JPH0588714B2 - - Google Patents

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JPH0588714B2
JPH0588714B2 JP1075873A JP7587389A JPH0588714B2 JP H0588714 B2 JPH0588714 B2 JP H0588714B2 JP 1075873 A JP1075873 A JP 1075873A JP 7587389 A JP7587389 A JP 7587389A JP H0588714 B2 JPH0588714 B2 JP H0588714B2
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lower alkyl
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salt
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Hirokazu Narita
Yozo Todo
Jun Nitsuta
Hiroyasu Takagi
Fumihiko Iino
Mikako Myajima
Yoshikazu Fukuoka
Isamu Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式
【化】 「式中、R1は、水素原子またはアルキル基を；
R2は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、
ヒドロキシル基、アルアルキルオキシ基、アミノ
基、アルアルキルアミノ基、低級アルキルアミノ
基またはジ−低級アルキルアミノ基を；R3は、
水素原子、低級アルキル基、アミノ基、アシルア
ミノ基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ
基、低級アルキルアミノ基、アシル低級アルキル
アミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、アミノ低級ア
ルキル基、アルコキシカルボニルアミノ低級アル
キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ
−低級アルキルアミノ低級アルキル基およびヒド
ロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基
を；R4は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
テトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル基、低
級アルキリデン基およびR4が結合する炭素原子
とともにシクロアルカン環を形成する基から選ば
れる１つ以上の基を；Ｘは、ハロゲン原子を；お
よびＡは、酸素原子もしくは硫黄原子または低級
アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を、
それぞれ示す。」 で表わされる新規なピリドンカルボン酸誘導体お
よびその塩並びにそれらの製造法に関する。 本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗
菌作用を発揮するとともに、経口的または非経口
的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性
が高いなどの優れた性質を有する一般式[]で表
わされる新規な化合物およびその塩並びにそれら
の製造法を提供することにある。 ［従来の技術］ 従来、ピリドベンゾオキサジン系合成抗菌剤と
してオフロキサシンが広く臨床で用いられている
が、抗菌力においていまだ不十分な面が見られ
る。その中で、とりわけ難治性である緑膿菌感染
症の治療に対する効果は満足すべきものではな
い。 ［発明が解決しようとする課題］ そのため、緑膿菌を含むグラム陰性菌のみなら
ずグラム陽性菌に対しても有効で広範囲の抗菌ス
ペクトルを有すると同時に、溶解性に優れ、高い
血中濃度を示し、かつ中枢系への作用のないなど
安全性の高い合成抗菌剤の開発が望まれていた。 ［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意
研究を行つた結果、一般式[]のピリドンカルボ
ン酸誘導体およびその塩が、上記の目的を達成す
ることを見出し、本発明を完成するに至つた。 なお、本明細書において特にことわらないかぎ
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フツ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキ
ル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたはオクチルなどのC1〜10アルキル基を；低
級アルキル基とは、たとえば、上記したアルキル
基のうちC1〜5アルキル基を；アルコキシ基とは、
−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記したと同
様の意味を有する。）を；低級アルキルアミノ基
とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのC1〜5アルキルアミノ基
を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、
ジメチルアミノのようなジ−C1〜5アルキルアミノ
基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、ア
ミノメチル、アミノエチルまたはアミノプロピル
などのアミノ−C1〜5アルキル基を；低級アルキル
アミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルア
ミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノ
メチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルア
ミノエチルなどのC1〜5アルキルアミノ−C1〜5アル
キル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル
基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジエ
チルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたは
ジメチルアミノプロピルなどのジ−C1〜5アルキル
アミノ−C1〜5アルキル基を；ヒドロキシ低級アル
キル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチルまたはヒドロキシプロピルなどのヒ
ドロキシ−C1〜5アルキル基を；ハロゲノ低級アル
キル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロ
ロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルま
たはクロロプロピルなどのハロゲノ−C1〜5アルキ
ル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メ
チレン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプ
ロピリデンなどのC1〜5アルキリデン基を；シクロ
アルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサ
ンなどのC3〜6シクロアルカン環をそれぞれ意味す
る。 以下に、本発明を詳細に説明する。 一般式[]の化合物の塩としては、通常知られ
ているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシ
ルもしくはカルボキシル基などの酸性基における
塩を挙げることができる。塩基性基における塩と
しては、たとえば、塩酸、臭化水素酸または硫酸
などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、ト
リクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの
スルホン酸との塩を、また、酸性基における塩と
しては、たとえば、ナトリウムまたはカリウムな
どのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ
ニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフエナ
ミンまたはＮ，N′−ジベンジルエチレンジアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げること
ができる。 また、一般式[]の化合物およびその塩におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体
および互変異性体など）が存在する場合、本発明
は、それらすべての異性体を包含し、また、すべ
ての結晶形、溶媒和物および水和物を包含するも
のである。 つぎに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ル
ートによつて製造することができる。
【化】 「式中、R1、R3およびR4は、それぞれ、前記し
たと同様の意味を有し；R6は、水素原子または
カルボキシル保護基を；R6aは、カルボキシル保
護基を；R2aは、水素原子またはハロゲン原子
を；R2bは、アルコキシ基または保護されていて
もよいヒドロキシル基を；R2cは、保護されてい
てもよいアミノ基、保護されていてもよい低級ア
ルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基
を；R7は、水素原子、低級アルキル基、保護さ
れていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル
基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基およ
び保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
基から選ばれる１つ以上の基を；R8は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキリデン基およびR8が結合する炭
素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
ら選ばれる１つ以上の基を；R5は、水素原子ま
たはアミノ保護基を；Ｘは、ハロゲン原子を；お
よびＡは、酸素原子もしくは硫黄原子または低級
アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を、
それぞれ示す。」 R6、R6aおよびR7のカルボキシル保護基として
は、たとえば、接触還元、化学的還元もしくはそ
の他の緩和な条件で処理することにより脱離する
エステル形成基、または生体内において容易に脱
離するエステル形成基、または水もしくはアルコ
ールで処理することにより容易に脱離する有機シ
リル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特
開昭59−80665号に記載された通常のカルボキシ
ル保護基などが挙げられる。 R2cおよびR7におけるアミノ基、低級アルキル
アミノ基、アミノ低級アルキル基および低級アル
キルアミノ低級アルキル基の保護基並びにR5の
アミノ基の保護基としては、通常当該分野で使用
される保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、
アセチル、ベンジルおよび特開昭59−80665号に
記載された通常のアミノ保護基などが挙げられ
る。 また、R2b、R7およびR8におけるヒドロキシル
基およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基とし
ては、通常当該分野で使用される保護基が挙げら
れ、たとえば、水またはアルコールで処理するこ
とにより容易に脱離する有機シリル基およびホル
ミル、アセチル、ベンジルなどの特開昭59−
80665号に記載された通常のヒドロキシル保護基
などが挙げられる。 一般式[]、[]、[]、[]、[]、[]、
［］、[a]、[b]および[Ic]の化合物の塩として
は、一般式[]の化合物の塩で説明したと同様の
塩が挙げられる。 ついで、各工程について説明する。 (1) 一般式[]の化合物またはその塩は、一般式
［］の化合物またはその塩を通常当該分野で知
られているケトエステル化反応に付すことによ
つて得ることができる。 (i) たとえば、一般式[]の化合物またはその塩
のカルボキシル基を塩化チオニルのようなハロ
ゲン化剤で酸ハライドに誘導した後、マロン酸
ジエステルのナトリウムまたはエトキシマグネ
シウムなどの金属塩と反応させ、含水溶媒中、
ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢
酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離
および脱炭酸反応に付すことによつて、一般式
［］の化合物またはその塩に誘導することがで
きる。 酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩と
の反応で使用される溶媒としては、反応に悪影
響をおよぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキ
シレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、
テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドお
よびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一
種または二種以上混合して使用してもよい。 マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一
般式[]の化合物の酸ハライドに対して、等モ
ル以上、好ましくは、１〜３倍モルである。 この反応は、通常、−50〜100℃で、５分〜30
時間実施すればよい。 (ii) 別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘ
ミ・インターナシヨナル・エデイシヨン・イ
ン・イングリツシユ（Angew.Chem.Int.Ed.
Engl.）第18巻、第72頁（1979年）に記載の方
法に準じて、一般式[]の化合物またはその塩
のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ，N′−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導
した後、マロン酸モノエステルのマグネシウム
塩と反応させ、一般式[]の化合物またはその
塩を得ることもできる。 活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグ
ネシウム塩との反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響をおよぼさないものであれば
特に限定されないが、具体的には前述の(1)(i)と
同様の溶媒が挙げられる。 Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾールおよび
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩の使用
量は、一般式[]の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ等モル以上、好ましくは、１〜２
倍モルである。 この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、
10〜80℃で、５分〜30時間実施すればよい。 (2) (i) 一般式[]の化合物またはその塩は、一
般式[]の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチル
を反応させた後、一般式[]の化合物またはそ
の塩（光学活性な一般式[]の化合物またはそ
の塩を使用すれば、光学活性な一般式[]のピ
リドンカルボン酸誘導体へ誘導することができ
る。）を反応させることによつて得ることがで
きる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響をおよぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジエチルエーテルおよびジメチ
ルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、
エタノールおよびプロパノールなどのアルコー
ル類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二
種以上混合して使用してもよい。 オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの
使用量は、一般式[]の化合物またはその塩に
対して、それぞれ等モル以上、好ましくは、約
１〜10倍モルである。 この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、
50〜150℃で、20分〜50時間実施すればよい。 ついで、一般式[]の化合物またはその塩を
反応させるには、この一般式[]の化合物また
はその塩を一般式[]の化合物またはその塩に
対して、等モル以上使用し、通常、０〜100℃、
好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施す
ればよい。 (ii) 別法として、一般式[]の化合物またはその
塩に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタールなどのアセタール類を反
応させた後、一般式[]の化合物またはその塩
（光学活性な一般式[]の化合物またはその塩
を使用すれば、光学活性な一般式[]のピリド
ンカルボン酸誘導体へ誘導することができる。）
を反応させて、一般式[]の化合物またはその
塩へ誘導することもできる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響をおよぼさないものであれば特に限定さ
れないが、具体的には前述の(2)(i)と同様の溶媒
が挙げられる。 アセタール類の使用量は、一般式[]の化合
物またはその塩に対して、等モル以上、好まし
くは、約1.0〜5.0倍モルである。 この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、
50〜85℃で、20分〜50時間実施すればよい。 ついで、一般式[]の化合物またはその塩を
反応させるには、この一般式[]の化合物また
はその塩を一般式[]の化合物またはその塩に
対して、等モル以上使用し、通常、０〜100℃、
好ましくは、10〜60℃で、20分〜30時間実施す
ればよい。 (3) 一般式[]の化合物またはその塩は、一般式
［］の化合物またはその塩を、フツ化塩もしく
は塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付
すことによつて得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響をおよぼさない溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類など
が挙げられ、また、これらの溶媒を一種または
二種以上混合して使用してもよい。 この反応で所望に応じて用いられるフツ化塩
としては、たとえば、フツ化ナトリウムまたは
フツ化カリウムなどが挙げられ、所望に応じて
用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert−ブ
トキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式[]の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好
ましくは、1.0〜1.5倍モルである。 この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30
時間実施すればよい。 (4) (i) 一般式[a]の化合物またはその塩は、
一般式[]の化合物またはその塩を、フツ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反
応に付すことによつて得ることができる。 この反応は前述の(3)で説明した閉環反応と同
様の反応条件で実施すればよい。 (ii) 別法として、一般式[a]の化合物またはそ
の塩は、一般式[]の化合物またはその塩を、
フツ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下
に閉環反応に付すことによつて得ることもでき
る。 この反応で所望に応じて用いられるフツ化塩
または塩基の使用量は、一般式[]の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ２倍モル以上で
ある。 この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30
時間実施すればよい。 (5) 一般式[b]の化合物またはその塩は、塩基
の存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子
である一般式[a]の化合物またはその塩に、
一般式[]のアルコール類またはその塩を反応
させることによつて得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響をおよぼさない溶媒であれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルのようなニトリル
類；並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。 また、この反応で所望に応じて用いられる塩
基としては、たとえば、ナトリウム、カリウ
ム、カリウムtert−ブトキシドまたは水素化ナ
トリウムなどが挙げられる。 一般式[]のアルコール類またはその塩およ
び所望に応じて用いられる塩基の使用量は、
R2aがハロゲン原子である一般式[a]の化合物
またはその塩に対して、それぞれ等モル以上で
ある。 この反応は、通常、０〜150℃で、10分〜20
時間実施すればよい。 (6) 一般式[c]の化合物またはその塩は、塩基
の存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子
である一般式[a]の化合物またはその塩に一
般式[]のアミン類またはその塩を反応させる
ことによつて得ることができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響をおよぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、前述の(5)と同様の溶媒が
挙げられる。 また、この反応で所望に応じて用いられる塩
基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビ
シクロ−［5.4.0］ウンデクー７−エン（DBU）、
ピリジン、カリウム tert−ブトキシド、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。 一般式[]のアミン類またはその塩の使用量
は、一般式[a]の化合物またはその塩に対し
て、好ましくは、２〜10倍モルであるが、塩基
を適宜使用することによつて一般式[]のアミ
ン類またはその塩の使用量を減らすことができ
る。 この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、
15〜100℃で、５分〜30時間実施すればよい。 また一般式[]の化合物またはその塩を、たと
えば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反
応、ハロゲン化反応、脱水反応および加水分解反
応などの自体公知の反応に付すことによつて、ま
たはそれらを適宜組み合わせることによつて、他
の一般式[]の化合物またはその塩に変換するこ
とができる。 一般式[]、[]、[]、[]、[]、[]およ
び[]の化合物において、アミノ基、ヒドロキシ
ル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あ
らかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を
脱離することができる。 本発明化合物を製造するための原料である一般
式[]の化合物またはその塩は、新規化合物であ
り、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがつ
て合成することができる。
【化】 「式中、R6、R6a、R2aおよびＸは、それぞれ前
記したと同様の意味を有し；R6bは、R6と同様の
カルボキシル保護基を；R7aは、水素原子または
R7と同様の保護されていてもよいアミノ基、保
護されていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−
低級アルキルアミノ基、保護されていてもよいア
ミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基もしくは保護されていて
もよいヒドロキシ低級アルキル基を；R7bは、R7
と同様の低級アルキル基を；R7cは、水素原子ま
たはR7と同様の低級アルキル基を、それぞれ示
す。」 一般式[]、[XI]または[]の化合物もしく
はそれらの塩において、２つのR6bは同一または
異なつていてもよい。 一般式[]、[]、[]、[]、[]、
［］、[]、[]、[a]、[b]、および
［ｃ］の化合物の塩としては、一般式[]の化合物
の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。 また、一般式[]および[XII]の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウム、リチウムなどのアルカリ金属との塩が挙
げられる。 一般式[]の化合物またはその塩を米国特許第
3590036号に記載の方法に準じて、一般式[]の
化合物またはその塩と反応させることによつて、
一般式[XI]の化合物またはその塩に誘導し、これ
を通常の方法によつて、脱保護および脱炭酸反応
を行い、ついで、カルボキシル保護基を導入する
ことによつて、一般式[XII]の化合物またはその塩
に誘導することができる。 これをケーミシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第
99巻、第2407頁（1966年）に記載の方法に準じ
て、一般式[]の化合物またはその塩に誘導す
ることができる。 さらに、一般式[]の化合物またはその塩を
ジアゾアルカンと反応させることによつて、一般
式[]の化合物またはその塩に誘導することが
できる。 一般式[a]の化合物またはその塩は、一般式
［］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還
元反応、アミノ化反応、クルチウス（Curtius）
反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の反
応に付すことによつて、またはこれらの反応を適
宜組み合わせることによつて得ることができる。 一般式[b]の化合物またはその塩は、一般式
［］の化合物またはその塩を、通常の方法によ
り、脱保護および脱炭酸反応に付すことによつ
て、一般式[]の化合物またはその塩に誘導
し、ついで、これをジアゾアルカンと１，３−双
極子付加反応を行い、さらに加熱脱窒素反応させ
ることによつて得ることができる。 また、別法として一般式[b]の化合物または
その塩は、通常の方法によつて、一般式[]の
化合物もしくはその塩または一般式[]の化合
物もしくはその塩を水素ナトリウムなどの塩基の
存在下に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと
反応させ、一般式[]の化合物またはその塩に
誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭
酸反応に付しても得ることができる。 一般式[]の化合物またはその塩を臭素化ま
たは塩素化反応に付した後、たとえば、DBUな
どの塩基を作用させ、ついで、一般式[]の化合
物またはその塩を反応させ、一般式[]の化合
物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付し、さらに、カルボ
キシル保護基を導入することによつて、一般式
［］の化合物またはその塩に誘導することがで
きる。さらに、一般式[]の化合物またはその
塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体
公知の反応に付すことによつて、またはこれらの
反応を適宜組み合わせることによつて、一般式
［ｃ］の化合物またはその塩を得ることができる。 さらに、一般式[]、[XI]、[]、[XII]、[
］、[]、[]、[]および[]の化合
物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカ
ルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、
自体公知の方法でこれらの保護基を脱離すること
ができる。 このようにして得られた一般式[]の化合物ま
たはその塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラ
フイーなどの常法にしたがつて単離精製すること
ができる。 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製
剤化に使用される担体を適宜用い、常法にしたが
つて、錠剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤、顆
粒剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などに調製すれ
ばよい。また投与方法、投与量および投与回数は
患者の症状に応じて適宜選択することができ、通
常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射、点滴、直腸部位への投与など）的投与
により、0.1〜100mg／Kg／日を１〜数回に分割し
て投与すればよい。 ［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理
作用を示す。 １ 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー
（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76〜
79頁（1981年）］にしたがい、ハート インフユ
ージヨン ブロース（Heart Inffusion broth）
（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、菌量を
106個／mlに調整した菌液１白金耳を、薬剤を含
むハートインフユージヨン アガー（Heart
Infusion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、
37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少濃度をもつて
MIC（μｇ／ml）とした。 その結果を、表−１に示す。 なお、表−１中の記号はつぎの意味を示す。 ＊：β−ラクタマーゼ産生菌 被検化合物 １ 10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸
塩 ２ ８−アミノ−10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸の塩酸塩 ３ 10−（１−アミノシクロプロピル）−８，９−
ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
の塩酸塩 ４ 10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボン酸の塩酸塩 ５ (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
の塩酸塩 ６ 10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
の塩酸塩 ７ (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−３−
エチル−９−フルオロ−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
の塩酸塩 ８ 10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化
水素酸塩 ９ 10′−（１−アミノシクロプロピル）−9′−フ
ルオロ−7′−オキソスピロ｛シクロプロパン−
１，3′（2′H）−［7H］−ピリド［１，２，３−
de］［１，４］ベンゾオキサジン｝−6′−カルボ
ン酸の塩酸塩 10 (S)−10−（１−アミノ−２−メチルシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸の塩酸塩 11 (S)−10−［１−（Ｎ−メチルアミノ）シクロプ
ロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸の塩酸塩 対照化合物：(±)９−フルオロ−２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−７−オキソ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸（オフロキサシン）
【表】
【表】 ２ 急性毒性 １群３匹のICR系雄性マウス（体重；22±１
ｇ）に被検化合物を静脈内投与し、急性毒性を検
討した。 なお、被検化合物は、0.1N水酸化ナトリウム
水溶液に溶解させて調製した。 その結果、被検化合物No.５の50％致死量
（LD50）は、1000mg／Kg以上であつた。 ［実施例］ つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。なお、参考例および実施例中で用いられる
記号は、それぞれつぎの意味を有する。 Me：メチル Et：エチル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル −：tert−ブチル Boc：tert−ブトキシカルボニル THP：２−テトラヒドロピラニル TFA：トリフルオロ酢酸 DMSO：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド D2O：重水 また、カラムクロマトグラフイーにおける担体
は、特にことわらない限り、キーゼルゲル60、ア
ート、7734（Kieselgel60、Art.7734、メルク社
製）を用いた。さらに溶離液における混合比は、
すべて容量比である。 参考例 １ 60％水素化ナトリウム10.2ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロ
ン酸ジ−tert−ブチルエステル55.0ｇを１時間を
要して滴下し、同温度で10分間攪拌した後、ペン
タフルオロ安息香酸メチルエステル48.0ｇを加
え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水１
および酢酸エチル400mlの混合液に加え、6N塩酸
でPH３に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をトリフルオロ
酢酸150mlに溶解させ、室温で20時間攪拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエ
チルエーテル200mlおよび水600mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にトルエン50mlを加え、1.5時間還流する。減
圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ
−ヘキサンを加えて結晶を取すれば、４−カル
ボキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3ｇ（収率55.5％）を
得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1735，1720（sh） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−カルボキシメチル−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νc=p1710 参考例 ２ ４−カルボキシメチル−２，３，５，６−テト
ラフルオロ安息香酸メチルエステル31.3ｇをジエ
チルエーテル50mlに溶解させ、室温でジフエニル
ジアゾメタン−石油エーテル溶液を赤色が消失し
なくなるまで滴下する。析出結晶を取すれば、
４−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−２，
３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.6ｇ（収率95.7％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1730 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル IR（KBr）cm-1；νc=p1730 参考例 ３ ４−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−
２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル48.6ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
486mlに溶解させ、パラホルムアルデヒド3.54ｇ
およびナトリウムメチラート61mgを加え、室温で
２時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル300ml
および水800mlを加え、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
10：１）で精製すれば、４−（１−ジフエニルメ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−２，
３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル35.0ｇ（収率67.0％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1735 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル）−２，３，５−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1720 参考例 ４ ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラ
フルオロ安息香酸メチルエステル35.0ｇを塩化メ
チレン175mlに溶解させ、氷冷下、メタンスルホ
ニルクロリド7.9ｇを加えた後、トリエチルアミ
ン16.8ｇを10分間を要して滴下し、同温度で１時
間攪拌する。反応混合物に水200mlを加え、2N塩
酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（１−ジフ
エニルメトキシカルボニルビニル）−２，３，５，
６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0
ｇ（収率97.9％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1730 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニルビニ
ル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル IR（ニート）cm-1；νc=p1720 参考例 ５ ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニルビニ
ル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル3.08ｇをジエチルエーテル30mlに溶解さ
せ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア
2.0ｇから調製した、ジアゾメタン−ジエチルエ
ーテル溶液を加え、室温で12時間攪拌する。減圧
下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をトル
エン30mlに溶解させ、60℃で１時間攪拌する。減
圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（溶離液；トルエン）で
精製すれば、４−（１−ジフエニルメトキシカル
ボニル−２−メチルビニル）−２，３，５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル2.90ｇ（収率
91.2％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1715 参考例 ６ ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニルビニ
ル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸
メチルエステル3.2ｇをアニソール15mlに溶解さ
せ、トリフルオロ酢酸15mlを加えた後、室温で１
時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得
られた残留物にｎ−ヘキサン20mlを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整した後、
水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル50ml
を加え、6N塩酸でPH１に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、４
−（１−カルボキシビニル）−２，３，５，６−テ
トラフルオロ安息香酸メチルエステル1.9ｇ（収
率95.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1730，1695 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−カルボキシビニル）−２，３，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νc=p1710，1695（sh） 参考例 ７ ４−（１−カルボキシビニル）−２，３，５，６
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.0ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶解さ
せ、130〜140℃で1.5時間攪拌する。減圧下に反
応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフイー（溶離液；トルエン：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）で精製すれば、２，３，５，６−テ
トラフルオロ−４−ビニル安息香酸メチルエステ
ル2.0ｇ（収率79.1％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1740 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ２，３，５−トリフルオロ−４−ビニル安息香
酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1720 参考例 ８ ２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ビニル
安息香酸メチルエステル2.0ｇをジエチルエーテ
ル10mlに溶解させ、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニ
トロソウレア3.0ｇから調製した、ジアゾメタン
−ジエチルエーテル溶液を加え、室温で２時間攪
拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた
残留物をキシレン15mlに溶解させ、１時間還流す
る。ついで、減圧下に反応混合物を濃縮すれば、
４−シクロプロピル−２，３，５，６−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル2.1ｇ（収率99.1
％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1735 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−シクロプロピル−２，３，５−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1715 参考例 ９ 60％水素化ナトリウム3.7ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ
化トリメチルスルホキソニウム20.2ｇを加え、室
温で１時間攪拌した後、４−（１−ジフエニルメ
トキシカルボニルビニル）−２，３，５，６−テ
トラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0ｇを加
え、同温度で２時間攪拌する。反応混合物に酢酸
エチル300mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でPH
１に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−
（１−ジフエニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル22.5ｇ（収率66.1％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1735 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νc=01725 Γ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニル−２
−メチルシクロプロピル）−２，３，５−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1715 参考例 10 ４−（１−ジフエニルメトキシカルボニルシク
ロプロピル）−２，３，５，６−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル22.5ｇをアニソール60ml
に溶解させ、トリフルオロ酢酸80mlを加え、室温
で２時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮
し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶
を取すれば、４−（１−カルボキシシクロプロ
ピル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル12.7ｇ（収率88.8％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1745，1690 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νc=p1715，1685 Γ４−（１−カルボキシ−２−メチルシクロプロ
ピル）−２，３−５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR（KBr）cm-1；νc=p1715，1690 参考例 11 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，
３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル500mgをバーナー直火で約20秒間反応させ、
脱炭酸を完結させる。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（溶離液；トルエン）で精製す
れば、４−シクロプロピル−２，３，５，６−テ
トラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg（収
率49.5％）を得る。 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−シクロプロピル−２，３，５−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例８で得られた
ものと一致した。 参考例 12 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２，
３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル9.0ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド90ml
に溶解させ、氷冷下、クロル炭酸エチル4.0ｇお
よびトリエチルアミン3.7ｇを加え、同温度で30
分間攪拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウ
ム2.6ｇを加え、同温度で１時間攪拌する。反応
混合物に酢酸エチル150mlおよび水300mlを加え、
2N塩酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジオキサ
ン90mlおよびベンジルアルコール8.1ｇに溶解さ
せ、１時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）
−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル10.6ｇ（収率86.9％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1740，1700 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νc=p1735，1700 Γ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−メチルシクロプロピル）−２，３，５−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1710 参考例 13 (1) ２，３，５−トリフルオロ−４−ビニル安息
香酸エチルエステル15.65ｇを塩化メチレン160
mlに溶解させ、臭素11.4ｇを塩化メチレン160
mlに溶解させ、臭素11.4ｇを加え、室温で３時
間攪拌する。反応混合物に水100mlを加えた後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を塩化メチレン100mlに溶解さ
せ、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］
ウンデクー７−エン20.7ｇを加え、室温で１時
間攪拌する。反応液に水100mlを加え、2N塩酸
でPH1.5調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解させ
る。 (2) 60％水素化ナトリウム1.90ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド150mlに懸濁させ、氷冷下、
マロン酸ジ−tert−ブチルエステル10.15ｇを15
分間を要して滴下し、同温度で１時間攪拌す
る。この反応混合物に氷冷下、(1)で得られた
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を５分間を
要して滴下し、室温で12時間攪拌する。反応混
合物を酢酸エチル250mlおよび水300mlの混合液
に加え、2N塩酸でPH３に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離
液；トルエン）で精製すれば、４−（２，２−
ジ−tert−ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル12.69ｇ（収率42.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720（sh），1710 参考例 14 ４−（２，２−ジ−tert−ブトキシカルボニル
シクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル9.3ｇにトリフルオロ酢酸
18mlを加えた後、室温で12時間攪拌する。減圧下
に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させ
る。得られた残留物にジエチルエーテル100mlお
よび水200mlを加え、10％炭酸ナトリウム水溶液
でPH9.5に調整した後、水層を分取する。分取し
た水層にジエチルエーテル100mlを加え、2N塩酸
でPH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−カル
ボキシシクロプロピル）−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル3.30ｇ（収率54.7
％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1725（sh），1700 参考例 15 ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
1.00ｇを酢酸tert−ブチル10mlに溶解させ、70％
過塩素酸水溶液0.2mlを加え、室温で１時間攪拌
する。反応混合物に酢酸エチル40mlおよび水20ml
を加え、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（溶離液：ｎ−ヘキサン：トルエン＝１：１）で
精製すれば、４−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ
安息香酸エチルエステル0.81ｇ（収率68.1％）を
得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1720 参考例 16 ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
6.00ｇを無水テトラヒドロフラン60mlに溶解さ
せ、氷冷下、1Mボランのテトラヒドロフラン溶
液42mlを加え、室温で1.5時間攪拌する。反応混
合物を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液に
加え、2N塩酸でPH１に調整した後、有機層を分
取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（溶離液；トルエン：
酢酸エチル＝４：１）で精製すれば、４−（２−
ヒドロキシメチルシクロプロピル）−２，３，５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.40ｇ
（収率77.1％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1720 参考例 17 ４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−
２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル4.00ｇを塩化メチレン60mlに溶解させ、氷冷
下、トリエチルアミン1.62ｇおよびメタンスルホ
ニルクロリド1.84ｇを加え、室温で２時間攪拌す
る。反応混合物に水60mlを加え、2N塩酸でPH１
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド60mlに
溶解させ、氷冷下、tert−ブチルメチルイミノカ
ルボキシレートのカリウム塩3.42ｇを加え、室温
で48時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル100
mlおよび水100mlの混合液に加え、2N塩酸でPH
1.5に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20：
１）で精製すれば、４−［２−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメ
チル）シクロプロピル］−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル5.22ｇ（収率82.9
％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1780，1740（sh），1715 参考例 18 ４−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メトキシカルボニルアミノメチル）シクロプロ
ピル］−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル5.22ｇをエタノール60mlに溶解させ、
1N水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え、室温で
２時間攪拌する。反応混合物に水60mlを加え、
6N塩酸でPH８に調整した後、酢酸エチル150mlを
加え、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチ
ル100mlを加え、6N塩酸でPH２に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ
メチルシクロプロピル）−２，３，５−トリフル
オロ安息香酸4.10ｇ（収率98.1％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720，1700 参考例 19 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−２，３，５，６−テトラフルオ
ロ安息香酸メチルエステル1.8ｇをメタノール14
mlおよびジオキサン14mlの混合液に溶解させ、
1N水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、室温で
１時間攪拌する。反応混合物に水50mlを加え、
2N塩酸でPH１に調整した後、酢酸エチル50mlを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を
取すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）−２，３，５，６−テト
ラフルオロ安息香酸1.7ｇ（収率97.7％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1735 同様にして、表−２の化合物を得る。 なお、表−２中のR2および
【式】は、それ ぞれ、つぎの式の置換基を示す。
【表】 参考例 20 (1) (i) ４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）−２，３，５，６−テ
トラフルオロ安息香酸1.50ｇに塩化チオニル
4.66ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.1mlを加え、40〜50℃で１時間攪拌する。減
圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物を
トルエン20mlに溶解させる。 (ii) 60％水素化ナトリウム470mgを無水テトラ
ヒドロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−
ブチル＝エチル＝マロナート2.20ｇを15分間を
要して滴下し、同温度で20分間攪拌する。つい
で、反応混合物を−20℃に冷却し、同温度で(i)
で得られたトルエン溶液を10分間を要して滴下
し、−20〜−10℃で30分間攪拌する。反応混合
物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時
間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを
加えた後、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶
離液；トルエン：酢酸エチル＝20：１）で精製
すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）−２，３，５，６−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル
1.56ｇ（収率87.6％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1710 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ４−シクロプロピル−２，３，５，６−テト
ラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νc=p1745，1705 (2) ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ
安息香酸7.50ｇを無水テトラヒドロフラン75ml
に溶解させ、氷冷下、Ｎ，N′−カルボニルジ
イミダゾール4.99ｇを加え、室温で１時間攪拌
した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩4.40ｇを加え、同温度で20時間攪拌する。
反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水200mlの
混合液に加え、2N塩酸でPH１に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝50：１）で精製すれば、４
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−２，３，５−トリフルオロベン
ゾイル酢酸エチルエステル8.10ｇ（収率90.6
％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc=p1725，1700（sh） 同様にして、表−３の化合物を得る。 なお、表−３中の
【式】は、つぎの式の 置換基を示す。
【表】 参考例 21 (1) ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステル3.00ｇをベンゼ
ン30mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール3.69ｇを加え、30分間
還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得ら
れた残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−
２−アミノ−１−プロパノール518mgを加え、
室温で17時間攪拌する。減圧下に反応混合物を
濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すれば、２−［４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−２，
３，５−トリフルオロベンゾイル］−３−（２−
ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル3.09ｇ（収率86.1％）を得
る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1690 同様にして、表−４の化合物を得る。 なお、表−４中のR2、
【式】およびR5
【式】は、それぞれ、つぎの式の置換基を 示す。
【表】
【表】 (2) ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステル500mgをベンゼ
ン５mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール411mgを加え、40分間
還流する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得ら
れた残留物をエタノール５mlに溶解させ、２−
アミノチオエタノール・塩酸塩157mgおよびト
リエチルアミン139mgを加え、室温で16時間攪
拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離
液；トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製す
れば、２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）−２，３，５−トリ
フルオロベンゾイル］−３−（２−メルカプトエ
チルアミノ）アクリル酸エチルエステル250mg
（収率41.7％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1695 参考例 22 ２−（４−シクロプロピル−２，３，５，６−
テトラフルオロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチルアミノ）アクリル酸エチル
エステル300mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
３mlに溶解させ、炭酸カリウム130mgを加え、80
〜90℃で30分間攪拌する。反応混合物に水20mlを
加えて析出結晶を取すれば、７−シクロプロピ
ル−５，６，８−トリフルオロ−１−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル240mg（収率84.5％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1725，1705 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ(S)−７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−６，８−ジフルオロ−１−
［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−１−メチルエチル］−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
エステル IR（KBr）cm-1；νc=p1720，1680 参考例 23 トリフルオロ酢酸２mlに、氷冷下、(S)−７−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ−
tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−１−メチルエチル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
300mgを加え、同温度で2.5時間攪拌する。減圧下
に反応混合物を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でPH８に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、(S)−７
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−６，８−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル240mg（収率96.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720，1685 実施例 １ ７−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオ
ロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル170mgをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド1.7mlに溶解させ、60％水素化ナ
トリウム20mgを加え、80〜90℃で15時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル５mlおよび水５mlの
混合液に加え、2N塩酸でPH1.5に調整した後、析
出結晶を取すれば、10−シクロプロピル−８，
９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル63mg（収率39.1％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1725，1690 実施例 ２ (S)−７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−６，８−ジフルオロ−１−
［２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル240mgをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５mlに溶解させ、炭酸カリウム80
mgを加え、室温で６時間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、
2N塩酸でPH３に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチル
エーテルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−１，３−ジメチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H，7H−ピリド
［１，２，３−de］キノキサリン−６−カルボン
酸エチルエステル120mg（収率52.2％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1715 実施例 ３ ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−２，３，５−トリフルオロ
ベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチルアミノ）アクリル酸エチルエステル3.07ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに溶解さ
せ、氷冷下、60％水素化ナトリウム519mgを加え、
室温で18時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル
50mlおよび水50mlの混合液に加え、2N塩酸でPH
１に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：
１）で精製すれば、10−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル760
mg（収率26.9％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1715 同様にして、表−５の化合物を得る。 なお、表−５中のR2は、つぎの式の置換基を
示す。
【表】 実施例 ４ ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−２，３，５，６−テトラフ
ルオロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−
メチルエチルアミノ）アクリル酸エチルエステル
2.07ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlに溶
解させ、炭素カリウム1.17ｇを加え、90〜100℃
で3.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル40
mlおよび水40mlの混合液に加え、２二塩酸でPH
1.5に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル
を加えて結晶を取すれば、10−（１−ベンジル
オキシカルボニルアミノシクロプロピル）−８，
９−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル1.40ｇ（収率72.9％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720 同様にして、表−６の化合物で得る。 なお、表−６中の
【式】および
【式】は、それぞれ、つぎの式の置換基 を示す。
【表】
【表】 実施例 ５ 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル90mgをエタノール２mlに溶解させ、
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物10mgを加え、
室温で４時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶
を取すれば、10−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−ヒドロキシメチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル47mg（収率61.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1715 実施例 ６ 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシ
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル380mgを
塩化メチレン４mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン230mgおよびメタンスルホニルクロリド
260mgを加え、室温で30分間攪拌する。反応混合
物に塩化メチレン10mlおよび水10mlを加え、2N
塩酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン
4.4mlおよび１，８−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウ
ンデク−７−エン175mgを加え、１時間還流する。
反応混合物を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合
液に加え、2N塩酸でPH１に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフイー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝３：２）で精製すれば、10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−メチレン−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル260mg（収率71.0％）を得
る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720，1685 実施例 ７ (S)−10−（２−tert−ブトキシカルボニルシク
ロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル570mgにトリフルオロ
酢酸５mlを加えた後、室温で１時間攪拌する。減
圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば(S)−10
−（２−カルボキシシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
460mg（収率92.9％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1720 実施例 ８ (S)−10−（２−カルボキシシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル200mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４
mlに懸濁させ、氷冷下、クロル炭酸エチル70mgお
よびトリエチルアミン65mgを加え、同温度で15分
間攪拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウム
45mgを加え、同温度で１時間攪拌する。反応混合
物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサン
５mlおよびベンジルアルコール115mgを加え、100
℃で1.5時間攪拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝15：
１）で精製すれば、(S)−10−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
160mg（収率64.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1715 実施例 ９ 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−フルオロメ
チル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピ
リド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル52mgに30％
臭化水素−酢酸溶液１mlを加え、室温で１時間攪
拌する。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた
残留物にジエチルエーテル10mlおよび水20mlを加
えた後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エ
チル20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でPH8.5に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶
媒を留去すれば、ついで、減圧下に溶媒を留去す
れば、10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル35mg（収率90.8％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1705 実施例 10 (S)−10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸エチルエステル10ｇを酢酸100
mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素２ｇを加
え、常圧室温で、水素気流中、２時間攪拌する。
反応混合物を過し、減圧下に濃縮乾固した後、
得られた残留物に塩化メチレン200mlおよび水200
mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.7に調整する。有機層を分取し、水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、(S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル6.43ｇ（収率89.2％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1705 実施例 11 (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル200mgをアセトニトリル２mlおよびメタノール
４mlの混合液を懸濁させ、37％ホルマリン230mg
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mgを加
え、室温で２時間攪拌する。反応混合物に酢酸
0.1mlを加えた後、減圧下に濃縮し、得られた残
留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、
2N塩酸でPH１に調整した後、水層を分取する。
分取した水層にクロロホルム20mlを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液；
クロロホルム：エタノール＝20：１）で精製すれ
ば、(S)−10−（１−ジメチルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−
de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル100mg（収率47.6％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νp=p1715 実施例 12 (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル6.43ｇを塩化メチレン33mlに懸濁させ、氷冷
下、無水酢酸2.27ｇを加えて室温で１時間攪拌す
る。反応混合物に水30mlを加え、析出結晶を取
すれば、(S)−10−（１−アセチルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，
３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルエステル5.85ｇ（収率81.1％）を得
る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1710，1665 実施例 13 (S)−10−（１−アセチルアミノシクロプロピル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル300mgを無水テトラヒドロフラン３
mlおよび無水ヘキサメチルホスホリツクトリアミ
ド１mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウ
ム30mlを加え、同温度で30分間攪拌する。つい
で、氷冷下、ヨウ化メチル340mgを加え、室温で
１時間攪拌する。反応混合物にクロロホルム20ml
および水20mlを加え、2N塩酸でPH２に調整した
後、有機層を分取す。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離
液；クロロホルム：エタノール＝15：１）で精製
すれば、(S)−10−１−（Ｎ−アセチル−−メチル
アミノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル100mg
（収率19.2％）を得る。 IR（KBr）cm-1：νc=p1715，1645 実施例 14 10−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル250mgに1N水
酸化ナトリウム水溶液2.5ml、エタノール2.5mlお
よびジオキサン2.5mlを加え、室温で1.5時間攪拌
する。反応混合物に水10mlおよび酢酸エチル20ml
を加え、2N塩酸でPH３に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、
10−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸200mg（収率87.3％）を得る。 融点；263〜265℃ （再結晶溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1710 NMR（d1−TFA）δ値； 0.90〜2.00（7H，ｍ）， 2.10〜2.70（1H，ｍ）， 4.30〜5.35（3H，ｍ）， 7.91（1H，ｄ，Ｊ＝10.5Hz）， 9.26（1H，ｓ） 同様にして、表−７の化合物を得る。 なお、表−７のR2、
【式】および
【式】は、それぞれ、つぎの式の置換基 を示す。
【表】
【表】 実施例 15 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−８，９−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸200mgをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２mlに溶解させ、ベンジルアミン319
mgを加え、90〜100℃で4.5時間攪拌する。反応混
合物を酢酸エチル５mlおよび水５mlの混合液に加
え、2N塩酸でPH１に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば、８−
ベンジルアミノ−10−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸110mg（収率46.4％）
を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1710 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ８−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νc=p1695 実施例 16 ベンジルアルコール230mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２mlに溶解させ、氷冷下、60％水素
化ナトリウム85mgを加え、室温で30分間攪拌す
る。ついで、氷冷下、10−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−８，９−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸250mgを
加え、室温で７時間攪拌する。反応混合物を酢酸
エチル15mlおよび水15mlの混合液に加え、2N塩
酸でPH１に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（溶離液；クロロホルム：エタノー
ル＝10：１）で精製すれば、８−ベンジルオキシ
−10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］−［１，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸73.0mg（収率24.6％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc=p1715 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ８−ベンジルオキシ−10−シクロプロピル−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νc=p1720 実施例 17 ８−ベンジルアミノ−10−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸90.0mgを酢酸９
mlに溶解させ、５％パルジウム−炭素80.0mgを加
え、常圧室温で、水素気流中、２時間攪拌する。
反応混合物を過した後、液に2N塩酸５mlを
加え、減圧下に濃縮し、得られた残留物にエタノ
ールを加えて結晶を取すれば、８−アミノ−10
−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩45.9mg（収
率76.9％）を得る。 融点；277〜281℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1695 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H，ｍ）， 4.40〜5.40（3H，ｍ）， 9.25（1H，ｓ） 同様にして、表−８の化合物を得る。 なお、表−８中のR2、
【式】および
【式】は、それぞれ、つぎの式の置換基を示 す。
【表】
【表】
【表】 実施例 18 ８−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−
ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸50mgを酢
酸５mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素50mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、1.5時間攪拌す
る。反応混合物を過し、減圧下に濃縮乾固した
後、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を
取すれば、８−アミノ−10−シクロプロピル−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］
［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
19.7mg（収率50.5％）を得る。 融点；280℃以上 （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1705 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.00（7H，ｍ）， 2.10〜2.60（1H，ｍ）， 4.30〜5.40（3H，ｍ）， 9.32（1H，ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ10−シクロプロピル−９−フルオロ−８−ヒド
ロキシ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 融点；262〜263℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1720 NMR（d6−DMSO）δ値； 0.90〜1.60（7H，ｍ）， 1.80〜2.40（1H，ｍ）， 4.20〜5.20（3H，ｍ）， 8.93（1H，ｓ） 実施例 19 (S)−10−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル90mgに6N塩
酸2.5mlを加えた後、４時間還流する。減圧下に
反応混合物を濃縮し、得られた残留物にエタノー
ルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−（１−メ
チルアミノシクロプロピル）−−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸の塩酸塩50mg（収率62.5
％）を得る。 融点；240〜244℃ （再結溶媒；6N塩酸−エタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1720 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H，ｍ）， 3.03（3H，ｓ）， 4.70〜5.50（3H，ｍ）， 8.10（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz）， 9.46（1H，ｓ） 同様にして、表−９の化合物を得る。 なお、表−９中の
【式】および
【式】は、 それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
【表】 実施例 20 30％臭化水素−酢酸溶液0.5mlに、氷冷下、(S)
−10−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，
２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸50mgを加え、同温度で１時間攪拌す
る。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留
物にクロロホルム５mlおよび水５mlを加え、水層
を分取する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、(S)−10−（２−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水
素酸塩30mg（収率68.2％）を得る。 融点；245〜250℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1700 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.30（5H，ｍ）， 2.80〜3.40（1H，ｍ）， 3.50〜4.10（1H，ｍ）， 4.40〜5.50（3H，ｍ）， 7.98（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz）， 9.40（1H，ｓ） 同様にして、つぎの化合物を得る。 Γ(S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチレン−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水
素酸塩 融点；270〜275℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール） IR（KBr）cm-1；νc=p1705 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.30（4H，ｍ）， 5.34（2H，ｓ）， 5.95（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）， 6.28（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）， 8.04（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz）， 9.55（1H，ｓ） 実施例 21 (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩730
mgを水8.57mlに溶解させ、水酸化カリウム242mg
およびエタノール5.84mlを加える。ついで、60℃
で濃塩酸0.19mlを30分間を要して滴下した後、２
時間を要して20℃まで冷却する。20℃で30分間攪
拌し、析出結晶を取すれば、(S)−10−（１−ア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸570mg（収率87.0％）を得る。 融点；269〜271.5℃ IR（KBr）cm-1；νc=p1705 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H，ｍ）， 4.45〜5.55（3H，ｍ）， 8.06（1H，ｄ，Ｊ＝9.5Hz）， 9.42（1H，ｓ） ［α］25 D−88.0゜ （Ｃ＝0.5，0.05N水酸化ナトリウム水溶液） 実施例 22 (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸3.00ｇをエタ
ノール120mlに懸濁させ、50℃でメタンスルホン
酸996mgを添加した後、２時間要して20℃まで冷
却し、析出結晶を取すれば、(S)−10−（１−ア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸のメタンスルホン酸塩3.05ｇ
（収率78.1％）を得る。 融点；263〜265℃ IR（KBr）cm-1；νc=p1710 NMR（D2O）δ値； 1.30〜1.90（7H，ｍ）， 2.84（3H，ｓ）， 4.25〜5.20（3H，ｍ）， 7.53（1H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz） 8.84（1H，ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【式】 「式中、R1は、水素原子またはアルキル基を；
    R2は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、
    ヒドロキシル基、アルアルキルオキシ基、アミノ
    基、アルアルキルアミノ基、低級アルキルアミノ
    基またはジ−低級アルキルアミノ基を；R3は、
    水素原子、低級アルキル基、アミノ基、アシルア
    ミノ基、アルアルキルオキシカルボニルアミノ
    基、低級アルキルアミノ基、アシル低級アルキル
    アミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、カルボキ
    シル基、アルコキシカルボニル基、アミノ低級ア
    ルキル基、アルコキシカルボニルアミノ低級アル
    キル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ
    −低級アルキルアミノ低級アルキル基およびヒド
    ロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基
    を；R4は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲ
    ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    テトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル基、低
    級アルキリデン基およびR4が結合する炭素原子
    とともにシクロアルカン環を形成する基から選ば
    れる１つ以上の基を；Ｘは、ハロゲン原子を；お
    よびＡは、酸素原子もしくは硫黄原子または低級
    アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を、
    それぞれ示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体およびそ
    の塩。 ２ R1が、水素原子またはアルキル基、R2が、
    水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アル
    アルキルオキシ基、アミノ基またはアルアルキル
    アミノ基、R3が、水素原子、低級アルキル基、
    アミノ基、アシルアミノ基、アルアルキルオキシ
    カルボニルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ア
    シル低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルア
    ミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
    基、アミノ低級アルキル基およびアルコキシカル
    ボニルアミノ低級アルキル基から選ばれる１つ以
    上の基、R4が、水素原子、低級アルキル基、ハ
    ロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、テトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル
    基、低級アルキリデン基およびR4が結合する炭
    素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
    ら選ばれる１つ以上の基、Ｘが、ハロゲン原子、
    Ａが、酸素原子もしくは硫黄原子または低級アル
    キル基で置換されていてもよいイミノ基である請
    求項１項記載のピリドンカルボン酸誘導体および
    その塩。 ３ R1が、水素原子、Ｘが、フツ素原子、Ａが、
    酸素原子である請求項１または２の項記載のピリ
    ドンカルボン酸誘導体およびその塩。 ４ R4が、３−メチル基である請求項１〜３い
    ずれかの項記載のピリドンカルボン酸誘導体およ
    びその塩。 ５ R3が、１−アミノ基である請求項１〜４い
    ずれかの項記載のピリドンカルボン酸誘導体およ
    びその塩。 ６ R2が、水素原子である請求項１〜５いずれ
    かの項記載のピリドンカルボン酸誘導体およびそ
    の塩。 ７ (S)−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
    フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
    ヒドロ−7H−ピリド［１，２，３−de］［１，
    ４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およびそ
    の塩。 ８ 一般式 【式】 「式中、R6は、水素原子またはカルボキシル保
    護基を；R2aは、水素原子またはハロゲン原子
    を；R7は、水素原子、低級アルキル基、保護さ
    れていてもよいアミノ基、保護されていてもよい
    低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
    基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
    されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護さ
    れていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル
    基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基およ
    び保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
    基から選ばれる１つ以上の基を；R8は、水素原
    子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
    保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル
    基、低級アルキリデン基およびR8が結合する炭
    素原子とともにシクロアルカン環を形成する基か
    ら選ばれる１つ以上の基を；R5は、水素原子ま
    たはアミノ保護基を；Ｘは、ハロゲン原子を；お
    よびＡは、酸素原子もしくは硫黄原子または低級
    アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を、
    それぞれ示す。」 で表わされる化合物もしくはその塩または一般式 【式】 「式中、R2a、R7、R8、R5、ＡおよびＸは、それ
    ぞれ前記したと同様の意味を有し； R6aは、カルボキシル保護基を示す。」 で表わされる化合物もしくはその塩を、閉環反応
    に付すことによつて得られた反応生成物を、必要
    ならば、公知の置換反応によつてR2aのハロゲン
    原子をアルコキシ基、ヒドロキシル基、アルアル
    キルオキシ基、アミノ基、アルアルキルアミノ
    基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキ
    ルアミノ基に変換することを特徴とする一般式 【式】 「式中、ＡおよびＸは、それぞれ前記したと同様
    の意味を有し；R1は、水素原子またはアルキル
    基を；R2は、水素原子、ハロゲン原子、アルコ
    キシ基、ヒドロキシル基、アルアルキルオキシ
    基、アミノ基、アルアルキルアミノ基、低級アル
    キルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基
    を；R3は、水素原子、低級アルキル基、アミノ
    基、アシルアミノ基、アルアルキルオキシカルボ
    ニルアミノ基、低級アルキルアミノノ基、アシル
    低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ
    基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
    アミノ低級アルキル基、アルコキシカルボニルア
    ミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級ア
    ルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル
    基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる
    １つ以上の基を；およびR4は、水素原子、低級
    アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキ
    シ低級アルキル基、テトラヒドロピラニルオキシ
    低級アルキル基、低級アルキリデン基およびR4
    が結合する炭素原子とともにシクロアルカン環を
    形成する基から選ばれる１つ以上の基を、それぞ
    れ示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体またはそ
    の塩の製造法。 ９ ピリドンカルボン酸誘導体が、(S)−10−（１
    −アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
    メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
    ピリド［１，２，３−de］［１，４］ベンゾオキ
    サジン−６−カルボン酸である請求項８記載の製
    造法。
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