FI90241B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90241B FI90241B FI862643A FI862643A FI90241B FI 90241 B FI90241 B FI 90241B FI 862643 A FI862643 A FI 862643A FI 862643 A FI862643 A FI 862643A FI 90241 B FI90241 B FI 90241B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- benzoxazine
- isomer
- pyrido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXBKSZINANEDMC-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)OC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 TXBKSZINANEDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 abstract description 34
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 12
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 p-toluenesulfonyl group Chemical group 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VVSHSOQCMWMJSY-UHFFFAOYSA-N (7,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methyl acetate Chemical compound FC1=CC=C2NC(COC(=O)C)COC2=C1F VVSHSOQCMWMJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 7
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 5
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RROQSCBOBBLOOA-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C=CC2=C(C=CNO2)C1 Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC2=C(C=CNO2)C1 RROQSCBOBBLOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC(F)=C(F)C2=C1NC(C)CO2 BVHSAZFNVBBGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N (2s)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 CGPHGPCHVUSFFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XDGGKUYZNMOCTL-NSHDSACASA-N (2s)-1-benzylsulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 XDGGKUYZNMOCTL-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RTJWYAMKDLBGBX-UHFFFAOYSA-N (7,8-difluoro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl)methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC1OC2=C(NC1)C=CC(=C2F)F RTJWYAMKDLBGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTGSFIHNRTTMW-UHFFFAOYSA-N (7,8-difluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-3-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2NC(CO)COC2=C1F NNTGSFIHNRTTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(CCl)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SMJODKZAFKWUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1NOCC=C1 DNUJVGBNIXGTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- UJEJXGQFNRATQB-UHFFFAOYSA-N C1=COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3=O Chemical compound C1=COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3=O UJEJXGQFNRATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJMFCHZPXWQAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-2-(iodomethyl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate Chemical compound ICC1COC2=C(F)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O UHJMFCHZPXWQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- AESFJDICLJFXLK-UHFFFAOYSA-N iodomethane;triphenyl phosphite Chemical compound IC.C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 AESFJDICLJFXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- DJIWKBNZEOPEAM-NUBCRITNSA-N piperidine-2-carboxylic acid;(2r)-piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1.OC(=O)[C@H]1CCCCN1 DJIWKBNZEOPEAM-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 90241
Menetelmä terapeuttisesti aktivisen S (-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyliha-pon valmistamiseksi 5 Tämä keksintö kohdistuu menetelmään ofloksasiinin ja sen analogien optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.
Ofloksasiini ((±)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyy-10 li-l-piperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3- de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo) on tunnettu erinomaisena synteettisenä mikrobien vastaisena aineena, kuten on kuvattu JP-patenttihakemuksessa (OPI) nro 46 986/82 (termi "OPI'' tässä yhteydessä merkitsee "tutkima-15 ton julkinen patenttihakemus"), ja suomalaisissa patenttijulkaisuissa 71155 ja 76345.
Ofloksasiinissa on asymmetrinen hiiliatomia 3-ase-massa ja se saadaan rasemaattina (ominaiskiertokyky [a]D = 0°) tunnetuilla menetelmillä. Esillä olevan keksinnön 20 keksijät valmistivat raseemisen ofloksasiinin optisesti aktiivisia yhdisteitä ja havaitsivat, että S(-)-yhdisteen mikrobien vastainen aktiivisuus on noin kaksi kertaa voimakkaampi kuin (±)-yhdisteen ja akuutti toksisuus, joka määritettiin hiirillä antamalla suonensisäisesti, alhai-' : 25 sempi kuin (±)-yhdisteen. Toisaalta esillä olevat keksi jät havaitsivat, että R(+)-yhdisteen mikrobien vastainen vaikutus on vain 1/10 - l/100-osa (±)-yhdisteen aktiivisuudesta, kun taas sen akuutti toksisuus on oleellisesti sama kuin (±)-yhdisteen. Eli ofloksasiinin S(-)-muodolla .:· 30 on havaittu olevan erittäin toivottavia ominaisuuksia, toisin sanoen kasvanut mikrobien vastainen aktiivisuus ja vähentynyt toksisuus ja sen odotetaan olevan erittäin käyttökelpoinen farmaseuttisena aineena verrattuna (±)-yhdisteeseen. Edelleen ofloksasiinin sekä R( + )- että S .35 (-)-muodolla vapaassa muodossaan on merkittävän korkea liukoisuus veteen verrattuna (±)-yhdisteeseen ja verrat- 2 90241 tuna tämäntyyppisiin vapaisiin yhdisteisiin ja niitä voidaan käyttää injektoitavissa valmisteissa. Nämä edulliset ominaisuudet käyvät ilmi jäljempänä esitettävistä kokeellisista arvoista.
5 Esillä olevan keksinnön kohteena siten menetelmä S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-
7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava VI
O
10 xi\^r\^A^cooH
r3 _n VI
\ / I N
15 jossa X, on halogeeniatomi, R, on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia.
Yllä kuvatussa kaavassa VI Xl on edullisesti flu-oriatomi ja R, on edullisesti metyyliryhmä ja R3 on edul- 20 lisesti metyyliryhmä tai etyyliryhmä.
Tuloksena tutkimuksista, joiden tarkoituksena oli valmistaa erityisesti aktiivisempaa S(-)-muotoa ofloksa-siinin kahdesta isomeeristä, on nyt havaittu, että seu-raavan kaavan (X) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia . : 25 välituotteina syntetisoitaessa ofloksasiinin isomeeriä samoin kuin pyridobentsoksatsiinijohdannaisten muita isomeerejä, joilla on erinomainen mikrobien vastainen aktiivisuus: 30 x, c
Ti <x> R1 jossa X, ja X;, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 35 merkitsevät halogeeniatomia, kuten fluoriatomia, kloori-atomia ja edullisesti sekä X, että X2 ovat fluoriatomeja; R, on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten me- 3 90241 tyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä jne., ja edullisesti metyyliryhmä; Q on vetyatomia tai ryhmä 0 I2 1 n -cf ^ '-<CH2>n jossa R2 on substituoitu sulfonyyliryhmä, alkoksikar-bonyyliryhmä tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä, kuten p-tolueenisulfonyyliryhmä, bentseenisulfonyyliryhmä, metaa-10 nisulfonyyliryhmä, t-butoksikarbonyyliryhmä, bentsyyliok- sikarbonyyliryhmä, o-metoksibentsyylioksikarbonyyliryhmä jne, edullisesti substituoitu sulfonyyliryhmä ja erittäin edullisesti p-tolueenisulfonyylirynmä; ja n on kokonaisluku välillä 1-3 ja edullisesti 1 tai 2.
15 Yllä mainittuja kaavan VI mukaisia yhdisteitä val
mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että S(-)-9,10-di-halogeeni-3-alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla on kaava V O
20 XlN^T\^AyCOOH
°^Λδ.
25 jossa X, ja R, ovat edellä määritellyt ja X2 on halo-
geeniatomi, tai sen BF2-kelaattiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XV
D /“\
R-,-Ν NH XV
30 J \_/ jossa R, on edellä määritelty.
Seuraavassa kuvatut menetelmät A, B ja C esittävät kokonaissynteesejä kaavan V mukaisen lähtöaineen ja siitä 35 keksinnön mukaisesti kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi .
4 90241
Menetelmä A;
O O
5 XXX —* XXX /o2 χ2 | » x2 y ? /—\ O °·\Χ\^000 "\ / \no_ (±) (I) (n> 10 xi COOC2H5
Optinen NaHCO_ | | I
15 resoluutio 3 L J ]| _ -> -> / %/ N / X2 | \
Optisesti aktiivinen (lii) 20
O
x 11 . cooc2h5 (PhO ) oP+CH, l“ Χ^ΝΓιΓ
-2—^ I
DMF /1¾¾. ^K. S
x2^ T ? ;X 25 ο^Λ^1 (IV) 30
O
X II ^ COOK
1) nBu3 SnH/EtOH \/\|A/ 2) AcOH - HC1 JL X R0-N ΝΠ VJ » 3 w
35 O X
V>N^S CH3 (xv) -Ψ (V ) 5 90241 o
X II COOH
R — N N·^ ] N
W ''nAc, (VI1 ) 10 joissa X1, χ2 ja R3 ovat yllä määriteltyjä.
Täsmällisemmin (ί)-3-hydroksimetyyliyhdistettä (I) käsitellään 3,5-dinitrobentsyylikloridilla jne., jolloin saadaan sen johdannainen, kuten esimerkiksi (i)-3,5-dinit-15 robentsoaattiyhdiste (II), joka sitten erotetaan kahdeksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi sopivalla menetelmällä, kuten korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä (HPLC). Seuraavia vaiheita voidaan soveltaa sekä S(-)-yhdisteelle että R(+)-yhdisteelle, jolloin saadaan vastaava lopputuote, 20 mutta esillä olevan keksinnön tarkoittamassa mielessä lopputuote (VI') on S(-)-muoto.
Saatua optisesti aktiivista yhdistettä käsitellään sitten natriumvetykarbonaatilla jne., bentsoaattiryhmän selektiiviseksi hydrolysoimiseksi, jolloin saadaan hydrok-25 simetyyliyhdiste (III). Hydroksimetyyliyhdiste muutetaan 3-jodimetyyliyhdisteeksi (IV) käyttämällä jodaavaa reagens-sia, sitten pelkistetään n-tributyylitinahydridillä jne., 3-metyyliyhdisteen valmistamiseksi. Tämä yhdiste, ilman eritystä ja puhdistusta, voidaan hydrolysoida esimerkiksi 30 happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan 3-metyyli-6-karbok-syylihappo (V). Karboksyylihapon annetaan sitten reagoida N-alkyylipiperatsiinin kanssa esimerkiksi kuumentamalla samalla sekoittaen, jolloin saadaan 10-(4-alkyylipiperat-sinyyli)yhdiste (VI') lopputuotteena.
35 Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa on alkyy- liryhmä, mutta ei metyyliryhmä, voidaan myös valmistaa 6 90241 samalla tavalla sopivasta (i)-3-hydroksialkyyliyhdisteestä, jolla on kaava (I).
Menetelmä B: 5 ( \
Dinitro- k I bentsovlointi NH s * x ^ X1 , \^^CH_0C0CHo 10 χ j] Hydrolyytti- 2 3 I nen entsyymi (VII) X2 * + CH2OCOCH3 Χχ Dinitro- γ' l) bentsoylointi 15 2) X2 T ^|Η Asetylointi (VII)
v CH2OH
\ (Vili) / 20 25 X1 ^ ^2 15 v optinen 1 V^i) X c—2) x2-^V^nh
; 30 Δ I I N02 DeasY1-0:'-nt;i- ^ I I
'V^/lsS'CH2OCOCH3 °'^Ach2oh (IX) (VIII)
Optinen isomeeri 35 7 90241 COOC2H5 _J· — COOC2H5 x7 'ηΓ'ΝΗ Χ,,^Ν^Ν^ 5 Ii ch3 x-/Sch3 (X·) (XI.) 10 o 0 X1\^\JIv^COOC2H5 U oT^ CH3 3 (Xu1) (V) 20 .:. 0
X1 JC°°H
25 \ Ύ K
-*. JL J
R3 — « N
0v-Ac„3 30 (VI') joissa x , X2 ja R3 ovat yllä määriteltyjä.
Kuten edellä kuvattiin, kaavan (X) mukainen 7,8-di-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/'1 , 4,/bentsoksatsiini, jossa 35 x^ ja X2 ovat fluoriatomeja, Q on vetyatomi ja on metyy-liryhmä, on tärkeä välituote syntetisoitaessa ofloksasiinia.
8 90241
Keksijät ovat suorittaneet erilaisia tutkimuksia edullisen menetelmän löytämiseksi tämän yhdisteen optisen isomeerin valmistamiseksi odottaen, että tämä olisi käyttökelpoinen lähtöaine syntetisoitaessa ofloksasiinin S(-)-isomeeriä.
5 Tuloksena on havaittu, että kun raseeminen 7,8-diha- logeeni-2,3-dihydro~3-asetoksimetyyli-4H-/j,4/bentsoksat-siini (VII), substraattina, hydrolysoidaan sopivalla entsyymillä, kuten tietyn kaltaisella lipaasilla, jolloin muodostuu 7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H-/l, 4j-10 bentsoksatsiinia (VIII), (+)-isomeerin ja (-)-isomeerin hydrolyysinopeudessa on eroa.
Esimerkiksi yhdisteen (VII) annettiin reagoida lipo-proteiinilipaasin (LPL Amano 3, saatu Pseudomonas aerugino-sasta, valmistaja Amano Seiyaku K.K.) tai lipaasin (saatu 15 Porcine pancreasista, valmistaja Shigma Chemical Company (USA); saatu Candida Cylindraceasta, valmistaja Shigma Chemical Company; tai saatu Rhizopus delemarista, valmistaja Seikagaku Kogyo Co., Ltd.) ja reaktion muutos ajan funktiona määritettiin HPLC;llä (kolonni: TSK geeli ODS-120A, 20 4,5 x 250 mm; liuotin: asetonitriili/vesi, tilavuussuhde 1:1; nopeus: 1 ml/min). Kun hydrolyysiaste oli saavuttanut noin 55 %, yhdiste (VII) otettiin talteen ja siitä valmistettiin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannainen (IX). Saatu reaktiotuote määritettiin kvantitatiivisesti HPLC:llä (kolonni: 25 Sumipacks OA-4200, 4,0 x 250 mm; liuotin: n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanoli, tilavuuksien suhde 92/6,4/1,6; nopeus: 1,6 ml/min) yhdisteen (VII) (+)-isomeerin ja (-)-isomeerin suhteen määrittämiseksi. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1 alla.
9 90241
Taulukko 1
Entsyymi Hydrolyysiaste (+)/(-) (alkuperä) (%) LPL Amano 3 54,7 23,0/77,0 5 (P. aeruginosa)
Lipaasi 53,6 42,6/57,4 (R. delemar)
Lipaasi 54,5 61,9/38,1 (C. cylindracea) 10 Lipaasi 55,2 56,8/43,2 (P. pancreas) Näistä tuloksista voidaan päätellä, että optisesti aktiivisia yhdisteitä (VII) ja (VIII) voidaan valmistaa nk. asymmetrisellä hydrolyysillä näiden entsyymien avulla.
15 Menetelmässä B annetaan raseemisen 7,8-dihalogeeni 2,3-dihydro-3-asetoksi-metyyli-4H- [l, 4^ bentsoksatsiinin (VII) reagoida asymmetrisesti hydrolysoivan entsyymin kanssa, jolloin saadan seos, joka sisältää lähtöyhdistettä (VII), jossa on runsaasti toista optista isomeeriä ja 3-20 hydroksimetyyliyhdistettä (VIII), erotetaan seos yksittäisiksi komponenteiksi, dinitrobensoyloidaan joko toinen tai molemmat näistä yhdisteistä ja edelleen asyloidaan bentsoyloitu 3-hydroksimetyyliyhdiste (VIII), jolloin saadaan yhdiste (IX), erotetaan yhdiste rasemaatiksi ja 25 optiseksi isomeeriksi kiteyttämällä, suoritetaan saadulle optiselle isomeerille deasylointi ja dehydroksylaatio tunnettujen kemiallisten menetelmien mukaan, jolloin saadaan optisesti aktiivista 7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro- 3-metyyli-4H- [l, Ä} bentsoksatsiinia (X1), josta sitten 30 saadaan optisesti aktiivista ofloksasiinia tai sen analogia (VI1) tunnetuilla menetelmillä.
Menetelmää B havainnollistetaan edelleen yksityiskohtaisemmin esitetyissä esimerkeissä.
Raseeminen yhdiste (VII) liuotetaan 0,1 M fosfori-35 happopuskuriin (pH 7,0), lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) lisätään liuokseen 37°C:ssa entsymaattisen reaktion «> 90241 aikaansaamiseksi. Tässä reaktiossa (+)-yhdiste hydrolysoituu helpommin, jolloin muodostuu seos, joka sisältää yhdistettä (VII), jossa on runsaasti (-)-isomeeriä ja yhdistettä (VIII), jossa on runsaasti (+)-isomeeriä. Reaktioseosta kä-5 sitellään sopivassa kerroksessa uuttamalla sopivalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla.
Yllä kuvattu entsymaattinen reaktio voidaan myös suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten bent-seenin ja n-heksaanin seoksessa, käyttäen hydrofiilistä 10 hartsia, esim. DEAE-Toyopearl 650M tai Toyopearl HW-40 jne. tai Celiteä dispergoivana aineena tai käyttäen hartsia, kuten esimerkiksi Amberlite XAD-7, Buty1-Toyopearl 650M jne., adsorboivana kiinnitysaineena. Lisäksi käyttämällä sisäisiä kiinnitysaineita, kuten valolla ristisilloi-15 tettuja hartseja, uretaaniprepolymeerejä jne. katsotaan olevan mahdollista vaikuttaa entsymaattiseen reaktioon orgaanisessa liuottimessa.
Reaktio orgaanisessa liuottimessa sopivien disper-goivien aineiden tai kiinnitysaineiden avulla, kuten yllä 20 on kuvattu, on edullinen siinä, että substraatti voi reagoida korkeampina pitoisuuksina kuin vesipitoisessa liuottimessa ja reaktion jälkeiset jälkikäsittelyt ovat yksinkertaisempia. Tosiasiassa kun reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, reaktioseos voidaan ottaa talteen kor-25 kein saannoin yksinkertaisesti suodattamalla dispergoiva aine tai kiinnitysaine sopivassa kerroksessa ja väkevöimäl-lä suodos. Lisäksi kiinnitysaine voidaan toistuvasti käyttää uudelleen.
Reaktioseoksessa olevat yhdisteet (VII) ja (VIII) 30 voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomaisella erotusmenetelmällä, kuten silikageelillä kromatografoimalla pylväässä. Näin erotettua yhdistettä (VII) käsitellään esimerkiksi 3,5-dinitrobentsoyylikloridilla tetrahydrofuraanissa pyri-diinin läsnä ollessa, jolloin muodostuu 3,5-dinitrobentso-35 yylijohdannainen (IX), joka sitten uudelleenkiteytetään sopivasta liuottimesta, esim. etyyliasetaatin ja n-heksaanin 11 90241 seoksesta, josta rasemaatti kiteytyy helpommin. Raseemiset kiteet erotetaan suodattamalla ja (-)-7,8-dihalogeeni-2,3-dihydro-3-asetoksimetyyli-4H-/’1,4/bentsoksatsiini-3,5-di-nitrobentsoyylijohdannainen (IX), jonka optinen puhtaus on 5 korkea, saadaan suodoksesta.
Yhdisteelle (IX) suoritetaan sitten deasylointi käsittelemällä esimerkiksi aikalisissä olosuhteissa, jolloin muodostuu yhdisteen (VIII) (-)-isomeeri. Tämä yhdiste liuotetaan pyridiiniin ja sitä käsitellään tionyylikloridilla 10 ja tuotteelle suoritetaan edelleen dehydroksylaatio tavanomaisella tavalla, kuten pelkistämällä natriumboorihydri-dillä dimetyylisulfoksidissa, jolloin saadaan (-)-7,8--di-halogeeni-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/"1 ,4/bentsoksatsiinia (X'), jonka optinen puhtaus on ainakin 99 %.
15 Kun raseemista yhdistettä (VII) käsitellään lipaa- silla (saatu Candida cylindraceasta tai Porcine pancreasis-ta), (-)-yhdiste hydrolysoituu helpommin, jolloin saadaan yhdistettä (VIII), jossa on runsaasti (-)-isomeeriä. Saatu yhdiste johtaa yhdisteen (IX) muodossa olevaan yhdistee-20 seen, jota sitten käsitellään yllä kuvattujen menetelmien mukaisesti, kuten erottamalla kiteyttämällä, yhdisteen (VIII) (-)-isomeerin muodostamiseksi. Yhdisteen (X1) (-)-isomeeriä voidaan sitten valmistaa tästä samalla tavalla kuin yllä on kuvattu korkealla saannolla.
25 Muita asymmetrisiä hydrolyysejä, joilla voidaan saa vuttaa esillä olevan keksinnön tavoite, voidaan löytää yllä esitetyn selvityksen perusteella.
Ofloksasiinin ja sen analogien S(-)-yhdistettä voidaan valmistaa myös välituotteista, joilla on kaava (X') 30 alla kuvatun menetelmän C mukaisesti.
12 90241
Menetelmä C:
Xl Tl * xV2"! χ.,'γγ I-(C„2)n (X') (xiv) 10 X, 15 I 1 0 I2 1] Optinen resoluutio Χ9'/^5ϊΤ^'ν T Ti rt i · ^ Z Z) Hydrolyysi °-^A 1-<CH2)n
Ri 20 (X") 25 COOC2H5 *iVS X]- Ϊ—cooc2h5 x2^r f " X2 * : se °~\ (X) (XI) 13 90241 o o
Xl\^/\^\^COOC2H5 X1 CCO
"X2^Y|' 0^\ °^*ι (XII) (V) 10 /—' o
R3~N nh X JL COOK
15 ^ / I I fl “-i ^-.aa-LIL -” w La h 20 (VI)
joissa n, > R-|> R2 3a R3 ovat yllä määriteltyjä ja X
on karboksyyliryhmä tai sen reaktiivinen johdannainen, esimerkiksi aktiivinen esteri, halogenidi tai karboksyylihapon happoanhydridi.
25 Menetelmässä C 7,8-dihalogeeni-1,4-bentsoksatsiini- johdannainen (X1) kondensoidaan syklisen aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen (XIV) kanssa amidisidoksen muodostumisen kautta, jolloin saadaan yhdiste (X"). Konden-sointireaktio voidaan suorittaa joko aktiivisen esterin me- 30 netelmällä, happoanhydridimenetelmällä tai DCC-menetelmällä, mutta yleensä yhdisteen (X') ja happokloridin (XIV), jossa X^ on -COC1, annetaan reagoida orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, esim. dikloorimetaa-nissa, hapon sitojan, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin 35 tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen. Reaktiotuote voidaan eristää ja 14 90241 puhdistaa tavanomaisella tavalla, kuten esimerkiksi kiteyttämällä, pylväskromatografiällä jne.
Tässä kondensointireaktiossa, kun käytetään toista syklisen aminohapon tai sen reaktiivisen johdannaisen 5 (XIV) kahdesta isomeeristä, eli S-yhdistettä tai R-yhdis-tettä, yhdisteen (X") diastereomeerisen seoksen erottaminen voidaan suorittaa helposti. Erityiset johdannaiset (XIV), kuten S- tai R-proliini, S- tai R-pipekoolihappo (piperi-diini-2-karboksyylihappo) jne. ovat sopivia käytettäviksi.
10 Kaikkein edullisimpia yhdisteistä (XIV) ovat (S)-N-bentsee-nisulfonyyliproliini ja (S)-N-p-tolueenisulfonyyliproliini.
Yhdisteen (X") diastereomeerinen seos voidaan erottaa fraktiokiteytyksellä, kromatografiällä käyttäen sili-kageeliä jne. kantajana tai näiden yhdistelmällä.
15 Näin erotettu diastereomeeri hydrolysoidaan, taval lisesti emäksisissä olosuhteissa, jolloin muodostuu 7,8-dihalogeeni-3- (S-alempi alkyyli- [l, 4] bentsoksatsii-ni (X). Tästä yhdisteestä voidaan valmistaa 9,10-dihalogee-ni-3-(S-alempi alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-20 /Ί , 2,3-de7/"l , 4_7betsoksatsiini-6-karboksyylihappo (V) tunnettujen menetelmien mukaisesti ja saatu yhdiste voidaan sitten muuttaa 10-(4-alkyylipiperatsinyyli)yhdisteeksi (VI).
Kaavan (X) mukaisten välituotteiden konversio halutuksi ofloksasiiniksi tai sen analogiksi voidaan suorittaa 25 hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 4 382 892, EP-patentissa 47 005, JP-patenttihakemuksessa (OPI) 29 789/83 ja 43 977/83.
Yllä kuvatuista menetelmistä A, B ja C on menetelmä C erityisen edullinen.
30 Mikrobien vastainen aktiivisuus
Ofloksasiinin ja sen analogiyhdisteiden optisten isomeerien |_(~) ja ( + )J mikrobien vastaista aktiivisuutta erilaisia mikro-organismeja vastaan verrattiin ofloksasii-nin (rasomaatti) aktiivisuuteen ja tulokset on esitetty 35 taulukossa 2 alla. Testimenetelmänä käytettiin standardoitua menetelmää, jonka Japanin Kemoterapiayhdistys on spesifioinut.
is 90241 λ σ> o o o U3 -^iHr-Hr-ICOi-lr-li-tf-lin <ρ^ ςΗ *"*“ ^ ^»· ·“
χ 0) ΟΟΟΟΟΟΟΟ^Ι U C I V V V V
α) ·η Ε rt Ή X
tn a w ε I
•Η
C
•γΗ I 'ίι Φ '-ο in ιη <ο ro LD m in cm m cm + m ^ o Λ OiHiHCMvOcMiOino rl « o ^ rH cm t- S £ v ^ ° c
C -H
r v d) *H
y C<nOOOOOOOOO<T>i£ d •H(3r-i,HrHr''<Nr'CNroin ä Em
^ ^OOOOOOOOrH
10 r—1 V
H 03 ^ •H « 0
CM (U
HJ ^ o n 2 .¾ -p .5 -¾ £ · d oooooco .2¾ ίΰ * I rH rH CO r—1 CO ι-H cm n* 2 S —'x ooooooooo
S “5 V V V
. · U-l
:«J O
> Φ tn in . o m fj CM O ^ <-H r-l -¾ I—I O CM Ω
C <U ο Ή Ι-H M vD
® CU rH CM (M H ro
>1 (O CO Λ I
5 £r< » -P CU o '3 oi * * (O -h o c -CfOlO-HEO* 2 7iO<I><UW0)iHCnCM01
n g K <0 O O O ·* <U
.^H-HcoCC^C-'C
cZCaj-H-^auioioj rt OciO'cnODno" σ *g^3d+J(0<oo ϊ··-4 3(Ο^ΙΜ·Η<1)<υ>.
Ι^-(ΦΕ<ϋ(ΐ)(0^μρ.
O O G <β <0 E 3 3 m U Oj It (0 X 14 · · · ^
2 *1 *, ® “ “I “ ·, ·, +J
Σ ω| t4| w cu| tul tul co| w| m ie 90241
Akuutti toksisuus
Ofloksasiinin (±)—, R(+)~ ja S(-)-muotojen akuutti suonensisäinen toksisuus uroshiirissä on esitetty taulukossa 3 alla.
5 Taulukko 3
Hiirien lu- Päivä käsittelyn jälkeen Yhdisteet Annos kumäärä I 2 3 Kuolleisuus (mg/kg) (±) 100 5 000 0/5 10 200 5 200 2/5 400 5 5 0 0 5/5 R( + ) 100 5 0 0 0 0/5 200 5 3 0 0 3/5 400 5 5 0 0 5/5 S (-) 100 5 0 0 0 0/5 15 200 5 0 0 0 0/5 400 5 5 0 0 5/5 LD5Q (i.V. hiirillä) υ {+)- muoto 203 mg/kg S(-)-muoto 244 mg/kg R( + )- muoto 160 mg/kg 20 Liukoisuus
Ofloksasiinin (i)-, R(+)- ja S(-)-muotojen liukoisuus veteen lämpötilassa välillä 23-26°C on esitetty taulukossa 4 alla.
Taulukko 4 25 Yhdisteet Liukoisuus veteen (^ug/ml) (i) 2 400 R(+) 25 800 S (-) 22 500
Kuten edellä mainittiin, ofloksasiinin ja sen ana-logien raseemiset muodot ovat tunnettuja suomalaisista patenttijulkaisuista 71155 ja 76345. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan VI mukaisilla on yllättäviä etuja vastaaviin raseemisiin muotoihin verrattuna. Keksinnön nukaisesti valmistettua yhdistettä (S)-9-fluori-3-metyy-35 l i — 10— (4-metyyli-l-piperatsinyyli) -7-okso-2,3-dihydro-71I-pyrido Q.,2,3-deJ [l, 4^ bentsoksatsiini-6-karboksyyl ihappoa 17 90241 (jota seuraavassa nimitetään 3-(S)-isomeeriksi) on verrattu tämän isomeerin ja vastaavan 3-(R)-isomeerin ennestään tunnettuun raseemiseen seokseen eli ofloksasiiniin [(±)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-5 7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsii- ni-6-karboksyylihappo].
Antimikrobinen aktiivisuus on keksinnön mukaisesti valmistetulla 3-(S)-isomeerillä on voimakkaampi kuin of-loksasiinilla, mikä ilmenee edellä esitetystä taulukosta 10 2. Lisäksi 3-(R)-isomeeri [3-(S)-isomeerin enantiomeeri] on aktiivisuudeltaan huonompi kuin 3-(S)-isomeeri tai ofloksasiini. Keksinnön mukaisesti valmistetun 3-(S)-isomeerille ominainen piirre ei kuitenkaan ole pelkästään sen ylivoimaisesti parempi antimikrobinen aktiivisuus 3-15 (R)-isomeeriin ja ofloksasiiniin verrattuna.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla 3-(S)-isomeerillä on voimakkaampi antimikrobinen aktiivisuus samalla kun se on elävälle keholle fysiologisesti vaarattomampi kuin ofloksasiini tai 3-(R)-isomeeri. Lääkeaineille on 20 farmakologisen päävaikutuksen voimakkuuden ohella erityisen tärkeätä, että sivuvaikutukset ovat vähäiset. Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on lääkekäyttöä ajatellen erinomaiset ominaisuudet, so. voimakkaampi antimikrobinen aktiivisuus ja vähäisemmät sivuvaikutukset. 25 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen voimakas antimikrobinen aktiivisuus ja alhainen toksisuus ovat ihanteellinen yhdistelmä lääkeaineella. Sivuvaikutusten arviointia kuvataan seuraavassa.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen akuutti 30 intravenoosi toksisuus on esitetty edellä taulukossa 3. Tämä koe akuutin toksisuuden tutkimiseksi suoritettiin antamalla tutkittavan yhdisteen liuosta intravenoosisti hiirille ja määrittämällä sen jälkeen kuolleisuus. TauJu-kossa 3 esitetyt arvot saatiin Probit-menetelmän mukai-35 sesti, ja koe suoritettiin esikokeena taulukon 3 lopussa 18 90241 annetun LDS0-arvon mittaamiselle. Ofloksasiinin ja 3-(R)-isomeerin ollessa kysymyksessä hiirien todettiin kuolevan annoksilla 200 mg/kg, kun taas 3-(S)-isomeeri tällä an-nostasolla ei aiheuttanut hiirien kuolemista. Todetut 5 LD50-arvot osoittavat, että 3-(S)-isomeerin akuutti toksisuus on hyvin alhainen verrattuna vastaavaan raseemi-seen seokseen ja 3-(R)-isomeeriin.
Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on yllättävästi vähäisempi vaikutus keskushermos-10 toon ja verenpaineeseen kuin ofloksasiinilla ja 3-(R)-isomeerilla.
Vaikutusta keskushermostoon tutkittiin elektroen-kefalografiakokeella kissoilla. Tässä menetelmässä tutkittavan yhdisteen liuosta annettiin annoksena 10 mg/kg 15 tai 30 mg/kg nopeudella 1 ml/min 30 minuutin ajan. Yhdisteen antamisen jälkeen aivoaaltoja rekisteröitiin 5 tunnin ajan. Ryhmässä, jonka jäsenille oli annettu tutkittavia yhdisteitä, antihypnoottisen jakson suhde suureni, mutta suureneminen noudatti järjestystä 3-(S)-isomeeri < 20 ofloksasiini < 3-(R)-isomeeri. Vaikkakin unettomuus, jonka katsotaan perustuvan keskushermostoa stimuloivaan vaikutukseen, tunnetaan kinolonityyppisten antimikrobisten aineiden sivuvaikutuksena, sen esiintymistaajuus oli of-loksasiinilla pieni. Sen vuoksi keksinnön mukaisesti val-25 mistetun 3-(S)-isomeerin oletetaan olevan ominaisuuksiltaan sikäli edullinen, että sillä on vieläkin alempi unettomuuden esiintymistaajuus.
Verenpaine tutkittiin nukutetuilla koirilla. Tutkittavaa yhdistettä annettiin intravenoosisti annoksena 30 20 mg/kg 60 minuutin ajan, ja tämän jälkeen mitattiin verenpaineen muutokset. Tuloksena havaittiin verenpaineen alenneen eläimillä, joille oli annettu tutkittavia yhdisteitä mutta 3-(S)-isomeerillä oli heikoin vaikutus. Toisin sanoen vaikutus verenpaineeseen kasvoi järjestyksessä 35 3-(S)-isomeeri < ofloksasiini < 3-(R)-isomeeri, kuten ilmenee seuraavasta taulukosta 5.
19 ;> ;'>1,] Q ^ tH M kf> ro N n ifl r»
vN 4« « « M
t—( «> o irt r1 Ό ift r1 tn
I iH rH
I I I
c 0) d) co GJ Λ (Ί n <7> c o i i 5 ϊ - H cn · to « s a s CU 1 · .
c d> a)
Γ-. »H O CO
ωO i-π v ro « « « « VO «n r1 m co n in in O ·+ ,-W r-t n n r1
p ί I I I
•H
(0 > o m. °. ” C · ^ r- Ό J o “2 " « « H rl 5 o ·» f, CO 10 w 1 <n co «o
Q) ® r1 1-· IN
Q) · . . .
E
O
CO
*H
I Η Ό ^ ^ ~ w1 wl t1 10 -, O « « ♦1 ♦« K £\j cm m in w ^ pT o ··
I I I «-1 1N
' I I
CO
(0 T") C O1 m «n «r .3 m f-N o m »-I r1 3
C H « « « 1 G
-H ^ T T °. . 1H
.^j O V m 1 (fl >ri ί ί »-1 Jz to 1 91
to S
CO <o x hi o <a a>
rHrH
Ή Η o o « - ° -H rn - s i: r g
V -H - o ? ? C
co •H X Λ u £ a) co 2 ΰ) h c 2 • - - lo ε h "H 1h ε O ·Η S „ - -S Tj o CO C s' >· »· -s Λ
Λ-rH+J Q) S~c— S— 5— CO
3 i d) -Pg£::fg£.S£ g 3 ~ +± » ΐ I : 1 j 1 £ I 1 ί—I CO CJ ·Ηι _ i ' 3 £T„C«.Ta5a ft
H CO C P"< mcoOeroascntt W
90241 20
Edellä esitetyt tulokset saatiin ei-kliinisissä kokeissa. Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille on myöhemmin suoritettu kliinisiä kokeita ja niissä saatujen tulosten on todettu olevan hyvin sopusoinnussa ede-5 llä esitettyjen ei-kliinisten kokeiden tulosten kanssa.
Yleisissä kliinisissä kokeissa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä testataan sisätautien, urino-logian, gynekologian, dermatologian, kirurgian, oto-rinolaryngologian (nenä, korva ja kurkku) ja suukirurgian 10 sekä suolistotulehduksen lääkinnän alueilla ja tähän mennessä saadut tulokset on raportoitu. Näiden tulosten mukaan sivuvaikutusten kokonaisesiintyminen 3-(S)-isomeerillä on 2,7 % (72/2629), joka on alempi kuin ofloksasii-nin vastaava arvo 3,78 (140/3701), joka on määritetty 15 ofloksasiinin kehittämisen aikaan.
Lisäksi on raportoitu kliinisessä kompleksisten virtsatietulehdusten kaksoissokkokokeessa saatuja tuloksia. Tässä koemenetelmässä 3-(S)-isomeeriä ja ofloksasii-nia (vertailuna) annettiin viiden vuorokauden ajan annok-20 sinä 300 mg/vrk ja 600 mg/vrk jaettuna kolmeksi eril-lisannokseksi, ja saadut tulokset olivat seuraavat: 3-(S)-isomeeri Ofloksasiini
Kokonaisvaikutus 83,7 % 79,4 % . 25
Mikro-organismin prosen- 87,5 % 84,8 % tuaalinen katoaminen (200 kantaa) (191 kantaa)
Sivuvaikutusten 0 % 4,9 % 30 esiintyminen (0/162) (8/162)
Epänormaalien arvojen esiintyminen kliinisissä tutkimuksissa 2,2 % 4,3 % 21 90241
Edellä esitetyistä arvoista nähdään merkittävä ero sivuvaikutusten esiintymisessä mutta muissa arvoissa ei ole havaittavissa merkittävää eroa.
Yllä esitetyt tulokset osoittavat, että 3-(S)-iso-5 meerilla oli kaksoissokkokokeessa lievästi vahvempi vaikutus kuin ofloksasiinilla vaikka niiden välillä ei havaittukaan merkittävää eroa, ja että 3-(S)-isomeeri on sivuvaikutusten esiintymisen osalta ylivoimaisesti parempi kuin ofloksasiini.
10 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla optisesti ak tiivisilla yhdisteillä on siten vastaaviin raseemisiin seoksiin odottamattoman edulliset ominaisuudet, ei ainoastaan farmakologisen aktiivisuuden vaan myös vähentyneiden sivuvaikutusten osalta.
15 Keksinnön mukaista menetelmää ja siinä käytettävi en lisäaineiden valmistusta havainnollistetaan nyt yksi-tyiskotaisemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkit 1-7 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin valmistusta edellä mainitulla menetelmällä A; esimerkit 8 - 20 11 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin valmistusta menetelmällä B; ja esimerkit 12 - 17 kuvaavat S(-)-ofloksasiinin ja analogisten yhdisteiden valmistusta menetelmällä C.
22 90241
Esimerkki 1
Bent soyy1ioks iyhdi steen valmi stus 1 g (1)-9,10-difluori-3—hydroksimetyyli-7-okso-2, 3 -dihydro-7H-pyrido/l,2,3-d&J[λ , 4ybentsoksatsiini-6-karbok-5 syylihapon etyyliesteriä (I) ja 500 mg pyridiiniä suspen-doitiin 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania (THF) ja 1,6 g 3,5-dinitrobentsoyylikloridia lisättiin, jonka jälkeen refluksoitiin 90°C:ssa. Ensin suspensio liukeni ja sitten muodostui väritön saostuma. Reaktiota jatkettiin 10 1,5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 g (1)-9,10-difluori-3-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/Ί ,2,2-de.J [λ , 4y bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon 15 etyyliesteriä (II) värittömänä jauheena, jonka sulamispiste oli 240-242°C.
NMR (CDCl3/5% DMSO-dg) <$(ppm); 1,30 (3H, t, J=7,0Hz, -CH2CH3), 4f26 (2H, q, J=7,0Hz, 2o -CH2CH3), 4,4 - 4,5 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J=ll,0Hz, 7,0Hz, Cg-H), 8,8 (1H, s, C5-H), 9,0 (2H, d, J=3,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) ja 9,2 (III, t, J = 3,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) . . 25
Esimerkki 2
Optinen resoluutio 6 mg esimerkissä 1 saatua bentsoyyliyhdistettä liuotettiin noin 0,6 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF), joka oli 30 puhdistettu tislaamalla. Liuos suodatettiin millipore-suo-dattimen läpi ja sille suoritettiin HPLC käyttäen kolonnia 23 90241
Sumipacks OA-4200 (2 x 25 cm) ja liuotinta n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanoli - 6/3/1 (tilavuus) nopeudella 8 ml/min.
Koska alkuperäiset jakeet /~( + )-yhdisteen jakeetJ 5 sisälsivät pienen määrän raseemista yhdistettä (I) johtuen osittaisesta hydrolyysistä liuotettaessa DMF:iin, ne puhdistettiin edelleen silikageelikromatografilla käyttäen eluenttina gradienttia kloroformi - 10 % metanoli/kloro-formi. Nämä puhdistusmenetelmät toistettiin, jolloin saa-10 tiin 250 mg kumpaakin kahdesta optisesti aktiivisesta yhdisteestä [{-)-isomeeri ja (+)-isomeeri/ 600 mg:sta bentso-yylioksiyhdistettä (II) .
(+)-isomeeri: retentioaika: 56-76 min (kolonnin lämpötila: 22°C) ; sulamispiste: 235-240°C; = 15 +90,8° (c = 0,852, DMF) (-)-isomeeri: retentioaika: 78-98 min (kolonnin lämpötila: (22°C) ; sulamispiste: 244-249°C; ~ -92,5° (c = 0,889, DMF)
Esimerkki 3 20 Etyyli-(-)-9,10-difluori-3-hydroksimetyyli-7-okso- 2,3-dihydro-7H-pyrido/’1,2,3-0θ7/Ί , 4/bentsoksatsii-ni-6-karboksylaatin (III) valmistus
Seokseen, joka sisälsi 10 ml etanolia ja 4 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, suspendoitiin 25 120 mg optisesti aktiivista bentsoyylioksiyhdistettä /*(-)- isomeerl7 ja suspensiota kuumennettiin 50-60°C:ssa kaksi tuntia samalla sekoittaen. Väkevöinnin jälkeen reaktioseok-seen lisättiin vettä ja kaikki liukenematon aines otettiin talteen suodattamalla, pestiin ensin vedellä, sitten 30 95-%:isella etanolilla ja lopuksi dietyylieetterillä, jolloin saatiin 68 mg optisesti aktiivista 3-hydroksimetyyli-yhdistettä /‘(III), (-) -isomeerij värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 235-240°C.
24 90241
Alkuaineanalyysi 5Η^ : lie:
Laskettu: (%): C 55,39, H 4,03, N 4,31 Saatu: (%): C 55,44, H 4,01, N 4,49 5 [a]33 = -125,9° (c = 0,918, DMF)
Samalla tavalla kuin yllä syntetisoitiin (+)-3-hydroksimetyyliyhdiste (+)-bentsoyylioksiyhdisteestä. Sulamispiste: 231-234°C. = +125,9° (c = 0,715, DMF).
10 Esimerkki 4
Etyyli-(-)-9,10-difluori-3-jodimetyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/”1,2,3-deJ f\ ,4/bentsoksatsiini-6-karboksylaatin (IV) valmistus 12 ml:aan vedetöntä DMF suspendoitiin 63 mg (0)-3-15 hydroksimetyyliyhdistettä (III) ja suspensiota kuumennettiin 70-80°C:ssa sekoittaen liuoksen muodostamiseksi, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Liuokseen lisättiin 340 mg trifenyylifosfiittimetjodidia, jonka jälkeen sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin tis-20 laamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin kloroformiin. Liuos eroteltiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksen avulla ja sitten kyllästetyn natriumkloridin vesiliuoksen avulla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Jään-25 nökseen lisättiin dietyylieetteriä, jonka jälkeen sitä sekoitettiin ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 78 mg jodimetyyliyhdistettä (IV) valkoisena jauheena, jonka sulamispiste oli 214-217°C. 30 Alkuaineanalyysi : lie :
LasKettu: (%). c 41,40, H 2,78, N 3,22
Saatu: (%): C 41,16, H 2,58, N 2,99 35 (+)-yhdiste saatiin samalla tavalla kuin yllä on ku vattu .
25 90241
Esimerkki 5 S (-)-9,1O-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/"1, 2,3-de//"l ,4ybentsoksatsiini-6-karboksyyli-hapon (V) valmistus 5 18 ml:aan absoluuttista etanolia suspendoitiin 78 mg jodimetyyliyhdistettä (IV) ja suspensiota kuumennettiin 60-70°C:ssa sekoittaen liuoksen muodostamiseksi, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,2 ml n-tributyylitinahydridiä ja 10 seosta sekoitettiin 50-60°C;ssa yksi tunti ja sitten huoneen lämpötilassa yksi tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökselle suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 8 g silikageeliä kantajana ja kloroformi:metanolia (tilavuussuhde 40:1) eluenttina, jolloin saatiin epäpuhdasta me-15 tyyliyhdistettä. Epäpuhdas tuote liuotettiin 2 mlraan jää-etikkaa ja siihen lisättiin 4 ml väkevää kloorivetyhappoa. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 40 minuuttia, se väkevöitiin. Konsentraattiin lisättiin vettä ja näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, 20 pestiin ensin vedellä, sitten etanolilla ja dietyylieette-rillä ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 22 mg S(-)-yhdisteen (V1) kiteitä, joiden sulamispiste oli 300°C tai korkeampi.
Alkuaineanalyysi C13H9F2NO^:lie: 25
Laskettu: (%): C 55,52, H 3,23, N 4,98
Saatu: (%): C 55,79, h 3,20, N 4,91 [α]^3 = -65,6° (c = 0,950, DMSO) 30 Esimerkki 6 S(-)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperatsi-nyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/'1 ,2,3-άε//Ί ,4/-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistus 3 ml:aan vedetöntä dimetyylisulfoksidia liuotettiin 35 21 mg S(-)-9,10-difluori-3-metyyli-6-karboksyylihappoa (V) ja 30 mg N-metyylipiperatsiinia ja liuosta sekoitettiin 26 90241 130-140°C:ssa yksi tunti. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin 2 ml etanolia. Näin saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin ensin pienellä määrällä etanolia ja sitten dietyylieetterillä. Saatu 5 jauhe, joka painoi 14 mg, johdettiin läpi kolonnin, jossa oli 5 g silikageeliä ja eluoitiin kloroformi-metanoli-veden (tilavuussuhde 7:3:1) alemmalla liuoskerroksella, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä, 10-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)-yhdistettä (VI'). Suodatuksesta jääneelle emäliuokselle 10 suoritettiin ohutkerroskromatografia /silikageeli; 20 x 20 cm, 5 mm (t)J ja se kehitettiin kloroformi-metanoli-veden (tilavuussuhde 15;3:1) alemmalla liuoskerroksella. Molemmat puhdistetut uotteet yhdistettiin, jolloin saatiin 14 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 15 220-228°C (hajoten).
Alkuaineanalyysi C^g H20FN3°4:lle:
Laskettu: (%): C 59,82, H 5,58, N 11,63 Saatu: (%): C 60,01, H 5,69, N 11,53 20 CoOq4 = -68,8° (c = 0,711, 0,05N NaOH) .·. MS (m/e) : 361 (M+) NMR (CDClg) 6(ppm): 1,63 (3H, d, C-, —CKL), 2,38 (3H, s, N-CH-), 2,54 - 2,60 ‘ : 25 4 (4H, m, 2 x CH2N), 3,40 - 3,44 (4H, m, 2 x CH2N), 4,35- 4,52 (3H, m, CH ja CH2), 7,76 (1H, d, aromaattinen renkaan
Cg—H) ja 8,64 (1H, s, Cg-H) 30 (+)-yhdiste saatiin yllä kuvatulla tavalla. Sulamispiste: 218-226°C (hajoten). = +68,7° (c = 0,560, 0,05 N NaOH). MS (m/e): 361 (M+).
27 90241
Esimerkki 7 S (-)-9-fluori-3-metyyli-1O-(4-metyyli-1-piperatsi-nyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-deJ[λ ,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI') valmistus 5 30 mlraan dietyylieetteriä suspendoitiin 281 mg (-)- 9,1 0-dif luori-3-metyyli-6-karboksyylihappoa (V), joka oli saatu esimerkissä 5 ja runsas ylimäärä booritrifluoridi-etyylieteraattia lisättiin siihen samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seoksen annettiin reagoida 45 10 minuuttia. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alennetussa paineessa. Saatu kelaattiyhdiste, joka painoi 310 mg, liuotettiin 6 mlraan dimetyylisulfoksidia ja 0,32 ml trietyyli-amiinia ja 0,13 ml N-metyylipiperatsiinia lisättiin liuok-15 seen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä pestiin dietyylieetterillä, jonka jälkeen se liuotettiin 20 mlraan 95-%rista etanolia, joka sisälsi 0,5 ml trietyyliamiinia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyt-20 täen kahdeksan tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 5-%riseen laimeaan kloorivetyhappoon ja liuos jaettiin kloroformin ja veden välillä. Vesipitoisen kerroksen pHrksi säädettiin 11 1 N natriumhydroksidillä ja sitten pHrksi 25 säädettiin 7,4 1 N kloorivetyhapolla. Liuosta uutettiin kolme kertaa 50 mlrn annoksilla kloroformia ja uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla. Uudelleenkiteyttämällä saatu jauhe etanoli-dietyyli-eetteristä saatiin 120 mg otsikkoyhdistettä värittöminä 30 hienoina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 225-227°C (hajoten). [<xj= -76,9° (c = 0,385, 0,05N NaOH) Alkuaineanalyysi * 1 /^H^Or lie r
Laskettu: (%)r C 58,37, H 5,72, N 11,35 35 Saatur (S): C 58,17, H 5,58, N 11,27 28 90241
Esimerkki 8 (1) (i)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H- ,4/bentsoksatsiinin valmistus
F
Cl 5 OCOCH-j I *<VH> F *'^γ0*°2
L o. JL ^OCOCH
F N02 3
10 OH
1,0 litraan asetonia liuotettiin 60,0 g 2,3-difluori-6-nitrofenolia ja 70,0 g 1-asetoksi-3-kloori-2-propaania ja sitten liuokseen lisättiin 33,1 g kaliumkarbonaatti sa-15 maila sekoittaen huoneen lämpötilassa. Kun sekoitusta oli jatkettu vielä 30 minuuttia, liuokseen lisättiin 6,6 g kaliumjodidia ja seoksen annettiin refluksoitua neljä tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa.
20 Konsentraatti liuotettiin 4,0 litraan etyyliasetaatin ja bentseenin seosta (tilavuussuhde 1:1). Saatua liuosta pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatillc suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 1,2 kg silikagee-25 liä ja bentseeni/etyyliasetaattia (10/1) eluenttina, jolloin saatiin 32,8 g yhdistettä (A) öljymäisenä tuotteena. Yhdiste (A) liuotettiin 300 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 115 ml Raney-nikkeliä katalyyttisen pelkistyksen .. _ suorittamiseksi ilmakehän paineessa. Reaktioseos suodatet- 30 tiin ja suodos väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen 400 g silikageeliä ja bentseeni/etyyliasetaattia (tilavuus-suhde 10/1) eluenttina ja tuote uudelleenkiteytettiin bentseeni-n-heksaanista, jolloin saatiin 17,9 g (±)— 3 — 35 asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/~1 , 4/bentsok-satsiinia (VII) värittöminä kiteinä, joiden sulamispiste oli 73-74°C.
29 90241
Alkuaineanalyysi C ^ ^ H^ iF2N03 : He:
Laskettu: (%): C 54,32, H 4,56, N 5,76
Saatu: (%): C 54,09, H 4,42, N 5,76 (2) (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H- 5 [\ ,47bentsoksatsiini-3,5-dinitrobentsoyylijohdannai sen (IX) valmistus a) 10 g (±)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-di-hydro-4H-/l , 4_7bentsoksatsiinia (VII) substraattina liuotettiin 1,00 litraan bentseenin ja n-heksaanin seosta (tila-10 vuussuhde 4/1). Märässä tilassa olevaa hartsia, joka oli valmistettu suspendoimalla 100 ml DEAE-Toyopearl 650M (0,05 M fosforihappopuskuriin (pH 7,0) ja suodattamalla imulla ja 200 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) lisättiin yllä valmistettuun substraattiliuokseen. Reaktiosys-15 teemin annettiin reagoida 37°C:ssa kuusi tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin imulla ja hartsi pestiin 200 ml :11a bentseeniä. Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille, joka painoi 9,68 g, suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 20 200 g silikageeliä kantajana ja bentseeni/etyyliasetaattia (tilavuussuhde 10/1) eluenttina, jolloin saatiin 4,67 g 3-asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/’l ,4,/bents-oksatsiinia.
Saatu yhdiste liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraa-25 nia ja siihen lisättiin 5,76 g 3,5-dinitrobentsoyyliklori-dia ja 3,3 ml pyridiiniä ja kuumennettiin 60°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin ensin laimealla kloorivetyhapolla, sitten natriumbi-30 karbonaatin vesiliuoksella, lopuksi vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Lisäämällä n-heksaania konsentraattiin, aiheutettiin vaaleankeltaisten rasemaattikiteiden saostuminen.
Kun saostuminen oli riittävää, saostuma erotettiin 30 90241 suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 3,93 g (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4Η-/Ί,4/bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista (IX).
5 b) Noin 2 ml:aan Amberlite XAD 7 lisättiin 2,0 ml 0,05 M fosforihappopuskuria (pH 7), johon oli liuotettu 20 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3) ja systeemin annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jotta entsyymi adsorboituisi hartsiin. Hartsi suodatettiin imulla ja 10 pestiin 10 ml:lla 0,05 M fosforihappopuskuria (pH 7,0). Liuos, joka sisälsi 250 mg (i)-3-asetoksimetyyli-7,8-di-fluori-2,3-dihydro-4H-/’1 ,4jbentsoksatsiinia substraattina 25 ml:ssa bentseenin ja n-heksaanin seosta (tilavuussuhde 4:1), lisättiin näin valmistettuun märässä tilassa olevaan 15 hartsiin ja sen annettiin reagoida 37°C:ssa neljä tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin yllä kohdassa a), jolloin saatiin 117 mg optisesti aktiivista 3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihyd-ro-4H-/l ,4_7bentsoksatsiinia. Samalla tavalla saatiin 65 mg 20 (-) - 3-asetoksimetyy li-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/'1,4J- bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista.
c) 3,60 litraan 0,1 M fosforihappopuskuria (pH 7) lisättiin 3,60 g (i)-3~asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/"1 ,4_7bentsoksatsiinia substraattina ja seosta 25 sekoitettiin 37°C:ssa 18 tuntia liuoksen muodostamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 50 mg lipoproteiinilipaasia (LPL Amano 3), jonka jälkeen systeemin annettiin reagoida 37°C:ssa 190 minuuttia samalla sekoittaen. Reaktioseosta uutettiin kolme kertaa 2,0 litralla etyyliasetaattia. Yh-30 distetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatilla suoritettiin pylväskromatografointi käyttäen 70 g silikageeliä kantajana ja kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 1,07 g optisesti aktiivista 3-asetoksime-35 tyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/l,4/bentsoksatsiinia. Saatua yhdistettä käsiteltiin samalla tavalla kuin yllä 3i 90241 kohdassa a), jolloin saatiin 0,9 g (-)-3-asetoksimetyyli- 7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/l,4/bentsoksatsiinin 3,5-di-nitrobentsoyylijohdannaista.
d) 3,70 litraan 0,1 M fosforihappopuskuria (pH 7,0) 5 lisättiin 3,70 g (ί)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4H-/’1,4_7bentsoksatsiinia substraattina, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 37°C:ssa 3,5 tuntia liuoksen muodostamiseksi. Saatuun liuokseen lisättiin 2,22 g lipaasia (saatu Candida cylindraceasta), jonka jälkeen systeemin an-10 nettiin reagoida 37°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos-ta uutettiin kolme kertaa 2,0 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille suoritettiin pylväskromatografointi käyt-15 täen 70 g silikageeliä ja kehittäen ensin bentseeni/etyy-liasetaatilla (tilavuussuhde 5/1), jolloin eluoitu 3-aset-oksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/’1 ,4_7bentsoksatsii-ni ja sitten bentseeni/etyyliasetaatilla (tilavuussuhde 1/1), jolloin eluoitui 7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksi-20 metyyli-4H-/"l , 4.7bentsoksatsiini.
Jälkimmäinen eluaatti, joka painoi 1,31 g, liuotettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania ja saatuun liuokseen lisättiin 1,70 g 3,5-dinitrobentsoyylikloridia, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 37°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos väkevöi- 25 tiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin ensin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,52 g reaktiotuotetta.
30 Reaktiotuote liuotettiin 10 ml:aan pyridiiniä ja tähän lisättiin 10 ml asetanhydridiä, jonka jälkeen liuosta kuumennettiin 37°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin ja uu-delleenkiteytettiin samalla tavalla kuin edellä kohdassa a) rasemaattikiteiden poistamiseksi ja näin optisen puhtau-35 den lisäämiseksi. Koska tuote vielä sisälsi pieniä määriä reaktion sivutuotteita, sitä puhdistettiin edelleen 32 90241
Toyopearl HW-40 -pylväässä kromatografoimalla (pylväs: 2,5 x 95 cm; kehittävä liuos metanoli/asetonitriili = 1/1 tilavuussuhde) ja sitten silikageelipylväässä kromatografoimalla (pylväs: 1,8 x 34 cm; kehittävä liuos: kloro-5 formi/asetoni = 20/1 tilavuussuhde), jolloin lopulta saatiin 0,44 g (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-difluori-2,3-dihydro-4Η-/Ί , 47bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista.
MS (m/z): 437 (M+) 10 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6 (ppm): 2,14 (3H, s, -OCOCH3), 4f26 (2H, d, J=7,0Hz, -CH2OCOCH3), 4,45 (1H, dd, J=3,0Hz, 12,0Hz, C2~H), 4,71 (1H, d, J=12,0Hz, C2-H), 4,94 (1H, m, C-j-H), 6,60 (2H, 15 m, aromaattinen renkaan protoni), 8,73 (2H, d, J=2,0Hz, aromaattinen renkaan protoni) ja 9,19 (1H, t, aromaattinen renkaan protoni)
Esimerkki 9 20 (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H- [\ , 4,/bentsoksatsiinin (VIII) valmistus 135 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 3,03 g ; (-)-3-asetoksimetyyli-7,8-dif luori-2,3-dihydro-4H-/fl , 4_/- bentsoksatsiinin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannaista ja liuok-25 seen lisättiin 135 ml etanolia ja 30 ml 1,0 N kaliumhydrok-sidia. Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, siihen lisättiin 3 ml etikkahappoa neutraloimista varten. Seos väkevöitiin alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin 400 ml:aan kloroformia, pestiin 30 ensin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Kiinteä aine kromato-grafoitiin pylväässä käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoi-tiin kloroformi/metanolilla (50/1 tilavuussuhde), jolloin 35 saatiin 1,17 g (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-hydroksime-tyyli-4H-/1 ,4-7bentsoksatsiinia.
33 90241 [α]22 = -14,1° (c = 1,80, CHC13) 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6 (ppm): 3,5 - 4,4 (5H, m), 6,30 - 6,42 (1H, m, aromaattinen ren-5 kaan protoni) ja 6,54 - 6,74(111, m, aromaattinen renkaan protoni)
Esimerkki 10 (-)-7,8-dif luori-2,3 -dihydro-3-metyyli-4H-/'l ,4]-10 bentsoksatsiinin (X1) valmistus 20 ml:aan pyridiiniä lisättiin 1,17 g (-)-7,8-di-f luori-2,3-dihydro-3-hydroksimetyyli-4H-/~1,4/bentsoksatsii-nia ja tähän lisättiin 2,77 q tionyylikloridia tipoittain jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 50-60°C:ssa 15 40 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa painees sa ja konsentraatti liuotettiin 300 ml:aan kloroformia ja pestiin 100 ml:11a natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Pesu-liuosta uutettiin kahdesti 200 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin vedettö-20 mällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Konsentraatille tehtiin pylväskromatografointi käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 1,18 g reaktiotuotetta värittömänä öljymäisenä tuotteena. Tämä tuote liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksi-25 dia ja siihen lisättiin 0,41 g natriumboorihydridiä, jonka jälkeen kuumennettiin 80-90°C:ssa yksi tunti. Reaktioseos liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä, pestiin vedellä dimetyylisulf oksidin poistamiseksi, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alennetussa paineessa. Kon-30 sentraatti kromatografoitiin pylväässä käyttäen 40 g silikageeliä ja eluoimalla bentseenillä, jolloin saatiin 0,80 g (-) -7,8-dif luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/"1 ,4_/-bentsoksatsiinia värittömänä öljymäisenä tuotteena.
34 90241 [a]q5 = -9,6° (c = 2,17, CHC13): 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 1,20 (3H, d, J=6,0Hz, -¾) , 3,53 (1H, m, C-j-H), 3,81 5 (1H, ddf J=8,0Hz, 10,0Hz, C2~H), 4,31 (1H, dd, J=3,0Hz, 10,0Hz, c2-H), 6,24 - 6,36 (1H, m, aromaattinen ren kaan protoni) ja 6,52 - 6,70 (aH, m, aromaattinen renkaan protoni) 10 Optinen puhtaus: >99 % e.e.
Tuotteesta valmistettiin 3,5-dinitrobentsoyylijohdannainen, josta tehtiin kvantitatiivinen määritys HPLC:llä käyttäen Sumipacks OA-4200-kolonnia; 4,0 x 250 mm ja liuottimena n-heksaani/1,2-dikloorietaani/etanolia (90/9, 1/0,9 15 tilavuussuhde) nopeudella 1,5 ml/min.
Esimerkki 11 S (-)-ofloksasiinin valmistus r F _ C?OC2H5 r il Yi V—cooc2h5 20 ' '^>ch3 25 o o
F JL COOC-H F . JL CCOH
30 TTT — YTY—H-of.
F F loksasiini °^^>yCH3 °^^N'cH3 35 90241 1,13 g:aan (-)-7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/1,4/bentsoksatsiinia lisättiin 1,58 g dietyylietoksi-metyleenimalonaattia ja seosta sekoitettiin 130-140°C:ssa 70 minuuttia. Reaktioseos kromatografoitiin pylväässä käyt-5 täen 50 g silikageeliä ja eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin 2,47 g dietyyli/Ί-) -7,8-difluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-4H-/’1 , 4_/bentsoksatsin-4-yyli7metyleenimalonaattia. Tämä tuote liuotettiin 5 ml:aan asetanhydridiä ja tähän lisättiin 10 ml seosta, joka sisälsi asetanhydridiä ja väke-vää rikkihappoa (2/1 tilavuussuhde) sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, jonka jälkeen sekoitettiin 50-60°C:ssa 40 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin jäätä ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja reaktiotuotetta uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestiin ve-15 dellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin alennetussa paineessa. Kun kiinteä aine alkoi saostua, lisättiin pieni määrä dietyylieetteriä ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Saostumaa pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin 1,32 g (-)-etyy-20 li-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[λ,2,3-de.//Ί,4,/bentsoksatsiini-6-karboksylattia.
12 ml:aan etikkahappoa liuotettiin 1,20 g saatua yhdistettä ja liuokseen lisättiin 25 ml väkevää kloorivety-happoa, jonka jälkeen liuosta refluksoitiin 120-130°C:ssa 25 go minuuttia. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jolloin alkoi saostua värittömiä neulamaisia kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä vettä, etanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,96 g {-)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-30 2,3-dihydro-7H-pyrido/"1,2,3-de_//1,4_/bentsoksatsiini-6-karboksyy1ihappoa.
30 ml:aan dietyylieetteriä suspendoitiin 324 mg saatua yhdistettä ja tähän lisättiin runsas ylimäärä booritri-fluoridietyylieteraattia, jonka jälkeen seosta sekoitet-35 tiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia kelaattiyhdisteen muodostamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja 36 90241 pestiin pienellä määrällä dietyylieetteriä, jolloin saatiin 373 mg jauhetta. Jauhe liuotettiin 7 ml:aan dimetyyli-sulfoksidia ja tähän lisättiin 228 mg trietyyliamiinia ja 136 mg N-metyylipiperatsiinia, jonka jälkeen seosta sekoi-5 tettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Reaktioseos väke-vöitiin kuiviin alennetussa paineessa ja kiinteään aineeseen lisättiin 15 ml 95-%:ista metanolia ja 0,31 ml trietyyliamiinia. Saatua seosta refluksoitiin kolme tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös 10 suodatettiin ja pestiin ensin pienellä määrällä etanolia ja sitten dietyylieetterillä, jolloin saatiin 350 mg valkoista jauhetta. Uudelleenkiteytettäessä etanolin ja paksun vesipitoisen ammoniakin seoksesta saatiin 230 mg S(-)-oflok-sasiinia.
15 Sulamispiste: 225-227°C (hajoten).
[cGp3 = -76,9° (c = 0,39, 0,05N NaOH)
Ms (m/e): 361 (M+) 1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 20 1,63 (3H, d, C3-CH3), 2,38 (3H, s, N-CH3), 2,54 - 2,60 (4H, m, 2 x CH2N), 3,40-3,44 (4H, m, 2 x CH2N), 4,35 - 4,52 (3H, m, CH ja CH2), 7,76 (1H, d, aromaat- — tinen renkaan C^-H) ja 8,o4 (1H, s, C^-H) 25
Esimerkki 12 3S- ( + )-7,8-dif luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4-/’(S) -N-paratolueenisulfonyyliprolyy1Ϊ/-4Η-/Ί,4/bentsok-satsiinin (X") valmistus 30 Happokloridin liuos, joka oli valmistettu 61,9 g:sta (S)-N-tolueenisulfonyyliproliinia ja tionyylikloridista 350 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisättiin hitaasti ti-poittain liuokseen, joka sisälsi 32,8 g (1)-7,8-difluori- 2,3-dihydro-3-metyyli~4H~/'1,4/bentsoksatsiinia ja 28 ml 35 pyridiiniä 300 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, huoneen lämpötilassa ja sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin vielä neljä 37 90241 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos pestiin ensin 10-%:isella kloorivetyhapolla, sitten kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedet-5 tömällä natriumsulfaatilla. Dikloorimetaani poistettiin tislaamalla ja öljymäinen jäännös liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin hitaasti tipoittain 750 ml n-heksaania samalla sekoittaen, jolloin kiteet (yhdisteen (X") (-) -isomeeri, jossa = X2 = F; = 10 CH^; R2 = p-tolueenisulfonyyli; ja n = 1) saostuivat välittömästi. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoitiin pylväässä käyttäen 500 g silikageeliä ja eluoimalla bentseeni/etyyliasetaatilla (tilavuussuhde 15 50/1 - 25/1), jolloin saatiin öljymäinen tuote. Saatu öl jymäinen tuote liuotettiin 500 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan, jolloin saostui kiteitä. Etanoli tislattiin pois ja näin saatuihin kiteisiin lisättiin dietyylieetteriä ja n-hek-20 saania ja seos suodatettiin. Kiinteä aine kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 33,4 g 3S(+)-7,8-di-f luori-2,3-dihydro-3-metyyli-4-/*(S) -N-p-tolueenisulfonyy-li/prolyyli-4H-/"1,4/bentsoksatsiinia (yhdisteen (X") ( + )- isomeeri, jossa X1 = X2 = F; R^ = CH^; R2 = p-tolueenisulfo-25 nyyli; ja n = 1), jonka sulamispiste oli 107-108°C.
[<*]D = +70,7° (c = 0,953, kloroformi) VQ*. >» IR V (cni ): 1685, 1510, 1490 mdx
Alkuaineanalyysi C21H22F2N2°4S:lie: . 30 Laskettu: (%): C 57,79, H 5,08, N 6,42
Saatu: (%): C 58,05, H 5,14, N 6,47 38 90241
Esimerkki 1 3 S- {-) -7,8-difluori-2,3-dihydro-3-metyyli-4H-/’1 ,4/-bentsoksatsiinin (X) valmistus yhteen litraan etanolia liuotettiin 32,8 g esimer-5 kissä 12 saatua (+)-isomeeriä ja saatuun liuokseen lisättiin 300 ml 1 N natriumhydroksidia, jonka jälkeen seosta ref-luksoitiin kolme tuntia. Etanoli poistettiin tislaamalla ja öljymäistä jäännöstä uutettiin bentseenillä. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivat-10 tiin natriumsulfaatilla ja tislattiin bentseenin poistamiseksi. Jäännös kromatografoitiin pylväässä käyttäen 200 g silikageeliä kantajan ja bentseeniä eluenttina ja näin saatiin 12,7 g (saanto: 91,4 %) S-(-)-7,8-difluori-2,3-di-hydro-3-metyyli-4H-/j , 4_/bentsoksatsiinia öljymäisenä tuot-15 teenä.
fyJO = -9,6° (c = 2,17, kloroformi) Tämän yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio todettiin S-konfiguraatioksi sen hydrokloridin röntgenanalyy-sissä.
20 Esimerkki 14
Etyyli-(S)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-di-hydro-7H-pyrido/'1 ,2,3-deJ[Λ , 4_7bentsoksatsiini-6-karboksylaatin (XII) valmistus 15,8 g taan esimerkissä 13 saatua (S)-(-)-bentsok-25 satsiinijohdannaista lisättiin 24,0 g dietyylietoksimety-leenimalonaattia ja seosta sekoitettiin 130-140°C:ssa yksi tunti alennetussa paineessa. Jäähdytyksen jälkeen reaktio-seos liuotettiin 50 mitään asetanhydridiä ja liuokseen lisättiin hitaasti tipoittain 80 ml asetanhydridin ja väke-30 vän rikkihapon seosta (tilavuussuhde 2:1) samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Kun reaktioseosta oli sekoitettu vielä yksi tunti huoneen lämpötilassa, sitä sekoitettiin kuumassa hauteessa 50-60°C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseok-seen lisättiin jää-vettä ja tähän lisättiin jauheista ka-35 liumkarbonaattia neutraloimista varten. Seosta uutettiin kloroformilla ja uutetta pestiin ensin kyllästetyllä 39 90241 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä. Näin muodostuneet 5 kiteet otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 20,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 257-258°C, C°<J-q = -68,1° (c = 0,250, etikkahappo)
Esimerkki 15 S-(-)-9,10-difluori-3-metyyli-7-okso-2,3-dihydro-10 7H-pyrido/’l ,2,3-de7/l ,4/bentsoksatsiini-6-karbok- syylihapon valmistus
Esimerkissä 14 saatua esteriyhdistettä (19,5 g) liuotettiin 150 ml:aan etikkahappoa ja 400 ml väkevää kloori-vetyhappoa lisättiin ja refluksoitiin kolme tuntia. Jääh-15 dytyksen jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin ensin vedellä, sitten etanolilla ja lopuksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,6 g vastaavaa karboksyylihappoa, jonka sulamispiste oli 300°C tai korkeampi.
20 C<XJO = -65,6° (c = 0,985, DMSO)
Esimerkki 16 S-(-)-9-fluori-3-metyyli-10-(4-metyyli-1-piperat-sinyyli) -7-okso-2,3-difluori-7H-pyrido/'1,2,3-de_7-[Λ ,47bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI) val-25 mistus (ofloksasiinin S-(-)-isomeeri) 600 ml:aan dietyylieetteriä suspendoitiin 14,3 g esimerkissä 15 saatua karboksyylihappoa ja tähän lisättiin 70 ml booritrifluoridi-dietyylieteraattia, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa viisi tuntia.
. 30 Emäliuos poistettiin dekantoimalla ja jäännökseen lisät tiin dietyylieetteriä ja se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Tuote liuotettiin 100 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja liuokseen lisättiin 14,2 ml trietyyliamiinia ja 7,3 ml N-metyylipiperatsiinia.
35 Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 18 tunl ia, liuotin poistettiin tislaamalla. Jäännökseen lisättiin 40 90241 dietyylieetteriä ja se suodatettiin. Saatu keltainen jauhe suspendoitiin 400 ml:aan 95-%:ista metanolia ja 25 ml tri-etyyliamiinia lisättiin. Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 25 tuntia. Liuotin tislattiin alennetussa 5 paineessa ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan 10-%:ista kloorivetyhappoa ja pestiin kolme kertaa kloroformilla. Pestyn liuoksen pHrksi säädettiin 11 4 N natriumhydroksi-
din vesiliuoksella ja sitten pH:ksi säädettiin 7,3 1 N
kloorivetyhapolla. Liuosta uutettiin kolmekertaa 2 lit-10 ralla kloroformia ja yhdistetyt uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja jäljelle jääneet kiteet uudelleenkiteytettiin etanoli/dietyyli-eetteristä, jolloin saatiin 12,0 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 226-230°C (hajoten).
15 /CC7d = -76,9° (c = 0,655, 0,05 N NaOH)
Esimerkki 17 (S)-(-)-9-fluori-3-metyyli-10(4-etyyli-1-piperatsi-nyyli) -7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/'1,2,3-d&][Λ ,4J-bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon (VI) valmistus 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 16, paitsi että käytettiin N-etyylipiperatsiinia N-metyylipiperatsiinin . . sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 229-230°C (hajoten) .
Analyysi gH^FN^O^: He: 25 Laskettu: (%) C 60,79 H 5,91 N 11,19 Saatu: (%) D 60,97 H 5,91 N 11,30 [α]β = -67,0° (c = 0,585, H20) NMR (CDC13) δ (ppm): 30 1,16 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,63 (3H, d, J=7Hz, CH3), 2,53 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 2,57 - 2,69 (4H, m, 2 x CH2), 3,40 - 3,53 (4H, m, 2 x CH2) , 4,32 - 4,58 (3H, m, CH ja CH2), 7,77 (1H, d, J=12Hz, Cg-H), 8,67 (1H, S, C5-H) 35 41 90241
Vaikka keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti ja viitaten tiettyihin suoritusmuotoihin, on alan ammattimiehelle ilmeistä, että erilaisia muutoksia ja modifikaatioita voidaan tehdä, ilman että poiketaan sen hengestä ja pii- 5 ristä.
Claims (3)
- 42 90241 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halo-geeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-5 dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karbok-syylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava VI
- 10 R3 —n n ^ w u ^ Rx jossa X, on halogeeniatomi, R, on alkyyliryhmä, jossa on 15 1-4 hiiliatomia ja R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että S(-)-9,10-di-halogeeni-3-alkyyli-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo, jolla on kaa-va V 0 20 xi COOH N LARi 25 jossa X, ja R, ovat edellä määritellyt ja X2 on halogeeniatomi, tai sen BF2-kelaattiyhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XV 30 / \ R--N NH \_/ xv 35 jossa R3 on edellä määritelty. 43 90241 Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv S(-)-9-halogen-3-alkyl-10-(4-alkylpiperazinyl)-7-5 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de](l,4]bensoxazin-6-kar-boxylsyra med formeIn VI O χι r~\ I J |J
- 10 R3 —n VI w ^ väri X, är en halogenatom, R, är en alkylgrupp med 1-4 15 kolatomer och R3 är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att en S (-)-9,10-dihalo-gen-3-alkyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-bensoxazin-6-karboxylsyra med formeln V O 20 xi cooh X > v K2 N '25 - - . väri X, och R, är som ovan definierats och X2 är en halo genatom, eller en BF2-kelatförening därav omsätts med en amin med formeln XV : 30 / \ R3-N NH ^^ XV 3. väri R3 är som ovan definierats.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI884331A FI884331A0 (fi) | 1985-06-20 | 1988-09-21 | Optiskt aktiva bensoxazinderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13471285 | 1985-06-20 | ||
| JP13471285 | 1985-06-20 | ||
| JP22649985 | 1985-10-11 | ||
| JP60226499A JPH0720946B2 (ja) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法 |
| JP1649686 | 1986-01-28 | ||
| JP1649686 | 1986-01-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862643A0 FI862643A0 (fi) | 1986-06-19 |
| FI862643A7 FI862643A7 (fi) | 1986-12-21 |
| FI90241B true FI90241B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90241C FI90241C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=27281433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862643A FI90241C (fi) | 1985-06-20 | 1986-06-19 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5053407A (fi) |
| EP (1) | EP0206283B1 (fi) |
| KR (2) | KR920010048B1 (fi) |
| AT (1) | ATE85057T1 (fi) |
| BG (1) | BG60527B2 (fi) |
| CA (1) | CA1304080C (fi) |
| DE (2) | DE19875012I2 (fi) |
| DK (1) | DK170473B1 (fi) |
| ES (1) | ES8801251A1 (fi) |
| FI (1) | FI90241C (fi) |
| GR (1) | GR861625B (fi) |
| HK (1) | HK91793A (fi) |
| IE (1) | IE59463B1 (fi) |
| NL (1) | NL980016I2 (fi) |
| NO (1) | NO166131C (fi) |
| YU (3) | YU44918B (fi) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0273399B1 (en) * | 1986-12-25 | 1994-08-17 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active 2,3-dihydrobenzoaxine derivatives and process for preparing the same |
| FI95567C (fi) * | 1987-12-25 | 1996-02-26 | Daiichi Seiyaku Co | Propoksibentseenijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| US5175160A (en) * | 1988-08-09 | 1992-12-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial agent for animals |
| MY104139A (en) * | 1988-08-09 | 1994-02-28 | Daiichi Seiyaku Co | Antimicrobial agent for animals |
| AU4376589A (en) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Gist-Brocades N.V. | Optically active benzoxazines and benzothiazines |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| FI96313C (fi) * | 1990-11-28 | 1996-06-10 | Daiichi Seiyaku Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
| US5521310A (en) * | 1992-10-07 | 1996-05-28 | Derivados Del Etilo, S.A. | Process to obtain benzoxazines to be used for the synthesis of ofloxazine, levofloxazine and derivatives |
| ES2055656B1 (es) * | 1992-10-07 | 1995-11-16 | Etilo Derivados | Procedimiento para la obtencion de benzoxazinas utiles para sintesis de ofloxacina, levofloxacina y derivados. |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
| US5686095A (en) * | 1995-10-23 | 1997-11-11 | Price, Jr.; Francis W. | Method of treating canker sores |
| DE69722426T3 (de) | 1996-07-24 | 2015-05-07 | Warner-Lambert Company LLC (n.Ges. des Staates Delaware) | Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung |
| US6022551A (en) * | 1998-01-20 | 2000-02-08 | Ethicon, Inc. | Antimicrobial composition |
| US5972358A (en) * | 1998-01-20 | 1999-10-26 | Ethicon, Inc. | Low tack lotion, gels and creams |
| US5997893A (en) * | 1998-01-20 | 1999-12-07 | Ethicon, Inc. | Alcohol based anti-microbial compositions with cosmetic appearance |
| US6248343B1 (en) | 1998-01-20 | 2001-06-19 | Ethicon, Inc. | Therapeutic antimicrobial compositions |
| KR100309871B1 (ko) | 1999-02-24 | 2001-10-29 | 윤종용 | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 |
| EP1135132A2 (en) | 1998-12-04 | 2001-09-26 | Influx, Inc. | Inhibitors of multidrug transporters |
| KR100617952B1 (ko) * | 1999-03-04 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 광학활성 피리도 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 |
| ES2424813T3 (es) * | 1999-09-08 | 2013-10-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina |
| KR20010103346A (ko) * | 2000-05-09 | 2001-11-23 | 이후근 | 패각 입자와 접착제 그리고 물감을 혼합하여 그림 밑칠용재료를 제조하는 방법 |
| JP2004518677A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 抗菌性キノロン誘導体および細菌感染を治療するためのその使用 |
| EP1367132B1 (en) * | 2001-03-07 | 2009-08-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for preparation of optically active propoxyaniline derivatives |
| KR100444248B1 (ko) | 2001-04-27 | 2004-08-16 | 한국산업기술평가원 | 열간가공성이 우수한 고망간 듀플렉스 스텐레스강과 그제조방법 |
| AU2002341991A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| KR100440192B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2004-07-12 | 이수화학 주식회사 | 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 |
| PL374558A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-10-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| JP4414228B2 (ja) * | 2001-12-24 | 2010-02-10 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 活性成分の芯錠剤が粉末または顆粒状材料の圧縮環状体の鞘に収められた剤形とその製造方法および器具類 |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| CA2477088A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU2003262704A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of gatifloxacin |
| US20040152701A1 (en) * | 2002-12-02 | 2004-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel anhydrous crystalline form of Levofloxacin and process for preparation there of |
| FR2859471B1 (fr) | 2003-09-09 | 2006-02-03 | Solvay | Procede pour la fabrication d'un compose enantiopur |
| US20080194640A1 (en) | 2005-02-07 | 2008-08-14 | Mitsuharu Nakamura | Optically Active Tetrahydronaphthalene Derivative |
| US7838532B2 (en) * | 2005-05-18 | 2010-11-23 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| US8524735B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| WO2007097940A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Trustees Of Boston University | Reca inhibitors with antibiotic activity, compositions and methods of use |
| US7973022B2 (en) | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070197548A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US20100234348A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-09-16 | Trustees Of Boston University | Compositions and methods for potentiating antibiotic activity |
| EP1939206A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-02 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| WO2008077643A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound |
| US7964723B2 (en) | 2008-08-02 | 2011-06-21 | Apeloa-Kangyu | And practical process for exclusively producing (S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3,de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate |
| WO2010042549A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation |
| DK2344129T3 (en) | 2008-10-07 | 2018-05-07 | Horizon Orphan Llc | AEROSOL FLUOROQUINOLONE FORMULATIONS FOR IMPROVED PHARMACOKINETICS |
| JP2012526793A (ja) | 2009-05-15 | 2012-11-01 | レッドエックス ファーマ リミテッド | 酸化還元薬物誘導体 |
| CN101659669B (zh) * | 2009-09-04 | 2011-07-20 | 诚达药业股份有限公司 | 左旋氧氟沙星的制备方法 |
| IN2012DN02477A (fi) | 2009-09-04 | 2015-08-21 | Mpex Pharmaceuticals Inc | |
| CN102775424A (zh) * | 2012-07-09 | 2012-11-14 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种左氧氟沙星杂质的制备方法 |
| MX388561B (es) | 2013-03-15 | 2025-03-11 | Melinta Subsidiary Corp | Metodos para tratar infecciones en pacientes obesos y con sobrepeso usando antibioticos. |
| JP6400121B2 (ja) | 2014-05-09 | 2018-10-03 | テクニメデ ソシエダーデ テクニコ−メディシナル エス．アー． | 医療用のピルリンドールエナンチオマーの薬学的に許容可能な塩 |
| CN105037388A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-11-11 | 安徽环球药业股份有限公司 | 一种安妥沙星的制备方法 |
| CN105367585B (zh) * | 2015-12-02 | 2017-11-17 | 山东齐都药业有限公司 | 左氧氟沙星杂质的制备方法 |
| EP4149427A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-03-22 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic compositions comprising a combination of fluoroquinolone antibacterial agent and an anti-inflammatory agent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5852290A (ja) * | 1981-09-21 | 1983-03-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体 |
| DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1986
- 1986-06-18 NO NO862426A patent/NO166131C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-18 DK DK285086A patent/DK170473B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1986-06-19 ES ES556292A patent/ES8801251A1/es not_active Expired
- 1986-06-19 FI FI862643A patent/FI90241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-19 CA CA000512000A patent/CA1304080C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-19 YU YU1073/86A patent/YU44918B/xx unknown
- 1986-06-19 IE IE163186A patent/IE59463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 US US06/876,623 patent/US5053407A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 EP EP86108442A patent/EP0206283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 DE DE19863687599 patent/DE19875012I2/de active Active
- 1986-06-20 AT AT86108442T patent/ATE85057T1/de active
- 1986-06-20 KR KR1019860004934A patent/KR920010048B1/ko not_active Expired
- 1986-06-20 GR GR861625A patent/GR861625B/el unknown
- 1986-06-20 DE DE8686108442T patent/DE3687599T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-05 YU YU1867/88A patent/YU45512B/xx unknown
-
1989
- 1989-03-23 US US07/327,653 patent/US4985557A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-30 YU YU2098/89A patent/YU45524B/xx unknown
-
1990
- 1990-10-31 KR KR1019900017517A patent/KR940003757B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-08-28 US US07/754,198 patent/US5142046A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-02 HK HK917/93A patent/HK91793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG098511A patent/BG60527B2/bg unknown
-
1998
- 1998-04-22 NL NL980016C patent/NL980016I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90241B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen S(-)-9-halogeeni-3-alkyyli-10-(4-alkyylipiperatsinyyli)-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| US6635647B2 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
| BG64703B1 (bg) | Полиморфна форма на 2-(r)-(1-(r)-(3,5-бис(трифлуорометил) фенил)етокси)-3-(s)-(4-флуоро)-фенил-4-(3-(5-оксо-1н,4н- 1,2,4-триазоло)метилморфолин, метод за нейното получаване и фармацевтични състави, които я съдържат | |
| JP2018536698A (ja) | Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 | |
| EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
| IL108885A (en) | Benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| US5166203A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| DE69516257T2 (de) | 1,4-Benzoxazinderivate, es enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und seine Verwendung | |
| JP2006522034A (ja) | クロメノンインドール | |
| DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
| UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| WO2023160672A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| CA1285561C (en) | Naphthoxazines | |
| EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| JPH01199962A (ja) | ピペリジン化合物 | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| CA2027778A1 (en) | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5004755A (en) | Pharmaceutical use of laevorotatory basic derivative of 9,10-ethanoanthracene | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| PT682030E (pt) | Derivados de 8-amino-10-(azabiciclo-alquil)-pirido¬1,2,3-d,e|-¬1,3,4|benzoxadiazina processo para a sua preparacao assim como agentes antibacterianos que contem estes compostos | |
| JPH04352788A (ja) | 新規キノリンカルボン酸誘導体、該化合物を有効成分とする抗菌剤および該化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L128 Extension date: 20110618 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY , LIMITED Free format text: DAIICHI SANKYO COMPANY , LIMITED |