4 har den ovenfor angitte betydning men ikke kan bety
hydrogen,
X 3 betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med den generelle formel (I) ifølge krav 4, idet R <4> betyr CH^-CO-d^-CH.^-, ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) ifølge krav 7 med metylvinylketon.
9. Dyrefor eller dyrefortilsetninger inneholdende 7-(azabicykloalkyl) -chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I)
hvori
R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino,
dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,
R<2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-
2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R<3> betyr en i ringsystemet eventuelt med hydroksy eller metyl
en eller flere ganger substituert rest med formel hvori
Y betyr R <4-> N, 0, S,
Z betyr -(CH^-, -CH2 -0-CH2 -, -CH2 -S-CH2 -, -CI^-S-,
n betyr 1, 2 eller 3,
R <4> betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,
alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og
R betyr hydrogen eller metyl,
X <1> betyr fluor, klor eller nitro, og
A betyr N eller C-R c, hvori
R <6> betyr hydrogen, fluor, klor,, metyl eller nitro, eller også sammen med R <1> kan danne en bro av struktur
-0-CH2 -CH-CH3 -, -S-CH2 -CH-CH3 eller
-CH--CH -CH-CH
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alklali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863601567 DE3601567A1 (de) | 1986-01-21 | 1986-01-21 | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO870126D0 NO870126D0 (no) | 1987-01-13 |
NO870126L true NO870126L (no) | 1987-07-22 |
Family
ID=6292237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO870126A NO870126L (no) | 1986-01-21 | 1987-01-13 | 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0230274A3 (no) |
JP (1) | JPS62169789A (no) |
KR (1) | KR870007176A (no) |
CN (1) | CN87100354A (no) |
AU (1) | AU6746387A (no) |
DD (1) | DD265401A5 (no) |
DE (1) | DE3601567A1 (no) |
DK (1) | DK29287A (no) |
FI (1) | FI870200A (no) |
HU (1) | HUT45531A (no) |
IL (1) | IL81291A0 (no) |
NO (1) | NO870126L (no) |
PL (1) | PL263735A1 (no) |
PT (1) | PT84135A (no) |
SU (1) | SU1538897A3 (no) |
ZA (1) | ZA87380B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0251308B1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-11-22 | Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
WO1989000158A1 (en) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
US4968799A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-06 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4992546A (en) * | 1987-07-31 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives |
JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
FR2656611B1 (fr) * | 1990-01-04 | 1992-05-07 | Hoechst France | Nouvelles quinolones, leurs sels, utiles comme agents antimicrobiens, procede de preparation et leur application a titre de medicaments et compositions les renfermant. |
DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US7019142B2 (en) | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
US6184380B1 (en) | 1999-01-25 | 2001-02-06 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3281423A (en) * | 1964-02-03 | 1966-10-25 | Merck & Co Inc | 1, 3-ethanopiperazines and process |
EP0090424B1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-05-28 | Sterling Drug Inc. | New quinolone compounds and preparation thereof |
NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
CA1285279C (en) * | 1984-02-17 | 1991-06-25 | Joseph P. Sanchez | 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IN166416B (no) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1986
- 1986-01-21 DE DE19863601567 patent/DE3601567A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-01-09 AU AU67463/87A patent/AU6746387A/en not_active Abandoned
- 1987-01-13 NO NO870126A patent/NO870126L/no unknown
- 1987-01-15 SU SU874028796A patent/SU1538897A3/ru active
- 1987-01-15 EP EP87100460A patent/EP0230274A3/de not_active Withdrawn
- 1987-01-19 FI FI870200A patent/FI870200A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-19 IL IL81291A patent/IL81291A0/xx unknown
- 1987-01-19 DD DD87299333A patent/DD265401A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 PT PT84135A patent/PT84135A/pt unknown
- 1987-01-20 DK DK029287A patent/DK29287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-20 ZA ZA87380A patent/ZA87380B/xx unknown
- 1987-01-20 KR KR870000397A patent/KR870007176A/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 PL PL1987263735A patent/PL263735A1/xx unknown
- 1987-01-21 JP JP62010113A patent/JPS62169789A/ja active Pending
- 1987-01-21 HU HU87178A patent/HUT45531A/hu unknown
- 1987-01-21 CN CN198787100354A patent/CN87100354A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK29287A (da) | 1987-07-22 |
SU1538897A3 (ru) | 1990-01-23 |
CN87100354A (zh) | 1987-09-02 |
AU6746387A (en) | 1987-07-23 |
DD265401A5 (de) | 1989-03-01 |
KR870007176A (ko) | 1987-08-17 |
DE3601567A1 (de) | 1987-07-23 |
FI870200A0 (fi) | 1987-01-19 |
NO870126D0 (no) | 1987-01-13 |
DK29287D0 (da) | 1987-01-20 |
IL81291A0 (en) | 1987-08-31 |
ZA87380B (en) | 1987-09-30 |
HUT45531A (en) | 1988-07-28 |
EP0230274A2 (de) | 1987-07-29 |
EP0230274A3 (de) | 1988-03-09 |
JPS62169789A (ja) | 1987-07-25 |
PT84135A (en) | 1987-02-01 |
PL263735A1 (en) | 1988-07-21 |
FI870200A (fi) | 1987-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170404B1 (da) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinoloncarboxylsyrederivater, fremgangsmåder og mellemprodukter til deres fremstilling, lægemidler, dyrefoder, dyrefodertilsætningsmidler og forblandinger indeholdende derivaterne og anvendelse af derivaterne til fremstilling af lægemidler og som dyrefodertilsætningsmidler | |
US4908366A (en) | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
JP3046035B2 (ja) | 5―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
US4762831A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids | |
NO881121L (no) | 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater. | |
NO870126L (no) | 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater. | |
SK278605B6 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2003048890A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
NO862042L (no) | Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere. | |
US5173484A (en) | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them | |
HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
JP2788043B2 (ja) | キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類 | |
KR950007590B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
US5190955A (en) | Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids | |
JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
KR890005200B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체 | |
JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
KR100332527B1 (ko) | 피리돈카르본산유도체또는이것의염및그제조방법 | |
IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
HU209300B (en) | Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds | |
JPH01308281A (ja) | 三環式化合物、そのエステルおよびその塩 |