NO881121L - 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater. - Google Patents

5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater.

Info

Publication number
NO881121L
NO881121L NO881121A NO881121A NO881121L NO 881121 L NO881121 L NO 881121L NO 881121 A NO881121 A NO 881121A NO 881121 A NO881121 A NO 881121A NO 881121 L NO881121 L NO 881121L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
oxo
methyl
dihydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO881121A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881121D0 (no
Inventor
Uwe Petersen
Klaus Grohe
Michael Schriewer
Thomas Schenke
Ingo Haller
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO881121D0 publication Critical patent/NO881121D0/no
Publication of NO881121L publication Critical patent/NO881121L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

6-substituerte klnolon- og naftyrldon-karboksyl-syrederlvater med formel (I). hvori. X betyr fluor eller klor,. T kan bl.a. bety aalno, evt. ned amlno, bydroksy eller metoksy substituerte alkylaalno ned 1-4 karbonatomer, dlalkylaalno med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe,. Rkan bl.a. bety metyl, etyl, propyl, lsopropyl,. cyklopropyl, vinyl,. Rkan bl.a. bety hydrogen, alkyl ned 1-4 karbonatomer,. Rbetyr metyl eller en cykllsk amlnogruppe,. A kan bl.a. bety N.Oet omtales fremgangsmåte til deres fremstilling samt antlbakterlelle midler og fortllsetnlngsstoffer Inneholdende disse forbindelser.

Description

Oppfinnelsen vedrører 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater, fremgangsmåte til deres fremstilling samt antibakterielle midler og fortilsetningsstoffer som inneholder disse.
Det er allerede bekjentgjort en rekke av patentsøknader hvori
5-aminokinolonkarboksylsyrer kreves beskyttet som antibak-terielt middel. Den japanske patentsøknad 57 149 296 vedrører pyridobenzoksazinderivater med følgende struktur (1),
hvori
R<1>betyr en aminorest og
R<2>betyr hydrogen eller alkyl.
Innføringen av aminogruppen foregår ved at pyrdiobenzok-sazinet nitreres og nitrogruppen reduseres deretter til aminogruppen.
Også de i den europeiske søknad 172 651, den syd-afrikanske patentsøknad 8 502 369, og den japanske patentsøknad 58 174 367 omfattet 5-aminokinolonkarboksylsyrer, fremstilles over 5-nitrokinolonkarboksylsyrer som i første rekke må fremstilles av egnede nitroaromater.
Det er nu funnet at 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater. med formel (I)
hvori
X betyr fluor eller klor,
Y betyr amino, eventuelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1- 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydrosky, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto evt. med etoksykarbonyl, etoksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor,
R<1>betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2- hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamin, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl.
R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl )-metyl og
R^ betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som
hvori
R<4>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenazyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R<5>betyr hydrogen eller metyl,
R<k>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl,
R<7>betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylamionmetyl, iropro-pylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl,
R<8>betyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor,
Å betyr N eller C-R^, hvori
R^ betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med R-'- kan danne en bro med strukturen
-0-CH2-CH-Ch3, -S-CH2-CH-CH3eller -CH2-CH2-CH-CH3
I I I
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibakteriell virkning, spesielt i grampositive området, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[l,2 ,3-de][1,4]benzoksazin-6-
karboksyl syre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazlnyl)-4-okso-l,4-dlhydro-3-klnolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l -plperazlnyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-klnollnkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10(heterodyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7G-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksazln-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl )- 4- okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre , hvori heterocyklyl betyr 3-amlno-l-pyrrolldlnyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolldinyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolldinyl, 2,7-dlazasplro[4,4]non-2-yl og 7-metyl (resp. etyl )-2,7-dlaza-splro[4,4]-non-2-yl og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolldlnyl)-l-etyl-6-fluor-l , 4-dlhydro-4-okso-l ,8-naf tyridin-3-karboksylsyre.
De egner seg derfor som virksomme stoffer for human- og veterinærmedisin, idet det til veterinærmedisinen også er å regne behandlingen av fisk til terapi eller forebyggelse av bakteriell infeksjon.
Foretrukket er 5-subsituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederIvater med formel (I)
hvori
X betyr fluor eller klor,
Y betyr amino, evt. med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor,
R<1>betyr metyl, etyl, propyl, lsopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamino, fenyl,4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl,
R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl og
r<3>betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som
hvori
R<4>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenacayl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl,
r<5>betyr hydrogen eller metyl,
R<6>betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl,
R<7>betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, isopropylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl,
R<8>betyr hydrdogen, metyl, etyl, fluor eller klor,
A betyr N eller C-R<9>, hvori
R<9>betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med R-^kan danne en bro med struktur
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 1 -etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l ,4-dihydro-3-kinolonkarbok-sylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl )-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][-1, 4]benzoksazin-6-karboksylsyre og l-etyl-5-amino-6,8-diflour-7-(heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarbokslysyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl,2,7-diaza-spiro[4,4]non-2-yl, og 7-metyl(resp. etyl)-2,7-diazaspiro-[4,4]non-2-yl, og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridinkarboksylsyre, samt unntatt forbindelser hvori R<3>betyr resten
medR<4>,R5 ogR<6>= h eller<C>1-C4-alkyl, når R<1>betyr cyklopropyl, X betyr fluor, Y betyr amino, hydroksy eller C^-C4~alkoksy, og A betyr N, R<9>betyr halogen eller H,
R<2>betry H og deres syreaddisjonssalter og forbindelser, hvori Y betyr amino eller klor, R<1>betyr cyklopropyl og X betyr fluor, A betyr CF, samt R<3>betyr hvori R' betyr H eler CH3, R" betyr H, CH3eller C2H5, R'" betyr H eller metyl, of R2 betyr H, CH3eller C2H5.
Foretrukket er også de forbindelser med formel I hvori
X betyr fluor,
Y betyr amino, eventelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cyklopropylamino, alkoksyamino med 1-3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydroksyamino,
Ri betyr etyl, isopropyl, cyklopropypl , vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl,
R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R<3>betyr en cyklisk aminogruppe som
hvori
R<4>betyr hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenacyl, benzyl, 4-amlnobenzyl, (5-metyl-2-okso-l,3-oksol-4-yl)-metyl,
R<5>betyr hydrogen eller metyl,
r<6>betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, fenyl, 4-fluorfenyl,
R<7>betyr hydrogen, amino, amlnometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl,
R<8>betyr hydrogen eller metyl,
A betyr N eller C-R<9>, hvori
R<9>betyr hydrogen, halogen som flour eller klor, eller også sammen med R-'- kan danne en bro med struktur
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonsal-ter, såvel alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, unntatt 8-amino-7-fluor-8-mety1-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 1-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-( 1-piper azinyl)-4-okso-l, 4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre , samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl)-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyridio[1,2,3]-de[l,4]benzoksazin-6-karboksylsyrer og 1-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(amlnometyl )-l-pyrrolidinyl eller 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl og 5-amino-7 - ( 3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Spesielt foretrukket er de forbindelser med formel I hvori
X betyr fluor,
Y betyr amino,evt. med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino, med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cyklopropylamino, metoksyamino, hydroksy, alkoksy"med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltlo,
R<1>betyr etyl, Isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-flouretyl, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl,
R<2>betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl,
R<3>betyr en cyklisk aminogruppe som
hvori
R<4>betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenacyl, 4-aminobenzyl,R<5>betyr hydrogen eller metyl,
r<6>betyr hydrogen, metyl, fenyl, 4-fluorfenyl,
R<7>betyr hydrogen, amino, amlnometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl,
R<8>betyr hydrogen,
A betyr N eller C-R<9>, hvori
R<9>betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, eller også
-sammen—med R-^ kan danne- en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(l-piperazinyl)-4-okso-l, 4 - dihyddro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl )-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl eller 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, og 5-amino-7-(3-amino-l-l-pyrrolidinyl )-l-etyl-6-fluor-l , 4 - dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl syre. Videre ble det funnet at forbindelsene med formel (I) fåes når forbindelser med formel (II)
hvori
X,R<1>,R<2>,R<3>og A har ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel (III)
hvori
Y har ovennevnte betydning,
-evt-; —i nærvær av s-y-r-e-offpf angere .
Anvender man eksempelvis l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7- ( 3-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kino1inkarboksyl-syre og ammoniakk som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforlø-pet gjengis ved følgende formelskjema:
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel (II) kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (europeisk patentsøknad 202 763, tysk patentsøknad 35 22 405 ). Som eksempler skal nevnes: 7-[3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihyodr-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-cyklopropyl-7-[3-[(metylaminoÆmetyl]-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl]-5-6-8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-l-cykloproppyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-7-[3-(etylamino )-l-pyrrolidinyl]-5,6 ,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
-1 -^^-o^^pylr--&^--6T-8-4^4^1-uo-r -1,4-dihydro --^7-^-^3^ [_[-(1 -metyl -
etyl ) aml no] metyl]-1-pyrroiidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre , 7 - [3 - ( amlnometyl)-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-5,6-difluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 1-cyklopropyl-7 - [3-[(etylamino)metyl] -1-pyr roi idinyl] -1,4-dihydro-5,6-difluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7-[3-amino-1-pyrroi i diny1]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-5 ,6-difluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7 - [3 - ( - amlnometyl ) -1 -pyr roi i di ny 1] -1 -etyl-5 ,6-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 7 - [3-( amlnometyl)-l-pyrrolidinyl]-1-etyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinfdkarboksylsyre, 7-[3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-l-(2-flouretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[3-(aminometyl)1-pyrrolidinyl)-5,6,8-trifluor-l-etenyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-7-[3-[(etyl amino ) me ty 1 ] -1-pyr r ol idinyl] -5 ,6-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl syre, l-etyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-l-pyrrolidinyl]-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-[3-[ ( ety 1amino)metyl]-l-pyrroiidinyl]-5,6,8-trifluor-1-(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-etenyl-7-[3-[(etylamino)metyl -1 -pyr roi idinyl] - 5,6,8-trifluor-1,4-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1-etyl-5 ,6-di f luor-1 , 4-dihyodr-7-[3-[ [ (1-metyletyl )-amino]-metyl]-1-pyrroiidinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 1-etyl-7- [3-[(1-metyletyl)aminometyl]-1-pyrrolidinyl]-5,6,8-trif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5,6-difluor-l,4-dihydro-7-(7-metyl-2,7-diaza-spiro[4,4]non-2-yl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 1-etyl-5 ,6,8-trifluor-l , 4-dihydro-7-( 7-etyl-2 ,7-diazaspiro-[4 ,4]non-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cykloprpyl-5,6,8-tri fluor-1,4-dihydro-7-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 7-( 3 - am i no-1-yrrolidinyl)-l-etyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinol inkar^b^ksyl-s-yr-e-j
l-cyklopropyl-5 ,6-difluor-l ,4 -d ihydro -7- ( 3-hydroksy-1-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(3-hydroksy-1-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5 ,6-difluor-l , 4 - d ihydro-7- ( 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 1 - cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo[3.2.1]oct-4-yl)-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-7-(l , 4-diazabicyklo[3.2.1.]oct-4-yl)-5,6-difluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl syre, l-cyklopropyl-5,68-trifluor-l,4-dihydro-7-(2-metyl-1,4-diazabicyklo[3.2.1]oct-4-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-tri fluor-1,4-dihydro-7-(8-metyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oet-3-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5 ,6 ,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihyddro-7-[4 -(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropypl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-morfolino-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,87-trifluor-l, 4-dihydro-4-okso-7-tiomor-folino-3-kinolinkarboksylsyre,
1-cyklopropy1-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 7-(4-allyl-l-piperazinyl )-l-cyklopropyl-5 ,6 ,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4 -(2 --ok^opropyl)-1 -pjrperaz-in-y-1-] 3-kino-linkarbokGylGyr-e-r
l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-oksobutyl )-l-piperazinyl]-3-kinolinfkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyl-l-piperazinyl )-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(1-imidazolyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-pyrrolyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
S-8 , 9-dif luor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl )-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre.
De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel (III) er kjent. Som eksempler skal det nevnes: ammoniakk, metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, dimetylamin, etylmetylamin, dietylamin, 2-hydroksyetylamin, etylendiamin, 2-(tert.-butoksykarbonylamino)-etylamin, 2-metoksyetylamin, cyklopropylamin, metoksyamin, butoksyamin, metanol, metylmerkaptan, tiofenol, merkaptoeddiksyreetyles-ter, merkaptoeddisyrehydrazin.
Omsetningen av (II) med (III) foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametyl-fosforsyretrisamid, sulfolan, vann, en alkohol som meetanol, etanol, n-propanol, isopropanol, glukolmonometyleter, acetonitril eller pyridin. Likeledes kan det anvendes blandinger av disse fortynningsmidler.
Som syrebindere kan det anvendes alle vanlig uorganiske og organiske syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksydene, alkalikarbonatene, natriumhydrid, organiske aminer og amidiner. Som spesielt egnet skal det i detalj nevnes: trietylamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.3.0]undec-7-en (DBU).
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. ~Vanl igvi-s—arbeidet—man— meilrotn— era.-.—7-6—og 2 (KP-C-;—f gt-t r i nn s v i s mellom 100 og 180°C. Omsetningen kan gjennomføres med normalt trykk, men også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbedeider man ved et trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man på 1 mol av karboksylsyre (II) 1 til 50 mol, fortrinnsvis 1 til 30 mol av forbindelsen (III).
I enkelte tilfeller kan det også anvendes beskyttelsesgrupper som man etter avsluttet omsetning av (II) med (III) kan avspalte etterpå. Det således spaltes eksempelvis estere ved opparmning i nærvær av svovelsyre ved 100 til 150°C, hydrolytisk til karboksylsyrer. Avspaltningen av tert.-butoksykarbonyl-resten som aminobeskyttelsesgruppe, foregår i nærvær av syrer som eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, (se Houben-Weyll, Methoden der organischen Chemie, Bind E4, side 144 (1983)).
Under de samme sure betingelser foregår også avspaltningen av tetrahydroksypyrronylresten som hydroksybeskyttelsesgruppe (se J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry
(1973), side 104).
Til fremstilling av estrene ifølge oppfinnelsen kan den tilgrunnliggende karboksylsyre også omsettes i overskytende alkohol i nærvær av sterke syrer, som svovelsyre, vannfri klorhydrogenmetansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller sure ioneutvekslere, ved temperaturer på ca. 20 til 200°C, fortrinnsvis ca. 60 - 120°C. Det dannede reaksjonsbånd kan også fjernes ved azeotrop destillering med kloroform, tetraklormetan, benzen eller toluen.
De som prodrug anvendte (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl-metyl)-ester kan også fåes ved omsetning med et alkalisk salt av den tilgrunnliggende karboksylsyre med 4-brommetyl- eller
-4-kl orme-t y 1 - 5 - m e t y-Ir—I-r3—d-i-ok-s-o 1 2 o n—i—et—op plrø-s n-I-n gsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller
tetrametylurinstoff ved temperaturer på ca. 0°C til 100°C, fortrinnsvis 0° til 50°C.
Innføringen av aminobenzylrest R<4>kan også foregå ved reduksjon av et allerede i det virksomme stoff med formel (I) innført nitrobenzylrest ved katalytisk energisert hydrogen, eller kjemisk ved reduksjon med jern eller sink.
Fremstillingen av syreaddisjonssaltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på vanlig måte, eksempelvis ved oppløsning av betainet i overskytende vandig syre, og utfelling av saltet med et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, aceton, acetonitril. Man kan også oppvarme ekvivalente mengder betain og syre i vann eller en alkohol som glukolmonometyleter, og deretter inndampe til tørrhet, eller frasuge det utfelte salt. Som farmasøytisk anvendbare salter er det eksempelvis å forstå saltene av saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, embonsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre.
Alkali- eller jordalkalisaltene av karboksylsyrene ifølge oppfinnelsen fåes eksempelvis ved oppløsning av betainet i underskudds alkali- eller jordalkalilut, filtrering fra uoppløst betain og inndampning av filtratet til tørrhet. Farmasøytisk egnet er natrium-, kalium- eller kalsiumsalter. Ved omsetning av et alkali- eller jordalkalisalt med et egnet sølvsalt som sølvnitrat, fåes de tilsvarende sølvsalter.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen med et asymmetrisk karbonatom i resten R<3>kan foreligge såvel som racemater som også som enantiomer-rene forbindelser.
Foruten de i eksemplene oppførte forbindelser, skal det som
-nye-"v^k-s-emme stof-f-er—ir- detalj nevnes: 5-amino-7- [3-(amlnometyl)-1-pyrroildlnyl]-1-cyklopropyl-6,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-7 - [3-[ (metyl amino )metyl] -1-pyr r ol idinyl] -6 ,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-am ino-1-cyklopropyl- 7-[3 -[(etyl am i no )metyl] -1-pyr r ol idinyl] -6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
5-amino-1-cyklopropyl-7 - [3-(etyl amino )-l-pyr roi idinyl] - 6 ,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-mety lee tyl )amino]metyl]-1-pyrrolidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre ,
5-amino-7 - [3-(amlnometyl)-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-okso-l,m8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-am ino-1- cyklopropyl- 7-[3 -[(etyl am i no )metyl] -1-pyr r ol idinyl] -1,4-dihydro-6-fluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
5- amino-7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6- fluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(amlnometyl)-1-pyrroiidinyl]-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(aminometyl)-l-pyrroiidinyl]-1-etyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
5-amino-7 - [3 - (aminometyl )-l-py r roi idinyl] -6 ,8-dif luor-1 -(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-[3-(aminometyl)-1-pyrroiidinyl]-6,8-difluor-l-etenyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etyl-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl] - 6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-l-etyl-7-[3--[(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl]-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7 - [3-[(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl]-6,8-diflour-l-(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etenyl-7-[3-[(etylamino)metyl-l-pyrrolidinyl]-6,8-- d i fl nor —1-t4—é-jrh-yd r o-4 -ok-&o - 3- kinolln karboksyl syæ- r -
5-amino-l-etyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyletyl)-amino]metyl]-l-pyrrolidinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
5-amino-l-etyl-7-[3-[(l -metyl etyl ) am inomety 1] -1-pyr roi idinyl] -6,8-diflour-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydrdo-7-(7-metyl-2 ,7-diaza-spiro[4.4]non-2-yl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-l-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(7-etyl-2 ,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(7-metyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5 - amino-7 - ( 3-am ino-1 -pyr roi idinyl ) -1 -e ty 1-6 ,8-difluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-l, 4-dihydro-7-(3-hdy r oksy-1-pyrrolidinyo)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-l, 4-dihyodr-7-( 3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre,
5 - am i no-1-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo[3.2.1]oet-4-yl)-6-flour-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-metyl-l,4-diazabicyklo[3.2.1]oet-4-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-mety1-3,8-diazabicyklo[3.2.l]oct-3-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l, 4-dihydr o-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-7-timorfolino-3-kinolinkarboksylsyre, 5 - amino-1 -cykl opropy 1 - 6 ,8-diflour-l , 4-dihydr o-4-okso-7-( 4-isopropyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-( 4-allyl-1-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5 - amino-1 - cykl opropy 1 - 6 , 8-dif luor-1,4-dihydrdo-4-okso-7 - [4-(2-oksopropyl)-1-piperazinyl]-3-kinlinkarboksylsyre, 5-amino-1 - cyklopropyl - 6 , 8-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-7 - [4 - ( 3-oksobutyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7 - (1-pyrrolyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
5-amino-7-[4-( 4-arainobenzy 1 )-1 -piperazinyl]-1-cyklopropyl-6,8-diflour-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cykl opropy 1-6 ,8-diflour-l , 4-dihydro-4-okso-7-(4-fenacyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, S-8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-1-piperazinyl)-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 5-( 2-aminoetylamino )-l-cyklopropyl-6 ,8-diflour-l, 4-cl'ihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
^ Eksempel på en tablett Ifølge oppfinnelsen.
Lakkhylsen inneholder:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved liten toksisitet et bredt antibakterleit spektrum mot grampositive og gramnegative kimer, spesielt mot enterobakteriacer, fremfor alt også mot slike som er resistente mot forskjellige antibiotika, som f.eks. penicilliner, cefalosporiner, aminoglukosider, sulfonamider, tetracykliner.
Disse verdifulle egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutisk virksomme stoffer i medisinen, såvel som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer spesiselt organiske materialer av enhver type, f.eks. polymerer, smøremidler, maling, fibre, lær, papir og tre, av næringsmidler og vann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Med deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier, og bakterielignende mikroorganismer, samt hindre, bedre og/eller heles de ved disse frembringere frembragte sykdommer.
Spesielt virksomme er forbindelser ifølge oppfinnelsen mot bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet til profylakse og kjemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og dyremedisin, som frembringes ved disse frembringere.
Eksempelvis kan det behandles og/eller hindres lokale og/eller systemiske sykdommer som forårsakes av følgende frembringere eller ved blandinger av følgende frembringere: grampositive kokker, f.eks. staphylococcer (Staph. aureus, Staph. epidermidis) og streptococcer (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); gramnevative kokker (Neisseria gonorrhoeae) samt gramnegative staver som enterobakteriaceen f.eks. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, citrobacter (Citrob. frundii , Citrob. divernis), salmonella og shigella; videre klebsieller (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), hafnia, serratia (Serr. marcescens), proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgaris), providencia, yersinia, samt slekten acinetobacter. Dessuten omfatter det antibakterielle spektrum slekten pseudomonas (Ps. aeroginosa, Ps. maltofila) samt strikt anaerobe bakterier som f.eks. Bacteroides fragilis, representanter av slekten Peptococcus, peptostreptococcus samt slekten clostridium; videre mykoplasmer (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) samt mykobakterier, f.eks. Mycobacterium tuberculosis.
Ovennevnte oppramsning av frembringere er bare å oppfatte eksempelvis og på ingen måte begrensende. Som sykdomer som forårsakes ved nevnte frembringere eller blandingsinfeksjoner og som hindres, bedres eller kan heles ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen, skal det eksempelvis nevnes: infeksjons-sykdommer hos mennesker som eksempelvis otitis, pharyngitis, pneumoniae, pertonitis, pyelonefritis, cystitis, endocar-ditis, systeminfeksjoner, bronkitis (akutt, kronisk), septiske infeksjoner, sykdommer I de øvre luftveier, diffuse panbrochiolitis, pumonær emfysem, dysenteria, enteritis, leverabcesser, uretritis, prostatitis, epididymitis, gastrointestinale infeksjoner, ben- og leddinfeksjoner, cystisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfeksjoner, abcesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbren-ninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomyelitis, septisk artritis, cholecystitis, peritonitis med appendicitis, choclangitis, intraabdominale abcesser, pancreatitis, cinusitis, mas-toiditis, mastitis, tonsillitis, tyfus, meningitis og infeksjoner i nervesystemet, salpingitis, endometritis, genital-infeksjoner , pelveoperitonitis og øyeinfeksjoner .
Foruten hos mennesker kan bakterielle infeksjoner også behandles ved andre typer. Eksempelvis skal nevnes: Svin: coli-diare, enterotoxemie, sepsis, dysenteri, salmonellose, mastitis-metritis-agalakti-syndrom, mastitis; Drøvtyggere (storfe, sau, gjeter): diare, sepsis, bronko-pneumoni, salmonellose, pasteurellose, mykoplasmose, genitalinfeksjoner;
Hest: bronkopneumonier, folelammelse, purpurale og postpur-purale infeksjoner, salmonellose;
Hund og katt: bronkopneumonier, diare, dermatitis, otitis, urinveisinfeksjoner, prostatitis;
Fjærkre (høne, kalkun, vaktel, due, trekkfugler og andre): mykoplasmose, E.coil infeksjoner, kroniske luftveissykdommer, salmonellose, pasteurellose, psittakose.
Likeledes kan bakterielle sykdommer behandles ved oppdrett og hold av nytte- og prydfisk idet det antibakterielle spektrum utvider seg til ytterligere frembringere som eksempelvis pasteurella, brucella, kampylobacter, listeria, erysipelo-thrix, cornyebakterier, borrelia, treponema, nocardia, rikettsier, yersinia.
Til oppfinnelsen hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke-toksiske inerte farmasøytisk egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller som består av et eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedningene.
Til oppfinnelsen hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkeltdeler, f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomt stoff-innhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose. Disse doseringsenheter kan f.eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser, eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, 1/2, 1/3 eller 1/4 av en dagsdose.
Ved ikke-toksiske inerte farmasøytisk egnede bærestoffer, er det å forstå faste, halvfastes, eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes
tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, pastaer, salver, geler, krem og lotion, puddere og spray. Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelser, melkesukkere, rørsukker, glukose, mannit og kieselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktighets-holdemidler, f.eks. glycerol, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløsningsfor-sinkere f.eks. parafin og (f) resorbsjonsakseleratorer, f.eks. kvaternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemidler, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorbsjonsmid-ler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemidler, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat, og faste polyetylenglu-koler eller blandinger av de under punkt (a) til (i) oppførte stoffer. Tablettene, drageer, kapsler, piller og granulater kan utstyres med de vanlige eventuelt opakiseringsmidler inneholdende overtrekk og hylser, og også være sammensatt således at de eventuelt forsinker, avgir det eller de virsomme stoffer bare eller fortrinnsvis i en bestemt del av fordøyelseskanalen, idet som iniileir ingsmasser, f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.
De eller de virksomme stoffer kan evt. foreligge ved et eller flere av de bærestoffer, også i mikroforkapslet form.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde vanlige vannoppløselige eller vannuoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere, f.eks. (C-j^-alkohol med C]^-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.
Salver, pastaer, kremer og geler kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. dyrisk og plantefett, voks, parafiner, stivelser, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonit, kieselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.
Pudder og spray kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kieselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat, og polyamidpulvere eller blandinger av disse stoffer. Sprays kan i tillegg til det vanlige drivmidlet f.eks. inneholde klor, fluor, hydrokarbon.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som oppløsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer spesielt bomulls-frøolje, jordnøttolje , maiskimeolje , olivenolje, risinusolje og sesamolje, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofur-furylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan, eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bæresstoffer som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderingsmidler, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiumetahydroksyd, bentoni, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuleringsformer kan også inneholde fargemidler, konserveringsstoffer samt lukt- og smaksforbedrende tilset-ninger, f.eks. peppermynteolje, eukalyptusolje og søtnings-midler, f.eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelser skal være tilstede i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 95 vekt-# av den samlede blanding.
De ovenfor oppførte farmasøytsike tilberedninger kan foruten forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytisk virksomme stoffer.
Fremstilling av det ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestof-fet eller bærestoffene.
De nevnte tilberedninger kan anvendes på mennesker og dyr, enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramus-kulært, subkutant), intrasisternalt, intravaginalt, in-traperitonealt, lokalt (pudder, salver, dråper) og til terapi av infeksjoner i hulrom, kroppshuler. Som egnede tilberedninger kommer det på tale injeksjonsoppløsninger, oppløsnin-ger og suspensjoner for den orale terapi, geler, oppstøp-ningsformuleringer, emulsjoner, salver og dråper. Til lokal terapi kan det anvendes oftalmologiske og dermatologiske formuleringer, sølv- og andre salter, øredråper, øyensalver, puddere eller oppløsninger. Hos dyr kan opptak også foregå over for eller drikkevann i egnede formuleringer. Videre kan det anvendes geler, pulvere, puddere, tabletter, retard-tabletter, premiks, konsentrater, granulater, pellets, boli, kapsler, aerosoler, sprays, inhalatorer hos mennesker og dyr. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen innarbeides i andre bærematerialer som eksempelvis kunststoffer (kunst-stoffkjeder til lokal terapi), kollagen eller bensement.
Generelt har det såvel i human- som også veterinærmedisinen vist seg som fordelaktig å administrere det eller eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, i samlede mengder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinnsvis 50 til 100 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, evt. i form av flere enkeltinngivelser, for oppnåelse av de ønskede resultater. En enkeltdose inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 80, spesielt 3 til 30 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av typen av kroppsvekten og objektet som skal behandles, typen og tyngden av sykdommen, typen av tilberedningen og applikasjonen av legemidlet, samt tidsrommet respektivt intervallet innen hvilket administreringen foregår.
Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller må den ovenfor anførte virksomme stoffmengde overskrides. Fastleggelsen av den respektive nødvendige opptimale dosering av applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunnlag av hans f agkunnskaper.
De nye forbindelser kan i de vanlige konsentrasjoner og tilberedninger gis sammen med foret resp. med fortilbered-ninger eller med drikkevannet. Derved kan det hindres, bedres og/eller helbredes en infeksjon med gramnegative eller grampositive bakterier, og derved oppnås en befordring av vekst og en forbedring av utnyttelse av foret.
o
Eksempel A
11.1 g magnesiumspon suspenderes 1 25ml vannfri etanol. Man blander med 2,5 g karbontetraklorld og tildrypper når reaksjonen er kommet i gang en blanding av 79 g malon-syredletylester, 50 ml absolutt etanol og 200 ml vannfri dietyleter under tilbakeløp. Deretter oppvarmes ennu 2 timer under tllbakeløpstemperatur, avkjøles med Is/metanol til 0°C, og ved denne temperatur tildryppes langsomt en oppløsning av 106,3 g (0,5 mol) pentafluorbenzoylfluorid i 135 ml dietyleter. Man omrører 1 time ved 0°C, lar det natten over komme til værelsestemperatur, og lar det under isavkjøling vende til en blanding av 200 ml isvann og 12,4 ml konsentrert svovelsyre. Fasene adskilles, etterekstraheres 2 ganger med eter. De forenede eteroppløsninger vaskes med vann, tørkes med NagSC^og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man får 170,8 g pentafluorbenzoylmalonsyredietylester som råprodukt.
En emulsjon av 170 g rå pentafluorbenzoylmalonsyredietylester i 335 ml vann blandes med 0,7 g p-toluensulf onsyre. Man oppvarmer under god omrøring 3,5 time til kokning, ekstrahe-rer den avkjølte emulsjon flere ganger med metylenklorid, vasker de forenede CHgClg-oppløsninger en gang med vann, tørker med Na2S04og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Fraksjonering av redisuet (125,3 g) i vakuum gir 79,5 g (56$ av det teoretiske) pentafluorbenzoyleddik-syreetylester av kokepunkt 77-79'C/0,13 mbar, n<20>D: 1,4608.
Med pentafluorbenzoylklorid forløper omsetningen tilsvarende.
Eksempel B.
246 g (0,87 mol) pentafluorbenzoyl-eddiksyreetylester oppvarmes med 189 g (1,25 mol) ortomaursyretrietylester og 214 g (2,1 mol) eddiksyreanhydrid i 2 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes til 140°C badtemperatur i vakuum, og det fåes 196 g (67$ av det teoretiske) 3-etoksy-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylsyreetylester som olje.
Eksempel C.
196 g (0,58 mol) 3-etoksy-2-(pentafluorbenzoyl)-akryl-syreetylester oppløses i 750 ml etanol, tildryppes under avkjøling 34,2 g (0,6 mol) cyklopropylamin. Man lar det etteromrøre i 2 timer, lar det stå natten over, frasuger det utfelte krystallisat, ettervasker med kald etanol og tørker (123,2 g, smp. 87-88°C). Moderluten inndampes til det halve, og det isoleres en ytterligere fraksjon (37,4 g, smp. 87-88°C). Samlet utbytte: 160,6 g (7956 av det teoretiske) 3-cyklopropylamino-2-(pentafluorbenzoyl)-akryl syreetylester.
Eksempel D.
160,6 g (0,46 mol) 3-cyklopropylamino-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylsyreetylester blandes i 700 ml dlmetylformamld med 33,4 g (0,8 mol) natriumfluorld og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Blandingen helles på 3 liter isvann, utfellingen frasuges og vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 144,6 g (96$ av det teoretiske) 1-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kino1inkarboksyl - syreetylester av smeltepunkt 169-173°C.
Eksempel E.
144,6 g (0,44 mol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydrdo-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester oppvarmes i en blanding av 854 ml eddiksyre, 612 ml vann og 97 ml konsentrert svovelsyre 1 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling helles på 3 liter isvann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 117,9 g ( 89% av det teoretiske) 1-cyklopropyl-5,6,7, 8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 176-178°C, etter omkrystallisering fra etanol: smeltepunkt 178-180°C.
Eksempel F.
Man omsetter 3-etoksy-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylsyreetyles-ter analogt eksempel C med 50^-lg vandig etylamlnoppløsnlng og får 3-etylamino-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylsyreetylester (cis-trans-blandlng) med smeltepunkt 87-88°C, som cykliseres analogt eksempel D med natrlumfluorid til l-etyl-5,6,7,8-tetraf luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester med smeltepunkt 216-221°C (under spaltning). Dette hydroly-seres analogt eksempel E til l-etyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 223-225°C (under spaltning).
Eksempel G.
Gjennomfører man den i eksempel F omtalte reaksjonsrekke analogt med 2-amino-etanol vil amn over 3-(2-hydroksyetyl-amino)-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylsyreetylester (olje, som krystalliserer meget langsomt, Rf-verdi: 0,7 [eluerings-mlddel: diklormetan/metanol/17#-ig vandig ammoniakkoppløsning 150:20:1, kieselgel]) og 5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester (smeltepunkt: 200-203°C under spaltning) få 5-6-7-8-tetra-fluor-1 , 4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 192-194°C (under spaltning).
Eksempel H.
10,1 g (0,032 mol) 3-etoksy-2-(pentafluorbenzoyl)-akryl-syreetylester has 1 12 ml etanol. Under isavkjøling tildryppes en oppløsning av 2,5 g (0,033 mol) 2-amino-l-propanol i 12 ml etanol. Man lar det deretter omrøre i 2 timer ved værelsestemperatur og inndamper deretter i vakuum. Det fåes 11,0 g 2-(pentafluorbenzoyl)-3-(l-hydroksy-2-propylamino)-akrylsyreetyelster som råprodukt (olje).
Dette råprodukt oppvarmes med 5,8 g kaliumkarbonat i 50 ml dimetylformamid i 4 timer ved 140°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur blandes med vann.
Utfellingen frasuges, tørkes, utrøres med acetonitril og
<omkrystalliseres fra glykolmonometyleteracetat.
Utbytte: 2,4 g (24 ,356) 8,9,10-trif lour-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyreetylester med smeltepunkt 251-2°C (under spaltning).
2,0 g av denne ester oppvarmes sammen med 7 ml eddiksyre, 5 ml vann og 0,6 ml svovelsyrei 4 timer ved 140° C. Etter avkjøling blander man med vann, isolerer det faste stoff og tørker det.
Utbytte: 1,5 g (91*) 8 , 9 ,10-trifluor-3-metyl-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benxoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 300°C (under spaltning).
Omkrystallisering fra dimetylformamid endrer ikke spaltnings-punktet.
Eksempel 1. 30 g (0,1 mol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes 1 en blanding av 200 ml acetonitril og 100 ml dimetylformamid med 15 g (0,15 mol) N-metylpiperazin og 16,5 g (0,165 mol) 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]octan og oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Suspensjonen inndampes, residuet utrøres med vann, den uoppløste utfelling frasuges, vaskes med vann, metanol og tørkes ved 80°C/12 mbar.
Utbytte: 20,3 g (53,5* av det teoretiske) 1-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 210-220°C (under spaltaning); etter omkrystallisering fra glykolmonometyleter: smeltepunkt 239-242°C (under spaltning).
Analogt eksempel 1 fåes forbindelsene ifølge eksemplene 2-14: Eksempel 2.
1-cyklopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 220-222°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 3.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 244-247°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter ).
Eksempel 4.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 235-236°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 5.
l-cyklopropyl-5, 6,7, 8-trifluor-l , 4-dihydro-7 - ( c i s-3 , 5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 257-258°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter ).
Eksempel 6.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
Eksempel 7.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-tgrifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 198-199°C (under spaltning) (etter rensning med flashkromato-grafi på kieselgel med diklormetan/metanol/17* ammoniakk [30:8:1] som elueringsmiddel; Rf-verdi: 0,7).
Eksempel 8.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-7-[3-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 205-206°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter ).
Eksempel 9.
1-cyklopropy 1-7 - (1 , 4-diazabicyklo[3 . 2 . l]oct-4-yl )-5 ,6 ,7 ,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 319-321°C (under spaltning).
Eksempel 10.
1-cyklopropy1-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-7-morfol ino-4-okso-3-kinolinkarboksylsyremed smeltepunkt 296-300°C (under
spaltning) (rensning ved utrøring med diklormetan/metanol/20* ammoniakk [2:4:1].
Eksempel 11. - -,
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 314-316°C (under spaltning) (fra dimetylformamid).
Eksempel 12.
l-cyklopropyl-5,6,7 ,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 281-282°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 13. 1 - cykl opropy 1 - 7- ( 3-etyl am i nome ty 1 -1 - pyr r ol idinyl)-5 ,6 ,7 ,8-trifluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt fra ca. 260°C (under spaltning).
Eksempel 14.
l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl )-4-okso-3-kinolInkarboksylsyre med smeltepunkt 207-208°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 15.
1,6 g (4,2 mmol) av forbindelsen fra ekempel 4 oppløses i 5 ml halvkonsentrert saltsyre og oppløsningen filtreres, og filtratet blandes med etanol til utfelling av hydrokloridet. Saltet frasuges, vaskes med etanol og tørkes ved 100°C/12 mb ar.
Utbytte: 1,1 g (63* av det teoretiske) l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-l ,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid med smeltepunkt 295°C (under spaltning).
Eksempel 16.
Analogt eksempel 15 overføres forbindelsen fra eksempel 13 til l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl )- 5,6,7,8-trifluor-l , 4 - dihydro-4-okso-3-kinol inkarboksyl sy re-hydroklorid med smeltepunkt 298°C (under spaltning).
Eksempel 17.
13,2 g (34,6 mmol) l-cyklopropyl-5,6,7,8-trifluor-1,4-dihy dr o-7- ( 3-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes med 112 ml pyridin med 56 ml mettet etanolisk ammoniakkoppløsning, og oppvarmes 8 timer ved 120° i autaoklav. Etter avkjølingen frasuges det utfelte gule krystallisat, vaskes med vann og etanol og tørkes.
Utbytte: 9,3 g (71* av det teoretiske) 5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l , 4 -di hy dro- 7- ( 3-me tyl -1-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 231-232°C (under spaltning); etter omkrystallisering fra glykolmonometyleter: smeltepunkt 239-242°C (under spaltning).
Gjennomfører man omsetningen i løpet av 12 timer ved 155°C i autoklav, isolerer man reaksjonsproduktet med smeltepunkt 231-233°C (under spaltning) i 32* utbytte.
Massespektrum: m/e 378 (M<+>), 358, 343, 322 (100*. M-C3H6N), 278, 235, 180, 129, 70, 56, 41.
Eksempel 18a.
300 mg (0,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17 suspenderes ved 70°C i 7 ml etanol og blandes med 0,1 g metansulfonsyre. Man etteromrører uten oppvarmning og lar det avkjøle natten over. Utfellingen frasuges, vaskes med etanol "og tørkes ved 80°C/0,1 mbar.
Utbytte: 260 mg (68,6G av det teoretiske) 5-amino-l-cyk-1opropy1-6,8-diflour-l,4-dihydro-7-(3-mety1-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonat med smeltepunkt far 290°C (under spaltning).
<C>18H2oF2N403x CH3SO3H (474)
beregnet: C 48,1 H 5,1 N 11,8 S 6,6
funnet : C 47,7 H5,l N 11,8 S6,6.
Eksempel 18b.
29,5 g (78 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17 oppløses varmt i ca. 700 ml halvkonsentrert saltsyre og filtreres. Filtratet avkjøles, det utfelte krystallisat frasuges, vaskes med etanol og tørkes.
Utbytte: 26,9 g (83* av det teoretiskeS) 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-mety1-1-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid med smeltepunkt fra 330°C (under spaltaning).
Analogt eksempel 17 fåes forbindelsen ifølge eksemplene 19-29.
Eksempel 19.
5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l ,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 239-241°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 20. 5 - amino -1 -cykl opropy 1 - 7- ( 4-etyl-1 -piperazinyl )-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 220-222°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 21.
5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l ,4 - dihydro-7 - [ 4 - ( 2 - hydroksyetyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 244-245°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 22.
5-amino-1-cyklopropyl-6,8-diflour-l,4-dihydro-7-(cis-3 ,5-dimetyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, med smeltepunkt 250-253°C (under spaltning) (fra glykolmonometyl-ester ).
Eksempel 23.
5-amino-1-cykl opropy 1-6 ,8-difluor-l , 4-dihydr o-4-okso-7-( 3-fenyl-l-plperazinyl)-3-klnolInkarboksylsyre med smeltepunkt 242-243°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 24.
5-amin-o—1-cyklepT-ep-y-^r—6-, 8 diflour 7—( [ 3 ( 4 - f luor f eny 1) -1 - piperazinyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med
smeltepunkt 252-255°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter):"
Eksempel 25.
5-amlno-1 -cykl opropy 1 -7-( 1 ,4-dlazabl cyklo [3 . 2 .1] oct-4-yl )-6,8-diflour-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 282-285°C (under spaltning).
Eksempel 26.
5-am ino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-morfolino-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 287-290°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 27.
5-amino-1-cykl opropy 1-6 ,8-diflour-l , 4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolidinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 241-244°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 28.
5-am ino-1-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(3-hydroksy-1-pyrrolidinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 258-259°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 29.
5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(l-imi-dazolyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 268-270°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter).
Eksempel 30.
0,9 g (2,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 29 suspenderes i 10 ml vann og blandes langsomt med 0,6 g (6,2 mmol) metansulfonsyre. Etter tilsetning av ca. 5/6 av mengden, er produktet sterkt oppløst, deretter inntrer spontan krystal-lisering. Det kompakte krystallisat blandes med ytterligere 5 ml vann, bringes i oppløsning ved oppvarmning. Man lar det langsomt utkrystallisere, utrører med 10 ml etanol, frasuger det faste metanol og tørker ved 100°C/0,1 mbar.
Utbytte: 0,87 g (75,7* av det teoretiske) 5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l , 4-dihydro-7-( 1-imidazolyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonat med smeltepunkt 274-276°C (under spaltning).
Eksempel 31.
0,3 g (0,76 mmol) av produktet fra eksempel 20 suspenderes ved 70°C I 7 ml etanol og blandes med 0,1 g metansulfonsyre. Man etteromrører uten oppvarmning og lar det stå i 2 dager. Krystallisatet frasuges og tørkes ved 80°C/l mbar.
Utbytte: 0,38 g (97* av det teoretiske) 5-amino-l-cyk-, lopropyl-7-( 4-etyl - -piperazinyl )-6 ,8-difluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonat-hydrat med smeltepunkt 271-273°C (under spaltning).
Eksempel 32.
11,1 g (27 mmol) av forbindelsen fra eksempel 13 blandes i 70 ml pyridin med 35 ml etanolisk ammoniakkoppløsningen og oppvarmes i autoklav i 12 timer ved 155°C. Etter avkjøling frasuges den dannede utfelling, vaskes med vann, oppløses i 150 ml halvkonsentrert saltsyre. Oppløsningen filtreres, inndampes og residuet utdrives med etanol. Det uoppløste hydroklorid frasuges, vaskes med etanol og tørkes.
Utbytte: 5 g (39* av det teoretiske) 5-amino-l-cyklopropyl-7-(3-ety laminonmetyl)-l-pyrroiidinyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydrokiorid-hydrat med smeltepunkt 225-229°C (under spaltning); etter omkrystallisering fra glykolmonometyleter: smeltepunkt 245-250°C under spaltning.
C20<H>24<F>2<N>4°3x HC1 x 1,5 H2<0>
beregnet: C 51,1 H 5,9 N 11,9 Cl 7,6
funnet : C 51,1 H 5,9 N 11,8 Cl 7,6.
Eksempel 33.
2,5 g (65,5 mmol) l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes i 15 ml pyridin med 7,5 ml mettet etanolisk dimetylamin-oppløsning og oppvarmes i autoklav i 6 timer ved 120°C. Etter avkjøling inndampes, utrøres med ca. 25 ml vann, og det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og tørkes.
Utbytte: 0,8 g (30* av det teoretiske) l-cyklopropyl-5-dimetylamino-6 ,8-difluor-l, 4-dihydro-7-( 4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 221-223"C (under spaltning).
Eksempel 34.
Gjennomfører man omsetningen analogt eksempel 33 med metylamin, får man l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-metylam i no -7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 226-229°C (under spaltning) (fra glykolmonometyleter ).
Eksempel 35.
1,9 g (5 mmol) 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes i 20 ml dimetylsulfoksyd med 0,6 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]octan og 370 mg (5,7 mmol) 2-aminoetanol og oppvarmes 2 timer ved 130-140°C. Blandingen inndampes, residuet utrøres med 20 ml vann, utfellingen frasuges og omkrystalliseres fra glykolmonometyleter.
Utbytte: 0,79 g (37,4* av det teoretiske) 1-cyklopropyl-6,8--di fluor 1,4 d jrky-d^o-5—(--£—hrydroksyctylamino )—7— (-4 -me ty 1 -1 - piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 36.
Anvender man analogt eksempel 35 cyklopropylamin får man 1-cyklopropyl-5-cyklopropylamino-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 202-204°C (under spaltning).
Eksempel 37.
Anvender man analogt eksempel 35 som utgangsforbindelser butylamin, får man 5-butylamino-l-cyklopropyl-6,8-diflour-1,4-dihydro-7-(4-meytl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 148-149"C (under spaltning).
Eksempel 38.
2,9g (7,6 mmol) 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes i 30 ml dimetylsulfoksyd med 1,7 g (15 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]octan og under isavkjøling innkondenseres ca. 450 mg metylmerkaptan. Man etteromrører uten avkjøling, oppvarmer 6 timer ved 110°C. Etter avkjølingen innføres suspensjonen i vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes ved 80°C/12 mbar. Utbytte: 1,9 g (68* av det teoretiske) l-cyklopropyl-6,8-difluor-l , 4-di hyd r o-5-me ty Imer kapt o-7- ( 4 -metyl -1-piperazi - —nyl) 4 okso 3 kinol inkarboksyl syre med—smeltepunk-t—225-235 ° C
under spaltning; etter omkrystalli sering fra dimetylformamid: smeltepunkt 232-241°C (under spaltning).
Eksempel 39.
1,9 g (5 mmol) 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes i 15 ml dimetylsulfoksyd med 1,1 g (10 mmol) 1,4-diazabicyklo-[2.2.2]octan og 660 mg (6 mmol) tiofenol og oppvarmes 2 timer ved 110°C. Suspensjonen innføres i vann, utfellingen frasuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra dimetylformamid.
Utbytte: 1,1 g (46,7* av det teoretiske) l-cyklopropyl-6,8-. difluor-1 ,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-5-fenyltio-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 234-236°C (under spaltning).
Eksempel 40.
Man arbeider tilsvarende eksemel 39 med merkaptoeddik-syremetylester som utgangsforbindelse, og får 1-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-5-(metoksykarbonylmety11io)-7-( 4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 180-183°C (under spaltning).
Eksempel 41..
0,4 g (0,86 mmol) l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-5-(metoksykarbonylmetyltio)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre blandes i 2,7 ml eddiksyre og 1,5 ml vann med 0,3 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes 2 timer
ved 150°C. Oppløsningen innføres i isvann, den dannede utfelling frasuges, vaskes med vann og tørkes ved 80°C/12 mbar.
Utbytte: 390 mg (100* av det teoretiske) 5-karboksymetyltio-1-cyklopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(4-metyo1-1-piperazinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt fra ca. 265°C (under spaltning).
Eksempel 42.
Omsetter man N-metylpiperazin med l-etyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og får 1-etyl-5,6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarbokslysre med smeltepunkt 214-216°C (under spaltning).
Eksempel 43.
Analogt eksempel 17 omsettes forbindelsen fra eksempel 42 med ammoniakk til 5-amino-l-etyl-6,8-diflour-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 246-248°C (under spaltning).
Eksempel 44.
Analogt eksempel 1 omsetter man N-metylpiperazin med 5,6,7,8-tetraf luor-1 , 4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre og får 5 ,6,8-triflour-1,4-dihydro-l-(2-hydroksyetyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 210-211°C (under spaltning).
Eksempel 45.
Analogt eksempel 17 omsettes forbindelsen fra eksempel 44 med ammoniakk til 5-amino-6,8-diflour-1,4-dihydro-l-(2-hydrosye-tyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Eksempel 46.
Analogt eksempel 1 omsetter man N-metylpiperazin med forbindelsen fra eksempel 4 og får 8,9-difluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-pi per azinyl )-7-okso-7H-pyrido[l ,2 ,3-de] [1,4]benzok-sazin-6-karboksylsyre.
Eksempel 47.
Produktet fra eksempel 46 omsettes analogt eksempel 17 med ammoniakk til 8-amirio-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl )-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre med smeltepunkt 289-290°C (under spaltning).

Claims (11)

1. Substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvori X betyr fluor eller klor, Y betyr amlno, evt. med amlno, hydroksy, eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamlno med 1- 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykar-bonylkarboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2- hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dietylamino, etylamino, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-diflourfenyl, R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl og R <3> betyr metyl eller en cykllsk aminogruppe som
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenacyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-13-dioksol-4-yl)-metyl, r <5> betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert, spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, aminometyl, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, isopropylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R <8> betyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N elelr C-R <9> hvori R <9> betyr hydrogen, halogen, som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro eller også sammen med R^ kan danne en bro av strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonsal-ter, såvel alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, unntatt 8-amino-7-fluor -8-mety1-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 1-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-( 1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinoiinkarboksylsyre , samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyridlo[1,2,3]-de[1,4]benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl eller 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl og 5-amino-7 - ( 3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
2. Substituerte kinolin- og natyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvori X betyr fluor eller klor, Y betyr amlno, eventuelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1- 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydrosky, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2- hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamin, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl. R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl )-metyl og R <3> betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med ' 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenazyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R <5> betyr hydrogen eller metyl, R <6> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylamionmetyl, isopropylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R <8> betyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N eller C-R <9> hvori, R <9> betyr hydrogen, halogen, som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med R^ kan danne en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibakteriell virkning, spesielt i grampositive området, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6 ,8-dif luor-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl- . 10(heter6cykiyl )-7-okso-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[l ,2 ,3-de] [1'"4]-^ benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl )-4-okso-l, 4-dihydr o-3-kinol inkarboksyl sy re , hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl )-l-pyrrolidinyl , 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl og 7-metyl (resp. etyl)-2,7-diaza-spiro[4,4]-non-2-yl og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridinkarboksylsyre samt unntatt forbindelser hvori R <3> betyr resten
medR 4,R 5 ogR<6> = H eller <C>1 -C4 -alkyl, nårR<1> betyr cyklopropyl, X betyr fluour, Y betyr amino, hydroksy eller C^ -Cg-alkoksy, og A betyr N, R <9> betyr halogen eller H, R <2> betyr H, og deres syreaddisjonssalter og forbindelser, hvori Y betyr amino eller klor, R <1> betyr cyklopropyl og X betyr fluor, A betyr CF, samt R <3> betyr
hvori R' betyr H eller CH3 , R" betyr H, CH3 eller C2 H5 , R'" og R"" betyr H eller metyl, og R <2> betyr H, CH3 eller C2 H5 .
3. = . • Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori X-j.be ty r flour, Y betyr amino,evt. med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino, med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cyklopropylamino, metoksyamino, hydroksy, alkoksyamino med 1-3 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydroksyamino, R <1> betyr etyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-f luoretyl, fjenyl, 4-f luor-fenyl eller 2 ,4-dif luorf enyl, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, (5-metyl-2— okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R <3> betyr en cyklisk aminogruppe
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, 2-oksopropykl, 3-oksobutyl, fenacyl, benzyl, 4-aminobenzyl, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl )-metyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer,fenyl, 4-fluorfenyl, R <7> betyr hydrogen, amino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R» b etyr hydrogen eller metyl, A betyr N eller C-R <9> , hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, eller også sammen med R^ kan danne en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonsal-ter, såvel alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, unntatt 8-amino-7-fluor -8-mety1-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, 1-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-( 1-piperazinyl)-4-okso-l, 4-dihydr o-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre , samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl)-7-ok s o- 2 , 3-dihydro-7H-pyr idio[1,2,3]-de[l,4]benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrr'olidinyl, 3-(aminometyl )-l-pyrrolidinyl eller 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl og 5-amino-7 - ( 3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
4 . Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori X betyr fluor, Y betyr" amino,evt. med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino, med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cyklopropylamino, metoksyamino, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, R <1> betyr etyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-flouretyl, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl, R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R <3> betyr en cykllsk aminogruppe som
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-2 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl; fenacyl, 4-aminobenzyl, r <5> betyr hydrogen eller metyl, R <6> betyr hydrogen, metyl, fenyl, 4-fluorfenyl, R <7> betyr hydrogen, amino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R<8> betyr hydrogen, A betyr N eller C-R <9> , hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, eller også sammen med R-*- kan danne en bro med strukturen -O -CH2 -CH-C H3 og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidinium-salter av de tilgrunnliggende karboksylsyrer unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-( 4-metyl-l-piperazinyl )-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksyl syre, l-etyl-5-amino-6,8-di fluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4- dihyddro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl )-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6- karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl eller 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, og 5-amino-7-(3-amino-l-l-pyrrolidinyl )-l-etyl-6-fluor-l , 4 - dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
5. Forbindelser fra gruppen bestående av l-cyklopropyl-5 ,6-difluor-l , 4 - d ihydro-7 - ( 3-hy dr ok sy-1-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5 ,6,7,8-trifluor-l , 4 -dihydro-7- (8-mety 1-3 ,8-diazabicyklo[3.2.1]oet-3-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-piperazinyl)-3-kinlinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre,
1 - cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-[4 -(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-l,4-dihydro-4-okso-7-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-l,4-dihydro-4-okso-7-morfolino-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-l,4-dihydro-4-okso-7-tiomor-folino-3-kinollnkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-triflour-l,4-dihydro-4-okso-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl )-3-kinolinkarboksylsyre,
7- (4-allyl-l-piperazinyl )-l-cyklopropyl-5 ,6,8-trifluor-l , 4-di-hytircr=4 -okso-3-kt-n^ lri^^ rb^ k^ sylrsy-re^ 1 -cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(2-oksopropyl)-1-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre, 1 - cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-oksobutyl )-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(3-fenyl-1- . piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-l,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, l-cyklopropyl-5,6 ,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(l-pyrrolyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
6. Forbindelser fra gruppen bestående av 5-amino-7 - [3-(aminometyl)-1-pyrro1 idinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino -1 - cyklopropyl - 7- [3- [ (metyl amino )metyl] -1-pyr r ol idinyl] -6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1 - cykl opropy 1 - 7- [3-[(etylamino )metyl] -1-pyr r ol idT-nyl]-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropy1-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1 - cyklopropy 1-7 - [3-(etylamino )-l-pyrrolidinyl] - 6 ,8-dif luor-1 ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropy1-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[3-[[(1-metylee tyl )amino]mety1]-1-pyrroiidinyl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7 - [3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-4-okso-l,m8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5 - amino-1 - cyklopropyl - 7- [3 - [( etylamino )metyl] -1-pyrroi idinyl] -1 , 4-d ihydro-6-fluor-4-okso-l ,8-naf tyri din-3-karboksylsyre,
5- amino-7-[3-amino-l-pyrroiidinyl]-1-cyklopropyl-l,4-dihydro-
6- fluor-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl]-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-7-[3-(aminometyl)-1-pyrrolidinyl]-1-etyl-6,8-difluor-1,-4-^ dihydrO"4-okse—3-ki no-M-n k a r be ks-y 1 s y r c , 5-amino-7 - [3-( aminometyl )-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1-(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-[3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l-etenyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etyl-7-[3-[(etylamino) metyl]-1-pyrroiidinyl] -6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl syre, 5-amino-l-etyl-7-[3 — [(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl]-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolInkarboksylsyre, 5-amino-7-[3-[(etylamino)metyl]-1-pyrroiidinyl]-6,8-diflour-l-(2-fluoretyl)-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre , 5-am ino-1-etenyl-7-[3-[(etylamino)metyl-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l ,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[3-[[(1-metyletyl)-amino]metyl]-l-pyrrolidinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-l-etyl-7-[3-[( 1-metyletyl ) aminometyl] -1 -pyr r ol idinyl] -6,8-diflour-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydrdo-7-(7-metyl-2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-yl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-l-etyl-6,8-dlfluor-l,4-dihydro-7-(7-etyl-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropy1-6,8-dlfluor-1,4-dihydro-7-(7-mety1-2,7-diazaspiro[4.4]non-2-yl]-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5 -amino-7 - ( 3-am ino-1 -pyr roi idinyl )-1-ety 1-6 ,8-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-7-(3-hdyroksy-l-pyrrolidinyo)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl- 6-f luor-1 , 4-dihyodr-7-(3-hydroksy-l-pyrrolidinyl )-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl-7-(1,4-dlazabicyklo[3.2.l]oct^4-yl)-6-flour-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 5-amino-1-cyklopropyl-6,8-dlfluor-1,4-dihydro-7-(2-metyl-1,4-diazabicyklo[3.2.l]oct-4-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(8-metyl-3,8-dlazabicyklo[3.2.1]oet-3-yl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, -§—aÆjrlf-o— 1 -cyklo p^epy-l— 6-,-8 -dif Iruo r -1,4- d4-hyd r-o-~4 -ok s o - 7 - (1 - piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amiho-l -cyklopropyl-6 ,8-difluor-l , 4-dihydro-4-okso-7- timorfolino-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-dif lour-1 , 4-dihydro-4-okso-7-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7-( 4-allyl-l-piperazinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-difluor-l,4-dihydrdo-4-okso-7-[4-(2-oksopropyl)-l-piperazinyl]-3-kinlinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyklopropyl-6 ,8-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-[4-(3-oksobutyl)-l-piperazinyl]-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-l-cyk~i%|>ropyl-6,8-fluor-l,4-dihydro-4-okso-7-(1-pyrrolyl)-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-7 -[4-( 4-aminobenzyl ) -1 - piperazinyl] -1-cyklopropyl-6,8-diflour-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 5-amino-1-cykl opropy 1-6 ,8-diflour-l, 4-dihydro-4-okso-7-(4-fenacyl-l-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre, S-8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl )-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre,
7. 5-substituerte kinolon- og natyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvori X betyr fluor eller klor, Y betyr amino, eventuelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 -karbonatoffie^ -i—alkok s <y> aml^io- med—-1—4—karbonatomer-, —h yd r o sky, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto evt. med etoksykar bonyl, etoksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <*> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamin, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl. R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl )-metyl og R <3> betyr metyl eller en cykllsk aminogruppe som
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenazyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, r5 bcty^-^iydrogen—e-1-1 er-4iv&ty^, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, amino, .metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylamionmetyl, iropro-pylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R» b etyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N eller C-R9, hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med kan danne en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbar e%?hy d r a t e r og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibakteriell virkning, spesielt i grampositive området, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6 ,8-di f luor-7- ( 4-metyl -1 -piperazinyl)-4-okso-l, 4-dihydr o-3-kinolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10(heterodyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7G-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor- 7-(heterocyklyl )- 4-okso-l ,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre , hvori heterocyklyl bejtyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl og 7-metyl (resp. etyl)-2,7-diaza-spiro[4,4]-non-2-yl og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl )-l-etyl-6-fluor-l, 4 - dihydr o-4-okso-l ,8-naf tyri din-3-karboksylsyre til anvendelse i en fremgangsmåte til terapeutisk behandling av det menneskelige og dyriske legeme.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av 5-substituerte kinolon- og naftyr^rdon karboksy-l-syreder-ivater -med formel—(-14- hvori X betyr fluor eller klor, Y betyr amino, evt. med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1- 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydroksy, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto, evt. med etoksykarbonyl, karboksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2- hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamino, fenyl,4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl, R2 betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl og R <3> betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenacayl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller(5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R <5> betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylaminometyl, isopropylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R <8> betyr hydrdogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N eller C-R <9> , hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med R^kan danne en bro med struktur
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-di hy dr o-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksyl syre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(l-piperaziny1)-4-okso-l, 4 - dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolonkarbok-sylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(heterocyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][-1,4]benzoksazin- —6-karboksy 1 syre—og—1-et-yl -5-am-lno-6 ,8-di^-l-eur—7— (-heterocyklyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarbokslysyrer, hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl,2,7-diaza-spiro[4,4]non-2-yl, og 7-metyl(resp. etyl)-2,7-diazaspiro-[4,4]non-2-yl, og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridinkarboksylsyre, karakterisert ved at forbindelser med formel (II)
hvori X,R<1> ,R<2> ,R<3> og A har ovennevnte betydning, omsettes evt. I nærvær av syreoppfangere med forbindelser med formel (III),
hvori Y har ovennevnte betydning.
9. Legemidler inneholdende 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater med formel (I)
hvori X betyr fluor eller klor, Y betyr amino, eventuelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino 'med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1-4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydrosky, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto evt. med etoksykarbonyl, etoksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl, 2-hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamin, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl. R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl og R <3> betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som
hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenazyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R^ betyr hydrogen eller metyl, r <6> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylamlnometyl, etylaminometyl, dimetylamionmetyl, iropro-pylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R <8> betyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N eller C-R <9> , hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nltro, eller også sammen med R <*> kan danne en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkall-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antlbakteriell virkning, spesielt i grampositive området, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrldo[l,2,3-de][l,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amlno-6 ,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-l,4-dlhydro-3-klnolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10(heterodyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7G-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7 - (heterocyklyl )- 4-okso-l ,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre , hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidlnyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, 2,7-dlazaspiro[4,4]non-2-yl og 7-metyl (resp. etyl)-2,7-dlaza-spiro[4,4]-non-2-yl og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-etyl-6-fluor-l , 4-dihydr o-4-okso-l ,8-naf tyri din-3-karboksylsyre..
10. Anvendelse av 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksyl syrederivater med formel (I)
hvori - :.. X betyr fluor eller klor, Y betyr amino, eventuelt med amino, hydroksy eller metoksy substituert alkylamino med 1-4 karbonatomer, dialkylamino med 1- 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, cykloalkylamino med 3-6 karbonatomer, alkoksyamino med 1-4 karbonatomer, hydrosky, alkoksy med 1-4 karbonatomer, merkapto evt. med etoksykarbonyl, etoksy eller hydroksy substituert alkyltio med 1-4 karbonatomer, fenyltio, hydrazino, hydroksyamino, metoksyamino, klor, R <1> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, vinyl,
2- hydroksyetyl, 2-fluoretyl, metoksy, amino, dimetylamino, etylamin, fenyl, 4-fluorfenyl eller 2,4-difluorfenyl. R <2> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl og R <3> betyr metyl eller en cyklisk aminogruppe som hvori R <4> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, 2-hydroksyetyl, allyl, propargyl, 2-oksopropyl, 3-oksobutyl, fenazyl, formyl, benzyl, 4-aminobenzyl eller (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)-metyl, R <5> betyr hydrogen eller metyl, R <6> betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, evt. substituert spesielt med fluor substituert fenyl eller benzyloksymetyl, R <7> betyr hydrogen, amino, metylamino, etylamino, aminometyl, metylaminometyl, etylaminometyl, dimetylamionmetyl, iropro-pylaminometyl, hydroksy eller hydroksymetyl, R <8> betyr hydrogen, metyl, etyl, fluor eller klor, A betyr N eller C-R <9> , hvori R <9> betyr hydrogen, halogen som fluor eller klor, metyl, cyano eller nitro, eller også sammen med R <*> kan danne en bro med strukturen
og deres farmasøytisk anvendbare hydrater og syreaddisjonssalter, samt alkali-, jordalkali-, sølv- og guanidiniumsaltene av de tilgrunnliggende karboksylsyrer har en høy antibakteriell virkning, spesielt i grampositive området, unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10-(4-metyl-l-piperazinyl )-7-okso-2 , 3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, l-etyl-5-amino-6,8-difluor-7-(1-piperazinyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre, l-etyl-5-amino-6 ,8-difluor-7-(4-metyl-l-piperazinyl )-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre samt unntatt 8-amino-9-fluor-3-metyl-10(heterodyklyl)-7-okso-2,3-dihydro-7G-pyrido[l,2,3-dé][1,4]-benzoksazin-6-karboksylsyrer og l-etyl-5-amino-rf,8-d.i:^^uor-7 -(heterocyklyl )- 4- okso-l,4-dihydrokinolin-3-k.arboksylsyre , hvori heterocyklyl betyr 3-amino-l-pyrrolidinyl, 3-(aminometyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(etylaminometyl)-l-pyrrolidinyl, 2,7-diazaspiro[4,4]non-2-yl og 7-metyl (resp. etyl)-2,7-diaza-spiro[4,4]-non-2-yl og 5-amino-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-etyl-6-f luor-1 , 4-dihydro-4-okso-l ,8-naftyridin-3-karboksylsyre til fremstilling av legemidler.
11. v Anvendelsen av forbindelsene ifølge krav (I) til fremstilling av veterinærmedisinske legemidler og dyreforingsmidler
NO881121A 1987-04-02 1988-03-14 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater. NO881121L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873711193 DE3711193A1 (de) 1987-04-02 1987-04-02 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO881121D0 NO881121D0 (no) 1988-03-14
NO881121L true NO881121L (no) 1988-10-03

Family

ID=6324762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881121A NO881121L (no) 1987-04-02 1988-03-14 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0284935A1 (no)
JP (1) JPS63258855A (no)
KR (1) KR880012593A (no)
CN (1) CN88101741A (no)
AU (1) AU1381188A (no)
DD (1) DD274029A5 (no)
DE (1) DE3711193A1 (no)
DK (1) DK180288A (no)
FI (1) FI881501A (no)
HU (1) HU201050B (no)
IL (1) IL85943A0 (no)
NO (1) NO881121L (no)
PT (1) PT87124B (no)
ZA (1) ZA882318B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
JPS649992A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Dainippon Pharmaceutical Co 1,8-crosslinked quinolincarboxylic acid derivative, ester thereof and salt thereof
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
JPH04504852A (ja) * 1989-04-26 1992-08-27 ジ・アップジョン・カンパニー 抗菌性ピリド（１，２，３―デ）―１，４―ベンゾオキサジノン剤
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
JPH05506033A (ja) 1990-04-18 1993-09-02 ノーウィッチ、イートン、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗微生物性キノロニルラクタム類
DE4032560A1 (de) * 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
FR2681863B1 (fr) * 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
WO1993013101A1 (en) * 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
TW252107B (no) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
WO1996022988A1 (fr) * 1995-01-24 1996-08-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de l'acide quiloleine carboxylique
DE10108750A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren
EP1551843A1 (en) * 2002-09-10 2005-07-13 Pfizer Products Inc. Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
WO2005099688A2 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN105037388A (zh) * 2015-08-28 2015-11-11 安徽环球药业股份有限公司 一种安妥沙星的制备方法
CN106674254B (zh) * 2016-12-21 2019-03-15 广东省中医院 一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59137482A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピロロ〔３，２，１，−ｉｊ〕キノリン−５−カルボン酸誘導体
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN88101741A (zh) 1988-11-16
DE3711193A1 (de) 1988-10-13
DD274029A5 (de) 1989-12-06
FI881501A0 (fi) 1988-03-30
DK180288D0 (da) 1988-03-30
KR880012593A (ko) 1988-11-28
PT87124A (pt) 1988-04-01
DK180288A (da) 1988-10-03
JPS63258855A (ja) 1988-10-26
FI881501A (fi) 1988-10-03
NO881121D0 (no) 1988-03-14
AU1381188A (en) 1988-10-06
PT87124B (pt) 1992-07-31
ZA882318B (en) 1988-10-04
EP0284935A1 (de) 1988-10-05
HUT47098A (en) 1989-01-30
HU201050B (en) 1990-09-28
IL85943A0 (en) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO881121L (no) 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater.
CA1314544C (en) 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
JP3001848B2 (ja) 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体
JP3046035B2 (ja) ５―アルキルキノロンカルボン酸類
US4958045A (en) Intermediates for preparing 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids
JPH07300416A (ja) 抗菌性医薬
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
NO870126L (no) 7-(azabicykloalkyl)-chinolonkarboksylsyre- og naftyridon-karboksylsyre-derivater.
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
US5173484A (en) Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US4806539A (en) 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acids and antibacterial agents containing them
JP2788043B2 (ja) キノロン−又はナフチリドンカルボン酸類
KR950007590B1 (ko) 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체의 제조 방법
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
US5190955A (en) Antibacterial 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
KR890005200B1 (ko) 7-(1-피롤리디닐)-퀴놀론카르복실산 유도체
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
AU649893B1 (en) Antibacterial agents
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions
HU209300B (en) Method for producing quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds
IE84193B1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions