JPH0228178A - 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル保護基を：
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護さ
れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基
またはジー低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は水素原子、
低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジー低級アル
キルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジー
低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護されてい
てもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以
上の基を；Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、保護されていでもよいヒドロキシ低級
アルキル基、低級アルキリデン基およびＲ４が結合する
炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基から選
ばれる１つ以上の基を；Ｘはハロゲン原子を；およびＡ
は駿素原子もしくは硫黄原子または低級アルキル基で置
換されていてもよいイミノ基を示す。」 で表わされる新規なピリドンカルボン酸誘導体およびそ
の塩に関する。

本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発運す
るとともに、経口的または非経口的投与により高い血中
濃度が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有
する一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにある。

［従来の技術］ 従来、ピリドベンゾオキサジン系合成抗菌剤としてオフ
ロキサシンが広く臨床で用いられているが、抗菌力にお
いていまだ不十分な面が見られる。

その中で、とりわけ難治性である緑膿菌感染症の治療に
対する効果は満足すべきものではない。

［発明が解決しようとする課題］ そのため、緑膿菌を含むグラム陰性菌のみならずグラム
陰性菌に対しても有効で広範囲の抗菌スペクトルを有す
ると同時に、溶解性に優れ、高い血中濃度を示し、かつ
中枢系への作用のないなど安全性の高い合成抗菌剤の開
発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、−数式［Ｉ］のピリドンカルボン［導体およ
びその塩が、上記の目的を達成することを見出し、本発
明を完成するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハロ
ゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣアルキル
基を；低級７１〜１０ ルキル基とは、たとえば、上記したアルキル基のうちＣ
アルキル基を；アルコキシ基とは、１〜５ たとえば、−０−アルキル基（アルキル基は、上記した
Ｃ　　　アルキル基を示す。）を；低級７１〜１０ ルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチル
アミノまたはプロピルアミノなとのＣアルキルアミノ基
をニジー低級アルキル１〜５ アミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノなどのジーＣ
アルキルアミノ基などの基を；アミ１〜５ ノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミ
ノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃアルキ
ル基を；低級アルキルアミノ低１〜５ 級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メ
チルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノ
プロピルまたはプロピルアミンエチルなどのＣアルキル
アミノ−Ｃアル １〜５　　　　　　　　　１〜５ キル基をニジー低級アルキルアミノ低級アルキル基とは
、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメ
チル、ジエチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロ
ピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ−Ｃアルキル基
を；ヒドロキシ１〜５ １氏、〒及アルキル ル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどの
ヒドロキシ−〇　　　アルキル基を；ハロ１へ５ ゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブ
ロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロ
ロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはク
ロロプロピルなどのハロゲン−Ｃ　　　アルキル基を；
低級アルキリデン基と１〜５ は、たとえば、メチレン、エチ１ノデン、プロピリデン
またはイソプロピリデンなどのＣ１〜５アルキリデン基
を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロプロパン
、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン
などのＣ　　　シクロアル３〜６ カンｌｉをそれぞれ意味する。

以下に、本発明の詳細な説明する。

Ｒ．ｆｌよびＲ３のカルボキシル保護基としては、ま たとえば、接触還元、化学的還元もしくはその他の緩和
な条件で処理することにより脱離するエステル形成基、
または生体内において容易に脱離するエステル形成基、
または水もしくはアルコールで処理することにより容易
に脱離する有機シリル基、右前リン基もしくは有煎スズ
基などの特開昭５９−　８０６６５号に記載された通常
のカルボキシル保護基などが挙げられる。

Ｒ２およびＲ３におけるアミノ基、低級アルキルアミノ
基、アミン低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチル
、ベンジルおよび特開昭５９−８０６６５号に記載され
た通常のアミン保護基などが挙げられる。

また、Ｒ２　、Ｒ３およびＲ４にあけるヒドロキシル基
およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通
常当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、
水またはアルコールで処理することにより容易に脱離す
る有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルな
どの特開昭５９−８０６６５号に記載された通常のヒド
ロキシル保護基などが挙げられる。

一般式［ｉ］の化合物の塩としては、通常知られている
アミン基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカ
ルボキシル る塩を挙げることができる。塩基性基にあける塩として
は、たとえば、塩酸、臭化水素酸または硫該なとの鉱酸
との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸また
はトリフルオロ酢酸などの右前カルボン酸との塩：メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン駿、メシチレンスルホン酸またはナフタレンスルホ
ン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における
塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグネシウム
などのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−７エネチルアミン、１−エフエナミ
ンまたはＮ，Ｎ−−ジベンジルエチレンジアミンなどの
含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。

また、−数式［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物および水
和物を包含するものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートによ
って製造することができる。

（以下余白） 「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは前記したと同
様の意味を；ＲｌａはＲ１と同様のカルボキシル保護基
を；Ｒは水素原子またはＲ２ａ と同様のハロゲン原子を；Ｒ２ｂはＲ２と同様のアルコ
キシ基または保護されていてもよいヒトｑキシル基を：
Ｒ２０はＲ２と同様の保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジー
低級アルキルアミノ基を；Ｒは水素原子またはＲ２およ
びＲ３で述べたと同様のアミノ保護基を示す。」−数式
［Ｉ［］、［Ｉ［１］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［Ｖ１］、
［ＶＩ］、［■］、［ｉａ］、［Ｉｂ］および［ＩＣ］
の化合物の塩としては、−数式［Ｉ］の化合物の塩で説
明したと同様の塩が挙げられる。

ついで、各工程について説明する。

（１）　　−Ｆ２式［Ｉ［１］の化合物またはその塩は
、股式［ｎ］の化合物またはその塩を通常当該分野で知
られているケ１〜エステル化反応に付すことによって１
ｑることができる。

（ｉ）　　たとえば、−数式［１１１の化合物またはそ
の塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化
剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナ
トリウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反
応させ、含水溶媒中、叶トルエンスルホン酸またはトリ
フルオロ酢酸を用いて部分的にカルボ、キシル保護基を
脱離および脱炭酸反応に付すことによって、−数式［Ｉ
［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ニジオ
キサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

マロン酸ジエステルの金泥塩の使用そは、−服代［Ｈ］
の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ましく
は、１〜３倍モルである。

この反応は、通常、−５０〜１００℃で、５分〜３０時
間実施すればよい。

（１１）別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・
インターナショナル・エデイジョン・イン・イングリコ
シュ（ＡｎｑｅＷ、　Ｃり１８ｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、
　Ｅｎｇ　！、　）第１８巻、第７２頁（１９７９年）
に記載の方法に準じで、−股式［Ｉｌｌの化合物または
その塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ、Ｎ−一力ル
ボニルジイミダゾールで活性酸アミドに１した後、マロ
ン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、−服代
［１１ｕ］の化合物またはその塩を得ることもできる。

活性酸アミドどマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をあ
よぼさないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（１）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

Ｎ、Ｎ＝−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
、ノエステルのマグネシウム塩の使用層は、服代［１１
］の化合物またはその塩に苅して、それぞれ等モル以上
、好ましくは、１〜２倍モルでおる。

この反応は、通常、Ｏ〜１００’Ｃ，好ましくは、１０
〜８０°Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）　（ｉ）　　−服代［Ｖ］の化合物またはその塩
は、−服代［ＩＩの化合物またはその塩に、無水酢酸中
、オルトギ酸メチルまたはオル１ヘギ潴エチルを反応さ
せた後、−服代［ＩＶｌの化合物またはその塩（光学活
性な一般式［ＩＶｌの化合物またはその塩を使用すれば
、光学活性な一般式［ＩＩのピリドンカルボン醸誘導イ
本へ誘導することができる。）を反応させることによっ
て得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものでおれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキシン、テトラヒドロフラン、アニソール
、ジエチレングリコ−ルジエチルエーテルおよびジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノー
ルおよびプロパツールなどのアルコール類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類：並びにジ
メチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げら
れ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。

オルトギ策メチルまたはオルトギ酸エチルの使用層は、
−服代［Ｉ［ＩＦの化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜１０倍モルでおる
。

この反応は、通常、０〜１５０°Ｃ１好ましくは、５０
〜１５０℃で、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−服代［ＩＶｌの化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−服代［ＩＶｌの化合物またはその塩を
一服代ｒＩＩＩ］の化合物またはその塩に対して、百モ
ル以上使用し、通常、○〜ｉｏｏ　’ｃ、好ましくは、
１０□Ｏ’Ｃで、２０分〜３０時間実施すればよい。

（ｉｉ）　　別法として、−服代［Ｉ１１］の化合物ま
たはその塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチ
ルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、−服
代［ＩＶＥの化合物またはその塩（光学活性な一般式［
１■］の化合物またはその塩を使用すれば、光学活性な
一般式［ＩＩのピリドンカルボンＨ導体へ誘導すること
ができる。）を反応させて、−服代［Ｖ］の化合物また
はその塩へ誘導することもできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をあ
よぼざないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（２）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

アセタール類の使用量は、−服代［ＩＩ［］の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約１．
０〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜１００　’Ｃ１好ましくは、５
０〜８５°Ｃで、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−投銭［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−投銭［１ｖ］の化合物またはその塩を
一般式［ＩＩＩ］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上使用し、通常、０〜１００°Ｃ１好ましくは、１
０〜６０°Ｃで、２０分〜３０時間実施すればよい。

（３）　　−投銭［ＶＩ］の化合物またはその塩は、複
式［Ｖｌの化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩
基の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによっ
て得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。

この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩としては、
たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムなど
が挙げられ、所望に応じて用いられる塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
ｔｅｒｔ−ブ１〜キシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、−投銭［Ｖｌの化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは
、１．０〜１．５倍モルでおる。

この反応は、通常、０〜１８０°Ｃで、５分〜３０時間
実施すればよい。

（４）　（ｉ）　　−投銭［工ａ］の化合物またはその
塩は、−投銭［ＶＩ］の化合物またはその塩を、フッ化
塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付
すことによって１ｑることができる。

この反応は前述の（３）で説明した閉環反応と同様の反
応条件で実施すればよい。

（ｉｉＪ　　別法として、−服代〔丁ａｌの化合物また
はその塩は、−投銭［Ｖｌの化合物またはその塩を、フ
ッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉１葉反
応に付すことによって得ることもできる。

この反応で所望によって用いられるフッ化塩または塩基
の使用量は、−投銭［Ｖｌの化合物またはその塩に対し
て、それぞれ２倍モル以上でおる。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（５）　　−投銭［Ｉｂ］の化合物またはその塩は、署
基の存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子でお
る一般式［工ａ］の化合物またはその塩に、−投銭［Ｖ
ＩＩ］のアルコール類またはその塩を反応させることに
よって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をあ
よぼざない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類：ジオキサン、テ１〜ラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で所望に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる
。

一般式［Ｖｌ［］のアルコール類またはその塩および所
望に応じて用いられる塩基の使用量は、Ｒ２ａがハロゲ
ン原子でおる一般式［工ａ］の化合物またはその塩に対
して、それぞれ等モル以上である。

この反応は、通常、Ｏ〜１５０°ｃで、１０分〜２０時
間実施すればよい。

（６）　　−投銭［Ｉｃ］の化合物またはその塩は、１
Ｂの存在下または不存在下、Ｒ２ａがハロゲン原子でめ
る一般式［工ａｌの化合物またはその塩に一般式［■］
のアミン類またはその堰を反応させることによって得る
ことができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものでおれば特に限定されないが、たとえば
、前）ボの（５）と同様の溶媒が挙げられる。

また、この反応で所望に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ＞、ごリジン、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブ１〜キシド、炭＆カリウム、炭酸ナトリウムまた
は水素化すｌ・リウムなどの有殿または照凹塩基が挙げ
られる。

−、般式［■］のアミン類またはその塩の使用量は、−
投銭［丁ａ１の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、２〜１０倍モルであるが、塩基な適宜使用すること
によって一般式［ＶＩ］のアミン類またはその塩の使用
量を減らすことができる。

この反応は、通常、０−１５０’Ｃ１好ましくは、１５
〜１００°Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

また、−投銭［工］の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、転位反応、買換反応、ハロゲン
化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わ
せることによって、他の一段式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に変換することができる。

一般式［■］、［Ｉ１１］、［ＩＶ］、［Ｖ］、ＣＶＩ
］、［Ｖ［］および［■］の化合物において、アミン基
、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、必らかじめこれらの基を通常の保Ｈｇで保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。

本発明化合物を製造するための原料である一般式［ｎＥ
の化合物またはその塩は、新規化合物であり、たとえば
、つぎに示す製造ルートにしたかって合成することがで
きる。

（以下余白） 「式中、Ｒ１、Ｒｌａ、Ｒ２ａおよびＸは前記したと同
様の意味を有し；ＲｌｂはＲ１と同様のカルボキシル保
護基を：Ｒ３ａは水素原子またはＲ３と同様の保護され
ていてもよいアミン基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいアミン低級アルキル基、保護されていてもよ
い低、仮アルキルアミノ低級アルキル基、ジー低級アル
キルアミノ低、汲アルキル基もしくは保護されていても
よいヒドロキシ低級アルキル基を；Ｒ３ｂはＲ３と同様
の低級アルキル基を；Ｒ３０は水系原子またはＲ３と同
様の低級アルキル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［ＸＩ］　マタハ［ＸＶｆｌ］　（７）
化合物もしくはそれらの塩において、２つのＲｌｂは同
一または異なっていてもよい。

一般式［ＩＸＩ、［Ｘ）］、［Ｘｌｌ１］、［蹟］、［
双１、［Ｘ　Ｖｌ　］、［Ｘ　ＶＩ［］、［Ｘ■］、Ｃ
ＩＩａ３、［ＩＩｂ］、！’５よび［Ｉ［ｃ］ノ化化合
物基塩しでは、−服代［工１の化合物の塩で説明したと
同、保の塩が挙げられる。

また、−服代［Ｘ］および［′Ａ］の化合物の活性メチ
レンの塩としては、たとえば、ナトリウム、力１ノウム
、リチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。

−ｉ式ＣＩＸ］の化合物またはその塩を米国特許第３．
５９０．０３６号に記載の方法に準じて、−服代［Ｘ］
の化合物またはその塩と反応させることによって、−ｉ
式［ＸＩ］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常
の方法によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、つい
で、カルボキシル保護基な導入することによって、−服
代［′Ａ］の化合物またはその塩に誘導することができ
る。

コレヲケーミシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　
）第９９巻、第２４０７頁（１９６６年）に記載の方法
に準じて、−服代［店１の化合物またはその塩に誘導す
ることができる。

ざらに、−服代［ＸＩ］の化合物またはその塩をジアゾ
アルカンと反応させることによって、・−服代［Ｘ　Ｉ
Ｖ　］の化合物またはその塩に誘導することができる。

一般式［ＩＩａ］の化合物またはその塩は、−服代［Ｘ
Ｖ］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）反応もし
くはアルキル化反応などの自体公知の反応に付すことに
よって、またはこれらの反応を適宜組み合わせることに
よって得ることができる。

−服代［ｎｂ］の化合物またはその塩は、−服代［１］
の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保護お
よび脱炭酸反応に付すことによって、−服代［Ｘ　ＶＩ
　１の化合物またはそのｊ畠に誘導し、ついで、これを
ジアゾアルカンと１，３−双卯子付加反応を行い、さら
に加熱層窒素反応させることによって得ることができる
。

また、別法として一般式［ｎｂ］の化合物またはその塩
は、通常の方法によって、−１式［ＸＩ］の化合物もし
くはその塩または一般式［専］の化合物もしくはその塩
を水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、ヨウ化トリメ
チルスルホキソニウムと反応させ、−服代［ＸＶ］の化
合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保
護および脱炭酸反応に付しても得ることができるっ一般
式［Ｘ　Ｖｌ　］の化合物またはその塩を臭素化または
塩素化反応に付した後、たとえば、ＤＢＵなどの塩基を
作用させ、ついで、−服代［Ｘ］の化合物またはその塩
を反応させ、−服代［Ｘ　ＶＩ　］の化合物またはその
塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸
反応に付し、ざらに、カルボキシル保護基を導入するこ
とによって、投銭［Ｘ■］の化合物またはその塩に誘導
することができる。ざらに、−股式［Ｘ■］の化合物ま
たはその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、
クルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知
の反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜
組み合わせることによって、−服代［ｎＣ］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。

サラニ、−服代［ＩＸＩ、［Ｘ１１、［ＸＴ］、［ＸＪ
ＵＥ、［習］、［立１、［ｘ　Ｖｉ　］、ＣＸ　Ｖ’［
Ｉ　’Ｊ＞よび［Ｘ■］の化合物において、アミノ基、
ヒドロギシル基またはカルボキシルミｔ有する化合物は
、あらかじめこれらの基を通常の保ａ基で保護してあき
、反応後、自体公知の方法でこれらの保古塁を脱離する
ことができる。

このようにして得られたー股式［工１の化合物またはそ
の塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの
常法にしたがって単離精製することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしたがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟青剤ま
たは注射剤などに調製すればよい。また投与方法１、投
与量および投与回数は思考の症１人に応じて適宜選択す
ることができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射、点滴、直腸部位への投与など）的投
与により、０．１〜１００　ｍｇ／Ｋｇ７日を１−数回
に弁理ｊして投与すればよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を示
す。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（ＣＨＥｌ（Ｏ
ＴＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６へ７９頁（
１９８１年）］にしたがい、ハート　インフュージョン
　ブロース（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔ
ｈ）（栄ｉ旧ヒ学礼裂〉で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養し、
菌セを１０６個７・′ｄに調整した菌液１白金耳を、薬
剤を含むハートインフュージョン　　アガー（Ｈｅａｒ
ｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎａｇａｒ）培地（栄ωＩ化学社製
）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、菌の発育
の有無を観祭し、菌の発育が阻止された最少濃度をもっ
て旧Ｃ（μ３／ｍｊ）とじた。

その結果を表−１に示す。

なお、表−１中の記号はつぎの５琶味を示す。

＊　：β−ラクタマ〜ぎ産士菌 被検化合物 １．１Ｏ−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０−７Ｈ
−ビ１ノド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１゜４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸の塩酸２．８−７ミノーＴ
Ｏ−＜１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピッ
ト［１，２゜３−Ｊｅｌ　　［１，４］ペンゾオキザジ
ン−６−力ルボン酸の塩酸塩 ３．７０−　（１−７ミノシクロプロピル）−８，９−
ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２゜３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピ１ノド［１，２，３−ｄｅｌＣ１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩 ４．１Ｏ−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−８−ヒドロキシ−３−メチルーフ−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７日−ピッド［１゜２．３−ｄｅＥ　　ｆ
ｌ、４″ｌベンゾオキ４太ジン−６カルボン竺の塩酸４
吾 ５、（Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−〇
−フルオロー３−メチル−７−オキソ−２゜３−ジヒド
ロ−７日−ピット（１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ペン
ゾオキナジン−６−カルボン酸の塩酸塩 ６．１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−フルオロメチル−７−７ｔキソ−２゜３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅｌ［１，４］
ベンゾオキサジン−ローカルポン酸の塩酸塩 ７、（Ｓ）−１ｏ−（１−アミ７／シクロプロピル）−
３−エチル−９−フルオロ−７−オキソ−２゜３−ジヒ
ドロ−７１」−ピットｒ１．２．３−ｏｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルシボン潴の塩酸塩 ８．１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７日−ピット［１，２，３−ｄｅ３［１，４１１ペンゾ
オキザジン−６−カルボン酸の臭化水素巖塩 ９、ＩＦ−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−７−−オキソスピロ（シクロプロパン−１，３’　
（２−Ｈ）−［７Ｈ］−ピリド［１，２，３−ｄｅコ　
［１，４］ベンゾオキサジン）−６′−カルボン酸の塩
酸塩 １０、　　（Ｓ）　−１０−（１−アミノ−２−メチル
シクロプ１］ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−Ｊｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジン゛−６−カル
ボン酸の塩酸塩 １１、　　（Ｓ）　−１０−１１−（Ｎ−メチルアミノ
）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸の塩酸塩 対照化合物：　（±）９−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−７−オキソ−７Ｈ−ピット［１゜２．３−ｄｅ］　
［１，４］ベンゾオキサジン−６カルボン酸（オフロキ
サシン） ２、急性毒性 １群３匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重：２２±１ｇ）に
被検化合物を静脈内投与し、急性毒性を検討した。

なお、被検化合物は、０．１Ｎ水Ｙ化ナトリウム水溶液
に溶解させて調製した。

その１結果、被検化合物Ｎα５の５０％致死量（［Ｄ５
ｏ）は、１０００ｍｇ／に’Ｊ以上で、％ッた。

［実施例］ つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。なあ、参
考例および実施例中で用いられる記号は、それぞれつぎ
の意味を有する。

Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル 十：　ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブ１〜キシカルボニルＴＨＰ：２−
テＩ〜ラヒドロピラニル ＴＦＡニトリフルオロ酢酸 ＤＭＳＯ：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドＤ２０：重水 また、カラムクロマトグラフィーにあける担体は、特に
ことわらない限り、キーゼルゲル６０、アート７７３４
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０、＾ｒｔ．　７７３４、メ
ルク社製）を用いた。ざらに溶離液における混合比は、
すべて容巳比である。

（以下余白） 参考例１ ６０％水素化ナトリウム１０．２９をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５００　ｄに懸濁させ、水冷下、マロン酸
ジーｔｅｒｔーブチルエステル５５．０７を１時間を要
して滴下し、同温度で１０分間撹拌した後、ペンタフル
オロ安息香酸メチルエステル４８．０９を加え、至温で
２時間撹拌する。反応液を水１１および酢酸エチル４０
０　ｍｌの混合液に加え、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をトワ
フルオロ酢酸１５０威に溶解させ、至温で２０時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残預物にジエ
チルエーテル２００威および水６００　ｒｎＩｌを加え
、有機層を分取する。分取した有懇層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトルエ
ン５（７を加え、１，５時間還流する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物にローヘキサンを加えて結晶
を枦取すれば、４−カルボキシメチル−２．３，５．６
−テトラフルオロ安息＠酸メチルエステル３１．３ｇ（
収率５５．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”；ｖ　　　１７３５．１７２０（
ｓｈ）Ｃ：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−カルボキシメチル−２．３．５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジ　１７１０Ｃ；０ 参考例２ ４−カルボキシメチル−２．３，５．６−テトラフルオ
ロ安息香酸メチルエステル３１．３７をジエチルエーテ
ル５０威に溶解させ、至温でジフェニルジアゾメタン−
石油エーテル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する
。析出結晶を沿取すれば、４−ジフェニルメトキシカル
ボニルメチル−２。

３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル４
８．６９　（収率９５．７％）を得る。

ＩＲ　（　ＫＢｒ’）ｃｍ−’　ニジ　１７３０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２。

３．５−１”ソフルオロ安息香酸■プル士］スＪ”　、
Ｑ。

丁Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：　　ν　　　　　１７３０Ｃ
＝０ 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３＋　
５＋　６−テトラフルオロ安息＠酸メチルエステル４８
．６７をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４８６ｍ１に）
容解させ、パラホルムアルデヒド３．５４９およびナト
リウムメチラート６１ｍｇを加え、室温で２時間１覚拝
する。反応液に酢酸エチル３００ｍ１および水８００　
ｄを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｌ〜ルエンコ酢
酸エエチ＝１０　：　１）で精製すれば、４−（１−ジ
フェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）
−２，３，５゜６−テ１へラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル３５．０３（収率６７．０％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７３５Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

（、：　４−（ｌ−ジフェニルメトキシカルボニル−２
・−ヒドロキシエチル）−２，３，５−１〜リンルオロ
安息香酸エチルエステル ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　ｖ　　　１７２０Ｃ：Ｏ 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル３５．０ｇを塩化メチレン１７５ｔｎ
１．に溶解させ、水冷下、メタンスルホニルクロリド７
．９７を加えた後、トリエチルアミン１６．８９を１０
分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。反応液
に水２００　ｍｌを加え、２１’［酸でｐＨ″Ｉに調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後１、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、４
−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル＞−２，
３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３
３．０＝Ｊ（収率９７．９％）を得る。

ＩＲに−ト＞ｃｍ−１ニジ　　１７３０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲに−ト）ｃｍ”１ニジ　　１７２０Ｃ：Ｏ 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）　　
２，３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル３．
０８７をジエチルエーテル３０７！に溶解させ、氷冷下
、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア２．０７から調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、室温
で１２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン３０ｍ１に溶解させ、６０℃で１時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をカラムクロマ］・グラフィー（溶離液：トルエン）で
精製すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル
−２−メチルビニル）−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル２．９０７　（収率９１，２％）を
得る。

Ｉｆ？に−ト）α−１；ν　　１７１５Ｃ＝Ｏ 参考例６ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２
，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
３．２９をアニソール１５ｍ１に溶解させ、トリフルオ
ロ酢酸１５ｄを加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧
下に反応液を）？縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン
２０７！を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｉ）
［７，５に調整した復、水層を分取する。分取した水層
に酢酸エチル５０ｍ１を加え、６Ｎ塩酸でｐｌ’ｌｌに
調整した後、有救層を分取する。

分取し）た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、４−（ゴーカルボキシビニル）
−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル１．９　（Ｊ　（収率９５，０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジ　１７３０．１６９５Ｃ＝
Ｏ 同様にして、つどの化合物を得る。

ｏ４−（１−カルボキシビニル）−２，３，５−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステル ＴＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジ１７１０，１６９５（ｓｈ
）参考例７ ４−（１−力ルボキシビニル）−２，３，５゜６−テト
ラフルオロ安息香酸メチルエステル３．ＯＪをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２（Ｗ！に溶解させ、１３０〜１
４０℃で１．５時間撹拌する。減圧下に反応液を′ａ縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；１〜ルエン：ｎ−へキサ〉′＝１：１）で精製すれ
ば、２，３，５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息
香酸メチルエステル２．０　’Ｊ　（収率７９，１％）
を得る。

ＩＲ（、ニート）　ｃｒｔ−１；　シ１７４０（＝Ｑ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０２．３．５−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチ
ルエステル ＩＲにニート）　ｃｍ”　ニジ　　１７２０Ｃ：Ｏ 参考例８ ２．３，５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息メチ
ルヂルエステル２．０ｇをジエチルエーテル１０威に）
打解させ、水冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−二トロソウレア３
．Ｏｇから調製した、ジアゾメタン−ジエチルエーテル
溶液を加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をキシレン１５ｍ１に溶解させ
、１時間還流する。

ついで、減圧下に反応液を濃縮すれば、４−シクロプロ
ピル−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル２．１　’Ｊ　（収率９９．１％）を得る。

ＩＲにニート）　ｃｍ”　：　ｖ　　　１７３５−Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル ＩＲにニート）　ｃｒｔｔ−１：　’ｔ）　　　１７１
５Ｃ＝０ 参考例９ ６０％水素化ナトリウム３．７ｇ、をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３３０　ｍｌに懸濁させ、水冷下、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウム２０．２９を加え、室温で
１時間撹拌した後、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルビニル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息
香酸メチルエステル３３．０ｇを加え、同温度で２時間
撹拌する。反応液に酢酸エチル３００　ｍｌおよび水９
００　ｄを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−
（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）
−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル２２．５９　（収率６６．１％）を得る。

ＩＲにニート）　ｃｍ”　；　ｖ　　　１７３５Ｃ；Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−　（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエ
ステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩＲ−１；ν　１７２５Ｃ：０ ｏ４−　（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メ
チルシクロプロピル）−２，３，５−１〜リフルオロ安
息香酸エチルエステル ＩＲにニート）　ｃｍ−’　：　ｖ　　　１７１５Ｃ＝
０ 参考例１０ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル２２．５９をアニソール６０ｍ１に溶解させ、
トリフルオロ酢酸８０ｄを加え、室温で２時間撹拌する
。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキ
サノを加えて結晶を炉心すれば、４−（１−カルボキシ
シクロプロピル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル１２．７９　（収率８８．８％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：）Ｊ　　１７４５．１６９０
Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ４−（１−カルボキシシクロプロピル３、５−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステルＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１
ニジ　１７１５．１６８５Ｃ＝０ ０４、−（１−カルボキシ−２−メチルシクロプロピル
）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジ　１７１５．１６９０Ｃ＝
Ｏ 参考例１１ ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２゜３．５．
６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステルｓｏｏｍｇ
をバーナー直火で約２０秒間反応させ、脱炭酸を完結さ
せる。得られた残留物をカラムクロマ１〜グラフイー（
溶離液；トルエン）で精製すれば、４−シクロプロピル
−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル２１０ｆｆ１ｇ（収率４９．５％）を得る。

同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例８で得られたものと一
致した。

参考例１２ ４−（１−カルボキシシクロプロピル ３、５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル９
．０７をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌに溶解
させ、水冷下、クロル炭酸エチル４．０７およびトリエ
チルアミン３．７９を加え、同温度で３０分間撹拌する
。ついで、水冷下、アジ化ナトリウム２．６９を加え、
同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチル１５０ｍ
ｌおよび水３００　ｄを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整
した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をジオキサン９０ｍｌおよびベ
ンジルアルコール８．１ｇに溶解させ、１時間還流する
。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−２、３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル１０．６ｇ（収率８６．９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７４０．　１７
００Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピＡｚ）−２．３．５−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７３５，　１７００
０４−　（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルシクロプロピル）−２．３．５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル ＩＲにート）ｃｍ−１ニジ　　１７１０Ｃ＝０ 参考例１３ （１）　　　２，３．５−トリフルオロ−４−ビニル安
息香酸エチルエステル１５．６５　９を塩化メチレン１
６０　ｒｄ！に溶解させ、臭素１１．４９を加え、空温
で３時間撹拌する。反応液に水１００ｍｉを加えた後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を塩化メチ
レン１００ｍＡに溶解させ、水冷下、１、８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−ニン２０．７９を
加え、空温で１時間撹拌する。

反応液に水１００ｍｌを加え、２Ｎ塩酸でｐ旧．５に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残
留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｄに溶解させ
る。

（２）　　６０％水素化ナトリウム１．９０９をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁させ、水冷下
、マロン酸ジーｔｅｒｔーブチルエステル１０，１５　
７を１５分間を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する
。

この反応液に水冷下、（１）で得られたＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液を５分間を要して滴下し、空温で１
２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル２５０ｍｌおよび
水３００　ｍｌの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ３に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精
製すれば、４−（２，２−ジーｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルシクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル１２．６９９　（収率４２．０％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７２０（ｓｈ）、１
７１０Ｃ＝０ 参考例１４ ４−（２，２−ジーｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルシク
ロプロビル 息香酸エチルエステル９．３９にトリフルオロ酢設置８
厩を加えた後、空温で１２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物をバーナー直火で約２０秒
間反応させ、脱炭酸を完結させる。得られた残留物にジ
エチルエーテルｉｏｏｙおよび水２００威を加え、１０
％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９５に調整した後、水層
を分取する。分取した水層にジエチルエーテルｉｏｏ　
ｙを加え、２Ｎｍ酸でｐＨ１、５に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−カルボキ
シシクロプロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル３．３０７　（収率５４．７％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７２５（ｓｈ）
、　１７００参考例１５ ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステルｉ．ｏｏ
ｇを酢１ｔｅｒｔーブチル１０ｄに溶解させ、７０％過
塩素酸水溶液０．２ｍｌを加え、空温で１時間撹拌する
。反応液に酢酸エチル４０ｍｌおよび水２０ｄを加え、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液二〇−ヘキザン：トルエン＝
１：１）で精製すれば、４　−　（　２−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルシクロプロビル）−２．３．５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル０．８ｔｙ　（収率６
８．１％）を得る。

Ｉｆ？にート’）ｃｍ−’ニジ　　１７２０Ｃ＝０ 参考例１６ ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル６、００
ｇを無水テトラヒドロフラン６０ｄに溶解させ、水冷下
、１Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液４２威を加え、
空温で１．５時間撹拌する。反応液を酢巖エチル１００
ｍｌおよび水１００ｍｌの混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：酢酸エチル＝４　：　１　）で精製
すれば、４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）
−２．３．５−トリフルオロ安息１エチルエステル４．
４０ｙ　（収率７７、１％）を得る。

ＩＲ　にート）　ｃｍ”　：　ｖ　　　１７２０Ｃ＝Ｏ 参考例１７ ４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）＝２．３
．５−トリフルオロ安息１エチルエステル４．００９を
塩化メチレン６０ｍｌに溶解させ、水冷下、トリエチル
アミン１．６２９およびメタンスルホニルクロリド１．
８４９を加え、空温で２時間撹拌する。反応液に水６０
ｍｌを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有は層を
分取する。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫腋
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０１７
１ｉ？に溶解させ、水冷下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルイ
ミノカルボキシレートのカリウム塩３．　４２　ｇを加
え、空温で４８時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１０
０ｍｌおよび水１００威の混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ．５に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；１〜
ルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、４　−
　［２　−　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メトキシカルボニルアミノメチルシクロプロピル］−
２．３．５−トリフルオロ安息＠闇エチルエステル５．
２２９　（収率８２，９％）を１ユる。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１ニジ　　１７８０．１７４０（
Ｓｈ）Ｃ：０ 参考例１８ ４　　［２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メ１〜キシカルボニルアミノメチルロピル］ー２．３
．５ートリフルオロ女息香酸エチルエステル５．２２９
をエタノール６０ｄに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液６０ｄを加え、空温で２時間撹拌する。反応液に
水６０厩を加え、６Ｎ塩駿でｐ１１８に調整した後、酢
酸エチル１５０ｒＩＩ！！を加え、水層を分取する。分
取した水層に酢酸エチル１００屁を加え、６Ｎ塩酸でｐ
ｌ−１２に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去すれば、４−（２−ｔｅｒｔ−ブｌ〜キシカルボニル
アミノメチルシクロプロピル 安息香酸４．１０７　（収率９８．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　に（１１　１；ν　１７２０，　１７
００Ｃ＝Ｏ 参考例１９ ４−（１−ペンジルオキシカルポニルアミノシグロプロ
ビル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安息＠酸メチ
ルエステル１．８９をメタノール１４ｄおよびジオキサ
ン１４ｍｆ！の混合液に溶解させ、１Ｎ水芯化すＩ・リ
ウム水溶液１４．７１ｉ２を加え、空温で１時間撹拌す
る。反応液に水５０威を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整
した後、酢酸エチル５０ａ２を加え、有機層を分取する
。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫發マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶
を炉腹すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロビル）−２．３，５．６−テトラフルオ
ロ安息香酸１．７　９　（収率９７．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｏｎ−１：　ｖ　　１７３５Ｃ：Ｏ 同様にして、表−２の化合物を得る。

（以下余白） 友−２ 参考例２０ （１）　（ｉｌ　　４−　（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−２，３，５，６−テ１へ
ラフルオロ安息香ｉ１７．５０ｇに塩化チオニル４．６
６９およびＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド０．１ｄを加
え、４０〜５０℃で１時間撹拌する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物を］〜ルエン２０ｍ１に溶解さ
せる。

（ｉｉ）　　６０％水素化ナトリウム４７０　ｍｇを無
水テトラヒドロフラン１０ｄに懸濁させ、氷冷下、ｔｅ
ｒｔ−ブチル＝エチル＝マロナート２．２０ｙを１５分
間を要して滴下し、同温度で２０分間撹拌する。ついで
、反応液を一２０℃に冷却し、同温度で（ｉ）で得られ
たトルエン溶液を１０分間を要して滴下し、−２０〜−
１０’Ｃで３０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル２０
ｄおよび水２０威を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した
後、有日層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物に
トリフルオロ酢酸１０ｄを加え、空温で１２時間攪拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル２０ｍＡおよび水２０Ｉｎｌを加えた後、有機層を
分取する。分取した有殿層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、４−（
１−ベンジルオキシカルボ二ルアミノシクロプロピル）
−２，３，５，６−チトラフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルエステル１．５６９　（収率８７．６％）を得る。

ＩＲ（Ｋ８ｒ）　ｃｍ−’　：　ｖ　　　１７１０Ｃ＝
Ｏ 同様にして、つどの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２，３，５，６−チトラフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルエステルＩＲ（ニー１□　）　
ｃｍ−１；　ｖ　　　１７４５．１７０５Ｃ：０ （２）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピルル）−２，３，５−トリフルオロ安息香
１７．５０ｇを無水テトラヒドロフラン７５ｄに溶解さ
せ、氷冷下、Ｎ、Ｎ”−一カルポニルジイミダゾール４
．９９ｇを加え、空温で１時間撹拌した後、エトキシカ
ルボニル酢酸のマグネシウム塩４．４０９を加え、同温
度で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチル１５０　ｄ
および水２００ｍ１の混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐｔｆ
ｌに調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、′無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン：
酢酸エチル＝５０　：　１）で精製すれば、４−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２
，３，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
８．１０ｃ）　＜収率９０．６％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１ニジ　　１７２５．１７００（
ｓｈ）Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−３の化合物を得る。

（以下余白） 参考例２１ （１）　　４−（１−ペンジルオキシカルポ二ルアミノ
シクロプロビル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル３．００９をベンゼン３０ｄに溶
解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール３．８９７を加え、３０分間遠流する。減圧下に反
応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン１５ｄに溶解
させ、叶−２−アミノ−１−プロパノール５１８ｍｇを
加え、空温で１７時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液：トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、２
−　［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル］
−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル３．０９７　（収率８６．１％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１６９０Ｃ：Ｏ 同様にして、表−４の化合物を得る。

は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 辰−４（紐で） 友−４ （２）　　４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル ベンゾイル酢酸エチルエステル５００　ｍｇをベンゼン
５ｍｌに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール４１１ｍｇを加え、４０分間還流する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をエタノール
５ｄに溶解させ、２−アミノチオエタノール・塩酸塩１
５７ｍｇおよびトリエチルアミン１３９　ｍｇを加え、
空温で１６時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製すれば、２−　［
４−　（１−ペンジルオキシカルボニルアミノシクロブ
ロビル）−２。

３、５−トリフルオロベンゾイル］−３−（２−メルカ
プトエチルアミノ テル２５０　ｍｇ　（収率４１，７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１　；ν　１６９５Ｃ＝０ 参考例２２ ２−（４−シクロプロピル−２．３．５．６−チトラフ
ルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル３００　ｍ
ａｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３威に溶解させ、
炭酸カリウム１３０ｍｇを加え、８０〜θＯ℃で３０分
間撹拌する。反応液に水２０ｍｆ！を加えて析出結晶を
炉取すれば、７−シクロブロビルー５．６．８−トリフ
ルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチルエステル２４０　ｍ９Ｊ　（収率８４．５％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７２５，１７０５Ｃ
：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０　（Ｓ）−７−　（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）−６．８−ジフルオロ−１　−　
［２　−　（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニルーＮ−
メチルアミノ）−１−メチルエチル］−１、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル ＩＲ（ＫＢｒ）　ａｒｔ−１；ν　１７２０，　１６８
０Ｃ＝０ 参考例２３ トリフルオロ酢酸２ｍｌに、水冷下、（Ｓ）−７−く１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
６．８−ジフルオロ−１−［２−（　Ｎ　−　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチ
ルエチル］−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル３００　ｍｇを加え、同
温度で２．５時間撹拌する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル
２０ｍｌおよび水１０ｄを加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で１■次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下
に溶媒を留去すれば、（Ｓ）−７−（１−ベンジルオキ
シカルボ二ルアミノシクロプロビル）−６．８−ジフル
オロ−１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエ
チルコー１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチルエステル２４０　ｍ’Ｊ　（収率９６
．０％）を１与る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７２０，　１６８５
Ｃ：０ 実施例１ ７−シクロブロピルー５．６，８−トリフルオロ−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエス
テル１７０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７
威に溶解させ、６０％水素化ナトリウム２０ｍｇを加え
、８０〜９０℃で１５時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル５戒および水５ｒｒｄ；！の混合液に加え、２Ｎ塩酸
でｐＨ１．５に調整した後、析出結晶を戸数すれば、１
０−シクロプロピル−８．９−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１．
２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル６３ｍｙ）　（収率３９．１％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７２５．１６９
０Ｃ：Ｏ 実施例２ （Ｓ）−７−　（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−６．８−ジフルオロ−１−　［２−
　（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］ー１，４
ージヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル −ジメチルホルムアミド５ｍ！！に溶解させ、炭酸カリ
ウム８ｏｍｇを加え、空温で６時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル２０ｄおよび水２（７の混合液に加え、２Ｎ
塩酸でｐＨ３に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒舎
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶を炉心すれば、？５）−１０−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−１
，３−ジメチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
，７Ｈ−ピリド［ｉ、　２．３−ｄｅ］キノキサリン−
６−カルボン酸エチルエステル１２０　ｍｌ　（収率５
２，２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７１５Ｃ：Ｏ 実施例３ ２−　［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−２，３，５−トリフルオロベンゾイル
］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）
アクリル酸エチルエステル３．０７９をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２５戒に溶解させ、水冷下、６０％水素
化すトリウム５１９ｍｙを加え、空温で１８時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル５０成および水５（７の混合液
に加え、２Ｎ塩醒でｐＨ１に調整した後、有様層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：１〜ルエン：酢酸エチル＝１＝１）で精
製すれば、１Ｏ−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄｅコ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル７６０　ｔａｇ　（収率２６．９％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”１ニジ　１７１５Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−５の化合物を得る。

なお、表−５中のＲ２は、つぎの式の置換基を示す。

実施例４ ２−　［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−２，３，５，６−チトラフルオロベン
ゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル２．０７ｇをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２ｏ威に溶解させ、炭酸カリウム
１．１７ｇを加え、９０〜１００℃で３．５時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル４０ｍ１および水４０ｍ１の混
合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調整した後、有機
層を分取する。分取した有様層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を罎取すれば、１Ｏ−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピル）−８゜９−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２゜３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル１．４０９
　（収率７２．９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１１２０Ｃ：Ｏ 及−６ れぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 辰−６ （疵さ） 寅圧倒５ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシフ０プ
ロピル）−９−フルオロ−３−（２−テトうヒドロピラ
ニルオキシメチル）−’ｉ’−オキソー２．３−ジヒド
ロ−７日−ピリド［１，２，３−ｅ］　　［１，４］ベ
ン・ジオキサジン−６−カルボン］エチルエステル９０
ｍ３をエタノール２：に溶解さ才、Ｄ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物１０ｍＦ！を加え、＝温で４時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、４られた残留物にエタノ
ールを加えて結晶を戸数すれば、１Ｏ−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロビル）−９−フルオ
ロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキソー２，３−ジヒ
ドロ−７日−ピット［１，２，３−ｄｅ］　Ｎ、　４］
ベンｆオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル４７
ｇ（収率６１，０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’　；　ｖ　　１７１５Ｃ＝Ｏ ■圧倒６ １０−（’Ｉ−ペンジルオキシカルポニルアミノシ７０
プロピル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７８−ピット［１，２，
３−ｄｅ］　　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル３８０　ｍｇを塩化メチレン４ｄ
に懸濁させ、水冷下、トリエチルアミン２３０ｍ９およ
びメタンスルホニルクロリド２６０ｍｇを加え、空温で
３０分間撹拌する。反応液に塩化メチレンｉｏｍＩ！お
よび水１０Ｉｎｌを加え、２Ｎ塩酸でＩ）Ｍｌに調整し
た後、有機層を分取する。分取した有は層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベ
ンゼン４．４ｄおよび１，８−ジアザビシクロ−［５，
４，０］ウンデク−７−エン１７５ｍｇを加え、１時間
還流する。

反応液を酢酸エチル２０ｄおよび水２０７の混合液に加
え、２Ｎ塩酸でｐＨに調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液：トルエン：酢酸エチル＝３：２＞で精製すれば
、１Ｏ−（１−ベンジルオキシカルポ二ルアミノシクロ
プロピル）−９−フルオロ−３−メチレン−７−オギソ
ー２゜３−ジヒドロ−７８−ピリド［１，２，３−ｄｅ
］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル２６０　ｍ’Ｊ　（収率７１．０％）を得る。

ＩＲ（１（８ｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７２０．１６８５
Ｃ＝Ｏ 実施例７ （Ｓ）　−１０−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
シクロプロピル ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，　
２．　３　−ｄｅ］　　［１．　４］ベンゾオキサジン
＝６−カルボン酸エチルエステル５７０ｍｇにトリフル
オロ酢酸５ｄを加えた後、空温で１時間撹拌する。減圧
下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶をン戸数すれば、（Ｓ）−１０−　（２
−カルボキシシクロプロピル−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２。

３−ジヒドＯー７Ｈーピリド［１，２，３−ｄｅコ［１
．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル４６０　ｍｌ　（収率９２．９％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７２０Ｃ＝Ｏ 実施例８ （Ｓ）　−１０−　（２−カルボキシシクロプロピル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，　２．　３　−ｄｅ
］［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル２００　ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４蛇に懸濁させ、水冷下、クロル炭酸エチル７０ｍｇお
よびトリエチルアミン６５ｍｇを加え、同温度で１５分
間撹拌する。ついで、水冷下、アジ化ナトリウム４５ｍ
’ｊを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液にクロロ
ホルム２０ｄおよび水２０７を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１
に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジオキサン５ｄおよびベンジ
ルアルコール１１５ｍｇを加え、１００℃で１，５時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エ
タノール＝１５　：　１　）で精製すれば、（Ｓ）−１
０−　（２−ベンジルオキシカルボ二ルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２
，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２．３−ｄｅ］　
　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチル
エステル１６０　ｍｇ　（収率６４．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ−１：　ν　　　１　γ１５Ｃ
＝０ 実施例９ ｉｏ−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［
１，２．３−ｄｅ］　［１．４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル 臭化水素−酢酸溶液１ｄを加え、空温で１時間撹拌する
。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチル
エーテル１０７！および水２０威を加えた後、水層を分
取する。分取した水層に酢酸エチル２０ｍを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｔ）Ｉ（８、５に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去すれば、１Ｏ−（１−アミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２
゜３−ｄｅＥ　　［１，４］ペンゾオキザジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル３５ｍｇ　（収率９０．８％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７０５Ｃ＝０ 実施例１０ （Ｓ）　−１０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［
１，　２．　３−ｄｅＥ　［１．　４］ペン’／’，ｔ
−Ｆ？フラン６−カルボン酸エチルエステル１０７を酢
酸１００威に溶解させ、５％パラジウム−炭素２ｑを加
え、常圧空温で、水素気流中、２時間撹拌する。

反応液をン濾過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた
残留物に塩化メチレン２００　ｍｌおよび水２００　ｍ
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．７に
調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
を加えて結晶を戸数すれば、（Ｓ）−１０−　（１−ア
ミノシクロプロピル）−〇ーフルオロー３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，　２
．　３　−ｄｅＥ　　［１。

４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
６、４３９（収率８９．２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　）、＋　　　１７０５ｚ
Ｏ 実施例１１ （Ｓ）−１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリドｒ１，２，３−ｄｅコ［ゴ，４コベンゾ
オキサジンー６ーカルボン酸エチルエステル２００　ｍ
ｇをアセトニトリル２威およびメタノール４威の混合液
に懸濁させ、３７％ホルマリン２３０ηおよびシアノ水
素化ホウ素ナトリウム７３ｍｇを加え、空温で２時間撹
拌する。反応液に酢酸０．１ｍｌを加えた後、減圧下に
濃縮し、得られた残留物にクロロホルム２０ｄｌおよび
水２０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、水
層を分取する。

分取した水層にクロロホルム２Ｏｒ！Ｉｉを加え、飽和
炭該水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール
＝２０：１）で精製すれば、（Ｓ）−１０−　（１−ジ
メチルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［
１．２。

３−ｄｅＥ　　［１．４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル１００　ｍｇ　（収率４７，６％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−”　：　ｌ，／　　　１７１５
Ｃ：Ｏ 実施例１２ （Ｓ）−１０−　（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２．３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピット［１，２．３−ｄｅＥ［１．４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル６、４３ｇ
を塩化メチレン３３ｍｌに９濁させ、水冷下、無水酢ｍ
２．２７ｑを加えて￥温で１時間撹拌する。反応液に水
３０威を加え、析出結晶をｉ月収すれば、（Ｓ）−１０
−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３ージヒドローフＨ
ーピリド［１，２，３−ｄｅコ　［　１　、　４　］　
ペン’／４キ”）−シン−６−カルボン酸エチルエステ
ル５．８５９　（収率８１、１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７１０．１６６
５Ｃ＝０ 実施例１３ （Ｓ）−１０−　（１−アセチルアミノシクロプロピル
）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７日−ピリド［’ｌ，　２．　３−ｄｅＥ　
　［１．　４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル３００　ｍｇを無水テトラヒドロフラン３ｍ
ｌおよび無水へキサメチルホスホリッタトリアミド１ｍ
Ｉｌに溶解させ、水冷下、６０％水素化ナトリウム３０
ｍｌを加え、同温度で３０分間撹拌する。

ついで、水冷下、ヨウ化メチル３４０　ｍｇを加え、至
温で１時間撹拌する。反応液にクロロホルム２（７およ
び水２０ｄを加え、２Ｎ塩酸でＩ）Ｉ−１２に調整した
後、有供層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水５Ｍ酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去（）、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離；夜；クロロホルム：
エタノール＝１５　：　１　）で精製すれば、（Ｓ）−
１０−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）シク
ロプロピル］−９−フルオロ−３−メチルーフ−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２，３−ｄｅ
ｌ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル１００　ｍ！ｊ　（ＬＩ￥率１９．２％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７１５．１６４５Ｃ
：０ 実施例１４ １０−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２，
３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキ＋ｊジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル 水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍｌ，エタノール２．５
ｄおよびジオキサン２、５ｄを加え、室温で１．５時間
撹拌する。反応液に水１０Ｉｎｆ！および酢酸エチル２
０威を加え、２外１塩酸でｐＨ３に調整した後、有殿層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテ
ルを加えて結晶を罎取すれば、１０−シクロプロピル−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３ージヒ
ドローフＨーピツト［１．２．３−ｄｅｌ　　［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボンＷａ２００　ｍｇ　
（収率８７．３％）を得る。

融点：２６３〜２６５°Ｃ （再結晶溶媒；クロロホルム−メタノール）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−１；ν　１７１０Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（　ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； ０、　９０〜２．　００（７Ｈ，　ｍ）　。

２、　１０〜２．　７０（１Ｎ，　ｍ）。

４、　３０〜５．　３５　（３Ｈ，　ｍ）　。

７、　９１　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１０．　５Ｈｚ）。

９、　２６（ｔＨ，　ｓ） は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 及−７ 大−７（牡さ） 実施例１５ １０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−８，９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅコ　［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸２
００　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに溶解
させ、ベンジルアミン３１９ｍｇを加え、９０〜１００
°Ｃで４．５時間撹拌する。反応液を酢酸エチル５ｍｌ
および水５威の混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整
した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結
晶を月収すれば、８−ベンジルアミノ−１０−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピルル チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［
１，　２．　３　−ｄｅｌ　［１．　４］ベンゾオキサ
ジン−ローカルポン酸１１０ｍｆｆ（収率４６．４％）
を１ｑる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１　；ν　１７１０Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０８−ベンジルアミノ−１０−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリドＭ，２．３−ｄｅ］［１．４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）　に１Ｂ−１；
ν　１６９５Ｃ＝Ｏ 実施例１６ ベンジルアルコール２３０　ｍ！ＪをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２戒に溶解させ、水冷下、６０％水素化す
１〜ツリウム５ｍｇを加え、空温で３０分間撹拌する。

ついで、水冷下、１０−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）−８．９−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ビット
［１，２．３−ｄｅｌ　　［１．４］ベンゾオキサジン
−６−カルボンＷ２５０　ｍｇを加え、空温で７時間撹
拌する。反応液を酢酸エチル１５ｍ！！および水１５威
の混合液に加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
ト・グラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝
１０　：　１）で精製すれば、８−ベンジルオキシ−１
０−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２。

３−ジヒドロ−７Ｈ−ピット［１，２．３−ｄｅｌ［１
．４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸７３、Ｏｍｆ
ｆ（収率２４．６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１７１５Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ８−ベンジルオキシ−１０−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドＯー
７Ｈーピリド［１，　２．　３　−ｄｅｌ［１．４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ
−１；　ｌ，／　　１−（２０Ｃ＝Ｏ 実施例１７ ８−ベンジルアミノ−１ｏ−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル オロー３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン！９０．０ｍｆｆを酢酸９ｍ
ｌに溶解させ、５％パラジウム−炭素８０．Ｏｍｙを加
え、常圧空温で、水素気流中、２時間撹拌する。

反応液を濾過した後、炉液に２Ｎ塩１！！２！Ｍを加え
、減圧下に濃縮し、得られた残留物にエタノールを加え
て結晶をｉ月収すれば、８−アミノ−１０−（１−アミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７１−１−ピリド［１，２
，３−ｄｅ］　　［１，４コベンゾオキサジン−６−カ
ルポン酸の塩酸塩４５．９ｍ’ｊ　（収率７６．９％）
を得る。

融点；２７７〜２８１℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ”　：　ｖ　　ｔ６９５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ｄｌ−ＴＦＡ）δ値； １．３０〜２．２０（７Ｎ、ｍ）。

４．４０〜５．４０（３Ｎ、ｍ）。

９、２５　（１Ｍ、　ｓ） それぞれ、つぎの式の麗換基を示す。

（以下余白） 実施例１８ ８−ベンジルアミノ−１０−シクロプロピル−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１゜４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボンｙ７１５ｏｍｇを酢酸５ｒｄ
！に溶解させ、５％パラジウム−炭素５０／ｉｇを加え
、常圧空温で、水素気流中、１．５時間撹拌する。反応
液を濾過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物
にエタノールを加えて結晶をン月収すれば、８−アミノ
−１０−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２
，３−ｄｅ］　　［１゜４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸１９．７ｍｇ（収率５０．５％）を得る。

融点；２８０℃以上 （再結溶媒；クロロホルム−エタノール）ＩＲ（ＫＢｒ
）　ｃｍ−１；ν　１７０５Ｃ＝Ｏ Ｎｌ−ＩＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １、１０〜２．００（７Ｈ，ｍ）　。

２、１０〜２．６０（ｌｔｌ、ｍ１ ４．３０〜５．４０（３Ｈ，ｍ）。

９．３２（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏｌｏ−シクロプロピル−９−フルオロ−８−ヒドロキ
シ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１゜４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸融点；２６２〜２６３℃ （再結溶媒：エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７２０Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄ６−Ｄ）ＩＳＯ）δ値； ０．９０〜１．６０（７Ｈ，ｍ）。

１．８０〜２．４０（ＩＨ，ｍ）。

４、２０〜５．２０（３８，ｍ）　。

８、９３（ＩＨ，Ｓ） 実施例１９ （Ｓ）−１０−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７日−ピッド［１，２，
３−ｄｅ］　　［１，４］ペンゾオキサジン−６−カル
シボンエチチルエステル９０ｍ３に６Ｎ塩酸２．５ｍｌ
を加えた後、４時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し
、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を月収ずれ
ば、（Ｓ）−１０−（１−メチルアミノシクロプロピル
）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　　［１
，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩５０
ｍｇ（収率６２．５％）を得る。

融点；２４０〜２４４°Ｃ （再結溶媒；６Ｎ塩駿−エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７２０Ｃ：Ｏ ＮＭＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １、３０〜２．、２０（７Ｎ、　ｍ）　。

３、０３Ｃ３１−１，ｓ）　。

４、７０〜５．５０（３Ｈ，ｍ）　。

８．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。

９、４６（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、表−９の化合物を得る。

れぞれ、つぎの式の置換基を示す。

（以下余白） 実施例２０ ３０％臭化水素−酢酸溶液０．５威に、水冷下、（Ｓ）
−１０−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロビル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅ］
　　［１，４］ベンゾオキサジン−ローカルポン酸５　
Ｑｍ’Ｊを加え、同温度で１時間撹拌する。減圧下に反
応液を濃縮し、得られた残留物にクロロホルム５威およ
び水５威を加え、水層を分取する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
ン月収すれば、（Ｓ）−１０−（２−７ミノシクロプロ
ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２゜
３−ジヒドロ−７日−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１
，４，］ペンゾオキザジン−６−カルボン酸の臭化水素
酸塩３０ｍｇ　（収率６８．２％）を得る。

融点；２４５〜２５０℃ （再結溶媒；エタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　Ｖ　　１７００Ｃ＝０ Ｎ）ＩＲ（ｄｌ　−丁ＦＡ）　　δ値；１．１０〜２．
３０（５１−１，ｍ）　。

２．８０〜３．４０（１１，ｍ）。

３゜５０〜４．　ｔｏ（ＩＨ，ｍ）。

４、４０〜５．５０（３１−１，ｍ）。

７、９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈ２）。

９、４０（ｉｔ−１，ｓ） 同様にして、つどの化合物を得る。

○（Ｓ）　−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２゜３−ジヒ
ドロ−７１−１−ピット［１，２，３−ｄｅｌ［１，４
］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水素酸塩 ａ虫点　；　２７０〜２７５　℃ （再結溶媒：エタノール−メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１；　シ１７０５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ｄｌ　−丁ＦＡ）　　δ伯Ｉ；１．３０〜２．
３０（４Ｎ、ｍ）。

５、３４（２１−１，Ｓ）。

５、９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５ｔｌｚ）　。

６．２８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２）。

８．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈ２）。

９、５５　（１１−１，Ｓ） 実施例２１ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７日−ビット［１，２，３−ｄｅコ１１．４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸の塩酸塩７３０　ｍｇを水８
．５７７に溶解させ、水酸化カリウム２４２　ｍｇおよ
びエタノール５．８４ｍ１を加える。ついで、６０℃で
濃塩酸０．１９ｄを３０分間を要して）高下した後、２
時間を要して２０℃まで冷却する。２０℃で３０分間撹
拌し、析出結晶をン月収すれば、（Ｓ）−１０−（１−
アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドローフ日−ピリド［１，２
，３−ｄｅｌ　　［１，４コベンゾオキサジン−６−カ
ルボン９５７０　ｍｌ　（収率８７．０％）を得る。

融点；２６９〜２７１．５℃ ｒＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　シ１７０５Ｃ＝Ｏ Ｎｌ（Ｒ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １、３０〜２．２０（７ＦＩ、　ｍ）。

４、４５〜５．５５　（３Ｈ，ｍ）　。

８、０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈ２）。

９、４２（ＩＨ，Ｓ） ［α］ニー８８．０ （Ｃ＝０．５，０．０５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）実
施例２２ （Ｓ）−１０−（１−７ミノシクロプロビル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０−
７Ｈ−ピリド［１、−２，３−ｄｅｌ［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸３．００９をエタノール１
２０ｉに懸濁させ、５０℃でメタンスルホン酸９９６　
ｍｌを添加した後、２時間を要して２０℃まで冷却し、
析出結晶を月収すれば、（Ｓ）−１０−（１−アミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７日−ビット［１，２，３−ｄ
ｅｌ　　［１゜４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
のメタンスルホン酸塩３．０５ｇ（収率７８゜１％）を
得る。

融点；２６３〜２６５℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７１０Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（Ｄ２０）δ値； １．３０〜１．９０（７Ｎ、ｍ）。

２、８４（３Ｎ、　Ｓ）　。

４．２５〜５．２０（３Ｈ，ｍ）。

７．５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈ２）。

８、８４（ＩＨ，Ｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護基を
   ；Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
   護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていても
   よいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミ
   ノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を；Ｒ＾３は水素
   原子、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基
   、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低
   級アルキルアミノ基、保護されていてもよいカルボキシ
   ル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保
   護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基
   、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基および保護さ
   れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる
   １つ以上の基を；Ｒ＾４は水素原子、低級アルキル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロ
   キシ低級アルキル基、低級アルキリデン基およびＲ＾４
   が結合する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成す
   る基から選ばれる１つ以上の基を；Ｘはハロゲン原子を
   ；およびＡは酸素原子もしくは硫黄原子または低級アル
   キル基で置換されていてもよいイミノ基を示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体およびその塩。