PT97775A - Processo para a preparacao de novos derivados de acido quinolino-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
PATENTE DE INVENÇÃO d e "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO QUINOLINO-CARBOXÍLICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
Requerente KANEBO, LIMITED, japonesa, industrial e comercial, com sede no No. 17-4, Sumida 5-chome, Sumida-ku,
Tokyo-to, Japão . A presente invenção refere-se a novos derivados do ácido quinolino-carboxílico e a agentes antibacterianos que contêm os referidos compostos como ingrediente activo, a um processo para a preparação destes compostos e a novos compostos intermédios utilizados nesta síntese. Mais em particular, a presente invenção diz respeito a novos derivados do _ ácido quinolino-carboxílico de fórmula geral 0
CH 3 (I)
v_y /—na qual z representa um grupo U-0 ou um grupo de fórmula geral
- 2 - em que representei uiú átomo ae niurogemo ou cie nalogéneo ou um grupo hidroxi ou ãlquiloxi inferior; R^ representa um átomo ae nalogéneo ou um grupo nidroxi ou alqul-loxi inferior; R^ representa um grupo alquilo inferior; e R representa um grupo
“T nidroxi ou aialqui 1 (inferior)-aiaino; aos seus sais aceitáveis sod o ponto ae vista farmacêutico, a agentes antibacterianos que contêm os referidos compostos de fórmula geral I como ingrediente activo, a um processo para a preparação destes compostos de fórmula geral I e aos novos compostos intermédios utilizados para a preparação dos compostos de fórmula geral I. Técnica anterior
Depois da descoberta do ácido nalidíxico como agente antibacteriano sintético, foram escudados até agora vários derivados do ácido quinolino-carboxílico, incluindo compostos triciclicos conaensaaos e compostos tetracíclicos conaensados, com o objectivo de melhorar a actividade anti-bacteriana. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana na. 4 382 892 descreve compostos triciclicos condensados tendo um anel pirido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazina, incluindo o composto de fórmula X indicado a seguir, e a publicação da patente de invenção europeia n£. 286 089 (correspondente à patente de invenção norte-americana na. 4 808 p84, pedido divisional respectivo da patente de invenção norce-americana na. 4 up3 469) e Proceeding of ene 109tn Annual meetings of the Pharmaceutical Society of Japan, Nagoya, 1y8y, Vol. IV, pág. 30 descrevem compostos tetracíclicos condensados tendo um anel 9,1-epoximetano--bri-tiazolo[ 3,2-a] quinolina, incluindo o composto de fórmula Y seguinte. 3
Contudo, as publicações anteriores não descrevem os compostos tetracíclicos condensados de fórmula geral X da presente invenção tendo um anel 9,1-iminometano-5H--tiazolo[3,2-a]quinolina
Na patente de invenção norte-americana n^. 4 971 967, concedida a 20 de Novembro de 1990, a qual é
posterior à prioridade (30 de Agosto de 1990) do presente pedido de patente de invenção, descrevem-se alguns compostos tetracíclicos condensados tendo um anel 9,1-iminometano--5H-tiazolo [3,2-a] quinolina. Os inventores da patente de invenção norte-americana referida antes são Kondo et al., que são também inventores da presente invenção e, além disso, a patente de invenção norte-americana não descreve os novos compostos de fórmula geral I da presente invenção.
Breve sumário da presente invenção A Requerente efectuou estudos para obter novos derivados do ácido quinolino-carboxílico tendo um anel tetracíclico condensado e apresentando actividade antibacte-riana melhorada e descobriu que os novos derivados do ácido quinolino-carboxílico com um anel tetracíclico condensado de fórmula geral I, tal como se descreveu antes, apresentam' actividade antibacteriana melhorada e são utilizáveis como agentes antibacterianos.
Um objecto da presente invenção é proporcionar novos derivados do ácido quinolino-carboxílico tendo um - 4 - anel tetracíclico condensado que apresentam actividade antibacteriana melhorada. Um outro objecto da presente invenção é proporcionar um excelente agente antibacteriano contendo os referidos compostos como ingrediente activo.
Ainda um outro objecto da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação dos referidos compostos. Um outro objecto da presente invenção é proporcionar novos compostos intermédios utilizados para a preparação dos referidos compostos.
Descrição pormenorizada da presente invenção
Os derivados do ácido quinolino-carboxílico da presente invenção são derivados do ácido 9,1-iminometano--5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico de fórmula geral I, tal como se descreveu antes, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os quais apresentam actividade antibacteriana poderosa.
Na presente descrição e nas reivindicações, a designação "alquilo inferior" refere-se a um grupo alquilo de cadeia alinear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e similares. A designação diaciloxi-(inferior)--borilo refere-se a um grupo constituído por um átomo de boro e dois grupos aciloxi com 2 a 5 átomos de carbono de fórmula geral -BÍOCOR^ )2 na qual R^ tem o significado definido antes, por exemplo um grupo diacetiloxiborilo, dipropioniloxiborilo, dibutiriloxiborilo e similares. São exemplos apropriados dos grupos amino cíclicos referidos antes representados por Z, os grupos 2-metilmorfoli-no, 2-hidroximetilmorfolino, 2-fluorometilmorfolino, 2--clorometilmorfolino, 2-metoximetilmorfolino, 2-etoximetilmor-folino, 4-metil-3-fluorometil-1 -piperazinilo, 4-metil-3--hidroximetil-1-piperazinilo, 4-metil-3-metoximetil-1 -piperazinilo, 4-hidroxipiperidino, 4-dimetilaminopiperidinc, 1 ,8-diaza-4-oxabiciclo [4.4.0] deca-8-ilo, 4-oxopiperidino e similares. 0 í i Li os aruDos am ι π o
• ‘ J D por x, os grupos /—( “N 0, ch2Ri CH2r2 N-R,
N 0 e
V», * - " N-
ι.θϋ'ί Ují . a í· de a i. bon O âoiDlutv-wiXc-O t" , o* i11 Uli t O , 03 OOiiLOOSOoS ae formula geral 1 que contêm estes grupos amino cíclicos tem isomeros opticos. Deste modo, os compostos de acorco cowi a presente invenção incluem também estes isomeros ópcicos e as respectivas misturas.
Os compostos da presente invenção incluem os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I. Os sais aceitáveis sob o ponto ce vista farmacêutico dos compostos de formula geral I da presente invenção são de preferência sais metálicos, tais como sais ue sodio, sais de potássio e sais de cálcio, sais de amonio e sais de aminoacidos básicos, tais como sais formados cora a lisina ou a argimna no grupo carboxilo; e quando L representa um grupo de fórmula geral CH-)R o r< - -N N-R0 na qual e R. têm o significado definido an-£ Ó tes, ou um grupo 4-dialquil(inferior)-aminopi~ peridino ou 1 ,tí-diaza-4-oxabiciclo[4.4.o]d^ca- -0 -S-ilo
incluem tamb de :ao ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico e ácido sul-fúrico, e de ácidos orgânicos, tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico e. ácido p-tolueno-sulfónico.
Os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção ou os seus sais pedem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto intermédio de fórmula geral ΙΓ- com uma amina cíclica de fórmula geral ZH ou um seu sal ae adição de ácido, no seio de um dissolvente orgânico polar, r. al na presença como dimetilsulróxido ou A,b-diraetilformamiàa, de. um agente de fixação de ácido, opcionalmente epresenta no seguido de hidrólise do produto, tal como 3 processo A seguinte:
Processo (A)
em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, diaciloxi(inferior)--borilo ou difluoroborilo e Z tem o significado de finido antes.
Quer dizer, os compostos de fórmula geral I da presente invenção podem ser preparados directamente
fazendo reagir o composto de fórmula geral II na qual R representa um átomo de hidrogénio com uma amina cíclica de fórmula geral ZH ou um seu sal de adição de ácido ou, em alternativa, fazendo reagir um composto de fórmula geral II na qual R representa um grupo alquilo inferior, diaci-loxi(inferior)-borilo [-B(aciloxi inferior)^ ou difluoroborilo (-BFg ) com uma amina cíclica (ZH) ou um seu sal de adição de ácido para se obter um éster, seguido de hidrólise do referido éster. 0 agente de fixação de ácido inclui uma amina terciária, tal como a trietilamina, ou uma base inorgânica, tal como o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio.
Pode também utilizar-se como agente de fixação de ácido um excesso de uma amina cíclica de fórmula geral ZH referida antes. Quando se utiliza como agente de fixação de ácido uma amina terciária ou uma base inorgânica, a reacção é geralmente efectuada de modo a que 1 mole do composto de fórmula geral II reaja com 1 a 1,5 moles da amina cíclica - 7 - (ZH) ou com uin seu sal de adição de ácido, utilizando 2 a 6 moles do agente de fixação de ácido. Quando se utiliza a amina cíclica (ZH) como agente de fixação de ácido, faz-~se reagir 1 mole do composto de fórmula geral II com um excesso, normalmente 3 a 7 moles, da amina cíclica (ZH), A temperatura da reacção entre o composto de fórmula geral II e a amina cíclica de fórmula geral ZH ou um seu sal de adição de ácido pode variar de acordo com o tipo destes compostos, mas normalmente está compreendida entre a temperatura ambiente e 150° C. Quando se utiliza como composto de fórmula geral II um composto em que R representa um grupo diacicloxi(inferior)-borilo [referido como "composto (II-1)"] , um composto em que R representa um grupo difluoroborilo referido como "composto (11-2)" ou um composto em que R representa um átomo de hidrogénio [referido como "composto (II-3)"] , a reacção dá-se rapidamente sob condições mais suaves do que as da reacção em que se utiliza um composto em que R representa um grupo alquilo inferior [referido como "composto (11-4)" ] . Quer dizer, quando se utiliza o anterior composto (II-1), (II-2) ou (II-3), a reacção é geralmente efectuada durante cerca de 1 a 30 horas, mas, por outro lado, a reacção em que se utiliza o último composto (II-4) demora geralrnente 10 a 250 horas. A hidrólise do produto da reacção do composto (II—1 ) com uma amina cíclica (ZH) ou com um seu sal de adição de ácido é geralmente efectuada sob condições ácidas, de preferência mediante acidificação com ácido clorídrico, em uma mistura de um dissolvente orgânico solúvel na água (por exemplo, acetona, metanol, etanol, etc.) e água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente, durante 1 a 10 horas. A hidrólise do produto da reacção do composto (II-2) ou do composto (II-4) com uma amina cíclica (ZH) ou com um seu sal de adição de ácido é geralmente efectuada sob condições alcalinas, em uma mistura de um dissolvente orgânico solúvel na água (por exemplo, acetona, metanol, 8 etanol, etc.) e água, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do dissolvente, durante 1 a 12 horas.
Pode também preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-hidroximetil-morfolino [referido como "composto (I')"] de acordo com a presente invenção, pelo seguinte processo B.
Processo (B)
(II) (i1) em que R tem o significado definido antes e Rç. representa um grupo alquilo inferior, fenilo ou fenilo que comporta como substituinte um grupo alquilo inferior.
Quer dizer, faz-se reagir um composto de fórmula geral II com uma 2-aciloximetilmorfolina ou com um seu sal de adição de ácido do mesmo modo que no processo A referido antes e hidrolisa-se o produto da reacção de um modo convencional, para se obter o composto (I1) de acordo com a presente invenção.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção, preparados pelo processo referido 9 antes, ou os seus sais de adição de ácido, podem ser isolados e purificados por um procedimento convencional, por exemplo, cromatografia em coluna de gel ae sílica ou recristalização. Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção podem também ser convertidos nos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutica, por um processo convencional.
J
Os compostos intermédios de fórmula geral II utilizados nos processos anteriores para a preparação de compostos de fórmula geral I da presente invenção são preparados, por exemplo, por um processo como o indicado no seguinte esquema reacional:
F C1CH9CCH9C1
II 0
(III)
c
N. CH^ / ch3
N (II-l) em que tem o significado definido antes.
Quer dizer, faz-se reagir primeiro o composto conhecido (III) (vidé a publicação da patente de invenção europeia n^. 286 089), com 1 ,3-dicloroacetona no seio de um dissolvente orgânico, tal como clorofórmio, acetato de etilo, cloreto de metileno ou um álcool inferior, para se obter N-(2,3,4-trifluorofenil)-ditiocarbamato de 3-cloro--2-oxopropilo (IV). Em seguida, faz-se reagir o composto (IV) com um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico ou o ácido sulfúrico, no sexo de um álcool inferior, tal como 0 etanol, ou acetato de etilo para se obter 4-clorometil- 11 -3-(2,3,4-trifluorofenil)-2(3H)-1 ,3-tiazoletiona (V). Em segui da, faz-se reagir o composto (V) com metilamina no seio de um dissolvente orgânico, tal como N,N-dimetilformamida ou acetonitrilo, para se obter o derivado 1H,4H-tiazolo [3,4-a] quinoxalina-1-tiona (VI). Em seguida, faz-se reagir o composto (VI) com um iodeto de alquilo inferior no seio de um dissolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou etanol, para se obter um iodeto de 1-alquil(in ferior)-tioquinoxalino [1,2-c] tiazólio (VII). Depois faz--se reagir o composto (VII) com um malonato de dialquilo inferior e sódio, preparado a partir de malonato de dialquilo inferior e de hidreto de sódio, no seio de um dissolvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, para se obter (1H,4H-tiazolo [3,4-a] quinoxalino-1-ilideno)-malonato de dialquilo inferior (VIII).
Em alternativa, pode também preparar-se o composto (VIII) fazendo reagir o composto (VU com fosgénio ou com cloroformato de triclorometilo no seio de um dissolvente inerte, tal como o tolueno ou o benzeno, e depois fazendo reagir o produto obtido com um malonato de dialquilo inferior no seio de um dissolvente, tal como o acetonitrilo, na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina.
Subsequentemente aquece-se o composto (VIII) com um agente de condensação, tal como ácido polifosfórico ou éster etílico de ácido polifosfórico, para ciclizar o composto (VIII) e obter o composto de fórmula geral II na qual R representa um grupo alquilo inferior, isto é, o composto (II-4).
Faz-se reagir o composto (II-4) com um triaciloxi--(inferior)-borano no seio de um anidrido de ácido alquil(inferior )-carboxilico para se obter o composto de fórmula geral II na qual R representa um grupo diaciloxi(inferior)--borilo, ou seja o composto (II-1).
Pode preparar-se o composto de fórmula geral II na qual R representa um átomo de hidrogénio, isto é o composto (II-3), mediante hidrólise do composto (II-1) em condições ácidas, de preferência mediante acidificação com ácido clorídrico ou, em alternativa, mediante aquecimento 12 do composto (II-4) no seio de ácido sulfúrico concentrado, a uma temperatura compreendida entre 60° e 100°C. Pode preparar-se facilmente o composto de fórmula geral II na qual R representa um grupo difluoroborilo, isto é o composto (II—2) , fazendo reagir o composto (VIII) com trifluoreto de boro, complexo de trifluoreto de boro, tal como trifluoreto de boro, eterato de trifluoreto de boro, ácido hidrofluorobórico ou sal de ácido hidrofluorobóri-co (por exemplo, fluoroborato de amónio) no seio de um anidrido de ácido, tal como o anidrido acético. Entre as aminas cíclicas de fórmula geral ZH, “N O, os compostos de fórmulas gerais CH?Ror' [composto (IX)] e
-N N-R, [composto (X)] (em que R^ , R„ têm os significados definido antes) e o composto de 0 r—n. fórmula _,N ' [composto (XI)] ou os seus sais de adição de ácido são preparados pelo processo descrito a seguir.
Pode preparar-se um composto (IX) ou um seu sal de adição de ácido mediante hidrogenólise do correspondente derivado 4-benzilmorfolina (XII) ou de um seu sal de adição de ácido, no seio de um álcool inferior ou de ácido acético ou de um álcool inferior contendo um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, etc.), na presença de um catalisador de paládio, tal como se representa no esquema reacional seguinte: ,—. · /CH2R1 (XII)
Em que CH2R1 hidrogenólise /—(
HN_O (IX) tem o significado definido antes. - 13 -
Entre os compostos (XII), podem preparar-se os compostos de fórmula geral XII na qual R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi [referido como "composto (XII-l)"] ou um seu sal de adição de ácido mediante reacção de um composto epoxi (XIII-1) com N-benziletanolamina e efectuando depois uma reacção de desidrocondensação no seio de ácido sulfúrico concentrado, de acordo com o seguinte esquema reacional (cf. Synthe tic Communication, 10 (1980) 59-73):
(xii-i) ch2r6 / 1) N-benziletanolamina V 2,- âcidos^IãT^ centrado (XIII-1 ) ein que Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi. A 4-benzil-2-hidroximetilmorfolina [o composto (XII-1 ) em que Rg representa um grupo hidroxi] pode também ser preparado por hidrólise de 4-benzil-2-clorometilmorfolina [o composto (XII-1 ) em que Rg representa um átomo de cloro] (cf. Synthetic Communication, 10 (1980) 59-73).
Os derivados 4-benzilmorfolina (XII) em que representa um grupo alquiloxi inferior [referido como composto (XII-2)] podem ser preparados fazendo reagir uma 4-benzil-2-halogenometilmorfolina [composto (XII-1) em que Rg representa um átomo de halogéneo] ou uma 4-benzil--2-(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina com um alcoolato inferior ou, em alternativa, a partir de um composto epoxi (XIII-2), tal como se representa no seguinte esquema reacional: - Μ 0 /
1) N-benziletanolamina (XIII-2) 2 ) cloreto de alquil( inferior )-sulfonilo ou cloreto de arilsulfonilo
(XII-2) em que R^ tem 0 significado definido antes.
Quer dizer, faz-se reagir o composto epoxi (XIII-2) com N-benziletanolamina e, em seguida, faz-se reagir o produto da reacção com um cloreto de alquil(inferior )-sulfonilo (por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo, etc.) ou um cloreto de arilsulfonilo (por exemplo, cloreto de p-tolueno-sulfonilo, etc.) no seio de um dissolvente orgânico aprótico, na presença de um catalisador de transferência de fase (por exemplo, tris(3,6~dioxa-heptil)-amina, 18-coroa-6, etc.) e de uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, etc.) para se obter o composto (XII-2). A 2-aciloximetilmorfolina de fórmula geral /-< CH2OCOR5
HN O na qual tem o significado definido antes, que é utilizada no processo B referido antes para a preparação do composto (I1), pode também ser preparada mediante hidroge-nóiise do correspondente composto de 4-benzilo, tal como se referiu antes, sendo o referido composto de 4-benzilo preparado mediante acilação de 4-benzil-2-hidroximetilmorfoli-na com um cloreto de ácido ou com um anidrido de ácido ou, em alternativa, fazendo reagir 4-benzil-2-(p-tolueno--sulfoniloximètil )-morf olina com um ácido carboxilico na presença de uma base inorgânica (por exemplo, carbonato - 15 - de potássio, carbonato de sódio, etc.), no seio de um dissolvente orgânico polar.
Além disso, o composto (X) de fórmula geral
CH 2¾
HN N"*3 na qual R2 e têm os significados definidos antes, pode também ser preparado mediante hidrogenólise do correspondente composto de N-benzilo (XIV) no seio de ácido acético ou de um dissolvente orgânico contendo um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, etc.), na presença de um catalisador de paládio, tratando- -se em seguida o sal de adição de ácido do composto (X) obtido, com um álcali de acorde com o seguinte esquema reacional:
7 \N
CH-,Ro /—( HN N-R-o \_/ 5 (X) CH2R:2 ΓΛ ch2-n n-r3 (XIV) 1) hidrogenólise 2) álcali' em que R2 e R^ têm os significados definidos antes. 0 composto de N-benzilo (XIV) pode ser preparado de vários modos, de acordo com o tipo de substituintes, tal como se mostra no seguinte esquema reacional: 16 COOC2H5 COOC2H5
HN MH _/ ^"2 (xv;
R3OH (xiv-2; -p-
'XIV-4 em que tem o significado definido antes; representa um átomo de cloro ou de bromo; e X2 representa um átomo de flúor ou de iodo.
Quer dizer, faz-se reagir piperazina-2-carboxilato de etilo (cf. Helv. Chim. Ac ta, 4b (1962) 2383) ou um seu sal de adição de ácido com uma quantidade aproximadamente equimolecular de brometo de benzilo, no seio de um dissolvente orgânico (por exemplo, cloreto de metileno, etanol, acetato de etilo, etc.), na presença de um composto básico orgânico (por exemplo, trietilamina, 1,8-diazabiciclo [ 5.4.03 undec--7-eno, etc.), para se obter 4-benzilpiperazina-2-carboxilato de etilo (XV). Faz-se reagir o composto (XV) com um halogeneto de alquilo inferior para se obter o composto (XVI). Pode também preparar-se o composto (XVI) em que representa - 17 - um grupo meti lo fazendo reagir o composto (XV) com formalina e ácido fórmico.
Em seguida, faz-se reagir o composto (XVI) obtido antes com um agente reductor (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, etc.), para se obter o composto (XIV) em que R2 representa um grupo hidroxi [referido como "composto (XIV-1 )"] . Em seguida, faz-se reagir o composto (XIV-1) com um agente de halogenação (por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, etc.), no seio de um dissolvente (por exemplo, tetracloreto de carbono, clorofórmio, etc.), para se obter o composto (XIV) em que representa um átomo de cloro ou de bromo [referido como "composto (XIV-2)"] . Faz--se reagir o composto (XIV-2) com um alcoolato inferior para se obter o composto (XIV) em que R2 representa um g'rupo alquiloxi inferior [referido como "composto (XIV--3)"] . Pode preparar-se o composto (XIV) em que R2 representa um átomo de flúor ou de iodo [referido como "composto (XIV--4)"] fazendo reagir o composto (XIV-2) com um sal de ácido fluorídrico (por exemplo, fluoreto de sódio, etc.) ou com um sal de ácido iodídrico (por exemplo, iodeto de sódio, etc.).
Além disso, pode preparar-se o composto de fórmula
(XI) que é uma das aminas cíclicas de fórmula geral ZH, pelo processo indicado no seguinte esquema reacional:
- 18 - HO
HO
BocNH^COOH
(XVII hoocch2o X, (XVIII R300CCH20
BocNH'^CONHCH2-a/ X -S*.
BocNH ^CONHCH-
(χχ:
BocNH ^ CONHCH2-<^~^) (XIX)
Cx H CH2NHCH2-(^^) (XXII)
em que R» tem o significado definido antes 3 e Boc representa um grupo tert-butiloxicarbonilo.
Quer dizer, condensa-se a N-tert-butiloxicarbonil-serina (XVII) com benzilamina no seio de cloreto de metileno, na presença de um agente de condensação, tal como clorídrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, para se obter o composto benzilamida (XVIII). Faz-se reagir o composto (XVIII) com ácido bromoacético no seio de tetra-hidrofurano, na presença de tert-butóxido de potássio, para se obter o composto (XIX). Em seguida, faz-se reagir o composto (XIX) com um halogeneto de alquilo inferior, na presença de uma substância básica inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc.), no seio de um dissolvente orgânico polar (por exemplo, N,N-dimetil£ormamida, - 19 - dimetilsulfóxido, etc.), para se obter o composto (XX). Trata-se o composto (XX) numa solução de ácido clorídrico 4N em dioxano para remover o grupo protector N-tert-butiloxi-carbonilo, seguido da ciclização do composto obtido mediante tratamento com uma substância básica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc.), no seio de um dissolvente orgânico polar (por exemplo, N,N-dimetilformamida, metanol, etc.), para se obter o composto (XXI). Em seguida, trata-se o composto (XXI) com um agente reductor (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, hidreto de bis(2-metoxietoxi)~ -alumínio e sódio, etc.), no seio de um dissolvente orgânico inerte (por exemplo, tolueno, éter, etc.) para se obter o composto, (XXII). Depois faz-se reagir o composto (XXII) com 1,2-dibromoetano, na presença de uma substância básica inorgânica (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc.), no seio de um dissolvante orgânico polar (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc.), para se obter o composto (XXIII). Finalmente, submete-se o composto (XXIII) a hidrogenólise na presença de catalisador de paládio para se obter o composto (XI). 0 composto (XI) pode ser facilmente convertido no seu sal de adição de ácido mediante tratamento com um ácido orgânico e/cuinorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, etc.).
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção incluem os isómeros ópticos, tal como se referiu anteriormente, podendo também esses isómeros ópticos ser preparados pelos processos (A) e (B) utilizando amina cíclica opticamente activa (ZH) ou um seu derivado.
As aminas cíclicas opticamente activas podem ser preparadas mediante resolução da mistura racémica ou, em alternativa, utilizando um composto intermédio opticamente activo. 0 composto intermédio opticamente activo, por exemplo, a 4-benzil-2-alquiloxi(inferior)-metilmorfolina opticamente actva, pode ser preparado mediante resolução da mistura racémica da 4-benzil-2-(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina [cf. Journal of Medicinal Chemistry, 19 (1976) 10741, seguido da reacção do produto obtido com um alcoolato inferior. Também, pode preparar-se uma 4-benzil-2-aciloximetilmorfolina 20 opticamente activa fazendo reagir a 4-benzil-2-(p-tolueno--sulfoniloximetil)-morfolina resolvida, referida antes, com um ácido carboxílico.
Os compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentam excelentes actividades antibacterianas com uma baixa toxicidade, tal como se indica a seguir, e são utilizáveis como agentes antibacterianos.
Na utilização como agentes antibacterianos, os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são administrados aos seres humanos por via oral ou parenteral tal como por injecção. A forma de dosagem para administração oral inclui composições sólidas, tais como comprimidos, grânulos, pós, grânulos finos e cápsulas duras, bem como composições líquidas, tais como xaropes e cápsulas moles. As composições farmacêuticas podem ser preparadas por um procedimento convencional. Os comprimidos, grânulos, pós e grânulos finos são preparados misturando o composto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um veículo não tóxico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e convencional, tal como lactose, amido, celulose cristalina, estearato de magnésio, hidroxipropilcelulose, talco e similares. As cápsulas duras são preparadas enchendo cápsulas com os grânulos finos ou com os pós referidos antes. Os xaropes são preparados mediante dissolução ou suspensão do composto de fórmula geral I da presente invenção ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico numa solução aquosa contendo açúcar branco refinado, carboxi-metilcelulose e similares. Preparam-se cápsulas moles mediante dissolução ou suspensão do composto de fórmula geral I da presente invenção ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em diluentes gordos, tais como óleos vegetais, emulsões oleosas e glicóis, e enchendo cápsulas moles com a solução ou a suspensão.
Preparam-se as injecções dissolvendo ou suspendendo o composto de fórmula geral I da presente invenção, 21 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vsita farmacêutico, numa solução salina fisiológica ou em diluentes gordos, tais como óleos vegetais, emulsões oleosas e glicóis e enchendo em condições assépticas ampolas ou frascos com a solução ou a emulsão. A dose do composto de fórmula geral I da presente invenção pode variar em função da idade, do peso do corpo do paciente ou da gravidade das doenças, mas geralmente está compreendida entre 0,5 e 30 mg/kg de peso do cor-po/dia, de preferência entre 2 e 20 mg/kg de peso do cor-po/dia [sob a forma do composto de fórmula geral I] , que se pode administrar uma vez por dia ou fraccionadamente 2 a 4 vezes por dia.
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentam um largo espectro antibacteriano e poderosas actividades antibacterianas, tal como se mostra ria seguinte Experiência 1 .
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico apresentam actividades antibacterianas particularmente fortes contra bactérias Gram positivas e apresentam também fortes actividades antibacterianas contra bactérias isoladas clinicamente, tal como se demonstra na seguinte Experiência 2. Além disso, os ensaios utilizando animais de experiência demonstram que os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, os compostos preparados nos Exemplos 1, 2, 3, 7» 11 e 20, apresentam excelentes acções protectoras contra a infecção, tal como se conclui a partir das Experiências 3 e 4, e apresentam baixa toxicidade, tal como se demonstra nas Experiências 5 a 8 seguintes. Consequentemente, é evidente que os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são utilizáveis como excelentes agentes para a profilaxia e tratamento de várias doenças infecciosas, particularmente doenças infecciosas induzidas por bactérias Gram positivas. 22
As actividades antibacterianas dos compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico foram ensaiadas nas Experiências que se seguem. Os compostos utilizados nestas Experiências incluem compostos com um átomo de carbono assimétrico, mas, a menos que se indique a configuração do átomo de carbono assimétrico, estes compostos consideram-se como compostos racémicos.
Experiência 1 Actividades antibacterianas (concentração inibidora mínima: CIM) 1. Compostos de ensaio:
Ensaiam-se os seguintes compostos da presente invenção em relação às suas actividades antibacterianas. Ensaiam-se também para referência os compostos conhecidos (X) e (Y).
Composto (A): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(2-metilmorfolino)-5-oxo-5K-tiazoloL 3,2-ai quinoli-na-4-carboxilico [composto do Exemplo 1]
Composto (B): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-sfl --quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 2]
Composto (C): ácido 9,1 -(metilimino)-rnetano- -7-fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] --quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 3]
Composto (D): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(2-clorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo Í3,2-a] --quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 4l
Composto (E): ácido 9,1-(metilimino)-metano- •-7-fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a]--quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 5]
Composto (F): ácido 9,1 -(metilimino)-metano- -7-fluoro-8- [(6R)-1 ,8-diaza-4-oxabiciclo [4.4.0] deca-8-il ] -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ] quinolina-4-carboxilico Lcomposto do Exemplo 7]
Composto (G): ácido 9,1-(metilímino)-metano- -7-fluoro-8-(4-oxopiperidino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a: quinoli- 23 na-4-carboxilico [composto do Exemplo 8]
Composto (H): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(4“Ciimetilaminopiperidino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a[ -quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 9]
Composto (I): cloridrato do ácido 9,1 -(metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(3-hidrometil-4-metil-1-piperazinil)-5--oxo-5H-tiazolo- C 3,2—a D quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 10]
Composto (J): cloridrato do ácido 9,1-(metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(3-metoximetil-4-metil-1-piperazinil)-5--oxo-5H-tiazolo- [3,2-a] quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 11]
Composto (K): cloridrato do ácido 9,1-{metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(3-fluorometil-4-metil-1-piperazinil )-5--oxo-5H-tiazolo- [3,2-a] quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 1 2]
Composto (L): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(4-hidroxipiperidino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quino lina-4~carboxilico [composto do Exemplo 133
Composto (M): ácido 9,1 -(metilimino)-metano- -7-fluoro-8- [(2S)-2-hidroximetilmorfolino3 -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 17]
Composto (N): ácido 9,1 -(metilimino)-metano- -7-£luoro-8- [(2R)-2-hidroximetilmorfolino] -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] -quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 16] Composto' (0); ácido 9,1 -(metilimino)-metano- -7-fluoro-8- [(2S)-2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a l-quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 21]
Composto (P): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8- [(2R)-2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a ]-quinolina-4-carboxilico [ composto do Exemplo 22]
Composto (Q): ácido 9,1-(metilimino)-metano- -7-fluoro-8-(2-etoximetilmor£olino)~5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a ]--quinolina-4-carboxilico (composto do Exemplo 24)
Composto (X): ácido 9-fluoro-3-metil-l0-(4- -metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido L 1,2,3- -de][l,4]- benzoxazina-6-carbox.ilico (composto de referência descrito na patente de invenção norte-americana n2 4 382 892) - 24 -
Composto (Y): cloridrato do ácido 9,1-epoximetano--7-fluoro-8~(4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui_ nolina-4-carboxilico (composto de referência descrito na publicação da patente de invenção europeia n2. 286089). 2. Método de ensaio:
Dissolve-se cada um dos compostos da presente invenção (A, C, D, F e L) e o composto conhecido (X-) como referência, numa solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N, para preparar soluções com a concentração de 5000 pg/ml.
Dissolve-se cada um dos compostos da presente invenção (B, E, G, Η, Μ, N, 0, P e Q) em dimetilssulf óxido para. preparar soluções com a concentração de 5000 μς/ml. Dissolve--se cada um dos compostos da presente invenção (I, J e K) e o composto conhecido (Y) em água destilada esterilizada para preparar soluções com a concentração de 5000 pg/ml.
Dilui-se cada uma das soluções com água destilada esterilizada para preparar uma solução padrão com uma concentração de cada composto de ensaio de 1000 pg/ml. Efectua-se o ensaio pelo método recomendado pela Japan Society of Chemotherapy [cf. Chemotherapy, (Tokyo), 29 (1981 ) 76-79^ .
Utiliza-se caldo de infusão de coração e cérebro (produzido por DIFC0) como um meio para a pré-cultura de
Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes e utiliza--se meio de agar e infusão de coração contendo 5% de sangue de cavalo desfibrinado (produzido por Nissui Seiyaku K.K., Japão) como um meio para a determinação da concentração inibidora mínima (CIM). Para os outros microrganismos utiliza--se um caldo de ensaio de sensibilidade (produzido por Nissui Seiyaku K.K.) como um meio para a respectiva pré--cultura e utiliza-se meio de agar de ensaio de sensibilidade (produzido por Nissui Seiyaku K.K.) como um meio para a determinação de CIM. 3. Resultados:
Os resultados dos ensaios apresentam-se nos Quadros 1-1 a 1-4. - 25 QUADRO 1-1
Gram Concent. inibidora mínima (CiM: pg/mi) Microrganismos Compostos da presente invenção A B C D 2 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 + 0,013 0,013 0,013 0,013 0,025 S taphylococcus aureus IID 803 + ^ 0,006 0,013 ^0,006 -0,006 0,013 Staphylococcus aureus Terajima (IID 670) + 0,013 0,025 0,013 0,025 0,025 Staphylococcus aureus MS-353 + 0,013 0,025 0,013 0,013 0,013 Staphylococcus aureus Cowan I + 0,013 0,013 0,013 0,013 * 0,006 (IID 975) Staphylococcus aureus ATCC 9144 + 0,013 * 0,006 0,013 0,013 0,013 S taphylococcus aureus FDA 243 + i0,006 * 0,006 * 0,006 1 0,006 1 0,006 Staphylococcus epidermidis IAM 1296 4* 0,05 0,05 0,025 0,025 0,05 (continua) 26 QUADRO 1-1 (continuação)
Microrganismos Gram Concent. inibidora mínima (CIM: pg/ml) Compostos da presente invenção A B C D E Streptococcus pyogenes Su + 0,025 0,025 0,025 0,025 0,05 Streptococcus pyogenes Cook + 0,025 0,025 0,05 0,05 0,05 Streptococcus pyogenes Sv + 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05 Streptococcus pneumoniae IID 552 + 0,013 0,025 0,025 0,05 0,05 Streptococcus pneumoniae IID 554 + 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6633 + < 0,006 1 0,006 < 0,006 1 0,006 10,006 Bacillus cereus IAM 1029 + 0,013 0,025 0,013 0,025 0,025 Micrococcus luteus ATCC 9341 + 0,10 0,10 0,10 0,05 0,10 Escherichia coli NIKJ JC-2 — 0,10 0,10 0,20 0,20 0,20 (contínua) 27- QUADRO 1-1 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: μα/ml)
Microrganismos -
Compostos da presente invenção A B c D E Klebsiella pneumoniae PCI-602 4 0,006 4 0,006 4 0,006 0,025 0,025 Pseudomonas aerugi-nosa NCTC 10490 0,39 0,39 0,39 0,39 1 ,56 Proteus mirabilis IFO 3849 0,20 0,39 0,20 0,39 0,78 Enterobacter cloacae 963 0,20 0,20 0,20 0,39 0,78 Acinetobacter calcoaceticus Ac 54 i 0,006 i 0,006 < 0,006 i 0,006 0,013 - 28 QUADRO 1-2
Gram Concent. inibidora mínima (CXM: ^g/ml) Microrganismos Compostos da presente invenção
F G Η I J
Staphylcoccus aureus FDA 209P JC-1 + 0,025 0,013 0,10 0,20 0,05 Staphylococcus aureus IID 803 + 0,013 ^0,006 0,10 0,20 0,10 Staphylococcus aureus Teraj ima (IID 670) + 0,05 0,013 0,05 0,20 0,10 S taphylococcus aureus MS-353 + 0,025 - 0,006 0,10 0,39 0,10 S taphylococcus aureus Cowan I (IID 975) + 0,025 < 0,006 0,05 0,20 0,05 Staphylococcus aureus ATCC 9144 + 0,025 < 0,006 0,05 0,10 0,10 Staphylococcus aureus FDA 243 + 0,013 * 0,006 0,05 0,10 0,05 Staphylococcus epidemidis IAM 1296 + 0,05 0,013 0,20 0,20 0,20 (continua) 29 QUADRO 1-2 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: ^g/rnl)
Microrganismos ~ 7 ( ! ’ I s Compostos aa presente invenção F G H I J Streptococcus pyogenes Su + 0,05 0,013 0,05 0,05 0,10 Streptococcus pyogenes Cook + 0,05 0,025 0,05 0,05 0,10 Streptococcus pyogenes Sv + 0,05 0,025 0,05 0,10 0,10 Streptococcus pneumoniae IID 552 + 0,05 0,025 0,05 0,10 0,05 Streptococcus pneumoniae IID 554 + 0,05 0,025 0,05 0,05 0,10 Bacillus subtilis ATCC 6633 + 0,013 4 0,006 0,05 0,10 0,05 Bacillus cereus IAM 1029 + 0,025 0,013 0,05 0,20 0,10 Micrococcus luteus ATCC 9341 + 0,20 0,05 0,39 0,39 0,39 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,39 0,10 0,20 0,20 0,39 (continua) 30 - QUADRO 1-2 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: μg/ml) Microrganismos · Compostos da presente invenção F G H I J Klebsiella pneumoniae PCI-602 0,013 i 0,006 0,025 0,025 0,05 Pseudomonas aerugi-nosa NCTC 10490 0,78 0,39 0,78 0,78 1,56 Proteus mirabilis IFO 3849 0,78 0,20 0,78 0,78 1,56 Enterobacter cloacae 963 0,78 0,20 0,39 0,20 0,39 Acinetobacter calcoaceticus Ac 54 - 0,013 * 0,006 0,10 0,10 0,10 31 QUADRO 1-3
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: μς/ml) Microrganismos Compostos da presente invenção K L M N 0 Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 + 0,05 0,013 0,013 0,013 0,025 Staphylococcus aureus IID 803 + 0,05 <0,006 0,013 0,013 0,013 Staphylococcus aureus Tera-jima (IID 670) + 0,05 0,013 . 0,025 0,025 0,025 Staphylococcus aureus MS-353 + 0,05 0,013 0,025 0,025 0,013 Staphylococcus aureus Cowan I (IID 975) + 0,05 * 0,006 0,013 0,013 0,006 Staphylococcus aureus ATCC 9144 + 0,05 <0,006 i0,006 <· 0,006 0,025 S taphylococcus aureus FDA 243 + 0,05 •<•0,006 * 0,006 i 0,006 * 0,006 Staphylococcus epidermidis + 0,10 0,013 0,05 0,05 0,05 ΙΔΜ-1296 (continua) 32 QUADRO 1-3 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: μρ/ιηΐ) Microrganismos compostos da presente invenção K L M N 0 Streptococcus pyogenes Su + 0,05 0,025 0,025 0,025 0,05 Streptococcus pyogenes Cook + 0,10 0,025 0,05 0,025 0,05 Streptococcus pyogenes Sv + 0,10 0,025 0,05 0,05 0,05 Streptococcus pneumoniae IID 552 + 0,05 0,013 0,05 0,025 0,05 Streptococcus pneumoniae IID 554 + 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 Bacillus subtilis ATCC 6633 + 0,013 i0,006 ^ 0,006 i 0,006 0,013 Bacillus cereus IAM 1029 + 0,05 0,013 0,025 0,025 0,025 Micrococcus luterus + 0,39 0,10 0,20 0,10 0,10 ATCC 9341 (continua) 33 - QUADRO 1-3 (continuação)
Gram Concent, inibidora mínima (CIM: μα/πιΐ) Microrganismos Composros da presente invenção τr JN. L M N 0 Escherichia coli NIHJ JC-2 0,20 0,10 0,10 0,20 0,20 Klebsiella pneumoniae PCI-602 0,013 4 0,006 i0,006 * 0,006 0,013 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 0,78 0,39 0,39 0,39 0,78 Proteus mirábilis IFO 3849 0,39 0,20 0,39 0,39 0,78 Enterobacter cloacae· 963 0,20 0,20 0,20 0,39 0,78 Acinetobacter calcoaçeticus 0,025 * 0,006 * 0,006 L 0,006 0,013 AC 54 - 34 - QUADRO 1-4
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: pg/ml) Microrganismos Compostos da invenção Comp. , conhecido P Q X Y Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1 + 0,05 0,10 0,39 0,20 Staphylococcus aureus IID 803 + 0,025 0,05 0,39 0,20 Staphylococcus aureus Tera-j±ma (IID 670) + 0,05 0,10 0,39 0,10 Staphylococcus aureus MS-353 + 0,025 0,10 0,78 0,10 Staphylococcus aureus Cowan I (IID 975) + 1 0,006 0,05 0,39 0,10 S taphylococcus aureus ATCC 9144 + 0,013 0,025 0,39 0,05 Staphylococcus aureus FDA 243 + 0,006 0,05 0,39 0,05 (continua) - 35 QUADRO 1-4 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CM: pg/ml) Microrganismos Compostos da invenção Comp. conhecido P Q X Y Staphylococcus epidermidis IAM-1296 + o o O O 0,78 0,39 Streptococcus pyogenes Su + 0,05 0,20 0,78 0,10 Streptococcus pyogenes Cook + 0,05 0,20 0,78 0,10 Streptococcus pyogenes Sv + 0,10 0,39 0,78 0,20 Streptococcus pneumoniae + 0,05 0,39 0,78 0,10 IID 552 Streptococcus pneumoniae IID 554 + 0,10 0,39 0,78 0,20 Bacillus subtilis + i 0,006 0,05 0,10 0,10 ATCC 6633 (continua) - 36 -
Quadro 1-4 (continuação)
Gram Concent. inibidora mínima (CIM: pg/ml) Microrganismos Compostos da invenção Comp. conhecido P Q X Y Bacillus.çereus IAM 1029 + 0,025 0,10 0,39 0,39 Micrococcus luterus ATCC 9341 + 0,20 0,39 3,13 1,56 Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0,20 0,78 0,10 0,10 Klebsiella pneumoniae PCI-602 - 0,025 0,20 0,05 0,025 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490 - 1,56 1,56 1,56 0,78 Proteus mirabilis IFO 3849 - 0,78 1 ,56 0,39 0,20 Enterobacter cloacae 963 - 1,56 1 ,56 0,20 0,10 Acinetobacter çalcoaceticus 0,013 0,05 0,39 0,20
Ac 54 37 -
Experiência 2 Actividade bacteriana in vitro contra isolados clínicos 1. Compostos de ensaio: utilizam-se os mesmos compostos da Experiência 1 [ou seja os compostos (A) a (Q) da presente invenção e os compostos conhecidos (X) e (Y)] 2. Método:
Dissolvem-se os compostos (A), (C), (D), (F) e (L), de acordo com a presente invenção, e o composto conhecido (X) em soluções aquosas de hidróxido de sódio 0,1N, dissolvem-se os compostos (B), (E), (G), (Η), (M) , (N), (0), (P) e (Q), de acordo com a presente invenção, em dimetilsulfóxido e os compostos (I), (J) e (K), de acordo com a presente invenção, e o composto conhecido (Y) em água destilada esterilizada, para preparar soluções com a concentração de 5000 pg/ml, respectivamente. Em seguida, diluem-se as soluções anteriores com água destilada esterilizada para preparar soluções padrão com a concentração de composto de ensaio de 1000 μ9/ιη1. Efectua-se o ensaio pelo método recomendado pela Japan Society of Chemoterapy t Chemote-rapy, (Tokyo), 29 (1 981 ) 76-79] para determinar a concentração inibidora mínima (CIM) relativamente a 25 estirpes de Staphyl-coccus aureus isoladas clinicamente, incluindo 16 estirpes resistentes a meticilina tendo uma CIM superior a 6,25 pg/ml contra meticilina, 25 estirpes de Staphylococcus epidermidis isoladas clinicamente, 25 estirpes de Enterococcus faecalis isoladas clinicamente e 25 estirpes de Enterococcus faecium isoladas clinicamente, a partir das quais se calcula um intervalo de CIM (CIMintervalo) do composto de ensaio contra estas estirpes resistentes, uma concentração mínima para inibir 50% do desenvolvimento das estirpes (CIM^Q) e uma concentração mínima para inibir 90% do desenvolvimento das estirpes (CIM^q).
Para a pré-cultura de cada microrganismo utiliza--se como meio um caldo de ensaio de sensibilidade {produzido por Nissui Seiyaku K.K., Japão) e para a medida de CIM utiliza-se um meio de agar de ensaio de sensibilidade (produ- - 38 - zido por Nissui Seiyaku K.K.).
Os isolados clínicos utilizados anreriormente foram isolados entre Novembro de 1988 e Junho de 1989 e foram obtidos na Research Section, Tokyo Clinicai Research Center. 3. Resultados:
Os resultados do ensaio apresentam-se no Quadro 2. QUADRO 2
Microrganismos de Ensaio Compostos Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Qe CjilSalO CIM. . intervalo (pg/ml) CMjq CMgo (|jg/ml) (ng/rnl) CIM. ^ intervalo (pg/ml) CM50 (pg/rnl) cim90 (pg/ml) (A) ^0,006-0,20 40,006 0,20 40,006-0,39 0,013 0,20 (B) 40,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,025 0,39 (C) <0,006-0,20 0,013 0,20 <0,006-0,39 0,013 0,39 (D) ¢0,006-0,20 0,013 0,20 40,006-0,39 0,013 0,20 (E) <0,006-0,78 0,013 0,78 ^0,006-0,39 0,05 0,39 (F) 0,013-0,78 0,025 0,78 0,013-1,56 0,05 0,78 (G) <0,006-0,39 40,006 0,20 <0,006-0,20 0,013 0,20 (H) 0,05 -3,13 0,10 3,13 0,05 -3,13 0,05 3,13 (I) 0,10 -12,5 0,20 6,25 0,05- 3,13 0,10 3,13 (J) 0,05 - 6,25 0,10 3,13 0,05 -6,25 0,10 3,13 (K) 0,025-1,56 0,05 1,56 0,05 -1,56 0,05 0,78 (L) <0,006-0,39 <0,006 0,39 <0,006-0,39 0,013 0,39 (M) <0,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,025 0,39 (N) <0,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,025 0,39 (0) <0,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,05 0,39 (P) <0,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,05 0,39 (Q) <0,006-0,78 0,013 0,78 <0,006-0,78 0,025 0,39 (X) 0,39-50 1,56 25 0,20-50 0,78 25 (Y) 0,05-12,5 0,20 12,5 0,025-25 0,10 12,5 (continua) 39 QUADRO 2 (continuação)
Microrganismos de Ensaio ^ Enterococcus faecalis Enterococcus faecium de Ensaio -- cm. . intervalo (jig/ml) CIM50 ^g/ml) C™90 ^g/ml) ^ "^intervalo ^g/ml) CIMK„ 50 (μυ/mi) CIM90 ^g/ml) (A) 0,025-3,13 0,10 3,13 0,05-6,25 0,78 3,13 (B) 0,05 -3,13 0,20 3,13 0,10-25 1 ,56 6,25 (C) 0,05 -3,13 0,10 3,13 0,05-6,25 0,78 3,13 (D) 0,05-3,13 0,20 1,56 0,05-3,13 0,39 3,13 (E) 0,10 -6,25 0,20 6,25 0,10-12,5 3,13 6,25 (F) 0,05 -6,25 0,20 6,25 0,20-6,25 1,56 6,25 (G) 0,025-1,56 0,05 1,56 0,025-3,13 0,39 3,13 (H) 0,20 -6,25 0,39 3,13 0,20-25 1,56 12,5 (I) 0,20 -12,5 0,39 12,5 0,20-25 3,13 12,5 (J) 0,20 -12,5 0,39 12,5 0,39-25 3,13 12,5 (K) 0,20 -6,25 0,39 6,25 0,20-12,5 1,56 12,5 (L) 0,05 -1,56 0,05 1,56 0,05-6,25 0,39 3,13 (M) 0,05 -3,13 0,20 3,13 0,10-25 1,56 3,13 (N) 0,05 -3,13 0,20 3,13 0,10-25 1,56 6,25 (0) 0,05 -3,13 0,20 3,13 0,10-12,5 3,13 6,25 (P) 0,10 -6,25 0,20 6,25 0,20-12,5 3,13 12,5 (Q) 0,05 - 6,25 0,39 6,25 0,20-25 3,13 12,5 (X) 1,56 -100 3,13 50 1,56->100 25 100 (Y) 0,20 -6,25 0,39 6,25 0,39-12,5 3,13 6,25 - 40
Experiência 3 Efeito no tratamento de doença infecciosa geral 1. Compostos de ensaio:
Composto (A): ácido 9,1-ímetilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-metilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinoli-na-4-carboxilico [composto do Exemplo 1]
Composto (B): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui nolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 2]
Composto (C): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui-nolina-4-carboxilico [ composto do Exemplo 3 ]
Composto (F): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7- -fluoro-8- [(6R)-1 ,8-diaza-4-oxabiciclo [4.4.0] deca-8-il] --5-oxo-5H-tiazolo- [3,2-a] quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 71
Composto (J): cloridrato do ácido 9,1 -(metilimino)--metano-7-fluoro-8-(3-metoximetil-4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo--5H-tiazolo [3,2-a ]quinolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 11]
Composto (X): ácido 9-fluoro-3-metil-10-(4-metil--1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido [1,2,3-de] [ 1 ,4] benzoxazina-6-carboxilico (composto de referência descrito na patente de invenção norte-americana n2. 4 382 892)
Composto (Y): cloridrato do ácido 9,1 -epoximetano--7-fluoro-8-(4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] qui_ nolina-4-carboxilico (composto de referência descrito na publicação da patente de invenção europeia ne. 286089) 2. Microrganismo de ensaio:
Staphylococcus aureus IID 803 3. Método:
Submete-se 0 microrganismo ae ensaio a cultura em repouso em caldo de infusão de coração e cérebro (produzido por DIFCO) à temperatura de 37°C-durante 16 a 18 horas. - 41
Era seguida, dilui-se a cultura com PBS (solução salina tampo-nada com fosfato de Dulbecco) para ajustar a concentração de bactérias a 4x10 -8x10 CFU/ml. Misturou-se a mistura com uma quantidade equivalente de Mucina a 10% (p/v) (BACTO MUCIN BACTERIOLOGICAL, produzido por Difco Co.) para preparar uma suspensão bacteriana. Inoculam-se por via intraperitoneal as suspensões bacterianas preparadas (0,5 rnl de cada) em ratos DDY machos (5 semanas de idade, pesando 24 a 27g; 5 ratos em cada grupo), para infectar os animais, tendo--se assim preparado um modelo infeccioso sistémico. 1 hora após a infecção, administra-se oralmente aos ratos, o composto (A), (B), (C) ou (F), de acordo com a presente invenção, ou o composto conhecido (X) em suspensão numa solução aquosa de goma-arábica a 1% (p/v) ou o composto (J), de acordo com a presente invenção, ou o composto conhecido (Y) dissolvido em água destilada esterilizada.
Observam-se os ratos diariamente durante uma semana e a partir do número de ratos sobreviventes após uma semana calcula-se pelo método de Weil a dose eficaz em 50% (DEç.q). Repete-se este ensaio várias vezes e calcula-se a média dos valores de DE,-,.. 50 4. Resultados:
No quadro 3 apresentam-se os resultados dos ensaios. QUADRO 3
Compostos de ensaio DE50
Composto (A) 3,5 Composto (B) 5,1 Composto (C) 1,9 Composto (F) 2,3 Composto (J) 4,4 Composto (X) 11 ,4 Composto (Y) 10,8 - 42 -
Experiência 4 Efeito no tratamento de doenças infecciosas gerais 1. Composto de ensaio:
Composto (E): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo 3,2-a-qui^ nolina-4-carboxilico (composto do Exemplo 20) 2. Microrganismo de ensaio:
Staphylococcus aureus IID 803 3. Método:
Submete-se o microrganismo de ensaio a uma cultura em repouso em caldo de infusão de coração e cérebro (preparado por DIFCO) à temperatura de 37°C durante 16 a 18 horas. Em seguida, diluiu-se a cultura com PBS (solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco) para ajustar a concentra-ção de bactérias a 3x10' CFU/ml. Mistura-se a mistura com uma quantidade equivalente de Mucina a 10% (p/v) (BACTO MUCIN BACTERIOLOGICAL, preparado por Difco Co.) para preparar uma suspensão bacteriana. Inocula-se a suspensão bacteriana assim preparada (0,5 ml de cada) por via intraperitoneal a ratos ddY machos (5 semanas de idade, pesando 22 a 29g, 10 ratos em cada grupo) para infectar os animais, preparando--se assim um modelo infeccioso sistémico. Decorrida 1 hora após a infecção, administra-se por via oral aos ratos uma suspensão do composto de ensaio em goma-arábica aquosa a 1% (P/v).
Observam-se os ratos diariamente durante uma semana e a partir do número de ratos sobreviventes após uma semana calcula-se a dose eficaz em 50% (DEcri ) oelo método de Weil. 50 4. Resultados:
No quadro 4 apresentam-se os resultados dos ensaios. QUADRO 4
Composto de ensaio DE50 (mg/kg) Composto (Ξ) 1 ,7
Experiência 5 Toxicidade aguda 1. Compostos de ensaio:
Composto (A): ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-metilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinoli-na-4-carboxilico [composto do Exemplo 1 ]
Composto (B): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazoloL 3,2-a]-qui_ nolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 2]
Composto (C): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7- -fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-aJ-qui-nolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 3] 2. Método:
Prepara-se uma suspensão do composto (A) ou (B), de acordo com a presente invenção, em água destilada, a uma. concentração de 200 mg/ml e prepara-se uma suspensão do composto (C) em água destilada a uma concentração de 100 mg/ml. Administra-se a suspensão por via oral a ratos ddY machos (5 semanas de idade, pesando de 19 a 24g, 5 ratos em cada grupo), previamente mantidos em jejum durante 18 horas, numa dose de 2000 mg/kg de peso do corpo do composto de ensaio. Durante uma semana observam-se os ratos para determinar o número de animais mortos. 3. Resultados:
Após a administração do composto (A), (B) ou (C), de acordo com a presente invenção, numa dose de 2000 mg/kg - 44 - de peso do corpo, nenhum dos ratos morreu. Experiência 6 Toxicidade aguda 1. Método:
Prepara-se uma suspensão do ácido 9,1-(metilimino)--metano-7-fluoro-8~(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a] quinolina-4-carboxilico (composto do Exemplo 20) [o composto (E) da presente invenção]em goma-arábica aquosa a 1%, de modo a obter uma concentração de 100 mg/ml. Adminis-tra-se oralmente a suspensão a ratazanas F344/DuCrj machos e fêmeas (5 semanas de idade, pesando os machos 110 a 115g e as fêmeas 91 a 95g, 3 ratazanas em cada grupo), previamente mantidos em jejum durante 5 horas, em uma dose de 1000 e de 2000 mg/kg de peso do corpo do composto de ensaio (E). Observam-se estes ratos para determinar o número de animais mortos durante uma semana. 2. Resultados:
Após a administração do composto (E), de acordo com a presente invenção, numa dose de. 1000 e de 2000 mg/kg de peso do corpo não se observou a morte de nenhuma ratazana.
Experiência 7 Ensaio de micronúcleo 1. Método:
Prepara-se uma suspensão de ácido 9,l-(metilimino)~ -metano-7-fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a ] quinolina-4-carboxilico (composto do Exemplo 3) Co composto (C) da presente invenção]em água destilada esterilizada. administra-se oralmente a suspensão a ratos ICR machos (8 semanas de idade, pesando 30 a 36g; -3 ratos em cada grupo) numa dose de 3000, 1000, 300 ou 100 mg/kg de peso do corpo do composto de ensaio (C). Decorridas 24 horas, sacrificam--se estes ratos, recolhe-se a medula óssea e observa-se a presença de micronúcleos. - 45 - 2. Resultados:
Os compostos (C) da presente invenção não apresenta actividade indutora de núcleos.
Experiência 8 Ensaio de micronúcleo 1. Compostos de ensaio:
Composto (B): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--f luoro-8-( 2-hidroximetilmorf olino) -5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a3-qui_ nolina-4-carboxilico [composto do Exemplo 16]
Composto (E): ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a3-qui-nolina-4-carboxilico (composto do Exemplo 20) 2. Método:
Prepara-se uma suspensão do composto (B) ou (E) da presente invenção em goma-arábica aquosa a 1%. Administra--se a suspensão oralmente a ratos ICR machos (7 a 8 semanas de idade, pesando 30 a 39g; 5 ratos em cada grupo) numa dose de 3000, 1000 ou 300 mg/kg de peso do corpo do composto de ensaio (B) ou (E). Decorridas 24 horas ou 48 horas sacrificam-se estes ratos, extrai-se a medula óssea e observa--se a presença de micronúcleos. 3. Resultados:
Os compostos (B) e (E) da presente invenção não apresentam actividade indutora de núcleos.
Exemplos A preparação dos compostos da presente invenção é ilustrada por meio dos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos, os quais não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção. Nestes exemplos, os compostos são misturas racémicas, salvo se fôr indicada a configuração do átomo de carbono assimétrico. - 46 -
Exemplo de Referência 1
Preparação de N-(2,3,4-trifluorofeniD-ditiocarba-mato de 3-cloro-2-oxopropilo [composto (IV)] :
Adicionam-se 2,0g de 1,3-dicloroacetona a 100 ml de cloreto de metileno e junta-se 5,0g de N-(2,3,4-tri-fluorofenil)-ditiocarbamato de trietilamónio (cf. a publicação da patente de invenção europeia n^. 286 089), agitando a uma temperatura compreendida entre 2o e 5°C. Agita-se a mistura durante mais 60 minutos e, em seguida, lava-se com ácido clorídrico 3N e com água pela ordem indicada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Cristaliza-se o resíduo em uma mistura de hexano/acetato de etilo/éter para se obter o composto em epígrafe (4,2g).
Espectro de massa (m/e): 313 (M+)
Exemplo de Referência 2
Preparação de 4-clorometil-3-(2,3,4-trifluorofe-nil)-2(3H)-tiazoletiona '-composto (V)3 :
Adicionamse 4,0g de N-(2,3,4-trifluorofenil)--ditiocarbamato de 3-cloro-2~oxopropilo a 15 ml de uma solução de ácido clorídrico a 30% em metanol e submete-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e adiciona-se ao resíduo água fria, extraindo-se a mistura com clorofórmio. Lava--se o extracto com solução salina, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em ciclo-hexano para se obter o composto em epígrafe (2,6g) sob a forma de cristais amarelo pálido.
P.F.: 127°- 1 30°C RMN (CDC13 ) ò: 4,1 (1H, d, J=13Hz), 4,2 (1H, d, J=13ríz), 0,0 (1 H, s), 7,2 (2H, m) IV (KBr) S , cm-1 : 3072, 1516, 1504, 1314, 1260, 1102 - 47
Análise elementar para qH^NS^^CI : Cale. (%): C,40,61; H,1,70; N.4,74 Determinado (%): 0,40,59; H,1,o0; N,4,71
Exemplo de Referência 3
Preparação de 5-metil-6,7-difluoro-1H,4H-tiazolo-[3,4-a]quinolina-1 -tiona [composto (VI)] :
Dissolvew-se 2,5g de 4-clorometil-3-( 2,3,4-trifluo-rofenil)-2(3H)-tiazoletiona em 25 ml de acetonitrilo e junta--se 3,3g de uma solução a 40% de metilamina em metanol e agita-se a mistura à temperatura de 50°C durante 16 horas. Evapora-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida, junta-se água ao resíduo e extrai-se com clorofórmio. Lava-se o extracto com solução salina, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Recrístaliza-se o resíduo em ciclo-hexano/acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (2,0g) sob a forma de cristais amarelos.
P.F.: 165°- 1b7°C RMN (CDC1 3 ) é\ 3,0 (3H, d, j=2,5Hz), 4,0 Í2H, d, J=1 Hz), 6,4 (1H, t, J=1 Hz), 6,9 (1H, dt, J=8Hz, J=9Hz), 9,3 (1H, ddd, J=2,5HZ, J=5Hz, J=9,5Hz) IV (KBr)«í * cm-1; 1502, 1492, 1306, 1290, 1032
ULcLX
Análise elementar para
Cale. (%); C,48,87; H,2,98; N,10,36
Determinada (%): C,49,04; H,2,96; N, 10,41
Exemplos de Referência 4
Preparação de iodeto de 5-metil-6,7-difluoro-1--metiltio-4H-quinoxalino [1 ,2-c] tiazólio (composto de fórmula geral VII na qual representa um grupo metilo):
Dissolve-se 0,4g de 5-metil-6,7-difluoro-1 H,4H--tiazolo[3,4-a]quinoxalina-1-tiona e 0,4g de iodeto de metilo em 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e deixa-se a mistura em repouso na câmara escura, à temperatura ambiente durante 40 horas. Recolhe-se o precipitado por filtração e lava- - 48 - -se com acetonitrilo e éter pela ordem indicada para se obter o composto em epígrafe (0,5g) sob a forma de cristais amarelos. RMN (DMSO-dg ) 6: 3,0 (3H, d, J=4Hz), 3,1 (3H, s), 4,4 (2H, s), 7,3 (1H, dt, J=8Hz, J=9,5Hz), 7,9 (1H, ddd, J=2Hz, J=5Hz, J=9,5Hz), 8,0 (1H, s)
Exemplo de Referência 5
Preparação de (5-metil-6,7-difluoro-1H,4H-tiazolo -[3,4-a ]quinoxalina-1-ilideno)-malonato de dietilo (composto de fórmula geral VIII na qual representa um grupo etilo):
Em 3 ml de tetra-hidrofurano suspendem-se 54 mg de hidreto de sódio em óleo (com teor de 60% p/p), adiciona--se, gota a gota, 0,2g de malonato de dietilo à temperatura de 20°C e agita-se a mistura durante 20 minutos. Adiciona--se à mistura 0,5g de iodeto de 5-metil-6,7-difluoro-1 -metil-tio-4H-quinoxalino [1,2-cl tiazólio à temperatura de 10° C e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evapora-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida. Em seguida, adiciona-se a água ao resíduo e separa--se por filtração a substância não dissolvida, lava-se com água, seca-se e recristaliza-se em uma mistura de hexa-no/acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (0,34g) sob a forma de cristais amarelos.
P.F.: 146o- 148°C RMN (CDC1 3 ) é : 1 ,2 (6H, 1 J= 7Hz) , 3,1 (3H, d, J= =4,5Hz) , 3,9 (4H, q, J=7Hz) ' , 4,0 (2H, s) , 6,5 (1H, t, J= =1Hz), . 6,8 (1 H, dt, J= =8Hz, J=9Hz), 7,3 (1 H, ddd, J=2Hz, J= = 5HZ , J: =9Hz) -1 cm : IV (KBr) tf , υ max 1700, 1642, 1 506, 1426, 1294, 1188, 1082
Análise elementar para 3^^2^4^2 : Cale. (%): C,54,54; H,4,58; N,7,07 Determinado (%): C,54,45; H,4,61; N,6,89 - 49
Exemplo de Referência 6
Preparação de (5-metil-ó,7-difluoro-1H,4H-tiazolo-[3,4-a] quinoxalin-1-ilideno)-malonato de dietilo (composto de fórmula geral VIII na qual R^representa um grupo etilo): A 1 Bg de 5-metil-6,7-difluoro-1H,4K-tiazolo [3,4-a]~quinoxalina-1-tiona (cf. Exemplo de Referência 3) adiciona-se 110 ml de tolueno e 9,74 ml de cloroformato de triclorometilo e agita-se a mistura à temperatura de 80°C durante 17 horas. Separa-se o precipitado formado por decantação e juntam-se ao precipitado contendo uma pequena quantidade de tolueno 60 ml de acetonitrilo e 12,88g de malonato de dietilo. A mistura adicionam-se 14,9g de trieti-lamina, arrefecendo com gelo, e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. Evapora-se a mistura reac-cional até à secura sob pressão reduzida. Em seguida, adiciona-se ao resíduo água e extrai-se a mistura com clorofórmio. Seca-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e destila--se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Lava--se o resíduo com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (24,3g). Este produto é idêntico ao (5-metil--6,7-difluoro-1H,4H-tiazolo [3,4-a] - quinoxalin-1-ilideno)--malonato de dietilo obtido no Exemplo de Referência 5, no que se refere às propriedades físicas.
Exemplo de Referência 7
Preparação de 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro--5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilato de etilo (composto de fórmula geral II-4 na qual R3 representa um grupo etilo):
Durante 5 horas agita-se à temperatura de 100°C uma mistura de 1,2g de (5-metil-6,7-difluoro-1H,4H--tiazolo-[ 3,4-a ] quinoxalin-1-ilideno)-malonato de dietilo (cf. Exemplo de Referência 5) e 1Og de ácido polifosfórico, à mistura reaccional adiciona-se água fria e extrai-se a mistura com clorofórmio. Lava-se o extracto com uma solução salina, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e elimina--se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Re- - 50 - cristaliza-se o resíduo em uma mistura de clorofórmio e etanol para se obter o composto em epígrafe (0,6g) sob a forma de cristais amarelo pálido.
P.P.: decompõe-se a cerca de 265°C RMN (DMSO-dg ) <f : 1,3 (3H, t, J=7Hz), 3,2 (3H, d, J=5,5Hz), 4,3 (2H, q, J=7Hz), 4,5 (2H, d, J=1Hz); 7,3 (1H, s), 7,4 (1H, dd, J=7,5Hz, J=10,5Hz) IV (KBr) vmáxcm“1 : 3060, 1708, 1574, 1496, 1478, 1456, 1050
Análise elementar para C^^2N2°3SF2'
Cale. (%): 0,54,85; H,3,45; N,8,00 Determinado (%): c,54,65; H,3,59; N,7,97
Exemplo de Referência 8
Preparação do ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7,8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilico [ composto (II-3 ) ]: A 1,6g de 9,1 -(metilimino)-metano-7,8-difluoro--5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilato de etilo adicionam-se 18 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita--se a mistura à temperatura de 85°C durante 6 horas. À mistura reaccional adiciona-se gelo e separa-se o precipitado formado por filtração e lava-se com água para se obter 1,25g de um produto sob a forma de um pó amarelo pálido. Recrista-liza-se este produto em uma mistura de dimetilsulfóxido/èta-nol para se obter o composto em epígrafe (1,0g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 262°C RMN (DMS0-dg ) é\ 3,2 (3H, d, J=6Hz), 4,6 (2H, s), 7,5 (1H, s), 7,6 (1H, dd, J=7Hz, J=9Hz), 15,6 (1H, bs) IV (KBr)Y , cm-1 : 1690, 1552, 1506, 1480, 1472,
JllciX 1456, 1404
Análise elementar para :
Cale. (%): C,52,17; H,2,50; N,8,69
Determinado (%): C,52,07; H,2,77; N,8,47 - 51
Exemplo de Referência 9
Preparação do ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7,8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carDOxilico [composto (II-3 )] :
Em 2 ml de acetona suspende-se 0,5g de dipropionil--oxi- [9,1 -(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo-[3,2-a ]quinolina-4-carboxi]-borano (cf. o Exemplo 26 seguinte), adiciona-se 0,15 ml de ácido clorídrico concentrado e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Recolhe-se por filtração o produto sólido formado, lava-se com água, acetona e éter isopropílico, pela ordem indicada, e, em seguida, recristaliza-se em uma mistura de dimetilsulfóxi-do/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,36g).
Este produto apresenta propriedades físicas idênticas às do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo--5H-tiazolo [ 3,2-a ]quinolina-4-carboxilico obtido no Exemplo de Referência 8.
Exemplo de Referência 10
Preparação de 2-metoximetilrnorfolina (composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo metoxi):
Prepara-se a 2-metoximetilmorfolina pelos dois seguintes passos: (1 ) 4-benzil-2-metoximetilmorfolina:
Misturam-se 459g de N-benziletanolamina com 422ç de 1,2-epoxi-3-metoxipropano e agita-se a mistura à temperatura de 50° C durante 16 horas, depois do que se elimina por destilação sob pressão reduzida o excesso de 1 ,2-epoxi--3-metoxipropano. Dissolve-se o resíduo em 3 litros de 1,4--dioxano e adicionam-se 692,5g de hidróxido de potássio em pó e 11,4g de tris(3,6-dioxa-heptil)-amina. À mistura adiciona-se, gota a gota, com agitação, uma solução de 809,4g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo em 2 litros de 1,4-dioxano, durante 90 minutos, período durante o qual se eleva a temperatura da mistura reaccional com refluxo do dissolvente. Após a adição, gota a gota, agita-se a mistura durante 2 horas, filtram-se os produtos insolúveis e lavam-se com - 52 - acetato de etilo. Reunem-se o filtrado e o líquido de lavagem e destila-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Adicionam-se 600 ml de água ao resíduo e juntam-se 300 ml de ácido clorídrico concentrado, para acidificar. Lava--se a fase aquosa com acetato de etilo, alcaliniza-se fortemente com 160g de hidróxido de sódio, sob arrefecimento com gelo, e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a camada de acetato de etilo com solução salina saturada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e destila-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Destila-se sob pressão reduzida o resíduo formado, para se obter o composto em epígrafe (391,3g) sob a forma de um líquido incolor. P.fi.: 103°C/0,25 mmHg
Análise elementar para C^H^NO,,:
Cale. (%): C,70,56; H,8,65; N,6,33
Determinado (%): C,70,53; H,8,70; N,6,19 (2) 2-metoximetilmorfolina (composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo metoxi):
Dissolvem-se 412,3g de N-benzil-2-metoximetilmorfo-lina em 2 litros de metanol e juntam-se-lhes 33g de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio de 9 kg/cm à temperatura de 100 C. Terminada a reacção, separa-se por filtração o paládio sobre carvão e elimina-se o dissolvente por destilação à pressão atmosférica para se obter uma substância oleosa amarelo pálido. Destila-se a substância oleosa sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (212,3g) sob a forma de um líquido incolor. P.E.: 90°C/19 mmHg RMN (CDC13) S\ 2,0 (1H, bs) , 2,6 (1H, dd, J=12Hz, J=10,5Hz), 2,8-3,0 (3H, m), 3,4 (3H, s), 3,3-3,5 (2H, m) , 3,6-3,7 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m) - 53
Exemplo de Referência 11
Preparação do cloridrato de (2S)-2-metcximetilmor-folina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo metoxi e a posição 2 está na configuração S). ·
Prepara-se o cloridrato de (2S)-2-rnetoximetilrnorfo-lina pelos seguintes três passos: (1) 4-benzil-2-(p-tolueno-sulfoniloximetilj-morfolina:
Dissolvem-se 51 g de 4-benzil-2-hidroximecilmorfoli-na (preparada do modo descrito em Synthetic Communication, 10 (1980) (59-73) em 100 ml de piridina e juntam-se-lhes 51 ,7g de cloreto de p-tolueno-sulfonilo com arrefecimento com gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Separam-se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com acetato de etilo para se obter o cloridrato do composto em epígrafe (70g). Faz-se uma suspensão de 50g do produto em 200 ml de água e ajusta-se o pH da mistura para 10 com hidróxido de sódio aquoso 2N e extrai-se com éter. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se sob pressão reduzida para se obter o composto epígrafe (43g). RMN (CDC13 ) é : 1,7-2,9 (4H, m) , 2,4 (3K, s), 3,4-4,1 (5H, m), 3,5 (2H, s), 7,2-7,5 (7H, m), 7,8 (2H, d, J=9Hz) (2) (2S)-4-benzil-2-metoximetilmorfolina:
Do mesmo modo descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 19 (1976) 1074-1076, submete-se a 4-benzil-2- -(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina referida antes a resolução com ácido N-(p-tolueno-sulfonil)-L-glutâmico (preparado do modo descrito em Journal of the Chemical Society, (1940) (706) para se obter o sal do ácido (2S)-4-benzil- -2-(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina · N-(p-tolueno-sulfo-nil)-L-glutâmico. - 54 -
Dissolvem-se 1Og deste composto em 10 ml de metanol e adicionam-se 53g de metóxido de sódio a 28% em metanol e submete-se a mistura a refluxo durante 18 horas. Ajusta--se o pH da mistura reaccional para 8 com ácido clorídrico diluído e extrai-se com éter. Lava-se o extracto com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para eliminar o dissolvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente e, em seguida, destila-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (3,5g) sob a forma de um líquido incolor. P.E.: 119°C/0,25 mmHg RMN (CDC13) /: 2,0 (1H, dd, J=11 Hz, J=10,5Hz), 2,2 (1H, td, J=11 Hz, J=3Hz), 2,6-2,7 (1H, m) 2,7 (1H, dt, J=11 Hz, J=2Hz), 3,3-4,0 (7H, m), 3,4 (3H, s), 7,2-7,4 (5H, m)
Análise elementar para
Cale. (%): C,70,56; H,8,65; N,6,33
Determinado {%): 0,70,33; H,8,84; N,6,29 + 28,1° (c= 1,0, CH30H) (3) Cloridrato de (2S)-2-metoximetilmorfolina:
Dissolvem-se 3g de (2S)-4-benzil-2-metoximetilmor-folina em 50 ml de etanol adiciona-se 3,4 ml de uma mistura de ácido clorídrico 4N/'dioxano e 0,3g de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio 2 o de 5 kg/cm , à temperatura de 40 C durante 6 horas. Depois da remoção do paládio sobre carvão elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Recristaliza-se o resíduo em uma mistura de acetato de etilo e metanol para se obter o composto em epígrafe (1,8g).
P.F.: 141°- 142°C RMN (CDC13) <S : 3,0-3,2 (2H, m) , 3,4 (3H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 4,0-4,2 (3H, m), 10,0 (2H, br)
Análise elementar para 3N02*HC1: 55
Cale. {%): C,42,99; H,8,42; N,8,36
Determinado (%): C,43,10; H,8,40; N,8,28 \>^° - 1,7° (c = 1,0, CH30H)
Exemplo de Referência 12
Preparação do cloridrato de (2R)-2-metoximetilmor-folina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual R^ representa um grupo metoxi e a posição 2 está na configuração R):
Prepara-se o cloridrato de (2R)-2-metoximetilmorfo-lina pelos seguintes dois passos: (1) (2R)-4-benzil-2-metoximetilmorfolina: A partir da solução-mãe da resolução do Exemplo de Referência 11-(2) recupera-se uma fraeção rica em (2R)--4-benzil-2-(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina e do modo descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 19 (1976) 1074-1076, submete-se o composto referido antes à resolução com ácido N-(p-tolueno-sulfonil)-D-glutâmico [ preparado pelo método descrito em Journal of the Chemical Society, (1940) 706] para se obter o sal do ácido (2R)-4-benzil-2--(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfolino · N-(p-tolueno-sulfo-nil)-D-glutâmico.
Faz-se reagir este composto com metóxido de sódio do modo descrito no Exemplo de Referência 11-(2), para se obter o composto em epígrafe. P.E.: 120°C/0,45 mmHg RMN (CDC1 ) 6 : 2,0 (1H, dd, J=11Hz, J=10,5Hz) 2,2 (1H, td, J=11 Hz, J=3Hz), 2,6-2,7 (1H, m) , 2,7 (1H, dt, J=11 Hz, J=2Hz), 3,3-4,0 (7H, m), 3,4 (3H, s), 7,2-7,4 (5H, m)
Análise elementar para C^H^NOg:
Cale. {%): C,70,56; H,8,65; N,6,33
Determinado (%): C,70,38; H,8,84; W,6,26 fo,j21 _ 2?)9o (c = 1j0> ck^oh) - 56 - (3) Cloridrato de (2R)-2-metoximetilmorfolina:
Obtém-se o composto em epígrafe do mesmo modo descrito no Exemplo de Referência 11-(3), com excepção de se utilizar (2R)-4-benzil-2-metoximetilmorfolina em vez de (2S)-4-benzil-2-metoximetilmorfolina.
P.F.: 141°- 142°C RMN (CDC13 ) : 3,0-3,2 (2H, m) , 3,4 (3H, s) 3,3-3,6 (4H, m), 4,0-4,2 (3H, m), 10,0 (-2H, br)
Análise elementar para CgH^3N02*HC1:
Cale. (%): C,42,99; H,8,42; N,8,36 Determinado (%): C,42,95; H,8,39; N,8,34 +1,9° (c = 1,0, ch3oh)
Exemplo de Referência 13
Preparação do cloridrato de 2-fluorometilmorfolina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual representa um átomo de flúor):
Prepara-se a 2-fluorometilmorfolina pelos seguintes dois passos: (1) Cloridrato de N-benzil-2-fluorometilmorfolina (composto de fórmula geral XXII-1 na qual Rg representa um átomo de flúor):
Durante 3 horas agita-se à temperatura de 45° C uma mistura de 1Og de N-benziletanolamina e 1Og de epifluori-drina e, em seguida, destila-se o excesso de epifluoridrina sob pressão reduzida. À substância oleosa obtida adicionam--se 20 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se a mistura à temperatura de 150°C durante 1 hora. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e, em seguida, verte-se em água e gelo. Alcaliniza-se a solução mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extrai-se com tolueno. Lava-se o extracto com solução salina, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. À substância oleosa obtida adiciona-se uma solução de ácido clorídrico 4N/acetato de etilo e recolhe--se por filtração, a substância sólida precipitada e lava- 57 -se com éter para obter o composto em epígrafe (8,9g).
P.F.: 160o- 163°C RMN (D20) á: 3,1-3,3 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 4,4-4,7 (4H, m) 7,5 (5H, s)
Análise elementar para gN0F#HCl:
Cale. (%): C,58,66; H,6,97; N,5,70
Determinado {%): C,58,45; H,6,82; N,5,63 (2) Cloridrato de 2-fluorometilmorfolina: A uma solução de 1,46g de cloridrato de N-benzil--2-fluorometilmorfolina em 85 ml de etanol adiciona-se 0,2g de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (pressão máxima de hidrogénio: 6 kg/cm^) à temperatura ambiente. Terminada a absorção de hidrogénio gasoso, separa-se por filtração, o paládio sobre carvão e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionam-se 2 ml de éter e 0-5 ml de etanol e separam-se por filtração os cristais precipitados e secam-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,6g). RMN (D20) á: 3,1-3,5 (4H, m) , 3,9-4,2 (3H, m), 4,5-4,7 (2H, m) IV (KBr) J , cm-1: 2920, 1460, 1086, 1028 vmax ’
Exemplo de Referência 14
Preparação do cloridrato de 2-metilmorfolina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual representa um átomo de hidrogénio):
Prepara-se o cloridrato de 2~metilmorfolina pelos seguintes dois passos: (1) N-benzil-2-metilmorfolina (composto de fórmula geral XII-1 na qual Rg representa um átomo de hidrogénio):
Durante 55,5 horas agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 14g de N-benziletanolamina e de 16,1g de - 58 - óxido de propileno e, em seguida, destila-se sod pressão reduzida o excesso de óxido de propileno. À substância oleosa resultante adicionam-se 30 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se a mistura à temperatura de 145°C durante 30 minutos. Deixa-se a mistura arrefecer e verte-se em água e gelo. Alcaliniza-se a mistura mediante adição de 150g de hidróxido de potássio e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com solução salina e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (12,5g) sob a forma de uma substância oleosa. RMN (CDC13 ) £\ 1,1 (3H, d, J=6,5Hz), 1,6-2,9 (4H, m), 3,4 (2H, s), 3,4-4,0 (3H, m), 7,3 (5H, s) (2) Cloridrato de 2-metilmorfolina:
Adicionam-se 6,5g de N-benzil-2-metilmorfolina e 1,1g de paládio sobre carvão a 10% a 60 ml de ácido acético e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio (pressão máxima de hidrogénio: 6 kg/cm2) à temperatura ambiente durante 60 horas, separa-se por filtração o paládio sobre carvão e ao filtrado adicionam-se 15 ml de solução de ácido clorídrico 4N/acetato de etilo e concentra-se a mistura sob pressão reduzida. Ao concentrado adiciona-se tolueno e evapora--se a mistura até à secura. Repete-se este procedimento duas vezes para se obter o composto em epígrafe (4,óg) sob a forína de um pó incolor. RMN (DgO) é : 1,2 (3H, d, J=6,5Hz), 2,7-4,3 (7H, m) Exemplo de Referência 15
Preparação do cloridrato de 2-clorometilmorfolina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual representa um átomo de cloro):
Em 10 ml de ácido clorídrico 3N/etanol dissolve--se 1,5g de N-benzil-2-clorometilmorfolina, preparada do - 59 - modo descrito em Synthetic Communication, 10 (1) (1960) 59-73, e à solução adicionam-se 330 mg de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob uma pressão de hidrogénio de 6 kg/cmz , à temperatura ambiente. Terminada a absorção de hidrogénio gasoso separa-se por filtração o paládio sobre carvão e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionam-se 2 ml de éter e 0,5 ml de etanol. Separam-se por filtração os cristais precipitados e secam-se sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (1,4g). RMN (D20) cf: 2,9-3,1 (4H, m), 3,5-4,0 (5H, m)
Exemplo de Referência 16
Preparação do cloridrato de 2-nidroximetilmorfolina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual R^ representa um grupo hidroxi ):
Pelo procedimento descrito no Exemplo de Referência 15 submete-se a hidrogenólise em etanol contendo ácido clorídrico 1 ,3g de N-benzil-2-hidroximetilmorfolina, preparada do modo descrito em Synthetic Communication, 10 (1 ) (1980) 59-73, para se obter 1,3g do cloridrato de 2-hidroximetilmor-folina. RMN (D20) é : 3,0-3,2 (4H, m), 3,5-4,0 (5H, m)
Exemplo de Referência 17
Preparação do cloridrato de 2-metoximetilmorfolina (cloridrato do composto de fórmula geral IX na qual R^ representa um grupo metoxi):
Prepara-se o cloridrato de 2-metoximetilmorfolina pelos seguintes dois passos: (1) 4-benzil-2-metoximetilmorfolina: A uma solução de metóxido de sódio preparada a partir de 0,58g de sódio e de 28 ml de metanol anidro adicio-nam-se 2,9g de N-benzil-2~clorometilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 15) e 2,8g de iodeto de sódio e submete-se - 60 - a mistura a refluxo durante 24 horas, depois do que se agita num recipiente de pressão a uma temperatura compreendida entre 165° e 170°C durante 23 horas. Elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo adiciona- -se clorofórmio e separam-se por filtração as substâncias insolúveis. Evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol a 100:1 para se obter o composto em epígrafe (1,05g). RMN (CDClj) <f : 2,0 (1H, t, J=11Hz), 2,2 (1H, dt, J=3Hz, J=11 Hz) , 2,6-2,8 (2H, m) , 3,4 (3H, s), 3,3-3,5 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, m) (2) Cloridrato de 2-metoximetilmorfolina (composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo metoxi):
Submete-se a N-benzil-2-metoximetiimorfolina a hidrogenólise em etanol contendo ácido clorídrico no modo descrito no Exemplo de Referência 15 para se obter o cloridrato de 2-metoxirnetilmorfolina. RMN (D20) cf : 3,0-3,3 (2H, m), 3,3-3,4 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,5-3,7 (2H, m) , 3,8-4,2 (3H, m)
Exemplo de Referência 18
Preparação de diacetato de 2-hidroximetil-1-metil-piperazina (diacetato do composto de fórmula geral X · na qual R2 representa um grupo hidroxi e R^ representa um grupo metilo)
Prepara-se o diacetato de 2-hidroximetil-1 -metil-piperazina pelos seguintes quatro passos: (1) 1 -benzilpiperazina-3-carboxilato de etilo [ composto (XV) ]: A uma suspensão de 35,Og de diacetato de piperazina -2-carboxilato de etilo em 400 ml de cloreto de metileno - 61 - 61
adicionam-se, gota a gota, uma solução de 60 ml de 1,8-diaza-ciclo [5.4.O ] -7-undeceno em 50 ml de cloreto de metileno e uma solução de 15,0 ml de brometo de benzilo em 50 ml de cloreto de metileno, com agitação, arrefecendo com gelo e, em seguida, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Lava-se a mistura reaccional duas vezes com água (150 ml). Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Purifica-se o resíduo por cromatogra-fia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 para se obter o composto em epígrafe (I8,6g).
Espectro de massa (m/e): 248 (M+) RMN (CDC1 3) 6: 1,2 (3H, t, J=7Hz), 2,1 (1H, s), 2.2- 2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,5-2,6 (1H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 3,5 (1H, d, J=13Hz), 3,6 (1H, d, J=13Hz), 3,6 (1H, dd, J=3Hz, J=8Hz), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 7.2- 7,3 (5H, m) (2) 4-benzil-1-metilpiperazina-2-carboxilato de etilo (composto de fórmula geral XVI na qual representa um grupo metilo):
A 4,25g de 4-benzilpiperazina-3-carboxilato de etilo adicionam-se 2,1 ml de formalina e 0,97 ml de ácido fórmico, com agitação à temperatura ambiente, e agita-se ainda a mistura durante mais 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 95° e 100°C. Dilui-se a mistura reaccional com água e ajusta-se o pH para 11 mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e, em seguida, ex trai-se com 200 ml de clorofórmio. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e destila--se sob pressão reduzida para remover o dissolvente obtendo--se 4,45g do composto em epígrafe. ι| 62
Espectro de massa (m/e): 262 (M+) RMN (CDC13) cT : 1,2 (3H, t, J-7Hz), 2,3 (3H, s), 2,3-2,5 (3H, m), 2,6-2,7 (1H, m) , 2,8-2,9 (1H, m) , 2,9-3,0 (1H, m) , 3,0 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 3,5 (1H, d, J=13Hz), 3,6 (1H, d, J=13Hz), 4,2 (2H, q, J=7Hz), 7,2-7,3 (5H, ra) (3) 4-benzil-2-hidroximetil-1-metilpiperazina (composto de fórmula geral XIV-1 na qual R^representa um grupo metilo): A uma suspensão de 0,98g de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4,54g de 4-benzil-1-metilpiperazina--2-carboxilato de etilo em 10 ml de tetra-hidrofurano, com agitação à temperatura ambiente e, em seguida, agita-se ainda a mistura durante mais 50 minutos. A mistura reaccional adiciona-se gelo com agitação e sob arrefecimento com gelo para decompor o hidreto de alumínio e lítio. Separam-se por filtração as substâncias insolúveis precipitadas. Evapora-se o filtrado até à secura. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila--se sob pressão reduzida para remover o dissolvente, obtendo--se 2,95g do composto em epígrafe. RMN (CDC13 + D 20) 6 : 2,2- -2,4 (2H, m) , 2,3 (3H, s), 2,4-2,5 (1 H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 2,8- -2,9 (1 H, m), 2,5-3,2 (1H, Pargo) , 3,4 (1H, dd, J: = 2Hz, J=1' 1Hz) , 3,5 (2H, s), 3,9 (1H, dd, J=4Hz, J=11Hz), 7,2-7,3 (5H, m) (4) Diacetato de 2-hidroxirnetil-1 -metilpiperazina (dia-cetato do composto de fórmula geral X na qual 1?2 representa um grupo hidroxi e R^ representa um grupo metilo): A uma solução de 0,90g de 4-benzil-2-hidroximetil-1-metilpiperazina em 10 ml de ácido acético adicionam-se 180 mg de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio gasoso (5 kg/cm2 ) à temperatura ambiente durante 23 horas. Separa-se por filtração o paládio sobre carvão e evapora-se o filtrado até à secura. Ao resíduo adicionam-se 20 ml de etanol e evapora-se a mistura até à secura. Dissolve-se novamente o resíduo em etanol e desti- - 63 la-se o dissolvente soo pressão reduzida. Repete-se este procedimento quatro vezes para se obter o composto em epígrafe (0,92g). RMN (CDC13 ) cf : 2,0 Í6H, s), 2,5 (3H, s), 2,3-4,0 (10H, m), 8,2 (3H, s)
Exemplo de Referência 19
Preparação de dicloridrato de 2-metoximetil-1--metilpiperazina (dicloridrato do composto de fórmula geral X na qual R2 representa um grupo metoxi e representa um grupo metilo):
Prepara-se o dicloridrato de 2-metoximetil-1--metilpiperazina pelos seguintes três passos: (1) 4-benzil-2-clorometil-1 -metilpiperazina (composto de fórmula geral XIV-2 na qual representa um grupo metilo e X1 representa um átomo de cloro):
Dissolvem-se 2g de 4-benzil-2-hidroximetil-1--metilpiperazina Ccf. Exemplo de Referência 18-(3)^ em 35 ml de tetracloreto de carbono e adiciona-se à solução, gota a gota, 1,33 ml de cloreto de tionilo diluído em 5 ml de tetracloreto de carbono e agita-se a mistura à temperatura de 70°C durante 1 hora. Deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e ajusta-se o seu pH para 9 mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N e, em seguida, extrai-se com clorofórmio.
Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel - de sílica utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 para se obter o composto em epígrafe (1,13g).
Espectro de massa (m/e): 238 (M+) RMN (CDCl ) cf : 2,3-2,5 (5H, m) , 2,4 (3H, s), 2,6-2,7 (1H, m), 2,7-2,9 (2H, m) , 3,5-3,6 (3H, m) , 3,6 (1H, dd, J=6Hz, J=12Hz), 7,2-7,4 (5H, m) - 64 - (2) 4-benzil-2-metoximetil-1 -metilpiperazina (composto de fórmula geral XIV-3 na qual representa um grupo metilo): A uma solução de metóxido de sódio em metanol preparada a partir de 0,24g de sódio e 50 ml de metanol anidro, adicionam-se 1,2g de 4-benzil-2-çlorometil-1 -metilpiperazina e 0,9g de iodeto de sódio e agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 60° e 65°C durante 16 horas. Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo obtido em acetona e separam-se por filtração os produtos insolúveis. Evapora-se o filtrado até à secura e purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 para se obter o composto em epígrafe (1,0g).
Espectro de massa (m/e): 234 (M+) RMN (CDC13 ) 6\ 2,1-2,4 (4H, m), 2,3 (3H, s) 2,7-2,9 (3H, m), 3,3 (3H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,5 (TH, d, J=13Hz), 3,51 (1H, d, J=13Hz), 7,2-7,4 (5H, m) (3) Dicloridrato de 2-metoximetil-1-metilpiperazina (dicloridrato do composto de fórmula geral X na qual representa um grupo metoxi e R ^ representa um grupo metilo): A uma solução de 0,95g de 4-benzil-2-metoximetil--1-metilpiperazina em 15 ml de ácido acético adiciona- -se 0,29g de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio gasoso (pressão máxima de hidrogé nio: 5 kg/cm2 ) durante 17 horas. Separa-se por filtração o paládio sobre carvão e adiciona-se ao filtrado 6 ml de ácido clorídrico 2N e evapora-se a mistura até à secura sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionam-se 20 ml de etanol e evapora-se a mistura até à secura sob pressão reduzida. Repete-se este procedimento cinco vezes para se obter o composto em epígrafe (1,01g). - 65 - RMN (D20) J: 3,0 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,4-3,7 (4H, m), 3,7-3,9 (4H, m) ; 4,0 (1H, dd, J=3Hz, J=12Hz)
Exemplo de Referência 20
Preparação do aicloridrato de 2-fluorometil-1--metilpiperazina (dicloridrato do composto de fórmula geral X na qual R2 representa um átomo de flúor e representa um grupo metilo):
Prepara-se o dicloridrato 2-fluorometil-1-metilpiperazina pelos seguintes dois passos: (1) 4-benzil-2-fluorometil-1 -metilpiperazina (composto de fórmula geral XIV-4 na qual representa um grupo metilo e X2 representa um átomo de flúor):
Agita-se à temperatura de 135°C durante 2 horas e 25 minutos uma mistura de 2,14g de 4-benzil-2-clorometil--1-metil-piperazina [ cf. Exemplo de Referência 19-(1)1 , 2,10g de bifluoreto de potássio e 20 ml de etilenoglicol. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e ajusta-se o seu pH para 9 mediante adição de água e de solução aquosa saturada de carbonato de sódio e, em seguida, extrai-se com 300 ml de acetato de etilo. Lava--se a fase orgânica com água, junta-se-lhe ácido clorídrico diluído e extrai-se a mistura com 150 ml de água. Lava--se a fase aquosa com acetato de etilo e ajusta-se o seu pH para 9 mediante adição de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e, em seguida, extrai-se com 300 ml de acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e solução salina saturada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se até à secura sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente, primeiro, clorofórmio e, em seguida, uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 para se obter o composto em epígrafe (0,19g). RMN (CDC13 ) é\ 2,1 (1H, t, J=10Hz), 2,4 (3H, d, J=1Hz), 2,2-2,6 (3H, m), 3,5 (2H, s), 4,4 (1H, ddd, J=4Hz, 10Hz, 48Hz), 4,5 (1H, ddd, J=4Kz, 10Hz, 48Hz), 7,2-7,4 (5H, m) - 66 (2) Dicloridrato de 2-fluorometil-1-metilpiperazina (dicloridrato do composto de fórmula geral X na qual representa um átomo de flúor e representa um grupo metiio): A uma solução de 0,2g de 4-benzil-2-fluorometil--1-metilpiperazina em 15 ml de ácido acético adiciona--se 0,13g de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio gasoso (pressão máxima do hidrogénio: 5 kg/cm2 ) durante 2 horas. Filtra-se a mistura reaccional, junta-se ao filtrado 1,5 ml de ácido clorídrico 2N e evapopra-se a mistura até à secura sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionam-se 10 ml de etanol e, em seguida, evapora-se a mistura até à secura. Repete-se este procedimento cinco vezes para se obter o composto em epígrafe (0,17g) sob a forma de um xarope.
Exemplo de Referência 21
Preparação de (6R)-1,8-diaza-4-oxabicicloC4.4.0 Ide-cano [ composto (XI)]:
Prepara-se o (6R)-1 »8-diaza-4-oxabiciclo[ 4.4.0]deca no pelos seguintes sete passos: (1 ) N-tert-butiloxicarbonil-L-serina-benzilamidat coinpO£ to (XVIII)] :
Dissolvem-se 49,3g de N-tert-butiloxicarbonil--L-serina em 400 ml de diclorometano e juntam-se à solução 30,6g de benzilamina e 50,2g de cloridrato de 1-etil-3--(3-dimetilaminopril)-carbodiimida com agitação e arrefecimento com gelo e continua-se a agitar a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Lava-se a mistura reaccional com água, ácido clorídrico 0,5N, água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, pela ordem indicada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Recristali-za-se o produto sólido obtido em uma mistura de nexano/acetato de etilo para se obter o composto em epígrafe (40,9g). 67 P.F.: 101° rmn (cdci3; 5,8 (1 H, d, J=6,5Hz ) , 1 03°C 6 · 1,4 (9H, s), 3,5-4,5 7,0-7,4 (1H, m), 7,2 (5H, s) (6H, m) , (2) N-tert-butiloxicarbonil-Q-carboximetil-L-serina-ben-zilamida [composto (XIX)]:
Dissolvem-se 5,6g de N-tert-butiloxicarbonil--L-serina-benzilamida em tetra-hidrofurano e adicionam--se à solução 2,9g de ácido bromoacético e 4,7g de tert- -butóxido de potássio, arrefecendo com gelo, e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 72 horas. Elimina--se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e adiciona-se ao resíduo 50 ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 1% e lava-se a mistura com 50 ml de clorofórmio, três vezes. Ajusta-se o pH da fase aquosa para 3,5 mediante adição de ácido clorídrico 1N e extrai-se com 150 ml de clorofórmio. Lava-se a camada de clorofórmio com uma solução salina aquosa saturada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Lava-se o sólido resultante com éter para se obter o composto em epígrafe (5,7g). RMN (CDC13 ) <$ : 1,4 (9H, s), 3,4-4,6 (7H, m) , 6,3 (1H, m), 7,2 (5H, s), 7,5 (1H, m), 10,6 (1H, s) (3) N-tert-butiloxicarbonil-O-metoxicarbonilmetil-L-seri-na-benzilamida (composto de fórmula geral XX na qual R3 representa um grupo metilo):
Dissolvem-se 40,5g de N-tert-butiloxicarbonil--O-carboximetil-L-serina-benzilamida e 19,6g de iodeto de metilo em 200 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e adicionam--se à solução 9,5g de carbonato de potássio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Elimina--se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e ao resíduo adicionam-se 200 ml de água e extrai-se a mistura com 600 ml de clorofórmio. Lava-se a camada de - 68 - clorofórmio com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa salina saturada, pela ordem indicada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (40g) sob a forma de um óleo. RMN (CDC13 ) á : 1,4 (9H, s), 3,7 (3H, s), 3,6-4,5 (5H, m), 4,1 (2H, s), 5,7 (1H, d, J=6,5Hz), 7,1 (1H, m), 7,3 (5H, s) (4) (S)-N-benzil-5-oxo-3-morfolina-carboxamída [composto (XXI)] :
Dissolvem-se 47g de N-tert-butiloxicarbonil-Q--metoxi-carbonilmetil-L-serina-benzilamida em 100 ml de uma solução de ácido clorídrico 4N/dioxano e agita-se a mistura com arrefecimento com gelo durante 1 hora. Em seguida, elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionam-se 50 ml de metanol e elimina-se novamente o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 200 ml de metanol e adicionam-se à solução 15,4g de carbonato de potássio e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Terminada a reacção, separam-se por filtração os produtos insolúveis e elimina-se o dissolvente por filtração sob pressão reduzida. Adicionam-se 50 ml de água ao resíduo e extrai-se a mistura com 600 ml de clorofórmio. Seca--se a camada de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em etanol para se obter o composto em epígrafe (1Ôg).
P.F.: 130°- 133°C RMN (CDC13 ) ó : 3,8 (1H, dd, J=4Hz, J=12Hz), 3,9-4,0 (3H, m), 4,2 (1H, m), 4,4 (2H, d, J=3Hz), 7,2-7,3 (5H, m)
Análise elementar para Ο^Η^Ν^Ο^:
Cale. (%): C,61,53; 0,6,02; N.11,96
Determinado (%): C,61,37; H,5,93; N.11,96 - 69 - (5) (R)-N-benzil-N-(3-morfolinilmetil)-amina Lcomposto (XXII)]:
J A uma suspensão de 3,0g de (S)-N-benzil-5-oxo--3-morfolina-carboxamida em 30 ml de tolueno adicionam--se, gota a gota, 20g de nidreto de bis(2-metoxietoxi)--alumínio e sódio com arrefecimento com gelo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional adiciona-se água enquanto se mantém a temperatura inferior a 20°C e separam-se por precipitação as substâncias insolúveis precipitadas. Separa-se a camada de tolueno filtrada, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente, obtendo--se o composto em epígrafe (2,0g) sob a forma de um óleo. RMN (CDC13) 6: 2,4-3,9. (9H, m), 3,8 (2H, s) 7,2 (5H, s) (6) (6R)-N-benzil-1,8-diaza-4-oxabiciclo [ 4.4.0 ] decano [composto (XXIII)] :
Dissolve-se 1,0g de (R)-N-benzil-N-(3-morfolinilmetil )-amina em 10 ml de N.N-dimetilformamida e adicionam-se à solução 0,67g de carbonato de potássio e 1 ,0g de 1,2-dibromoetano e agita-se a mistura à temperatura de 50°C durante 16 horas. Elimina-se a N.N-dimetilformamida por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se 10 ml de água ao resíduo e ajusta-se o pH da mistura para 2,0 com ácido clorídrico 3N. Lava-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo, ajusta-se o seu pH para 8,0 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, extrai-se com 50 ml de acetato de etilo. Seca-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e destila--se sob pressão reduzida para remover o dissolvente, obtendo-se 0,7g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo. RMN (CDC13 ) é: 2,1-3,8 (13H, m) , 3,5 (2H, s), 7,3 (5H, s) - 70 - (7) (6R) —1,8-diaza-4-oxabiciclo[ 4.4.0 ] decano [ composto (XI)] :
Dissolve-se 0,7g de (6R)-N-benzil-1 ,6-diaza-4--oxabiciclo[ 4.4.0 ]decano em etanol e junta-se à solução 80mg de paládio sobre carvão a 10% e submete-se a mistura a hidrogenólise (pressão máxima de hidrogénio: õ kg/cm2 ). Terminada a absorção do hidrogénio gasoso, separa-se por filtração o catalisador e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,4g) sob a forma de um óleo. RMN (CDC13) 6 : 2,3-3,8 (13H, m)
Exemplo de Referência 22
Preparação de 2-etoximetilmorfolina (composto de fórmula geral IX na qual representa um grupo ecoxi):
Prepara-se a 2-etoximetilmorfolina pelos seguintes dois passos: (1 ) 4-benzil-2-etoximetilmorfolina:
Adicionam-se 3g de cloridrato de 4-benzil-2-(p--tolueno-sulfoniloximetil)-morfolina £ cf. Exemplo de Referência 11-(1)] e 2g de etóxido de sódio a 150 ml de etanol e agita-se a mistura à temperatura de 70° C durante 24 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adiciona-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se a mistura com acetato de etilo. Lava-se o extracto com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando como eluente uma msitura de clorofórmio/metanol a 40:1 e, em seguida, submete-se a destilação bolbo-a-bolbo (à temperatura de 162°C, 0,4 mmHg) para se obter o composto em epígrafe (0,9g) sob a forma de um líquido incolor. - 71 RMN (CDCi3 ) 6 : 1,2 (3H, t, J=7Hz), 1,9 (1H, dd, dd, J=11 Hz, J=10,5Hz), 2,2 (1H, td, J=11Hz, J=3Hz), 2,6-2,7 (1H, m), 2,8 (1H, àt, J=11Hz, J=2Hz), 3,3-3,5 (6H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,2-7,4 (5H, ia) (2) 2-etoximetilmorfolina: A 30 ml de etanol adicionam-se 1 ,6g de 4-benzil--2-etoximetilmorfolina e 200 mg de paládio sobre carvão a 10% e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 5 kg/cm2 durante 24 horas. Separa-se o paládio sobre carvão por filtração e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe (0,7g) sob a forma de um líquido incolor. RMN (CDC13 ) á : 1,2 (3H, t, J=7Hz), 3,0-3,2 (2H, m), 3,4-3,6 (6H, m), 4,0-4,2 (3H, m), 8,2 (1H, br)
Exemplo de Referência 23
Preparação de cloridrato de 2-benzoiloximetil- morfolina:
Prepara-se o cloridrato de 2-benzoiloximetilmorfo-lina pelos seguintes dois passos: (1 ) Cloridrato de 4-benzil-2-benzoiloximetilmorfolina:
Em 1,5 litros de clorofórmio dissolvem-se 200g de 4-benzil-2-hidroximetilmorfolina [preparada pelo método descrito em Synthetic Communication, 10 (1 980) 59-73] e 122g de trietilamina e adicionam-se à solução, gota a gota, 135g de cloreto de benzoílo, com agitação e arrefecimento' com gelo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, adiciona-se água à mistura. Separa-se a camada de clorofórmio, lava-se com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa salina saturada, pela ordem indicada, seca--se sobre sulfato de magnésio anidro e destila-se sob pressão reduzida para remover o dissolvente. Dissolve- - 72 - -se o resíduo em 150 ml de acetato de etilo e, em seguida, adicionam-se à solução 250 ml de ácido clorídrico 4N/acetato de etilo com agitação e arrefecimento com gelo, e separam--se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com acetato de etilo e acetona, pela ordem indicada, obtendo-se o composto em epígrafe (240g) sob a forma de cristais incolores.
P.F.: 168°C RMN (DMS0-d6 ) <f : 3,0-3,3 (3H, m) , 3,4-3,5 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 4,3-4,5 (5H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,6-7,7 (3H, m), 8,0 (2H, m), 11,9 (1H, bs) Ί
Análise elementar para gH^NO^eHCl·^1^0·
Cale. (%): C,63,95; H,6,50; N,3,93
Determinado (%): C,63,95; H,6,76; N,4,00 (2) Cloridrato de 2-benzoiloximetilmorfolina: A uma mistura de 600 ml de etanol e de 200 ml de água adicionam-se 40g de paládio sobre carvão a 10% e 202g de cloridrato de 4-benzil-2-benzoiloximetilmorfolina e agita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 10 kg/cm2, à temperatura de 40°C durante 5 horas. Separa--se o paládio sobre carvão por filtração e destila-se o dissolvente sob pressão reduzida. Adiciona-se etanol ao resíduo e destila-se sob pressão reduzida. Repete-se este procedimento três vezes. Lavam-se os cristais obtidos com éter e recristaliza-se em clorofórmio/etano para se obter o composto em epígrafe (91g) sob a forma de cristais incolores.
P.F.: 196°C RMN (DMSO-dg) é: 2,9-3,1 (2H, m) , 3,1-3,2 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,8 (1H, td, J=12Hz, J=2Hz), 4,0 (1H, dd, J=12,5Hz, J=3Hz), 4,1-4,2 (1H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7 (1H, m), 8,0 (2H, m), 9,7 (2H, br) 73 -
Análise elementar para 2Hi ^NO^*HC1·4^2°: Cale. (%): C, 54,97 ; H,6,34; N.5,34 Determinado (%): 0,54,39; H,6,31; N,5,30
Exemplo de Referência 24 - 74 -
Análise eleraentar para gh^NO^HCI:
Cale. (Já): C,65,61; H,6,37; N,4,03 Determinado (%): C,65,54; H,6,31; N,3,97 + 22,7° (c = 1,0, CH3OH) (2) Cloridrato de (2S)-2-benzoiloximetilmorfolina:
Dissolvem-se 4,0g de cloridrato de (2S)-4-benzil--2-benzoiloximetilmorfolina em 32 ml de metanol e adiciona--se à solução 0,6g de paládio sobre carvão a 10% e agita--se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 5 kg/cm2, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Separa--se por filtração o paládio sobre carvão e elimina-se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida. Recrista-liza-se o resíduo em clorofórmio/etanol para se obter o composto em epígrafe (1,25g).
P.F.: 170o- 171 °C RMN (D2 0) Á : 3,2-3,3 (2H, m), 3,4 (1H, m), 3.5- 3,6 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,2-4,3 (2H, m), 4,4 (1H, dd, J=5Hz, J=12Hz), 4,6 (1H, dd, J=3Hz, J=12Hz), 7.5- 7,6 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,0-8,1 (2H, m)
Análise elementar para CL RN0„*HC1: 12 15 3
Cale. (%): C,55,93; H,6,26; N.5,43 Determinado (%): 0,55,94; H,6,12; N,5,39
Exemplo de Referência 25
Preparação de cloridrato de (2R)-2-benzoiloximetil-morfolina:
Prepara-se o cloridrato de (2R)-2-benzoiloximetil-morfolina pelos seguintes dois passos. (D Cloridrato de (2R)-4-benzil-2-benzoiloximetilmor-folina;
Prepara-se o composto em epígrafe do mesmo modo descrito no Exemplo de Referência 24-(1 ) com a diferença de se utilizar o sal do ácido (2R)-4-benzil-2-(p-tolueno--sulfoniloximetil)-morfolina*N-(p-tolueno-sulfonil)-D-glutâmi - 75 - co f cf. Exemplo de Referência 12-(1) ] em vez do sal do ácido (2S)-4-benzil-2-(p-tolueno-sulfoniloximetil)-morfoli-na#N-(p-tolueno-sulfonil)-L-glutâmico.
P.F. : 214°- 21 5°C RMN (DMSO-dg ) 6 : 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 4,0 (2H, d, J=7Hz), 4,3-4,5 (5H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7 (3H, m), 8,0 (2H, m), 12,1 (1H, bs)
Análise elementar para Ο^Η^ηΝΟ^^ΗΟΙ:
Cale. (%): C,65,61; H,6,37; N,4,03 Determinado {%): C,65,49; H,6,39; N,3,96 - 23,2° (c = 1,0, CH30H) (2) Cloridrato de (2R)-2-benzoiloximetilmorfolina: Prepara-se o composto em epígrafe do mesmo modo descrito no Exemplo de Referência 24-(2) com a diferença de se utilizar o cloridrato de (2R)-4-benzil-2-benzoiloxi-metilmorfolina em vez do cloridrato de (2S)-4-benzil-2--benzoiloximetilmorfolina.
P.F.: 170o- 171°C RMN (DMSO-d g ) 8: 2,9-3,1 (2H, m) , 3,1-3,2 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 4,0 (1H, m) , 4,1-4,2 (1H, m), 4,3-4,4 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7 (1H, m), 8,0 (2H, m), 9,8 (2H, s pargo)
Análise elementar para 2Η^ ^NO^HCl:
Cale. (%): C,55,93; H,6,26; M,5,43 Determinado (%): C,55, 88; H,6,18; N,5,41
Exemplo 1
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-( 2-metilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a ]quinoli-na-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-metilmorfolino):
Adiciona-se 0,75g de diacetoxi-[ 9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina- 76 - -4-carboxi]-borano (cf. Exemplo de Referência 25 a seguir) a uma mistura de 30 ml de dimetilsulfóxido, 0,4g de clori-drato de 2-metilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 14) e 0,8g ae trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 80° C durante 15 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e lava-se o resíduo com éter isopropílico e acetonitrilo, pela ordem indicada, e adicionam-se 50 ml de acetona, 10 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Lava-se o sólido obtido com água e etanol, pela ordem indicada, e recristali-za-se em uma mistura de acetonitrilo/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,42g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 256°C RMN (DMSO-d 6 ) é : 1 ,1 (3H, d, J=6Hz), 2,8 (3H, s), 2, 9-3,0 (1H, m), 3,2-3 ,5 (3H, m), 3,7- -3,8 (2H, m), 3,8· -3,9 (1H, m), 4,5 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=12,5Hz), 15,8 (1H, s) IV (KBr) h , cm-1: 1691, 1614, 1463
v liidX
Análise elementar para gN^ O^SF:
Cale. (%): C,56,57 ; H,4,50; N,10,42 Determinado (%): C,56,48; H,4,64; N,1Q,33
Exemplo 2
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui nolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-hidroximetilmorfolino):
Adicionam-se 2g de diacetoxi- [9,1 -(metilimino)--metano-7,8-aifluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-•-4-carboxi]-borano (cf. Exemplo 25 a seguir) a uma mistura de 20 ml de dimetilsulfóxido, 1 , 5g de cloridrato de 2--hidroximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 16) e 3,6g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 60° C durante 15 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e ao resíduo adicionam- - 77 -se 5 ml de acetona, 5 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura de 60°C durante 1 hora. Lava-se o produto sólido obtido com água e etanol, pela ordem indicada, e recristaliza-se em uma mistura de clorofórmio/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,8g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 257°C RMN (DMSO-dg) 6: 2,8 (3H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,2--3,8 (7H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,5 (2H, s), 4,8 (1H, t, J=5,5Hz), 7,6 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=12,5Hz), 15,8 (1H, s) IV (KBr)j" , cra-1 : 1696, 1614, 1472, 1452, 1404
JlldA
Análise elementar para C1gN^O^SF:
Cale. (%): C,54,41; H.4,33; N.10,02 Determinado (%): C,54,22; H,4,30; N,9,93
Exemplo 3
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ]quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-fluorometilmorfolino):
Adicionam-se 3g de diacetoxi- C9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5h-tiazolo [3,2-a] quinolina--4-carboxi] -borano (cf. Exemplo 25 a seguir) a uma mistura de 60 ml de dimetilsulfóxido, 3g de clorídrato de 2-fluoro-metilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 13) e 4,8g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 70° C durante 6 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 9 ml de acetona, 9 ml de ácido clorídrico concentrado e 15 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura de 50° C durante 6 horas. Lava-se o sólido obtido com água e recristaliza-se em uma mistura de acetonitrilo/etanol para se obter o composto em epígrafe (1,3g). - 78 -
P.F.: decompõe-se a cerca de 245°C RMN (DMSO-dg ) ó : 2,8 (3H, s), 3,1-3,3 (2H, m) , 3,4-3,5 (2H, m), 3,7-4,0 (3H, rn) , 4,5 (2H, s), 4,5 Í2H, dd, J=4Hz, J=47Hz), 7,ô (1H, s), 7,6 (1H, d, J=12,5Hz) , 15,8 (1H, s) IV (KBr) ^máxcnr1 : 1694, 1614, 1468 Análise elementar para gH^N^O^SFg:
Cale. (%): C,54,15; H,4,06; N.9,97 Determinado {%); C,54,06; H,4,07; N,9,98
Exemplo 4
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-clorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]qui-nolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-clorometilmorfolino):
Adiciona-se 1g de diacetoxi-E 9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina--4-carboxi] -borano (cf. Exemplo 25 a seguir) a uma mistura de 50 ml de dimetilsulfóxido, 1,2g de cloridrato de 2--clorometilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 15) e 1 ,6g ae trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 70° C durante .6 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 5 ml de acetona, 3 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura de 50° C durante 1 hora. Lava-se o sólido obtido com água e etanol, pela ordem indicada, e recristaliza-se em uma mistura de clorofórmio/metanol para se obter o composio em epígrafe (0,1g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 250°C RMN (DMSO-d 6 ) é : 2,8 (3H, c ^ S ; , 3,1- -3,3 (2H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,5-3,6 (1 H, m), 3,7- -3,9 (4H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 4,5 (2H, S), 7,6 (1H, s) , 7,6 (1H, d, J=12,5Hz), 15,8 (1H, s) IV (KBr) < , cnT1 : 1694, 1614, 1488
v JilclX
Análise elementar para C Η N 0 SFC1: - 79 -
Cale. (%): C,52,12; H.3,91; N,9,60 Determinado {%): C,52,23; H,4,02; N,9,59
Exemplo 5
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7--fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ] quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-metoximetilmorfolino): Adiciona-se 0,9g de aiacetoxi- [ 9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina--4-carboxi] -borano (cf. Exemplo 25 a seguir) a uma mistura de 20 ml de dimetilsulf óxido, 0,8g de cloridrato de 2- -metoximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 17) e 5,1g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 60° C durante 22 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 15 ml de acetona, 5 ml de ácido clorídrico concentrado e 40 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Lava-se o sólido obtido com água e acetona, pela ordem indicada, e recristaliza-se em aceto-nitrilo para se obter o composto em epígrafe (0,54g). P.F.: decompõe-se a cerca de 224°C RMN (CDC13) 'é : 2,9 (3H, s), 3,3 (1H, ddd, J=2,5Hz, J=10,5Hz, J=12,5Hz), 3,4 (3H, s), 3,4-3,6 (5H, m) 3,8-4,0 (2H, m), 4,0 (1H, dt, J=2Hz, J=11Hz), 4,4 (2H, s), 7,0 (1H, s), 7,6 (1H, d, J=12,5Hz), 15,4 (1H, bs) IV (KBr)vím£xcm~1 : 1696, 1616, 1490
Análise elementar para C20H20N3°5Sír* 4H20:
Cale. {%): C,'54,85; H,4,72; N,9,59 Determinado (%); C,54,90; H,4,73; N,9,59
Exemplo 6
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-~fluoro-8-(2-metilmorfolino)-5~oxo-5H-tiazoloC 3,2-a 3 quinoli-na-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-metilmorfolino): 80 -
Prepara-se este composto pelos seguintes dois passos. (1 ) Difluoro- [9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(2-metilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina--4-carboxi]-borano: A uma mistura de 0,75g de difluoro-[9,1-(metilimi-no)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina--4-carboxi ]-borano (cf. Exemplo 27 a seguir), 0,42g de cloridrato de 2-metilrnorfolina (cf. Exemplo de Referência 14) e 50 ml de dimetilsulfóxido adiciona-se 1,0g de trieti-lamina e agita-se a mistura à temperatura de 80° C durante 20 horas. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 10 ml de acetonitrilo e 20 ml de éter isopropílico e separam-se os produtos insolúveis por filtração e lavam-se com éter isopropílico, água e acetonitrilo, por esta ordem, para se obter o composto em epígrafe (0,8g).
P.F.: superior a 280°C RMN (DMSO-dg) é : 1,1 (3H, d, J=6Hz), 2,8 (3H, s), 2,9-3,1 (1H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m) , 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,6 (2H, s), 7,9 (1H, d, J=12,5Hz), 8,0 (1 H, s) IV (KBr)/, cm“1: 1687, 1513, 1483, 1441 Análise elementar para ^N^O^SF^Be^H^O:
Cale. (°/o): C ,49,58; H,3,94; N,9,13 Determinado {%): C,49,62; H,3;98; N,9,02 (2) Ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-metil-morfolino)-5-oxo-5H-tiazolo ( 3,2-a 3 quinolina-4-carboxilico: A uma solução de 0,18g de hidróxido de sódio em 3 ml de água adicionam-se 0,45g de difluoro-[9,1 -(rnetili-mino)-metano-7-fluoro-8-(2-metilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazclo [3,2-a] quinolina-4-carboxi] -borano e 15 ml de etanol e submete-se a mistura a refluxo durante 30 minutos. Depois de deixar arrefecer adicionam-se 1 ml de ácido acético e 50 ml de água à mistura e separam-se por filtração os - 81 cristais precipitados e lavam-se com água e etanol, pela ordem indicada, e recristalizam-se em uma mistura de aceto-nitrilo/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,28g). 0 composto obtido tem propriedades físicas idênticas às do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-metilmorfoli-no)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ] quinolina-4-carboxílico obtido no Exemplo 1 .
Exemplo 7
Preparação do ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7--fluoro-8- [ (6R) -1 ,8-diaza-4-oxabiciclo [4.4.0 ]deca-8-iÍl-5-oxo--5H-tiazolo [ 3,2-a ] quinolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo (6R)—1,8— -diaza-4-oxabiciclo[4.4.0]deca-8-ilo):
Adiciona-se 0,8g de diacetoxi-[ 9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-aJ quinolina--4-carboxiJ -borano (cf. Exemplo 25 a seguir) a uma mistura de 10 ml de dimetilsulfoxido, 0,33g de (6R)-1,8-diaza- -4-oxabiciclo [ 4.4.0 1 decano (cf. Exemplo de Referência 21) e 1 ,5g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 60° C durante 5 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 5 ml de acetona, 3 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água. Agita-se a mistura à temperatura de 50° C durante 1 hora. Concentra-se a mistura reaçcional até metade do volume inicial e juntam-se-lhe 10 ml de água e separam-se por filtração as substâncias insolúveis. Lava-se o filtrado com clorofórmio e ajusta-se o seu pH para 7,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraem-se os cristais precipitados com uma mistura de clorofórmio/metanol a 30:1 (v/v). Seca-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se. Recristaliza--se o resíduo em uma mistura de clorofórmio/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,11g). P.F.: superior a 300°C RMN (DMSO-Dg) é : 2,2-2,5 (4H, m), 2,7-3,0 (3H, m), 2,8 (3H, s), 3,1- 3,4 (2H, m), 3,5-3,8 ( 4H, m), 4,5 (2H, S), 7,6 (1H, s), 7,7 (1H, d, J=12,5Hz ), 15,8 (1 H, s) Análise elementar para C21H21N40 '4SF:
Cale. (*): C,56,75; H.4,76; N.12,60 Determinado (%): C.56,71; H,4,89; N.12,49
Exemplo 8
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(4-oxopiperidino)-5-oxo-5H-tiazoloC 3,2-a3quinoli-na-4-carboxílico (composto de fórmula geral X na qual Z representa um grupo 4-oxopiperidino):
Dissolve-se 0,5g de mono-hidrato de cloridrato de 4-piperidona em 3 ml de dimetilsulfóxido e junta-se à solução 0,5g de diacetoxi- [ 9,1 ~(metilimino)-metano-7,8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxi] -borano (cf. Exemplo 25 a seguir) e 1,6g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 60°C durante 5 horas. Junta-se mais 1 ml de trietilamina e continua a agitar--se a mistura à mesma temperatura durante a noite. Elimina--se o dissolvente por destilação sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 5 ml de acetona, 3 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml de água e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Separa-se por filtração o sólido, lava-se. com água, acetonitrilo e éter, pela ordem indicada, obtendo-se 0,36g do composto em epígrafe. Recristaiiza-se este produto em uma mistura de acetoni-trilo/dimetilsulfóxido para se obter um produto com as seguintes propriedades físicas: - 83 - P.F.: decompõe-se a cerca de 290°C RMN (DMSO-dg ) é : 2,5-2,6 (4H, m), 2,8 (3H, s), 3,6-3,7 (4H, m) , 4,5 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,7 (1K, d, J=12,5Hz), 15,9 (1H, s) IV (KBr) ' / cm-1 : 1696, 1612, 1582, 1462 v JílclX Λ
Análise elementar uara C. nL-L ^No0,,SF· ^Ho0: I 9 1 o 3 4 4 2
Cale. (%): C , 56,22 ; H,4,10; N.10,35 Determinado {%): C,5õ,22; H,4,11; N,10,36
Exemplo 9
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(4-dimetilaminopiperidino)-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a ] quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-dimetilaminopiperidino):
Durante 2 horas agita-se à temperatura de 60° C uma mistura de 0,64g de diacetoxi- [ 9,1 -(metilimino )--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo C 3,2-a ] quinolina-4--carboxi]-borano (cf. Exemplo 25 a seguir), 0,86g de diclo-ridrato de 4-dimetilaminopiperidina [cf. J. Chem Soc., (1957) 3165 ], 10 ml de dimetilsulfóxido e 1 ,4g de trietila-mina. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 8 ml de ácido clorídrico 2N e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Separam-se por filtração os cristais precipitados, lavam-se com ácido clorídrico 2N e acetona e, em seguida, dissolvem-se em 20 ml de água. Ajusta-se o pH da mistura para 9,0 mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Separa-se por filtração o produto precipitado, lava-se com água, seca-se e, em seguida, re-cristaliza-»se em uma mistura de clorofórmio/metanol para se obter o composto em epígrafe (0,24g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 238°C RMN (DMSO-d,- ) o é : 1 ,5-1,6 (2H, m) , 1 ,8- -1 ,9 (2H, m), 2,2 (6H, s ) , 2,2-2,4 (1 H, m) , 2,8 (3H, s) , 3,1- 3,2 (2H, m), 3,6-3, 7 (2H, m) , 4,5 (2H, s), 7,5 (1 H, s) , 7,5 (1 H, d, J=12, 5Hz), 15, 7 (1 H, bs) - 84 - - 84 - 1710, 1614, 1492, 1460 IV (KBr),/ , cm vmax 21h23N4°3SF:
Análise elementar para C Cale. (%): C , 58,59; H,5,39; N.13,01 Determinado (%): C,58,44; π,5,40; 11,13,13
Exemplo 10
Preparação de cloridrato do ácido 9,1-(metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(3-hidroximetil-4-metil-1-piperazi-nil)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxilico (cloridrato do composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-hidroximetil-4-metil-1 -piperazinilo):
Durante 4 horas agita-se à temperatura de 60° C uma mistura de 0,87g de diacetoxi-[9,1-(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a] quinolina-4--carboxi]-borano (cf. Exemplo 25 a seguir), 0,92g de diace-tato de 2-hidroximetil-1-metilpiperazina (cf. Exemplo de Referência 18), 16 ml de dimetilsulfóxido e 3,25 ml de trietilamina. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 7 ml de ácido clorídrico 2N e 14 ml de acetona e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Separam-se por filtração os cristais precipitados, lavam-se com ácido clorídrico 2N e acetona. Recristaliza-se os cristais precipitados em uma mistura de sódio clorídrico/metanol para se obter o composto em epígrafe (0,45g). P.F. : decompõe-se a cerca de 270°C RMN (DMSO-d + D 0 0) é : 2,8 O cí (3H, s), 3,0 2,3-4,1 (9H, m), 4,5 (2H, s), 7,5 (1H , d, J=12,5Hz) s) (3H, s), 7,5 (1H, IV (KBrk, cm 1: 1689, 1615, 1463 max • 1H20:
Análise elementar para c20 H21 N4°4SF*HC-Cale. (%): C,49,33; H.4,97; N.11,51 Determinado (;%): C,49,23; H,4,88; N,11,41 - 85 -
Exemplo 11
Preparação de cloridrato do ácido 9,1 “-(metiliííii-no )-netano-7-f luoro-6- ( 3-met.oximetil-4-metil-1 -piperazinil) --5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (cloridrato do composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-metoximetil-4-metil-piperazinilo):
Durante 5 horas agita-se à temperatura de 60° C uma mistura de 0,õ3g de diacetoxi-[ 9,1-(metilimino)--metano-7,3-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4--carboxi]-borano (cf. Exemplo 25 a seguir), 0,76g de diclo-ridrato de 2-metoximetil-1-metilpiperazina (cf. Exemplo de Referência 19), 12 ml de dimetilsulfóxido e 1,95 ml de trietilamina. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 10 ml de ácido clorídrico 2N e 20 ml de etanol e agita--se a mistura sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos. Lavam-se os cristais precipitados com etanol e acetona e, em seguida, recristalizam-se em ácido clorídrico 2N para se obter 0 composto em epígrafe (0,4g). P.F.: decompõe-se a cerca de 248°C RMN (D20) é : 2,7 (3H, s), 3,1 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,4-3,8 (6H, m), 3,9-4,1 (1 rl, m) , 4,3 (2H, s), 6,6 (1K, d, J=12Hz), 7,3 (1H, s) IV (KBr)Y , cm-1: 1680, 1 JilaX 616, 1476 Análise elementar para C^ H23“ 4°4Si?* W O H ♦ 3/ 2Η·20: Cale. (%): 0,49,46; H,5,34 ; 6, 10,99 Calculado {%): C,49,48; H, 5,43 ; b, 1 0 ,97
Exemplo 12
Preparação de cloridrato do ácido 9,1-(metilimi-no)-metano-7-fluoro-8-(3-fluorometil-4-meti1-1-piperazinil)--5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxilico (cloridrato do composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 3-fluoro-metil-4-metil-1-piperazinilo):
Durante 4 horas agita-se à temperatura de 65°C uma mistura de 0,19g de diacetoxi-t 9,1-(metilimino)- - 86 -metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a ] quinolina-4--carboxi]-borano (cf. Exemplo 25 a seguir), 017g de diclori-drato de 2-fluorometil-1-metilpiperazina (cf. Exemplo de Referência 20), 5 ml de dimetilsulfóxido e 0,94 ml de trie-tilamina. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adicionam-se ao resíduo 6 ml de ácido clorídrico 2N e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtra-se a mistura reaccional e evapora-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. Adiciona-se etanol ao resíduo e separam-se por filtração os cristais precipitados. Recristalizam-se os cristais em uma mistura de ácido clorídrico 2N/etanol para se obter o composto em epígrafe (72mg). P.F.: decompõe-se a cerca de 250°C RMH (D20) é : 2,8 (3H, s), 3,2 (3H, s), 3,5-4,0 (7H, m), 4,4 (2H, s>, 4,7-5,3 (2H, m) , 6,9 (1H, d, J=12Hz), 7,4 (1H, s) IV (KBr)/ , cm-1: 1676, 1616, 1472 u max
Análise elementar para 020Η20Ν^33Γ2·Η01·1Η20: Cale. {%): C,49,13; K,4,74; H,11,46 Calculado (Já): C,49,30; H,4,72; d, 11,09
Exemplo 13
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-hidroxipiperidino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]qui-nolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 4-hidroxipiperidino):
Durante 19 noras agita-se à temperatura ambiente uma mistura de 0,5g de diacetoxi- [9,1-(metilimino)-metano--7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi] -bo rano (cf. Exemplo 25 a seguir), 0,43g de 4-hidroxipiperidina e 5 ml de dimetilsulfóxido. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida e adiciona-se ao resíduo 6 ml de ácido clorídrico 2N e 10 ml de acetona e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Separam-se por filtração os cristais precipitados, - 87 - lavam-se com água e acetona e, em seguida, recristalizam--se em dimetilsulfóxido para se obter o composto em epígrafe (0,17g). P.F . : superior a 280°C RMN (DMSO-d^ ) O 6 : 1,5-1,7 (2H, m) , 1,8-1,9 (2H, m), 2,8 (3H , s), 3,1- 3,3 (2H, m) , 3,5-3,6 (2h, m), 3,7 (1 H, m) , 4,5 (2H, s), 4,8 (1H, d, j‘=4Hz) , 7,5 (1H, s) > 7,6 ( 1H, d > J = 12,5Hz), 1; 5,o (1 H, s ) IV (KBr ’Λ,ώχ01""1: 1693, 1526, 1- 455
Análise elementar para gN^O^SF·1H20:
Cale. (%): C,54,15; H,4,78; N.9,97 Determinado (%): C,54,23; H,4,80; N,9,77
Exemplo 14
Preparação do ácido 9,1~(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(2-metilmorrolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quino-lina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-metilmorfolino):
Adiciòna-se 0,3g de ácido 9,1-(metilimino)-meta-no-7,8-dif luoro-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a ] quinolina-4-carboxí-lico (cf. Exemplo de Referência 9) a uma mistura de 3 ml deaimetilsulfóxido, 0,1 5g de cloridrato de 2-metilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 14) e 0,47g de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 95°C durante 15 horas. Elimina-se o dimetilsulfóxido por destilação sob pressão reduzida e lava-se o resíduo com água, etanol e éter dietí-lico, pela ordem indicada, e recristaliza-se em uma mistura de acetonitrilo/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,1Bg). Este produto apresenta propriedades físicas idênticas às do ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-metilmorfolino )-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a3 quinolina-4-carboxilico obtido no Exemplo 1 .
Exemplo 15
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] - 88 quinolina-4-carboxilico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-fluorometilmorfolino):
Prepara-se este composto pelos seguintes dois passos. (1) 9,1-(metilimino)“ffietariO“-7-fluoro-8-(2-fluorometilmor-folino)-5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a] quinolina-4-carboxilato de eti-lo:
Adicionam-se Q,5g de 9,1-(metilimino)-metano- -7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3 , 2-a]quinolina-4-carboxilato de etilo (cf. Exemplo de Referência 7), 0,28g de cloridrato de 2-fluorometilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 13) e 0,72g de trietilamina a 5 ml de dimetilsulfóxido e agita--se a mistura à temperatura de 95° C durante 240 horas. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida, adiciona-se água ao resíduo e extrai-se a mistura com clorofórmio. Lava-se a camada de clorofórmio com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se até à secura sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica de média pressão utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio/metanol a 50:1 e recristaliza-se em etanol/clorofórmio para se obter o composto em epígrafe (0,16g). RMN (CDC1 3 ) ό : 1,5 (3H, t, J=7Kz) , 2,8 (3K, s), 3,2-3,6 (4H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 4,3 (2H, s), 4,4-4,6 (3H, m),· 6,8 (1H, s), 7,9 (1H, d, J=12,5Hz) (2) Acido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino )-5-oxo-5H-tiazolo( 3,2-a]quinolina-4-carbcxílico:
Adicionam-se 0,1 g de 3,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a3--quinolina-4-carboxilato de etilo e 1,6 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N a 50 ml de etanol e submete--se a mistura a refluxo durante 10 horas. Concentra-se a mistura reaccional até à secura sob pressão reduzida, adiciona-se água ao resíduo e lava-se a mistura com clorofórmio. Separa-se a camada aquosa e ajusta-se o seu pH para 6,8 mediante adição de ácido clorídrico 3N. Separam-se - 89 - por filtração os cristais precipitados, secam-se e, em seguida, recristalizam-se em uma mistura de clorofórmio/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,04g). Este produto apresenta propriedades físicas idênticas às do ácido 5,1--(metilimino)-metano-7-fluorQ-8~(2-fluorometilmorfolino)--5-oxo-5'H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico obtido no Exem pio 3.
Exemplo 16
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5~oxo-5H-tiazolo C3,2-a]-quinolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral 1 na qual Z representa um grupo 2-hidroximetilmorfolino):
Durante 24 horas agita-se à temperatura de 70 0 C uma mistura de 114g de difluoro- [9,1 -(metilimino)--metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carbo-xi ] -borano (cf. Exemplo 27 a seguir), 114g de cloridrato de 2-benzoiloximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 23), 1 57g de trietilamina e 650 ml de dimetilsulf óxido.
Separam-se por filtração os cristais precipitados, lavam--se com água e etanol, pela ordem indicada, e, em seguida, junta-se-lhes 1,5 litros de água, 1,5 litros de etanol e 61 g de hidróxido de sódio e agita-se a mistura à temperatura de 70°C durante 24 horas. Após separação das substâncias insolúveis por filtração, ajusta-se 0 pH para 5 com acido clorídrico 6N e lavam-se os cristais precipitados com água e acetona, pela ordem indicada, e, em seguida, recristalizam--se em dimetilsulfóxido para se obter o composto em epígrafe (4óg). Este produto apresenta propriedades físicas idênticas às do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-hidroxime-tilmorfoÍino)-5-oxo-5K-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxílico obtido no Exemplo 2.
Exemplo 17
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano--7-fluoro-8 [(2S)-2-hidroximetilmorfolino] -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]-quinolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na - 90 - qual Z representa um grupo (2S)-2-hidroximetilmorfolino): A uma mistura de 0,7g de difluoro-[9»1-(metilimi-no)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5K-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-car boxi] -borano (cf. Exemplo 27 a seguir), 0,7g de cloridrato de (2S)-2-benzoiloximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referencia 24) e 10 ml de dimetilsulfóxido adicionam-se 1,4 ml de trietilamina e agita-se a mistura à temperatura de 70° C durante 19 horas. Adicionam-se à mistura reaccional 30 ml de água e separam-se os produtos insolúveis por filtração e lavam-se com água e acetona. Adiciona-se às substâncias insolúveis 10 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio e 10 ml de etanol e submete-se a mistura a refluxo durante 3 horas. Arrefere-se a mistura reaccional com gelo e aciaifi-ca-se com ácido clorídrico concentrado e separam-se por filtração os cristais precipitados, lavam-se com acetona e, em seguida, recristalizam-se em uma mistura de dimetilsul-fóxido/etanol para se obter o composto em epígrafe (0,3g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 254°C RMN (DMSO-d. ) á : 2,8 (3H, s), 3,0-3,1 (1H, o m), 3,2-3,8 (7H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,5 (2H, s), 4,8 (1H, t, J=5,5Hz), 7,5 (1H, d, J=12,5Hz), 7,5 (1H, s), 15,7 (1H, s) IV (KBr)/r , cm"1 2 : 1690, 1612, 1488, 1476, 1450, 1406
w maX
Análise elementar para C^H-j gW^O^SF:
Cale. (%): C,54,41 ; H,4,33; N,10,02
Determinado (%): C,54,20; H,4,41; N,9,87 +30,6° (c = 0,5, NaOH 0,1 W)
Exemplo 1 8 1
Preparação do ácido 9,1 -(metilimino)-metano--7-fluoro-8 - [(2R)-2-hidroximetilmorfolino 3 -5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral 2 na qual Z representa um grupo (2R)-2-hidroximetilmorfolino):
Prepara-se o composto em epígrafe do modo descrito no Exemplo 17 com a diferença de se utilizar cloridrato de (2R)-2-benzoiloximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 25) em vez do cloridrato de (2S)-2-benzoiloximetilmorfolina. - 91 P.F.: aecompõe-se cerca de 250°C RMN (DMSO-dr) 6 b : 2,8 (3H, s), 3,0-3,1 S OH, m) 3 j 2- 3,6 (7H, m), 3,9-4,0 (1 H, m), 4,5 (2H, s), d H, t, J=5,5Hz), 7,5 (1H, d, J= =12,5Hz), 7,5 OH, s), 1 (1 H, s) IV (KBr)J, cm-1: 1690, 1612, 1488, 1476, 1450, Análise elementar para i C19ri18N3°5SF: Cale.. {%): C, 54,41 ; H,4 ,33; N,10,02 Determinado (%): C ,54,23; H,4,25; N.9,85 rf1 - 29,1° (c = 0,5 , NaOH 0,1N) )
Exemplo 19
Preparação de 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-alquinolina--4-carboxilato de sódio (sal de sódio do composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-hidroximetilmorfo-lino):
Faz-se suspensão de 2,2g de ácido 9,1-(metilimino)--metano-7-fluoro-8-(2-hidroximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a ] quinolina-4-carboxílico (cf. Exemplo 16) em 12,3 ml de água e adicionam-se à suspensão 2,7 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e aquece-se a mistura até à dissolução. Juntam-se à mistura 15 ml de uma solução ^ aquosa de hidróxido de sódio 2N e deixa-se a mistura em repouso à temperatura ambiente. Separam-se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com uma solução hidróxido de sódio 2N e metanol para se obter o composto em epígrafe (1> 3g).
P.F.: superior a 280°C RMN (D20) cf : 2,4 (3H, s), 2,9-3,3 (4H, m) , 3,6-4,1 (5H, rn), 3,9 (2H, s), 6,9 (1H, s), 7,3 (1H, d, J =1 3Hz) IV (KBr)/ * cm-1: 1607, 1569, 1464
íitaX
Análise elementar para C. 0H0 „No0c-SFNa*3/4Ho0: 191735 2
Cale. (%): C,50,16; H.4,10; N,9,24
Determinado (%): C,50,15; K,4,03; N,9,28 - 92 -
Exemplo 20
Preparação άο ácido 9,1 -(metilimino)-metano--7-f luoro-8- (2-metoximetilmorfolino) -5-oxo-5H-tiazolo ti , 2~a 1 quinolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-metoximetilmorfolino):
Dissolvem-se 4,0g de 2-metoximetilmorfolina (cf. Exemplo ae Referência 10) e 7,1g de trietilamina em 40 ml de dimetilsulf óxido e juntam-se à solução S,6g de difluoro- [9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5K- -tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxi] -borano (cf. Exemplo 27 a seguir) e agita-se a mistura à temperatura de 60° C durante 20 horas. Adicionam-se à mistura reaccional 160 ml áe etanol e agita-se a mistura à temperatura ambiente. Separa--se por filtração o precipitado formado, lava-se ccm água e etanol, pela ordem indicada, e, em seguida, faz-se uma suspensão numa mistura de 70 ml de etanol e 35 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. Agita-se a mistura à temperatura de 100°C durante 90 minutos. Separam-se por filtração as substâncias insolúveis e ajusta-se o pH do filtrado para 6 com ácido clorídrico 214. Separam-se por filtração os cristais precipitados, lavara-se com água e etanol, pela ordem indicada, e, em seguida, recristaliza--se em uma mistura de dimetilsulfóxido/etanol. Faz-se uma suspensão dos cristais em 25 ml de etanol e submete-se a mistura a refluxo durante 7 horas, após o que se arrefece até à temperatura ambiente e se recolhem os cristais insolúveis em etanol para se obter o composto em epígrafe (6,59') -
P.F.: decompõe-se a cerca de 22.0°C RMN (DMS0-dg ) eí : 2,8 (3H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,2-3,5 (5R, m) , 3,3 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,5 (2H, s), 7,5 (1H, d, J=12,?Hz), 7,5 (TH, S), 15,7 (1H, s) IV (KBrLf , cm"1: 1694, 1612, 1488 Vmax ’
Análise elementar para ConKor,N00cSF: 20 20 3 5
Cale. (%): C,55,42; H,4,65; N,9,69
Determinado (%): 0,55,39; H,4,75; 4,9,54 - 93 -
Exemplo 21
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluo-ro-8-[ (23)-2-metoximetilmorfolino3 -5-oxo-5H-tiazolo^ 3,2-a] qui-nolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo (2S )-2-metoximetilmorfolina):
Durante 18 horas agita-se a uma temperatura compreendida entre 55° e 60°C uma mistura de 2,5g de difluoro--[9,1 -(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolot 3,2-a 3 quinolina-4-carboxi] -borano (c£. Exemplo 27 a seguir), 1 ,7g de cloridrato de (2S )-2-metoximetilrnorfolina (cf. Exemplo de Referência 11), 3,5 ml de trietilamina e 30 ml de dimetil-sulfóxido. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e, em seguida, adicionam-se 60 ml de etanol. Separam--se por filtração os cristais precipitados e adicionam--se-lhes 20 ml de etanol e 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 211 e agita-se a mistura à temperatura de 80 C durante 2 horas. Separam-se por filtração as substâncias insolúveis e ajusta-se o pH do filtrado para 3 com ácido clorídrico 2N. Separam-se por filtração os cristais precipitados e recristalizam-se em uma mistura de dimetilsul-fóxido/etanol para se obter o composto em epígrafe (1,9g). P.F.: decompõe-se a cerca de 220°C RMN (DMSO-dg ) é : 2,8 (3H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,2-3,5 (5H, m), 3,3 (3H, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,5 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,7 (1H, d, J=1 2,5Hz) , 15,9 (1H, s) IV (KBr) / ' cm-'' : 1694, 1614, 1490
iilciJC
Análise elementar para C2oH20W305SF:
Cale. {%): C, 55,42; '6,4,65; 11,9,69 Determinado {%): C,55,24; H,4,67; N,9,57 + 39,5° (c = 0,5, NaOH 0,1N)
Exemplo 22
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluo-ro-8-[(2R)-2-metoximetilmorfolino]-5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a] qui-nolina-4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual - 94 - Z representa um grupo (2R)-2-metoximetilmorfolino):
Prepara-se o composto em epígrafe do modo descrito no Exemplo 21 com a diferença de se utilizar o cloridrato de (2R)-2-metoxioximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 12) em vez do cloridrato de (2S)-2-metoximetilmorfolina.
P.F.: decompõe-se a cerca de 220°C EMN (DMSO-dg ) ό : 2,8 (3H, s) , 3,0-3,1 (1H, m), 3,2-3,5 (5H, m), 3,3 (3K, s), 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,5 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,7 (1H, d, J=12,5Hz), 15,9 (1H, s) IV (KBr)r , cm"'1 : 1694, 1614, 1488
* Jíia.X
Análise elementar para ConHooMo0£rSF: au au o p
Cale. (%): C,55,42; H,4,65; N,9,69 Determinado {%): C,55,47; H,4,72; 11,9,66 - 39,9° (c = 0,5, NaOK 0,1 N
Exemplo 23
Preparação de 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-6-(2--metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carbo xilato de sódio (sal de sódio do composto de fórmula geral Ϊ na qual Z representa um grupo 2-metoximetilmorfolino):
Faz-se uma suspensão de 5,0g de ácido 9,1-(metili-mino)-metano-7-fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tia-zolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico (cf. Exemplo 20) em 20 ml de água e adicionam-se à suspensão 5,9 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 2’í e aquece-se a mistura até à dissolução. Adicionam-se à solução 17 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio 5N e arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente. Separam-se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com uma mistura de água/acetona a 1:1 e com acetona, pela ordem indicada, para se obter o composto em epígrafe (3,0g). - 95 P.F. : superior a 2oO°C RMN (D2 0) 6 : 2,5 (3H, s), 2,9-3,3 (4H 3,4 (3K, s), 3,5-3,6 (2 H, m) , 3,7-4,1 (3H, m), 4,0 s), 6,9 (1H, s ) , 7,4 (1H, d, J=1 3Hz) m), (2H, IV (KSr),f , cm 1: 1607, 1569, 1463 Análise elementar para CgQH^gN^O-SFWa^H^O: Cale. (%): C,50,74; H.4,47; N.8,83 Determinado (%): C,50,71 ; H,4,39; Ií,8,33
Exemplo 24
Preparação do ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluo-ro-8-(2-etoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina--4-carboxílico (composto de fórmula geral I na qual Z representa um grupo 2-etoximetilmorfolino):
Durante 16 horas agita-se à temperatura de 65°C uma mistura de 1 ,4g de diacetoxi-[ 9,1 -(metilimino)-metano -7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxi] -bora no (cf. Exemplo 25 a seguir), 0,7g de 2-etoximetilmorfolina (cf. Exemplo de Referência 22), 1 ,6g de trietilamina e 40 ml de dimetilsulfóxido. Adiciona-se água à mistura reaccio-nal e separara-se as substâncias insolúveis por filtração e adicionam-se-lhes 25 ml de acetona, 8 ml de ácido clorídrico concentrado e 60 ml de água e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Separam-se as substâncias insolúveis por filtração, lavam-se com acetonitrilo e, em seguida, recristalizam-se em dimetilsulfóxido para se obter o composto em epígrafe (0,5g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 231°C RMN (DMSO-dg) é : 1,1 (3K, t, J=7Hz), 2,3 (3H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,2-3,5 (7H, m), 3,7-3,8 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,5 (2H, s), 7,6 (1H, s), 7,6 (1K, d, J=1 2,5Hz), 15,8 (1H, s) IV (KBr)^.^x cm-1 : 1706, 1614, 1494, 1464
Análise elementar para HooN„0cSF·ino0: d \ d d. o 5 d d
Cale. (%): C,55,25; H.5,08; N.9,20 Determinado (%): C,55,29; H.5,05; N-,9,23 96
Exemplo 25
Preparação de diacetoxi-[ 9,1 -(metilimino)-:.:etano-7,6--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxi] -aorano (composto de fórmula geral II-1 na qual representa um grupo metilo):
Durante 50 minutos agita-se a uma temperatura compreendida entre 75° e 80°C uma mistura de 0,27c de ácido bórico e 3g de anidrido acético para se obter uma solução de triacetoxiborano e, em seguida, adiciona-se à solução 1 ,0g de 9,1-(metilimino)-metano-7,8-difluoro-5-oxo-51-tiazolo-[3,2-a] quinolina-4-carboxilato de etilo (cf. Exemplo de Referência 7) e agita-se a mistura à temperatura de 100°C durante 40 minutos. Deixa-se a mistura reaccional em repouso à temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com éter isopropílico para se obter o composto em epígrafe (1,26g). Recristaliza-se esre produto em acetonitrilo para se obter o composto em epígrafe que apresenta as seguintes propriedades físicas: , J=6Hz), 7,9 (1H, P.F.: superior a 285°C RMN (DMSO-dg) é : 1,9 (6H, s), 3,3 (3H, 4,8 (2H, d, J=1 Hz), 7,6 (1H, dd, J=7Hz, J=10Kz) t, J=1Hz!
IV (KBr) / / cm 1718, 1697 JlLclX Análise elementar para C,0H„_N 0„ SF2B: 1 8 1 3 2 "7 Cale. (%): C,48,02; K,2,91; N,6,22
Determinado (%): C,47,92; H,3,02; N,6,21
Exemplo 26
Preparação de dipropioniloxi-[9,1 -(metilimino)-meca-no-7,8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-al quinolina-4-carboxiJ-bo-rano (composto de fórmula geral II-l na qual Rn representa
O um grupo etilo):
Durante 50 minutos agita-se a uma temperatura compre endida entre 75° e 80°C uma mistura de 1,1g de ácido bórico e 8, Og de anidrido propiónico para se obter uma solução de tripropioniloxiborano e, em seguida, adicionam-se 4,0g - 97 de 9,1 -(metilimino j-metano-? , 8-difluoro-5-oxo-5H-tiazolo C3,2-a] quinolina-4-carboxilato de etilo (cr. Exemplo de deferência 7) e submete-se a mistura a refluxo, cora agitação, durante 40 minutos. Deixa-se a mistura reaccional em repouso à temperatura ambiente e separam-se por filtração os cristais precipitados, que se lavam com éter isopropílico, e, em seguida, se recristalizam com acetonitrilo para se obter o composto em epígrafe (5,1g).
P.F.: decompõe-se a cerca de 256°C RMN (DriSO-dg ) : 0,9 (64, t, j=7,i>Hz), 2,2 (4H, q, J=7,5Hz), 3,3 (3H, s), 4,8 (2H, s), 7,6 (11I, dd, J=10Hz, J=7Hz), 8,0 (1H, s) IV (KBr) /,,αη"1: 1724, 1702, 1534
v JilaX
Análise elementar para C2qH,,^í^O^SF^B:
Cale. (%): C,50,23; H,3,58; N,5,S6
Determinado (%): C,50,21 ; H,3,62; K,5,92
Exemplo 27
Preparação de aifluoro-C 9,1 -(metilimino)-metano-7,6--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi] -borano [composto (II-2)] : A 2,0g de (5-metil-6,7-difluoro-1H,44-tiazolo [ 3,4-a]quinoxalin-1-ilideno)-malonato de dietilo (cf. Exemplo de Referência 6) adicionam-se 6 ml de anidriao acético e 0,72 ml de complexo trifluoreto de boro/eterato e agita--se a mistura à temperatura de 100°C durante 8 horas. Depois de deixar arrefecer separam-se por filtração os cristais precipitados e lavam-se com anidrido acético e éter isopropílico, pela ordem indicada, para se obter o composto em epígrafe (1,66g).
P.F.: superior a 280°C RHN (DMSO-d ^) é : 3,4 (3H, d, J=6Hz), 4,8 (2H, d, J=1Hz), 7,7 (1H, dd, J=7Hz, J=10Hz), 8,0 (1H, t, J=1Hz) IV (KBr)Y, cm"1: 1695, 1 533, 1494, 1471, 1462, 1410
Vjíld.X - 98 -
Análise elementar para C^H^NgO^SF^B: Cale. (%): C,45,43; H,1,91; N.7,57 Determinado (%): C.45.41; H,2,15; 3,7,56
Exemplo 28
Preparação de di£luoro-[9,1 -(metilimino)-.~etano-7,8--difluoro-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi] -borano (composto de fórmula geral I na qual R representa um grupo difluoroborilo):
Adiciona-se 1,06g de fluoroborato ce amónio a 10 ml de anidrido acético e agita-se a mistura à temperatura de 100° C durante 1 hora. Adicionam-se à mistura 2,0g de (5-metil-6,7-dif luoro-1 H,4H-tiazolo [3,4-a]quinoxalin-1-ili_ deno)-malonato de dietilo (cf. Exemplo de Referência 6) e agita-se a mistura à temperatura de 100° C durante 5 horas. Deixa-se a mistura reaccional em repouso à temperatura ambiente e separam-se por filtração os cristais precipitados, que se lavam com acetato de etilo, água e com acetona, pela ordem indicada, para se obter o composto em epígrafe (1,7g)· Este produto apresenta propriedades físicas idênticas às do difluoro-[9,1-(metilimino)-metano-7,8-di£luoro-5-oxo--5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxi]-borano obtido no Exemplo 27.
Exemplo 29
Preparação de comprimidos:
Preparam-se do modo seguinte comprimidos contendo cada um 1OOmg de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina--4-carboxílico (composto do Exemplo 3): (Fórmula)
Ingredientes Partes em peso 100 46 38
Ingrediente activo (composto do Exemplo 3)
Amido de milho
Celulose microcristalina - 99
Hidroxipropilcelulose 2
Estearato de magnésio 4 (Procedimento) A uma mistura de ingrediente activo, amido de milho e celulose microcristalina adiciona-se uma solução de hidroxipropilceclulose em água (50 partes em peso) e amassa-se bem a mistura. Passa-se a mistura amassada através de um peneiro para produzir grânulos. Após secagem dos grânulos, mistura-se estearato de magnésio com os grânulos e comprime-se a mistura por um método convencional para se obter comprimidos (250 mg cada).
Exemplo 30
Preparação de grânulos:
Preparam-se do seguinte modo grânulos contendo 200mg de ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2--fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-car boxílico (composto do Exemplo 3) por cada 500mg de grânulos: (Fórmula)
Ingredientes
Partes em peso
Ingrediente activo (composto do Exemplo 3) 200 Lactose 185 Amido de milho 109 Hidroxipropilcelulose 5 (Procedimento) A uma mistura do ingrediente activo, lactose e amido de milho adiciona-se uma solução de hidrcxipropil-celulose em água (120 partes em peso) e amassa-se bem a mistura. Passa-se a mistura amassada através de um peneiro de malha NS. 20 para produzir grânulos. Secam-se os grânulos e passam-se através de um peneiro do tamanho pretendido para se obter os grânulos. 100
Exemplo 31
Preparação de cápsulas:
Preparam-se do modo seguinte cápsulas contendo cada uma 100 mg de ácido 9,1-(metilimino)-metanc-7-fluoro--8-(2-fluorometilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina--4-carboxílico (composto do Exemplo 3): (Fórmula)
Partes em peso 100 35 60 5
Ingredientes
Ingrediente activo (composto do Exemplo 3)
Lactose
Amido de milho Estearato de magnésio (Procedimento)
Misturam-se intimamente todos os ingredientes referidos antes e enchem-se cápsulas de gelatina com a mistura pulverulenta resultante, introduzindo em cada cápsula 200 mg.
Exemplos 32-34
Preparação de comprimidos:
Preparam-se comprimidos contendo cada um 100 mg de ácido 9,1-(metilimino)-metano~7-fluoro-8-(2-metilmorfo-lino)-5-oxo-5H-tiazolo C3,2-a]quinolina-4-carboxílico (composto do Exemplo 1), ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro--8-(2-hidroximetilrnorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-aJ quinoli-na-4-carboxílico (composto do Exemplo 2) ou ácido 9,1-(metili mino)-metano-7-f luoro-8-(2-metoxiinetilmorf olino)-5-oxo-5H-tia zolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico (composto do Exemplo 20) pelo procedimento descrito no Exemplo 29, com a diferença de se utilizar o composto do Exemplo 1 , 2 ou 20 em vez do composto do Exemplo 3 como ingrediente activo. 101
Exemplos 35-37
Preparação de grânulos:
Preparam-se grânulos contendo cada um cloridrato do ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-3-(2-metiimorfoli-no)-5-oxo-5H~tiazolo [3,2-a]quinolina-4-carboxílico (composto do Exemplo 1), ácido 9,l-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-M droximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carbo xílico (composto do Exemplo 2) ou ácido 9,1-(metilimino)--metano-7-fluoro-8-(2-metoximetilmorfolino)-5-oxo-5H-tiazolo [3,2-a] quinolina-4-carboxílico (composto do Exemplo 20) pelo procedimento descrito no Exemplo 30, com a diferença de se utilizar o composto do Exemplo 1 , 2 ou 20 em vez do composto do Exemplo 3 como ingrediente activo.
Claims (8)
- -102 REIVINDICAÇÕES 12.- processo para a preparação de derivados de ácido quinolino-carboxílico de fórmula geral 0(I) na qual Z representa um grupofórmula geralem que representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi ou alquiloxi inferior; R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi ou alquiloxi inferior; R„ representa um grupo alquilo inferior; e R representa um grupo hidroxi ou dialquil(inferior )-amino; e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral 0ÍII) - 103 - na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, diaciloxi(inferior )-borilo ou difluoroborilo; com uma amina cíclica de fórmula geral ZH na qual Z tem o significado definido antes; ou um seu sal de adição de ácido, opcionalmente seguido de hidrólise do composto obtido.
- 22. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo r< caracterizado pelo facto de se fazer0 reagir um composto de fórmula geral 0ch3 (II) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, dialciloxi(inferior )-borilo ou difluoroborilo; com uma 2-aciloximetilmorfolina de fórmula geral CH2OCOR5 HN 0 - 104 - na qual representa um grupo alquilo inferior ou fenilo ou um grupo fenilo que comporta como substituinte um radical alquilo inferior; ou um seu sal de adição de ácido, seguido de nidrólise do composto obtido. 3^. — Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral -N r^\ Ph2r 1 0 na qual representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi ou alquiloxi inferior; e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizaao pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.4e. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral CH?Ro ,—( 1 •N N-R na qual R^ representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi ou alquiloxi inferior; e representa um grupo alquilo inferior; e dos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. - 105 -
- 52. - Processo.de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral - 105 -mdroxi na qual representa um grupo ou dialquil (inferior )-arnino; e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 62. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupoe dos seus sais de adição de ácido aceitáveis soo o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 72. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupoe dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 82. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação de: - 106 - ácido 9,1 - (metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-raetilmorfoliÍ no)“5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-hidroximetil morfolino)-5-oxo-5H-tiazoloC 3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponte de vista farmacêutico; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-rluoro-meti.1 morfolino)-5-oxo-5H-tiazoloC3,2-a] quinolina-4-carboxílico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-clorometil-morfolino)-5-oxo-5H“tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro~8-(2-metoximetil-morfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4-carboxilicc ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilirnino)-metano-7-fluoro-8- [(6R)-1 ,8-dia-za-4-oxabiciclo [4.4.0]deca-8-il]-5-oxo-5H-tiazolo C3,2-ál qui_ nolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 - (metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-oxo-piperidi no)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 - (metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-dimetilamino pi peridino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 - (metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-hidroximeti_1 -4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4--carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável - 107 - sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-metoximetil--4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina-4--carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9, 1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(3-flaorometil--4-metil-1 -piperazinil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quiaolina-4--carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(4-hiQroxipipe-ridino)-5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a] quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-[(2S)-2-hidroxi metilmorfolino] -5-oxo-5H-tiazolo[ 3,2-a] quinolina-4-carboxili_ co ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 -(metilimino)-metano-7-fluoro-8-[(2R)-2-hidroxi metilmorfolino]-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] quinolina -4-carboxi-lico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-C(2S)-2-metoxi-metilmorf olino ] -5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-a] quinolina-4-carboxili. co ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1 - (metilimino)-metano-7-fluoro-8-[(2R)-2-metoxi-metilmorfolino ]-5-oxo-5H-tiazolo [ 3,2-al quinolina-4-carboxi-lico ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; ácido 9,1-(metilimino)-metano-7-fluoro-8-(2-etoxiií;etil-morfolino)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]quinolina-4-carboxilico ou um seu sal de adção de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos. - 108
- 92. - Processo para a preparação de um derivado de ácido quinolino-carboxilico de fórmula 0utilizável como composto intermédio no processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral R,(VIII) antes, de um na qual R^ teiíl 0 significado definido com um complexo de trifluoreto de boro, no seio anidrido de ácido.
- 102. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antibacteriana, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um derivado de ácido quinolino-carboxilico de fórmula geral I, ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, com um veículo ou diluente convencional aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 28 de Maio de 1991m* RtilEX MARQUES (MANJA QARGIA Ajiit· Ofioiil dt PnpritM· Mntriíl
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