NO870126L - 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører den nye 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og -naftyridonkarboksylsyre-derivater, fremgangsmåter til deres fremstilling, samt antibakterielle midler og f<5rtilsetningsstof f er som inneholder disse.

Det er allerede kjent at l-etyl-6-fluor-1,4-didhydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyrer (tyske patentsøk-nader 2 084 097 og 2 939 786), l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyrer (europeisk patentsøknad 49 355, tysk patentsøknad 3 142 854), 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer (japansk søknad nr. 60 032-790), 9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-10-(1-piperazinyl)-7H-pyrido^~l,2,3-de7/~l,4/benzoksazin-6-karboksylsyrer (europeisk patentsøknad 47 005) , l-ary.l-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patent-søknad 131 839) og azabicykloalkyl-chinolonkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 159 174) er antibakterielt virksomme.

Det ble funnet at de nye 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp. 1-naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel

(I)

hvori

R<1>betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,

2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy/amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,

3

R betyr en rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N, 0, S,

Z betyr -(CH ) -, -CH -O-CH , -CH -S-CH -, -CH„-S-,

n betyr 1, 2 eller 3, ■ \• *

R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,

R 5 betyr hydrogen eller metyl,

X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og

A betyr N eller C-R^, hvori R6 betyr hydrogen, fluor, klor,

metyl eller nitro, eller også sammen med R^ kan danne en bro med struktur

-0-CH_-CH-CH^, -S-CH_-CH-CH„ eller -CH„-CH„-CH-CH_

2\3 2. \2.2 2%o

med den forholdsregel at for det tilfellet at X1 betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og R<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ med R<1>danner en bro av struktur -O-CH<^£ -Ci H-CH - i er n forskjellig fra 2 og R 3kan ikke bety resten

samt unntatt forbindelsen 7-( 2 ,5-diazabicyklo/~2 ,2 , 2_7oct-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,

og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsal-

ter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibak-teriell virkning, spesielt i det grampositive området.

De egner seg derfor som virksomme stoffer for human- og veterinærmedisinen, idet til veterinærmedisinen egnes også behandling av fisk til terapi eller forebygning av bakterielle infeksjoner.

Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)

hvori

betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,

2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,

R 3 betyr en i nngsystemet med hydroksy eller metyl en- eller

flere ganger substituert rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N, 0, S,

Z betyr -(CH2)n<«->, -CH2~0-CH2-, -CH2-S-CH2-, -CH2~S-,

n betyr 1, 2 eller 3,

r<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og

R betyr hydrogen eller metyl,

X"'" betyr fluor, klor eller nitro, og

A betyr N eller C-R^, hvori R^ betyr hydrogen, fluor, klor,

metyl eller nitro, eller også sammen med R"<*>" kan danne en bro av struktur

-O-CH -CH-CH-, -S-CH_-CH-CH,. eller

-CH2-CH2-CH-CH3

og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

Foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori

R"1" betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydoksyetyl, vinyl, 2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

2

R betyr hydrogen, metyl, etyl,

3

R betyr en rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N, 0,

Z betyr"(CH2) -, -CH2-0-CH2-,

n betyr 1, 2 eller 3,

R<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og

R^ betyr hydrogen eller metyl,

X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og

A betyr N eller C-R<6>, hvori R<6>betyr hydrogen, fluor, klor,

metyl eller nitro, eller også sammen med R<1>kan danne en bro med strukturen

-0-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3

med den forholdsregel at for det tilfellet at X<1>betyr fluor,

R<2>betyr H og A betyr CF eller N ogR<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ danner med R<1>en bro av struktur -0-CH--CH-CH-, er n forskjellig fra 2, og R<3>kan ikke be-ty resten

samt unntatt forbindelsen

7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27oct-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre,

og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter

av de tilgrrunnliggende karboksylsyrer.

Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori

R<1>betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, vinyl,

metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,,

2

R betyr hydrogen, metyl, etyl,

3

R betyr en rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N, 0,

Z betyr"(CH2) -,

n betyr 1 eller 2,

R<4>betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og

5

R betyr hydrogen eller metyl,

X"<1>"betyr fluor, klor eller nitro, og

A betyr N eller C-R , hvori R<b>betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro, eller også sammen med R^" kan danne en bro av strukturen

-0-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3

med den forholdsregel at for det tilfellet at X1 betyr fluor,

2 1

R betyr H og A betyr CF eller N, og R betyr etyl, cyklopro-C-i

pyl, fluoretyl eller vinyl, eller R danner med Rx en bro av strukturen -0-CH2-CH-CH3 er n forskjellig fra 2 og R<3>kan ikke bety resten

samt vtnntatt forbindelsene

7- (2 ,5-diazabicyklo</~2 , 2 , 27oct-2-yl) -1-ety 1-6-f luor-1, 4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre, og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

Foretrukket er også de forbindelser med formel (I) hvori

R<1>betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydroksyetyl, vinyl, 2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,

R<3>betyr en- eller flereganger fortrinnsvis 2-ganger med metyl

substituert rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N, 0,

Z betyr -(CH2)n"~'-CH2-0-CH2~,

t

n betyr 1, 2 eller 3,

R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkényl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og

5

R betyr hydrogen eller metyl,

X<1>betyr fluor, klor eller nitro, og

fi fi

A betyr N eller C-R , hvori R betyr hydrogen, fluor, klor,

metyl eller nitro eller også sammen med R"*" kan danne en bro med strukturen

-0-CH2-CH-CH3-, -S-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3

med den forholdsregel at for det tilfellet at X<1>betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og R<1>betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R<6>danner sammen med R<1>en b3 ro av strukturen -0-CH9-C1H-CH er n forskjellig fra

2 og R betyr ikke resten

og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel (I), hvori

R<1>betyr etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, vinyl, metylamino,

fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl,

R 3 betyr et i ringsystemet en eller flere ganger fortrinnsvis to ganger med metyl substituert rest med formel

hvori

Y betyr R<4->N,

Z betyr"(CH2)n-f

n betyr 1 eller 2,

R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl,

alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, evenetuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og

R 5 betyr hydrogen eller metyl,

X<1>betyr fluor, klor elller nitro, og

A betyr N eller C-R^, hvoriR^ betyr hydrogen, fluor, klor eller nitro, eller også sammen med R"<*>" kan danne en bro av struktur

-O-CH -CH-CH- eller -CH_-CH -CH-CH-

og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

Videre ble det funnet at man får forbindelsene med formel (I) når forbindelsene med formel (II)

12 1

hvori R , R , X har de ovenfor angitte betydninger, og

2

X betyr halogen, spesielt fluor eller klor,

omsettes med azabicykloalkaner med formel (III)

hvori R 3har overnevnte betydning, eventuelt i nærvær av syre-bindingsmiddel (metode A).

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I)

hvori

R 1 , R 2, A og x<l>har overnevnte betydning, og

R 3 betyr et i ringsystemet eventuelt en eller flere ganger fortrinnsvis 2-ganger med hydroksy eller metyl substituert rest med formel

hvori

Z og R 4 har overnevnte betydning,

kan også fåes idet en forbindelse med formel (IV)

hvori

2 2 1

R , R , A og X har overnevnte betydning, og

R<7>betyr en rest med formel

hvori

Z har overnevnte betydning, omsettes med forbindelse med

formel (V)

hvori

R 4har overnevnte betydning, men ikke kan bety hydrogen, og

betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod, eventuelt

i nærvær av syrebindingsmidler (metode B).

Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I), hvori R<4>betyr CH3-CO-CH2CH2, fåes også ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med metylvinylketon (metode C).

Anvender man ved omsetning ifølge metode A 1-cyklopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og 1,4-diazabicyklo^ 3,2,l7oktan som utgangss tof f er, så kan reaksjonsforløpet gjn engis ved følge > nde formelskjerna: n v.

Anvendes ved omsetningen ifølge metode B l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27oct-2-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-2-chinolinkarboksylsyre og etyljodid som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema: Anvendes, ved omsetningen ifølge metode C l-cyklopropyl-7-(3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oct-3-y1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og metylvinylketon som utgangsforbindelser, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna:

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel (II)

er kjent og kan fremstilles etter kjente metoder. Som eksempler skal nevnes: 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 142 854),

l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 113 091),

6- klor-l-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 420 743),

8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 420 743) ,

l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tyske patentsøknad 3 318 145),

6,8-diklor-l-cyklopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 420 743),

7- klor-l-cyklopropy1-1,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeiske patentsøknad 113 091),

6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeiske patentsøknad 113 091),

l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklorpropyl-7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

6,7-difluor-1-ety1-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-6-fluor-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyety1)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-6-f luor-1 ,,4-dihydro-l-metoksy-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-riaftyr-idin-3-karboksylsyre,

6,7-diklor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

l-cyklopropyl-6,7-8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolin-karboksylsyreetylester (tysk patentsøknad 3 318 145),

8,10-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido-/~l,2,3-de7^ 1,4_7benzoksacin-6-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 47 005) ,

8,9-difluor-6,7-dihydro-5-metyl-l-okso-lH,5H-benzo/ i, j/chinolin-2-karboksylsyre,

7-klor-6-fluor-l-fenyl-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 153 580) ,

7-klor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri din-3-karboksylsyre (europeisk patentsøknad 153 580) ,

6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 409 92 2), l-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (tysk patentsøknad 3 409 922) ,

6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-dimetylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (ty"sk patentsøknad 3 409 922) ,

7-klor-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre,

7-klor-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

6-klor-7-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 131 839),

6- klor-7-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 131 8 39),

6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780),

6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780) ,

6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-l-fenyl-3-chinolinkarboksylsyre (europeisk patentsøknad 154 780) ,

7- klor-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-l-vinyl-3-chinolinkarboksylsyre.

De som utgangsforbindelser anvendte azabicykloalkaner med formel (III) er delvis kjent eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter.Forbindelsene kan anvendes som racemater eller etter spaltning i de enantiomere som enantiomerrene azabicykloalkaner. Som eksempler skal nevnes: 1,4-diazabicyklo/~3,2,l/oktan /US-patent 3 281 423, J. Med. Chem. 20 , 1333 (1977)./ 8-mety1-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7oktan-dihydroklorid .Med. Chem. 17, 481 (1974}/,

3-metyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7oktan-dihydroklorid / J.

Med.' Chem. 17 , 481 (1974)/,

2,5-diazabicyklo^~2,2,l7heptan-dihydroklorid (J. Org. Chem.

31 , 1059 (1966)/,

2-metyl-2,5-diazabicyklO/</>~2,2,l7heptan-dihydroklorid / J. Org. Chem. 31 , 1059 (1966), J. Med. Chem. 17, 481 (1974}/,!

2- benzyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7heptan-dihydroklorid £~ J. Org. Chem. 31 , 1059 (1966}/,

5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,

8-etyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,

8-benzyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,

8-(4-nitrobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,

8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,

3- etyl-4,8-diazabicyklo/~3,2, l/oktan,

3-benzyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l?oktan,

3-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan,

2,5-diazabicyklo/ 2 > 2 , 2/oktan-dihydroklorid / J. Med. Chem. 17, 481 (1974}/,

2-metyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2, 2/oktan-dihydroklorid /~J. Med. Chem. 17, 481 (19'74)/,

2-etyl-2,5-diazabicyklo/~2,2, 2/oktan,

2-benzyl-2, 5-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan,

2- (4-aminob:enzyl)-2 ,5-diazabicyklo/ 2, 2, 2/oktan,

8-propyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,

3- isopropyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan,

2-butyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l7heptan,

2- isobutyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan,

8-(2-hydroksyetyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan,

3- (2-hydroksyetyl)-3,8-diazabicyklo/ 3,2,3/oktan,

2-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo/~2,2,]/heptan,

2- ( 2-hydroksyetyl) -2 , 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2/oktan,

1.4- diazabicyklo/~3,1,l7heptan,

3,9-diazabicyklo/ 3,3,l7nonan,

7-hydroksy-3,9-diazabicyklo/ 3,3,1/nonan / Chem. heterocyklisk/. sammensetning USSR 1, 195 (19651/,

7-hydroksy-9-metyl-3,9-diazabicyklo/ 3,3,l/nonan,

3- oksa-7,9-diazabicyklo/ 3,3,l7nonan,

3-oksa-9-azabicyklo/ 3,3,l/nonan,

2.5- diazabicyklo/ 3,1,Vheptan,

1,4-diazabicyklo/' 3,3,l7nonan,

2,5, 9-triazabicyklo/ 3,2,l/nonan,

7-tia-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan.

Utgangsforbindelsene med formel IV er ikke kjent. De tilsvarer forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I),

4

hvori resten R betyr hydrogen.

Utgangsforbindelsene med formel (V) er kjent. Som eksempler skal nevnes: Metyljodid, metylbromid, metylklorid, etyljodid, etylbromid, benzylbromid, benzylklorid, 4-nitrobenzylbromid, 2-kloreta-nol, 2-brometanol, 2-jodetanol, 3-brompropanol, 4-jodbutanol, kloraceton, l-klor-2-butanon, l-brom-3-butanon, allylbromid, propargylbromid. Også metylvinylketon er kjent.

Omsetningen av (II) med (III) ifølge metode A hvor diazabi-cykloalkaner (III) også kan anvendes i form av deres hydro-klorider foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-profosforsyre-trisamid, sulfolan, acetonitril, vann, en alkohol som metanol etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler.

Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige, uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyd med alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: Trietylamin, 1,4-diaza-bicyklo/~2,2, 2/oktan (DABCO) , 1,8-d:Lazabicyklo/~5 , 4 , p_7undec-7-en (DBU) eller overskytende amin (III) •

Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeides mellom ca. 20 og 200°C, fortrinnsvis mellom 80

og 180°C.

Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeides ved trykk mellom ca. 1 og 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man for 1 mol av karboksylsyren (II) 1 til 15 mol, fortrinnsvis 1 til 6 mol av forbindelsen (III) .

Fri hydroksylgrupper kan under omsetningen beskyttes ved en egnet hydroksybeskyttelsesgruppe eksempelvis med tetrahydro-pyranylresten og igjen frigjøres etter avslutning av reak-sjonen.

Omsetningen av (IV) med (V) ifølge metode B foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, dioksan, N,N-dimetylformamid, hekssametylfosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glykolmonometyleter eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler.

Som syrebindere kan det anvendes alle vanlige, uorganiske

og organiske syrebindemidler. Hertil hører fortrinnsvis al-kalihydroksydene, alkalikarbonater, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: Trietylamin, 1, 4-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan (DABCO) eller 1,8-diazabicyklo/ 5 , 4 , 0_7undec-7-en (DBU) .

Til aksellerering av omsetningen kan det tilsettes fasetrans-ferkatalysatorer som tetrabutylammoniumbromid, tetrabutyl-ammoniumklorid eller benzyl-trietylammoniumklorid.

Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 20 og ca. 180°C, fortrinnsvis mellom 40 og 110°C.

Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca.

1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge forbindelsen

ifølge metode B, anvender man på 1 mol av forbindelsen (IV)

1 til 4 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av forbindelsen (V).

Omsetningen av (IV) med metylvinylketon (metode C) gjennom-føres fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dioksan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, glykolmonometyleter eller også blandinger av disse fortynningsmidler.

Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 20° og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 50°C og 100°C.

Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man under trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom.l og 10 bar.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av forbindelse (IV) 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol metylvinylketon.

Til fremstilling av esteren ifølge oppfinnelsen omsettes tilgrunnliggende karboksylgrupper fortrinnsvis i overskytende alkohol i nærvær av sterke syrer, som svovelsyre, vannfri klor-hydrogen, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eller sure ione-utvekslere ved temperaturer på ca. 20° til 200°C, fortrinnsvis ca. 60 til 110°C. Det dannede reaksjonsvann kan også fjernes ved azeotrop destillering med kloroform, tetraklormetan, ben-zen eller toluen.

De som prodrug anvendte (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-estere fåes ved omsetning av et alkalisalt av den til*: grunnliggende karboksylsyre med 4-brommetyl- eller 4-klor-metyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylazetamid, dimetylsulfoksyd eller tetra-metylurinstoff ved temperaturer på ca. 0° til 100°C, fortrinnsvis 0° til 50°C.

Innføringen av en aminobenzylrest R<4>foregående reduksjon

av en allerede i det virksomme stoff med formel (I) innført nitrobenzylrest ved hjelp av katalytisk energisert hydrogen eller kjemisk ved reduksjon med jern eller sink.

Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte eksempelvis ved oppløs-ning av betain i overskytende vandig syre og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også opp-varme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glykolmonometyleter og deretter inndampe til tørrhet eller frasuge det utfelte salt. Som farmasøytisk anvendbare salter er det eksempelvis å forstå saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, etansulfonsyre, galacturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.

Alkali- eller jordalkalisalter av karboksylsyre ifølge oppfinnelsen fåes eksempelvis ved oppløsning av betainet i under-skuddsalkali- eller jordalkalilut, filtrering fra uoppløst betain, og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnet er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsait som sølvnitrat fåes tilsvarende sølvsalter.

De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen kan foreligge såvel som racemater som også som enantiomerrene forbindelser.

For uten de i ekseimolene oppførte forbindelser skal det som nye virksomme stoffer i detalj nevnes: 6-klor-l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l/-okt-4-yl) - 1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-7- ('1, 4-diazabicyklo/ 3,2, l7-okt-4-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-(l,4-diazabicyklo/"3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl) -1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

7-(l,4-diazabicyklo(/~3,2 ,l7okt-4-yl) -l-etyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

7- (1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-metyl-l-okso-lH,5H-benzo/~i,i/chinolin-2-karboksylsyre,

7- (1, 4-diazabicyklo/"3 , 2 , l7okto-4-yl) -6-f luo.r-1- ( 4-f luor-fenyl) -1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okto-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-(5-mety1-2-okso-1,3-dioksol-4-yl-metyl)-ester,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-y1)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre.

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-yl) -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8- klor-l-cykloprepyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7hept-4-yl)-6-f luor-1, 4-dihyd'ro-4-okso-3-chinolinkarboksy lsyre ,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l/hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-metyl-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/hept-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyremetylester,

l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diaza-bicyklo/ 3,2,l7okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diaza-bicyklo/~3,2,l7okto-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diazabicyklo/- 3 ,2,l7okto-3-y1)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-mety1-3,8-diazabicyklo Z~3,2,l/okto-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-mety1-3,8-diaza-bicyklo/~3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metyl-3,8-diazabicyklo/ 3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6,8-difiuor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8-klor-l-cyklopropy1-7-(2,5-diazabicyklo/-2,2,l7-hept-2-yl)-7-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/ 5-(2-hydroksyetyl)-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl7-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-/ 5-(2-okso-propy1)-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl73-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopuopyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-mety1-2,5-diaza-bicyklo/ 2,2,17hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2,2,l/hept-2-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(8-etyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-/ 8-(3-oksobutyl)-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl7-3-chinolinkarboksylsyre,

7- /~8-(4-aminobenzyl)-3,8-diazabicyklo/~3,2,l7okt-3-yl7-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7- ( 2 ,5-diazabicyklo/~2 ,2 , 2_7okt-2-yl) -6-f luor-1, 4 dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,27okt-2-yl)-6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

8- klor-l-cyklopropyl-7-(2,5-diazabicyklo/-2,2,27okt-2-yl)-7-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-7- ('2 , 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2/okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6.8-difluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,

8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-metyl-2, 5-diazabicyklo/~2 , 2 , 2_7okt-2-yl) -4-okso-3-chinolinkarboksylsyre ,

l-cyklopropyl-7-(3,9-diazabicyklo/~3,3,l7non-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-hydroksy-3,9-diaza-bicyklo/ 3,3,l7non-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-oksa-7,9-diazabicyklo-/~3,3,l7non-7-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

7-(5-ally1-2,5-diazabicyklo/~2,2,l7hept-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre,

l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(5-propargy1-2,5-diazabicyklo/ 2,2, 2_7okt-2-yl) -3-chinolinkarboksylsyre ,

Eksempel på en tablett ifølge oppfinnelsen

Hver tablett inneholder:

Lakkhylsen inneholder:

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet et bredt antibakterielt spektrum mot grampositive og gramnegative kimer, spesielt mot: enterobakteriacer, fremfor alt mot også slike som er resistente overfor forskjellige anti-biotika, som f. eks. penicillin, cefalosporiner, aminoglyko-sider, sulfonamider, tetracykliner.

Disse verdifulle egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virksomme stoffer i medisinen samt som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer spesielt av organisk materialer av enhver type, f. eks. poly-mere smøremidler, maling, fibre, lær, papir og tre av nærings-midler og av vann.

Oppfinnelsen ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier og bakterie lignende mikroorganismer, samt de ved disse frembringere frembragte sykdommer hindres, bedres, og/eller helbredes.

Spesielt virksomme er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet til profylaks og chemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og dyremedisinen, og som frembringes av disse frembringere.

Eksempelvis kan det behandles, og/eller hindres lokale, og/ eller systemiske sykdommer, som frembringes ved følgende frembringere eller med blandinger av de følgende frembringere: Grampositive kommer, f. eks. stafylokokker (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptokokker (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept pneumoniae, Strept pyogenes), gramnegative kommer (Neisseria gonorrhoeae), samt gramnegative staver som enterobakteriacer, f. eks. Escherichia coli, Hemo-philus influenzae, sitrobakter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella og Shigella, videre klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobakter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, serratia (Serr. marcescens), Pro-teus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri. Pr. vulgaris) , Providencia, Yresinia, samt slekten av Acinetobakter. Dessuten omfatter det antibakterielle spektrum slekten Pseudominas (Ps. aeru-ginosa, Ps. maltophilia), samt strukt anaerobe bakterier,

som f. eks. Baceteroides fragilis, representanter av slekten Peptococcus, Peptostreptococcus, samt slekten clostridium, videre mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyti-cum), samt mykobakterier, f. eks. mykobakterium tuberculosis.

Overnevnte oppramsning av frembringere er bare eksempelvis

og på ingen måte å oppfatte som begrensende. Som sykdommer som forårsakes ved de nevnte frembringere eller blandings-infeks joner, som kan hindres, bedres eller helbredes ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen, skal eksempelvis nevnes: Infeksjonssykdommer hos mennesker som eksempelvis 0titis,

Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cys-titis, Endocarditis, systeminfeksjoner, Bronchitis (akutt, kronisk), septiske infeksjoner, sykdommer av de øvre luft-veier, diffus Panbroncholitis, pulmonær emfysem, dysenteri, enteritis, leverabsesser, Urethritis, Prostatitis, Epidid-mytis, gastrointestinale infeksjoner, knokkel- og leddin-feksjoner, systisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfeksjoner, absesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbrenninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, Osteomyelitis, septisk Arthri-tis. Cholecystitis, Peritonitis med Appendicitis, Cholangitis, intraabdominal absesser, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsilitis, tyfus, Meningitis og infeksjoner av nervesystemet, Salpingitis, Endometritis, genitale infeksjoner, Pelveoperitonitis og øyeninfeksjoner.

For uten på mennesker kan bakterielle infeksjoner også behandles av andre arter. Eksempelvis skal nevnes: Svin: Coli-diarrhoe, Enterotoksemi, Sepsis, Dysenteri, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Agalaktia-syndrom, Mastitis, Drøvtyggere: (storfe, sau, geit): diarre, sepsis, Bronchopneumonie, Salmonellose, Pasteuerellose, Mykoplasmose, Geni-tal inf eks joner ,

Hest: Bronchopneumonier, folelammelse, pueroerale oq post-puerperalé infeksjoner, Salmonellose,

Hund og katt: Bronchopneumonie, diarre, Dermatitis, Otitis, urinveisinfeksjoner, Prostatitis,

Fjærfe: (høne, kalkun, vaktel, due, oppdrettsfugler og andre):Mycoplasmose, E. coli-infeksjoner, kroniske luftveissykdommer, Salmonellose, Pasteurellose, Psittakose.

Likeledes kan det behandles bakterielle sykdommer ved oppdrett og hold av nytte- og prydfisk, idet det antibakterielle spektrum utvider seg ut over de tidligere nevnte frembringere til ytterligere frembringere som eksempelvis Pasteurella, Bru-cella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynobakter-ier, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsier, Yersinia.

Farmasøytiske tilberedninger inneholder ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytiske egnede bærestoffer, en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, idet fremgangsmåten foregår på i og for seg kjent måte.

De farmasøytiske tilberedninger kan foreligge i doseringsen-heter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler, f. eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av enkeltdoser. Doserings-enhetene kan f. eks. inneholde 1, 2, :3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som admini-streres i en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel,

en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.

Som ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer

er det å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmiddel, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.

Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes

tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, pastaer, salver, oljer, krem, lotions, pudder og sprays. Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som ('a) fyll- og drøyemidler, f. eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b), bindemidler, f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktighetsholdemidler,

f. eks. glycerol, (d) sprengmidler, f. eks. agar agar, kal-siumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsforsinkere,

f. eks. parafin og (f) resorpsjonsakselleratorer, f. eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f. eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorpsjonsmidler,

f. eks. kaolin og bentonitt, og (i) glidemidler, f. eks.

talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer.

Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiseringsmiddelholdig overtrekk, hylser og kan være sammensatt således at de eventuelt forsinket avgir det eller de virksomme stoffer bare eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen,

idet som innleiringsmasse f. eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.

Det eller de virksomme stoffer kan foreligge eventuelt med et eller flere av de overnevnte bærestoffer også i mikroforkaps-let form.

Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f. eks. polyetylenglykoler, fett, f. eks. kakao-fett og høyere estere, (f. eks. C-^-alkohol med C^g-fett-

syre) eller blandinger av disse stoffer.

Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden av det eller

de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, eksempelvis dyrisk eller plantefett, voks, parafin, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.*

Pudder og sprays kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f. eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamid-pulvere eller blandinger av disse stoffer, sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f. eks. klorfluor-hydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsnings-midler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f. eks. vann, etylalkohol, isopropylal-kohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, olvivenoljer, ricinusolje, sesam-olje, glycerol, glycerolformali, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.

Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.

Suspensjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspender-ingsmidler, f. eks. etoksylerte isostearylalkoholer, poly-oksyetylensorbit- og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellu-lose, aluminiummetahydroksyd, bentonitt, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.

De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer, samt lukte- og smaksforbedrende til-setninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søt-ningsmidler f. eks. sakkarin.

Terapeutisk virksomme forbindelser skal være tilstede i de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra 0,5 til 95 vekt-%' av den samlede blanding.

Den ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedning kan for uten forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.

Fremstillingen av de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f. eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer, bærestoffer eller -stoffene.

De nevnte tilberedninger kan hos mennesker og dyr anvendes enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramusku-lært, subkutant), intracisternal, intravaginal, intraperito-neal, lokal (pudder, salver, dråper) og til terapi av infeksjoner i hulrom, kroppshulen. Som egnede tilberedninger kommer det på tale injeksjonsoppløsninger, oppløsninger og suspensjoner, for den orale terapi, gele, støpningsformuleringer, emulsjoner, salver eller dråper. Til lokal terapi kan det anvendes optalmologiske og dermatologiske formuleringer,

sølv- og andre salter, øredråper, øyensalve, puddere eller oppløsninger. Ved dyr kan opptaket også foregå ved foret eller drikkevannet i egnede formuleringer. Videre kan det anvendes geleer, pulvere, puddere, tabletter, retard-tabletter, premixer, konsentrater, granulater, pellets, boli, kapsler, aerosoler, sprays, in halater hos mennekser og dyr. Videre kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen innarbeides i andre bærematerialer, som eksempelvis kunstofeoffer (kunst-stoffkjeder til lokal terapi), kollagen eller bensement.

Generelt har det såvel i human- og også i veterinærmedisinen vist seg som fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder på ca.

0,5 til ca. 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg legemsvekt pr.

24 timer i form av flere enkeltinngivninger, for oppnåelse av det ønskede résultat. En enkeltinngivning inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 80, spesielt 3'.til 30 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av typen og legemsvekt av objektet som behandles, typen og tyngden av sykdommen, typen og tilberedningen q.g applikasjonen av legemiddelet samt tidsrommet resp. intervaller innen hvilke administrer-ingen foregår.

Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme

ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller de ovenfor anførte virksomme stoffmengder må overskrides. Fastleggelsen av den resp. nødvendige optimale dosering og applikasjonsmåte av de virksomme stoffer, kan lett} foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.

De nye forbindelser kan gies i de vanlige konsentrasjoner og tilberedninger sammen med for, resp. med fortilberedningen eller ved drikkevannet. Derved kan det hindres, bedres, og/ eller helbredes en infeksjon med gramnegative eller grampositive bakterier, og derved oppnås en befordring av veksten og en forbedring av utnyttelsen av foret.

I følgende tabell er det angitt noen MHK-verdier sammenlignet til l-cyklopropyl-6-f luor-1, 4-dihydro-4-okso"-7- (1-piperazi-nyl)-3-chinolinkarboksylsyre (citrofloxacin):

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Eksempel 1 8,1 g (30 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre i 60 ml acetonitril og 90 ml dimetylformamid blandes med 3,4 g (30 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,1/ okitan og 6,6 g (59 mmol) 1, 4-diazabicyklo-/ 2 , 2 , 2/oktan og oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndamper man blandingen, residuet utrøres med vann og det uopp-løste betain frasuges, (sm.p. fra ca. 258oC under spaltning). Dette oppløses varmt i 5'ml halvkonsentrert saltsyre, filtreres, blandes med 40 ml etanol og fylles med is. Det utfelte hydroklorid frasuges, vaskes med etanol og tørkes. Man „ får 5,3 g (45 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 322°C (under spaltning) . Eksempel 2

3,3 g (9,2 mmol) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7~

oktan-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre (betain fra eksempel 1) og 1,8 g (4,6 mmol) enbonsyre oppvarmes i 35 ml glykolmonometyleter 4 timer under tilbakeløp. Suspensjonen avkjøles, krystallisatet frasuges, vaskes med etanol og tørkes ved 120°C i vakuum. Man får 4,7 g l-cyklopropyl-7- ( 1,4-diazabicykl/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hemienbonat av sm.p. fra 271°C (under spaltning.

Eksempel 3

Man omsetter 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre analogt eksempel 1, og får 8-klor-l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid-hydrat av sm.p. 310°C (under spaltning).

C19<H>19<C>1FN3°3' HC1 * H2° (446'3)

Eksempel 4

Man omsetter l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre analogt eksempel 1 og får l-cyklopropyl-7- (1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 275-282°C under spaltning og herav hydrokloridet av sm.p. over 310°C under spaltning (allerede fra ca. 260°C blir stoffet langsomt mørkt).

Eksempel 5

Man omsetter analogt eksempel 17-klor-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre qg får 1-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7 okt-4-yl)-1,4-dihydro-6-nitro-3-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 30-3-307°C (under spaltning) .

Eksempel 6

Man omsetter analogt eksempel 1 7-klor-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og får l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/<->3,2,l/okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid av sm.p. over 30 0,°C under spaltning.

Eksempel 7

Man omsetter analogt eksempel 1 l-etyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(1,4-diaza-bicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-l-etyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 308-312°C under spaltning.

Eksempel 8

En blanding av 2,8 g (10 mmol) 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido/ 1, 2 ,3-de//~l, 4_7benzoksacin-6-karboksylsyre og 1,2 g (10,7 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,l7 oktan i 25 ml dimetylsulfoksyd blandes med 2,2 g (20 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan dg oppvarmes 5 timer ved 120°C.Blandingen inndampes i vakuum, residuet utrøres i 40 ml acetonitril, det uoppløste residuet frasuges og renses ved kro-matografi på kiselgel med diklormetan/metanol/20% vandig ammoniakkoppløsning (2:4:1) som elueringsmiddel. Man iso-lerer 1,2 g fast stoff som ved oppløsningen i 8 ml halvkonsentrert saltsyre og utfelling ved 30 ml etanol overføres til hydroklorid.

Utbytte: 1,1 g 10-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-metyl-7-okso-7H-pyrido/~l,2,3-de7/~l, i?~ benzoksacin-6-karboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 355°C under spaltning (blir mørkt fra ca. 290°C).

Eksempel 9

Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl) -1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(1,4-diazabicyklo/"3,2,l7okt-4-yl)-6,8-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 310-314°C under spaltning.

Eksempel 10

2,0 g (6 mmol) 7-klor-l-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes^ i en blanding av 10 ml acetonitril og 25 ml dimetylformamid med 0,7 g (6 mrriod) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2_7oktan og 0,7 g (6 mmol) 1,4-diazabicyklo/~3,2,l7oktan og oppvarmes 2 timer under til-bakeløp. Deretter inndåmpes og blandes med vann. Man lar det utkrystallisere under isavkjøling, frasuges og vaskes

med vann og tørkes.

Utbytte: lg (41 % av det teoretiske) l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 215-232°C (under spaltning). Etter omkrystallisering fra glykolmonometyleter/etanol utgjør sm.p. 224-232°C (under spaltning)

Den hertil nødvendige 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre fåes over følgende trinn:

a) 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre

Under isavkjøling og omrøring blandes 34 ml kons. svovelsyre dråpvis med 40 ml kons. salpetersyre. I denne nitrer-ingsblanding innføres porsjonsvis 20,9 g 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre, idet temperaturen øker til 45-50oc. Deretter oppvarmes ennå i 3 timer ved 90-100°C, den til værelsestemperatur avkjølte blanding helles på 350 ml isvann, utfellingen frasuges og vaskes med vann. Det fuktige råprodukt opp-løses varmt i 30 ml metanol og oppløsningen blandes med 150 ml vann.

Utfellingen frasuges koldt, vaskes med metanol/vann og tørk-es i vakuum ved 80°C. Det fåes 21,2 g rå 2,4 diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre. Den er tilstrekkelig ren for de videre omsetninger. En prøve omkrystallisert fra toluen/petrol-eter gir krystaller av sm.p. 192°C.

b) 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoylklorid

106,6 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzosyre oppvarmes med 250 ml tionylklorid 2 timer under tilbakeløpskoking. Det overskytende tionylklorid avdestilleres deretter ved normaltrykk og residuet fraksjoneres i.finvakuum. Ved 110-150°C/ 0,08-0,09 mbar får det over 104,7 g 2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoylklorid. Ved henstand danner det seg krystaller av sm.p 35-37°C. c) (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-eddiksyreetylester

10,1 g magnesiumspon blandes i 21 ml etanol med 2,1 g tetraklormetan og etter begynnelsen av hydrogenutvikling tilsettes en blanding av 6 6,6 g malonsyredietyles.ter, 40 ml etanol og 150 ml toluen ved 50-60°C dråpvis. Man etteromrører 1 time ved denne temperatur, avkjøler til; -5 til -10°C, og tildrypper langsomt en oppløsning av 109,2 g 2,4-diklor-5-fluor-3-nitrobenzylklorid i 50 ml toluen. Deretter omrøres 1 time ved 0°C, bringes natten over til værelsestemperatur, og oppvarmes ennå 2 timer ved 40-50°C. Reaksjonsblandingen blandes ved isavkjøling med en blanding av 160 ml vann og 10,4 ml kons. svovelsyre, og den organiske fase adskilles. Den vandige fase ekstraheres med toluen, og de forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes. Man får 144,5 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-malonsyre-dietylester som råprodukt. Dette oppvarmes etter tilsetning av 200 ml vann og 0,6 g 4-toluen-sulfonsyre i 3 timer under

tilbakeløp, blandingen ekstraheres med metylenklorid, eks-traktet tørkes ved natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Det fåes 118 g substituert benzoyl-eddiksyre som råprodukt. Det har en for den videre omsetning tilstrekkelig renhet.

d) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre

244,8 g (2,4-diklor-5-fluor-3-nitrobenzoyl)-eddiksyreety1-ester oppvarmes med 166 g ortomaursyretrietylester og 185 g eddiksyreahhydrid 3 timer ved 150-16Q°C. Man inndamper i vakuum, får 270 g 2-(2,5-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyre-etylester som oljeaktig residuu.

38 g av dette mellomprodukt blandes i 80 ml etanol under is-

i

avkjøling dråpvis med 5,9 g cyklbpropylamin og omrøres 1 time ved 20°C. Det utfelte produkt frasuges etter tilsetning av 100 ml vann, vaskes med etanol/I^O (1:1) og tørkes. Man får 32,8 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-3-nitro-benzoyl)-3-cyklo-propylamino-akrylsyreetylester av sm.p. 143-146°C.

7,8 g av overnevnte forbindelse blandes i 30 ml vannfri dioksan med 3,1 g (1,8-diazabicyklo-/ 5 ,4 ,0_7undec-7-en (DBU)

og oppvarmes 4 timer ved 100°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i metylenklorid/vann. Etylen-kloridfasen adkilles, tørkes med natriumsulfat og metylenklorid avdestilleres. Det fåes 7,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-etylester som råprodukt. Etter omkrystallisering av aceto-

nitril smelter de lysebrune krystaller ved 174-175°C. Utbytte: 6 g.

35,4 g av denne ester oppvarmes i en blanding av 195 ml eddiksyre, 142 ml vann og 2 2 ml kons. svovelsyre 1,5 timer ved 150°C. Oppløsningen helles i 500 ml isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørkes i vakuum. Utbyttet 31,8 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluro-1,4-dihydro-8-nitro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 260-261°C.

Eksempel 11

530 mg (2 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 4 ml acetonitril og 6 ml dimetylformamid med 530 mg (2 mmol) 2-benzyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l7heptan-dihydroklorid og 880 mg (7,9 mmol) 1,4-diazabicyklo/~2,2,27oktan i 6 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, residuet utrøres med vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes. Det dannede råprodukt (0,8 g av sm.p. 194-205°C under spaltning) renses kromatografisk med diklormetan/metanol/17 % vandig ammoniumhydroksydoppløsning (15 0:40:1) som elueringsmiddel på 60 g kiselgel. Man får 0,57 g (66 % av det teoretiske) 7-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo/ 2,2,l/hept-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 205-214°C (under spaltning). Eksempel 12

Analogt eksempel 11 omsettes med 8-metyl-3,8-diazabicyklo-/ 3,2,l7oktan-dihydroklorid og råproduktet omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Man får l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-metyl-3,8-diazabicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 273-278°C (under spaltning).

Eksempel 13

Man omsetter analogt eksempel 1 med 5-metyl-l,4-diazabicyklo-/~3,2,l/oktan og får l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(5-mety1-1,4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. over 300°C (under spaltning).

Det hertil anvendte 5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/-oktan fåes over følgende trinn:

a) 3-metyl-3-metoksykarbonylmetylpiperazin-2-on

Man oppløser under omrøring 160 g (1 mol) citrakonsyredi-metylester i 300 ml abs. eter, og tilsetter 66 g (1,1 mol) etylendiamin. Oppløsningen kommer etter kort tid til til-bakeløp, omrøres natten over ved værelsestemperatur. Det utfelte produkt frasuges og omkrystalliseres fra dioksan.

Utbytte: 125 g (67 % av det teoretiske)

Sm.p.: 135-145°C (fra dioksan).

b) 2-(2-hydroksyetyl)-2-metylpiperazin

Til en suspensjon av 30,4 g (0,8 mol) litiumaluminium-hydrid i 300 ml abs. tetrahydrofuran settes en varm oppløs-ning av 7 4,6 g (0,4 mol) 3-metyl-3-metoksykarbonylmety1-piperazin-2-on i 300 ml abs. dioksan. Deretter omrøres 16 timer under tilbakeløp.

Deretter avkjøles med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig vandig kalilut og igjen 30 ml vann, spaltes det overskytende LiAlH^og de organiske salter frasuges. Disse gjennomrøres grundig ennå 5 ganger med kloroform. Den organiske fase tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres.

Utbytte: 45 g (78 % av det teoretiske)

Kokepunkt: 78°C/0,05 mbar.

c) 2-(2-kloretyl)-2metylpiperazin-dihydroklorid

Til 363 g (3 mol) tionylklorid i 500 ml kloroform dryppes

under oppvarmdrng til tilbakeløp og omrøring 110 g (0,76 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-2-metylpiperazin i 600 ml kloroform. Deretter oppvarmes til avslutning av SC^-utvikling til til-bakeløp .

Det avkjøles, tildryppes 500 ml vann, den vandige fase adskilles, og kloroformfasen vaskes to ganger med 200 ml vann. Den vandige fase inndampes til tørrhet, opptas i 1 liter vann og oppvarmes med aktivkull i 30 minutter til tilbakeløp.

Man filtrerer, inndamper til tørrhet, vasker krystallene

med kald metanol, frasuger og tørker i vakuumeksikator over fosforpentoksyd.

Utbytte: 160 g (89,4 % av det teoretiske),

Sm.p.: over 300°C.

d) 5-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan

Man oppløser 100 g (0,42 mol) 2-(2-kloretyl)-2-metylpipera-zin . 2HC1 i 100 ml vann og tildrypper under isavkjøling en oppløsing av 70 g (1,75 mol) natriumhydroksyd i 70 ml vann. Temperaturen holdes under 40°C. Deretter oppvarmes i 1 time ved 80°C. Oppløsningen blandes med vann for å opp-løse utskilt natriumklorid og mettes med kaliumkarbonat. Deretter ekstraheres flere ganger med kloroform, de organiske faser tørkes over kaliumkarbonat og inndampes og destilleres.

Utbytte: 45 g (85 % av det teoretiske)

Kokepunkt: 60°C/6 mbar.

Eksempel 14

3,75 g (10 mmol) l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/ 3,2,l7~ okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre suspenderes i 80 ml etanol, og ved tilbakeløpstempera-tur innføres en tørr klorhydrogenstrøm. Etter avsluttet omsetning inndampes residuet, oppløses i vann, innstilles med natriumkarbonatoppløsning til pH 8, ekstraheres med diklormetan, tørkes med natriumsulfat og filtratet inndampes. Residuet omrkystalliseres fra etanol/vann. Man får 1,1 g l-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo/~3,2,l7-okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyreetylester av sm.p. 196-199°C. Eksempel 15

Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl) -1 , 4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l7okt-4-yl)-6,8-difluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 329-331°C under spaltning.

Eksempel 16

Man omsetter analogt eksempel 1 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre og får 7-(l,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 300-305°C under spaltning.

Eksempel 17

2,65 g (10 mmol) l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes i 20 ml acetonitril og 10 ml dimetylformamid med 2,7 g (24 mmol) 1,4-diazabicyklo / 2,2,2_7oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l, 4-diazabicyklo /_ 3,2,l7oktan oppvarmes 6 timer under tilbakeløp. Blandingen inndampes, residuet blandes med vann (pH 7), det uoppløste krystallisat frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter. Man får l,4g 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-l,4-diazabicyklo/~3,2,l7-okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 255-257°C (under spaltning).

Det hertil nødvendige 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l7oktan fåes på følgende måte:

5-metyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on

Man blander 81 g (1,1 mol) 1,2-propylendiamin, 144 g (1 mol) maleinsyredimetylester og 2 50 ml abs. eter. Blandingen kommer til tilbakeløp, og avkjøles under tiden med isvann. Deretter omrøres natten over ved værelsestemperatur. Man frasuger og vasker med iskald isopropanol og tørker i luften. Moderluten inndampes og residuet omkirystalliseres fra eddik-ester.

Utbytte: 95 g (51 % av det teoretiske).

Sm.p. 102-105°C.

2-(2-hydroksyetyl)-5-metylpiperazin

Til en suspensjon av 30,4 g (0,8 mol) LiAlH^i 300 ml abs. tetrahydrofuran dryppes en oppløsning av 7 4,5 g (0,4 mol) 5-metyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on i 300 ml abs. tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes 16 timer under tilbake-løp. Deretter spaltes overskytende LiAlH^i rekkefølge med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig kalilut og 30 ml vann, de Uorganiske salter frafiltreres og de utrøres flere ganger med diklormetan. De organiske faser tørkes over K^ CO^, inndampes og destilleres.

Utbytte: 31,8 g (55,1 % av det teoretiske),

Kokepunkt:85-87°C/0,07 mbar.

2-(2-kloretyl)-5-metylpiperazin-dihydroklorid

Til 95 g (0,79 mol) tionylklorid i 125 ml metylenklorid dryppes under oppvarming til tilbakeløp 28 g (0,208 mol) 2-(2-hydroksyetyl)-5-metylpiperazin i 125 ml diklormetan. Deretter omrøres 5 timer under tilbakeløp. Deretter tildryppes 200 ml vann forsiktig, og den vandige fase adskilles. Den organiske fase vaskes to ganger med vann og kasseres.

De vandige faser inndampes, opptas igjen i 200 ml vann og oppvarmes med 3 g aktivkull i 30 minutter til tilbakeløp. Det filtreres, inndampes til tørrhet, blandes med metanol, frasuges og tørkes i vakuumeksikator P^O-^q .

Utbytte: 23,5 g (48 % av det teoretiske).

2-metyl-l, 4-diazabicyklo/ 3,2, 1/ok'tan .

Man oppløser i 23,5 g (0,1 mol) 2-(2-kloretyl)-5-metylpipera-zin-dihydroklorid i 20 ml vann og tildrypper ved maksimalt 40°C 32 g (0,4 mol) 50 %-ig natronlut. Man omrører 1 time ved 75°C, avkjøler, metter med kaliumkarbonat og ekstraherer ti ganger med hver gang 50 ml diklormetan. De organiske faser tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres .

Utbytte: 9,7 g (76,8 % av det teoretiske).

Kokepunkt: 60-65°C/0,8 mbar

Eksempel 18

Analogt eksempel 17 omsettes 8-oksa-3-aza-bicyklo/ 3,2,1/ okitan-hydroklorid, idet det fåes 1-cyklopropy 1-6-f luor-1, 4-dihydro-7-(8-oksa-3-aza-bicyklo/~3,2,l/okt-3-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 272-275°C (under spaltning)

(fra glykolmonometyleter).

Den hertil nødvendige 8-oksa-3-aza-bicyklo/ 3,2,1/oktan-hydroklorid fåes på følgende måte:

3-benzyl-8-oksa-3-azabicyklo/ 3,2,l7oktan

61,2 g (0,15 mol) 2,5-bis-(tosyloksymetyl)-tetrahydrofuran (F.H. Nezth. L.F. Wiggins. J. Chem. Soc. 155 (1948))

300 ml toluen og 54 g 0,5 mol benzylamin oppvarmes 20 timer under tilbakeløp. Man filtrerer, vasker med toluen, inndamper og destillerer.

Utbytte: 21,5 g (70,5 % av det teoretiske)

Kokepunkt: 140°C/9mbar)

8-oksa-3-azabicyklo/ 3,2,l/oktan-hydroklorid

Man oppløser 20 g (0,098 mol) 3-benzyl-8-oksa-3-azabicyklo /~3,2,l7oktan i 150 ml metanol og tilsetter 8,5 ml kons. salt syre. Man hydrolyserer på 5 g Pd-kull (10 %-ig) ved 50oC og 50 bar. Katalysatoren frasuges, oppløsningen inndampes, residuet utdrives med aceton, frafiltreres og tørkes over<P>4°10-

Utbytte: 12,5 g (83,5 % av det teoretiske),

Sm.p.: 202-204°C.

Eksempel 19

Analogt eksempel 17 omsettes 3-oksa-8-aza-bicyklo/ 3, 2, 1/ oktan-hydroklorid, idet det fåes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-okso-8-aza-bicyklo/~3,2,l7okt-8-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 283-284°C (under spaltning)

(fra glykolmonometyleter).

Det hertil nødvendige 3-oksa-8-aza-bicyklo/ 3,2,l/oktan fåes på følgende måte:

3-oksa-8-azabicyklo/~3,2,l7oktan-hydroklorid.

Man oppløser 22,7 g (0,104 mol) 8-benzyl-3-oksa-8-azabicyklo / 3,2,l7-oktan (J. von Braun, J. Seemann, Ber. Deutsch. Chem. Ges. 56, 1840 (1923)) i 140 ml metanol og tilsetter 9,3 ml kons. saltsyre. Deretter hydrogenerer man på 5 g Pd-kull (5 %) ved 60°C og 60 bar. Katlysatoren frasuges, oppløsning-en inndampes, residuet utdrives med aceton, frasuges og tørkes i eksikator ved P.O,n.

4 10

Utbytte: 13,7 g (88,7 % av det teoretiske).

Sm.p.: 236°C.

Eksempel 20

Analogt eksempel 17 omsettes 2 , 2-dimetyl-l,4-diazabicyklo</>3,2,l7oktan, idet det f/åes l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,2-dimetyl-l, 4-diazabicyklo/ 3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 242-246°C (under spaltning).

Det hertil nødvendige 2,2-dimetyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,1/ oktan fåes på følgende måte:

5,5-dimetyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on

Man blander 80 g (0,91 mol) 1,2-diamino-2-metylpropan, 127

g (0,88 ml) maleinsyredimetylester og 200 ml abs. eter. Etter den eksoterme reaksjon omrører man ennå i 16 timer, frasuger og inndamper moderluten, og omkrystalliserer fra di-isopropyleter.

Utbytte: 154 g (87 % av det teoretiske).

Sm.p.: 76-78°C.

5,5-dimetyl-2-(2-hydroksyetyl)-piperazin

Til en suspensjon av 30,4 g (0,4 mol) LiAlH^i 300 ml tetra-hydrof ur an dryppes en varm oppløsning av 8 0 g (0,4 mol) 5,5-dimetyl-2-metoksykarbonylmetylpiperazin-3-on i 300 ml tetrahydrofuran. Deretter kokes 16 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling spaltes overskytende LiAlH^i rekkefølge med 30 ml vann, 30 ml 15 %-ig kalilut og 30 ml vann. Man frasuger de uorganiske salter, utrører de flere ganger med diklormetan, og tørker de organiske faser over kaliumkarbonat. Deretter inndampes og destilleres.

Utbytte: 31,6 g (49,9 % av det teoretiske)

Kokepunkt: 114°C/0,1 mbar.

2-(2-kloretyl)-5,5-dimetylpiperazin-dihydroklorid

20 g (0,126 mol) 5,5-dimety1-2-(2-hydroksyetyl)-piperazin i 100 ml diklormetan dryppes under tilbakeløp oppvarmet 60 g (0,5 mol) tionylklorid i 100 ml diklormetan. Deretter om-rører man ennå i 2 timer under tilbakeløp. Man hydrolyserer med 100 ml vann, adkiller den vandige fase. Den organiske fase vaskes to ganger med vann og kasseres. Den vandige fase inndampes til tørrhet, opptas i 200 ml vann og oppvarmes med 3 g aktivkull i 30 minutter under tilbakeløp. Man filtrerer, inndamper, vasker det krystallinske residuet med litt kald metanol, og tørker i eksikator over P4°]_o*Utbytte: 21 g (66,8%av det teoretiske) 2,2-dimetyl-l,4-diazabicyklo/~3,2,l7oktan

Til 20 g (0,08 mol) 2-(2-kloretyl)-5,5-dimetylpiperazin-dihydroklorid i 20 ml vann dryppes ved maksimalt 4 0°C 30 g 50 %-ig natronlut. Deretter oppvarmes ennå 1 time ved 80°C. Deretter avkjøles, mettes med kaliumkarbonat, i. ekstraheres 10 ganger med hver gang 50 ml diklormetan, tørkes over kaliumkarbonat, inndampes og destilleres.

Utbytte: 7,9 g (70,5 % av det teoretiske)

Kokepunkt:65°C/4 mbar.

Eksempel 21

3,37 g (10 mmol) 6,7,8-trifluor-1-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre blandes i 30 ml dimetylsulfoksyd med 2,7 g £24 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,l/oktan og oppvarmes 2 timer på 140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i høyvakuum og residuet blandes med vann (pH 7). Deretter innstilles med halvkonsentrert saltsyre på pH 1, blandes med samme volum etanol, hydrokloridet frasuges kaldt. Etter

omkrystallisering fra vann/etanol fåes 2,5 g 6,8-difluor-1-(4-fluor-fenyl)-1,4-dihydro-7-(2-metyl-l,4-diazabicyklo /~3,2,l7-okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre-hydroklorid av sm.p. 325-330°C (under spaltning).

Eksempel 22

3,5 g (10 mmol) 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-fenyl)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre oppvarmes i 30 ml.i dimetylsulfoksyd med 2,7 g (24 mmol) 1,4-diazabicyklo/ 2,2,2/ oktan og 2,1 g (17 mmol) 2-metyl-l,4-diazabicyklo/ 3,2,1/ oktan i 2 timer ved 140°C. Opparbeidelse foregår som i eksempel 21. Etter omkrystallisering fra vann fåes 1,1 g 6,8-difluor-1-(2,4-difluor-fenyl)-1,4-dihydro-7-(2-metyl-1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4- yl)-4-okso-3-chinolinkarbok-sylsyrehydroklorid av sm.p. 278-280°C under spaltning. Eksempel 23

Analogt eksempel 17 omsettes 2,8 g (10 mmol) 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre. Man får 1,3 g l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2- metyl-1,4-diazabicyklo/~3,2,l/okt-4-yl)-4-okso-3-chinolinkarboksylsyre av sm.p. 239-242°C (under spaltning) (omkrystallisert fra glykolmonometyleter).

Massespektrum: m/e 389 (M+) , 325, 276, 247, 111, 97 (98%), 69, 56 (98%) , 32 , 28 (100%) .

Claims (9)

1. 7-(azabicykloalkyl)-chinolinkarboksylsyre- resp.-naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel I

hvori R"<*>" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl- 2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, R 3 betyr en rest med fo±'mel

hvori Y betyr R <4-> N, 0, S, Z betyr -(CHJ -, -CH -0-CH -, -CH -S-CH„-, -CH_-S-, R5 2 n ' 2 2' 2 2' 2

n betyr 1, 2 eller 3, R 4betyr hydrogen, eventuelt;. med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller 5-(metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og R"<*> betyr hydrogen eller metyl, X^" betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R <6> , hvori R^ betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, også sammen med R" '" kan danne en bro med struktur -O-CH -CH-CH-, -S-CH„-CH-CH eller -CH2 -CH2 -CH-CH3 med den forholdsregel at for det tilfellet atX<1> betyr 2 1 fluor, R betyr H og A betyr CF eller N og R betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R^ danner med R- <1-> en bro av struktur -O-CH -CH-CH-. er n forskjellig fra 2, og R kan ikke bety resten

samt unntatt forbindelsen 7-(2,5-diazabicyklo/~2,2,2/okt-2-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksochinolinkarboksylsyre, og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

2. 7-{azabicykloalkyl) -chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I)

hvori R" <*> " betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylåmino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, R 2 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5- metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, R 3 betyr en i ringsystemet med Lydroksy eller metyl en- eller flere ganger substituerte rester med formel

hvori Y betyr R <4-> N, 0, S, Z betyr -(CH )n~, -CH2 -0-CH2" , -CH2 -S-CH2" , -CH2~ S-,

n betyr 1, 2 eller 3, R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-mety1-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og R 5 betyr hydrogen eller metyl, X1 betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R <6> , hvori R <6> betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, eller også sammen med R"*" kan danne en bro med struktur -0-CH_-CH-CH_, -S-CH0 -CH-CH_. eller 2 \ j 2 \ S -CH -CH -CH-CH. 2 2 \ j og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

3. 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I) ifølge krav 1, hvori R <1> betyr metyl, etyl, cyklopropyl, 2-hydroksyetyl, vinyl, 2-fluoretyl, metoksy, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, R 2 betyr hydrogen, metyl, etyl, R betyr en rest med formel

hvori Y betyr R <4-> N, 0, Z betyr -(CH2 )n -, -CH2 0-CH2 -,

n betyr 1, 2 eller 3, R <4> betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og R<5> betyr hydrogen eller metyl, X^" betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R6 , hvori. R <6> betyr hydrogen, fluor, klor, metyl, eller nitro, eller også sammen med R kan danne en bro med sktruktur -0-CH2 -CH-CH3 eller -CH2 -CH2 -CH-CH3 med den forholdsregel at for det tilfellet at X betyr fluor, 2 1 R betyr H, og A betyr CF eller N, og R betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R6 med R <1> danner en bro av struktur -O-CH 2. -Ci H-CH j, er n forskjellig fra 2 og R 3 kan ikke bety resten

samt unntatt forbindelsene

7-(2, 5-diazabicyklo/~2,2,2/okt-2-yl)-l-ety1-6-fluor-1,4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre, og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

4. 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I) ifølge krav 1, hvori R <1> betyr etyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, metylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl,

2 R betyr hydrogen, metyl, etyl, R 3 betyr en rest med formel

hvori Y betyr R <4-> N, Z betyr" (CH^-, n betyr 1 eller 2, R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 3 karbonatomer eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl eller oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, og R^ betyr hydrogen eller metyl, X"*" betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R <6> , hvori R<6> betyr hydrogen, fluor, klor, eller nitro, og også sammen med R kan danne en bro med struktur -0-CH2 -CH-CH-, eller -CH_-CH -CH-CH. , 3 2 2 i 3 med den forholdsregel at for det tilfellet at X <1> betyr fluor, R betyr H og A betyr CF eller N, og Rx betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl, eller R <6> danner med R^- en bro av strukturen -O-CH -CH-CH er n forskjellig fra 2 og R ■ kan ikke bety resten

samt unntatt forbindelsen 7-(2,5-diazabicyklo/ 2,2,2/okt-2-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre, og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)- chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)

hvori R"*" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5- metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl,

3 R betyr en rest med formel

hvori Y betyr R <4-> N, 0, S, Z betyr -(CH^-, -CH2 -0-CH2~ , -CH2 -S-CH2 -, -CI^ -S-, R<5>

n betyr 1, 2 eller 3, R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbénatomer, eller (5-metyl-2-okso-l, 3-dioksol-4-yl)-metyl, R betyr hydrogen eller metyl, X <1> betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R <6> , hvori R betyr hydrogen, fluor, klor, metyl eller nitro, eller også sammen med R"1" kan danne en bro av struktur -O-CH -CH-CH_, -S-CH -CH-CH- eller 2 \ -J 2 \ J> -CH.-CH -CH-CH_ 2 2 i 3 med den forholdsregel at for det tilfellet at X^" betyr fluor, 2 1 R betyr H og A betyr CF eller N og R betyr etyl, cyklopropyl, fluoretyl eller vinyl eller R danner med R en bro av strukturen -0-CH--CH-CH , er n forskjellig fra 2 og R <3> kan ikke bety resten

samt unntatt forbindelsen

7- (2 , 5-diazabicyklo/ 2,2,2_7okt-2-yl) -l-etyl-6-f luor-1, 4-di-hydro-4-okso-chinolinkarboksylsyre og deres farmsøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt deres alkaliske-, jordalkaliske-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, karakterisert ved at forbindelser med formel(II)

hvori R <1> , R 0 , X 1 og A har overnevnte betydning, og X betyr halogen, spesielt fluor eller klor, omsettes evéntuelt i nærvær av syrebindemiddelet med azabicykloalkaner méd formel (III)

3 hvori ;.R har overnevnte betydning.

6. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med den generelle formel (I)

hvori R"*" betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 3-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, r <2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl- 2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, R 3 betyr den i ringsystemet med hydroksy eller metyl en- eller flere ganger substituert rest med formel

hvori Y betyr R <4-> N, 0, S, Z betyr -(CH^-, -CH2 0-CH2 -, -CH2~S-CH2-, -CI^-S-,

n betyr 1, 2 eller 3, R 4 betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller ålkinyl med 4 karbonatomer eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer, eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og R betyr hydrogen eller metyl, X" <*> " betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R <6> , hvori R <6> betyr hydrogen, fluor, klor metyl eller nitro, eller også sammen med R"1" kan danne en bro med struktur -0-CH--CH-CH-, -S-CH -CH-CH- eller -CH2 -CH2 -CH-CH3 og deres farmasøytiske anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsalter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, karakterisert ved forbindelser med formel(II)

12 1 hvori R , R , X og A har overnevnte betydning, ogX<2> betyr halogen, spesielt fluor eller klor, omsettes eventuelt i nærvær av syrebindemidler med azabicykloalkaner med formel (III)

3 hvori R har overnevnte betydning.

7. Fremgangsmåte,til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med den generelle formel (I)

hvori

12 1 R , R , A og X har den i krav 4 angxtte betydning, og R 3betyr et i ringsystemet eventuelt med hydroksy eller metyl substituert rest med formel

4 hvori Z og R har den i krav 4 angitte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IV)

hvori

12 1 R , R , A og X -har den i krav 5 angitte betydning, og R 7betyr en rest med formel

hvori Z har overnevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av syrebindemidler med forbindelser med formel (V)

hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning men ikke kan bety hydrogen, X 3 betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyrederivater med den generelle formel (I) ifølge krav 4, idet R <4> betyr CH^-CO-d^-CH.^-, ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) ifølge krav 7 med metylvinylketon.

9. Dyrefor eller dyrefortilsetninger inneholdende 7-(azabicykloalkyl) -chinolinkarboksylsyre- resp. -naftyridonkarboksylsyre-derivater med formel (I)

hvori R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, metylamino, dimetylamino, fenyl, fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, R<2> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, (5-metyl- 2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, R<3> betyr en i ringsystemet eventuelt med hydroksy eller metyl en eller flere ganger substituert rest med formel hvori Y betyr R <4-> N, 0, S, Z betyr -(CH^-, -CH2 -0-CH2 -, -CH2 -S-CH2 -, -CI^-S-,

n betyr 1, 2 eller 3, R <4> betyr hydrogen, eventuelt med hydroksy substituert alkyl, alkenyl eller alkinyl med 1 til 4 karbonatomer, eventuelt med nitro eller amino substituert benzyl, oksoalkyl med 2 til 4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl, og R betyr hydrogen eller metyl, X <1> betyr fluor, klor eller nitro, og A betyr N eller C-R c, hvori R <6> betyr hydrogen, fluor, klor,, metyl eller nitro, eller også sammen med R <1> kan danne en bro av struktur -0-CH2 -CH-CH3 -, -S-CH2 -CH-CH3 eller -CH--CH -CH-CH og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alklali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer.