FI96313C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96313C FI96313C FI915572A FI915572A FI96313C FI 96313 C FI96313 C FI 96313C FI 915572 A FI915572 A FI 915572A FI 915572 A FI915572 A FI 915572A FI 96313 C FI96313 C FI 96313C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- carbon atoms
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N difluoroborinic acid Chemical compound OB(F)F OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical class O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- -1 phenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 36
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XXZVPMUYOQPIOY-SNVBAGLBSA-N 2,2-dimethyl-3-oxo-n-[(1r)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C(=O)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 XXZVPMUYOQPIOY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- WEBRDDDJKLAXTO-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1OCCO1 WEBRDDDJKLAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBNGMPSDFERRU-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical class C12=CC=CN=C2C(C(=O)O)=CC2=C1ONC=C2 ICBNGMPSDFERRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUBWRZYVHWXVPS-SNVBAGLBSA-N 3-oxo-n-[(1r)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 ZUBWRZYVHWXVPS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IBOGDDOUDUDOPZ-JTDNENJMSA-N 4,4-dimethyl-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-amine Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(N)C(C)(C)C1 IBOGDDOUDUDOPZ-JTDNENJMSA-N 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000316922 Caldicoprobacter faecalis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 208000010717 cat disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- SRIANBFFCCZBBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4,4-dimethylpyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC1(C)C SRIANBFFCCZBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- GOQMLVCAKGZQKN-IENPIDJESA-N (2S)-6-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-7-fluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1COC2=C3N1C=C(C(=O)C3=CC(=C2N4CCC(C4)N)F)C(=O)O GOQMLVCAKGZQKN-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical class O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOSCZPVIGSAAZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1(C)CNCC1N PSOSCZPVIGSAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOHBYITWMZMII-RWANSRKNSA-N 4-amino-3,3-dimethyl-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(N)C(C)(C)C1=O NVOHBYITWMZMII-RWANSRKNSA-N 0.000 description 1
- AGBBNUGVZQJYKO-SNVBAGLBSA-N 4-hydroxyimino-3,3-dimethyl-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(=NO)C(C)(C)C1=O AGBBNUGVZQJYKO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027954 Poultry disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N spiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CCCC2 PHICBFWUYUCFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- HVDSOGJCDXKOMA-IURRXHLWSA-N tert-butyl n-[4,4-dimethyl-1-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound N1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C1 HVDSOGJCDXKOMA-IURRXHLWSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
96313
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-l-pyrrolidinyyli)- 9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamia 5 seksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-melo tyyli-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de](l,4]bentsoksatsiini-6- karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0
F
15 (1) nh2 20 jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia; ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tausta
Pyridonikarboksyylihappotyyppisten synteettisten 25 mikrobien vastaisten aineiden osalta on tunnettua, että niiden kinoliinirungon 7-asemassa (tai pyridobentsoksat-siinirungon 10-asemassa) olevalla substituentilla on vaikutuksia mikrobien vastaiseen aktiivisuuteen. Erilaisia ryhmiä on ehdotettu 7-aseman substituentiksi. Erityisesti 30 pyridonikarboksyylihappojohdannaisten, joiden 7-asemassa ; on 3-aminopyrrolidinyyliryhmä, tiedetään omaavan voimakas ta mikrobien vastaista aktiivisuutta ja laajan mikrobien vastaisen spektrin sekä gram-negatiivisia että gram-posi-tiivisia bakteereita vastaan.
2 96313 EP-patenttijulkaisussa 208 210 kuvataan 10-(3-ami-no-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo. Julkaisussa Chemical and Pharmaceutical 5 Bulletin 32 (1984):12, s. 4907 - 4913 kuvataan 10-(3-ami-no-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo.
Näiden tunnettujen yhdisteiden 3-amino-l-pyrrolidi-10 nyyliryhmän 4-asema on joko substituoimaton tai siinä on yksi substituentti (metyyliryhmä).
Pyridonikarboksyylihappojohdannaisten, joissa on 3-aminopyrrolidinyyliryhmä ja pyridobentsoksatsiinirunko, uskotaan omaavan vähäisiä rasvahakuisia ominaisuksia, ja 15 niiden farmakokineettiset ominaisuudet eivät ole hyvät, todennäköisesti johtuen heikosta absorptiosta suolistossa.
Yhteenveto keksinnöstä Tämän keksinnön kohteena on tuottaa 3-aminopyrroli-dinyylisubstituoitu pyridobentsoksatsiinijohdannainen, 20 jolla on aikaisempaa paremmat lipofiiliset ominaisuudet ja samalla erinomainen mikrobien vastainen vaikutus lukuisiin mikro-organismeihin, gram-positiiviset bakteerit mukaan lukien.
Keksijät ovat suorittaneet laajakantoisia tutkimuk-25 siä ja niiden tuloksena keksineet, että tämän keksinnön edellä esitetty kohde saavutetaan optisesti aktiivisen pyridobentsoksatsiinijohdannaisen avulla, jossa on 3-ami-nopyrrolidinyylisubstituentti, jonka hiiliatomi, joka on sen hiiliatomin viereinen, johon aminoryhmä on sitoutunut, 30 on disubstituoitu alkyyliryhmällä, toisin sanoen optisesti aktiivinen 4-amino-3,3-dialkyylisubstituoitu pyrrolidinyy-liryhmä, jota esittää rakennekaava: il «Mt-f 1-1*4 · * 96313 3 R1 r’-Λ^Λ N- 5 nh2 jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, kumpikin merkitsevät alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia.
10 Tämän keksinnön mukainen yhdiste käsittää itsestään selvänä asiana vastaavat diastereomeerit, joita on läsnä stereoisomeereina yhdisteen asymmetristen hiiliatomien vuoksi.
Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä 15 Kaavassa (I) R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, esim. metyyliryhmää, etyyliryhmää, pro-pyyliryhmää tai butyyliryhmää. Edullisimpia ovat metyyli-ryhmä ja etyyliryhmä.
20 Tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnus omaista, että niissä on pyridobentsoksatsiinirungon 10-asemassa 4-amino-3,3-dialkyylisubstituoitu pyrrolidinyyli-ryhmä. Spesifisiä esimerkkejä 4-amino-3,3-dialkyylipyrrol-idinyyliryhmästä ovat 4-amino-3,3-dimetyylipyrrolidinyyli-25 ryhmä ja 4-amino-3-etyyli-3-metyylipyrrolidinyyliryhmä, kummankin niistä ollessa optisesti aktiivinen, 4-amino- 3,3-dimetyylipyrrolidinyyliryhmän ollessa erityisen edullinen.
Nämä 4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidinyyliryhmät saa-30 vat aikaan stereoisomeereja johtuen asymmetrisestä hiili- atomista, johon aminoryhmä on sitoutunut. Steerinen konfiguraatio hiiliatomin kohdalla, johon aminoryhmä on sitoutunut, on tuotetun mikrobien vastaisen aktiivisuuden kannalta katsoen edullisesti (S)-konfiguraatio. Toisaalta 35 pyridonibentsoksatsiinirungossa hiiliatomi, johon 3-metyy- 96313 4 li on sitoutunut, on asymmetrinen hiiliatomi. Tähän asymmetriseen hiiliatomiin liittynyt 3-metyylisubstituentti on β-konfiguraatiossa suuremman mikrobien vastaisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.
5 Täten tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä kussa kin on ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia. Toisin sanoen kunkin yhdisteen osalta on olemassa ainakin neljä stereoisomeeria diastereomeerit mukaan lukien. Synteettisenä mikrobien vastaisena aineena käytettäväksi yhdiste, 10 joka sisältää ainoastaan yhtä stereoisomeeria, on monissa tapauksissa edullinen näiden stereoisomeeristen isomeerien seokseen verrattuna.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 15 4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidiini, jolla on kaava R1
V/^NH
,2AJ
NH_ 20 z jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa 4-aminoryhmä voi olla suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 ? °'^vch3 30 jossa X1 on halogeeni; tai sen difluoriboraatin kanssa, minkä jälkeen saadussa tuotteessa mahdollisesti olevat suojattu aminoryhmä ja difluoriboraattiryhmä muutetaan vapaaksi aminoryhmäksi ja vastaavasti vapaaksi karboksyy-35 liryhmäksi.
96313 5 Lähtöaineena käytetty 9-fluori-10-halogeeni-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bent-soksatsiini-6-karboksyylihapon difluoriboraatti on yhdiste, jossa on ryhmän COOH sijasta ryhmä -C(=0)0-BF2 6-ase-5 massa, ja se saatetaan reagoimaan 4-amino-3,3-dialkyyli-pyrrolidiinin kanssa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
Dif luoriboraattia valmistetaan helposti vastaavasta vapaasta karboksyylihaposta sopivan booritrifluoridiyhdis-teen, esim. booritrifluoridieetterikompleksin kanssa, kulo ten on esitetty US-patentissa 5 053 407.
Reaktio 4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidiinin liittämiseksi suoritetaan tavallisesti haponsitojan läsnäollessa. Käytettäviä haponsitojia ovat orgaaniset ja epäorgaaniset emäkset, ja orgaanisia emäksiä käytetään yleensä 15 ensisijaisesti.
Näitä orgaanisia emäksiä ovat ensisijaisesti terti-ääriset amiinit. Spesifisiä esimerkkejä sopivista tertiää-risistä amiineista ovat trialkyyliamiinit, esim. trietyy-liamiini, tripropyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamii-20 ni ja tributyyliamiini; aniliinit, esim. N,N-dimetyyliani- liini ja Ν,Ν-dietyylianiliini; ja heterosykliset yhdisteet, esim. N-metyylimorfOliini, pyridiini ja N,N-dimetyy-liaminopyridiini.
Käyttökelpoisia epäorgaanisia emäksiä ovat mm. al-; 25 kalimetallien kuten litiumin, natriumin ja kaliumin hyd roksidit, karbonaatit tai vetykarbonaatit, esim. litium-hydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, vedetön natriumkarbonaatti, vedetön kaliumkarbonaatti, natriumve-tykarbonaatti ja kaliumvetykarbonaatti.
30 Yhtenä reagoivana yhdisteenä olevaa 4-amino-3,3- dialkyylipyrrolidiinia voidaan käyttää määrä, joka on vähintään kaksinkertainen reaktion edellyttämään eksivalent-timäärään verrattuna, jolloin se toimii myös hapon sitoja-na.
6 96313
Liuottimet, joita voidaan käyttää reaktiossa, eivät ole erityisen rajoitettuja kunhan ne ovat inerttejä reaktion suhteen, ja niitä ovat esimerkiksi asetonitriili; amidit, esim N,N-dimetyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrroli-5 doni ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; aproottiset polaariset liuottimet, esim. dimetyylisulfoksidi ja sulfolaani, alemmat alkoholit, esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, amyylialkoholi, isoamyylialkoholi, sykloheksyy-10 lialkoholi ja 3-metoksibutanoli; ja eetterit, esim. diok-saani, dimetyylisellosolve, dietyylisellosolve ja diglyme. Vesipitoisena liuottimena voidaan käyttää vesiliukoisia liuottimia. Tämän tapauksen ollessa kyseessä suositellaan käytettäväksi hapon sitojana orgaanista emästä.
15 Reaktiolämpötila-alue ulottuu noin huoneenlämpöti lasta noin 180 °C:seen. Reaktio tapahtuu loppuun noin 10 minuutin - noin 48 tunnin aikana ja tavallisesti noin 30 minuutin - noin 30 tunnin aikana.
Kun liitettävässä 4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidii-20 nissa on suojattu ryhmä pyrrolidiinirenkaassaan, suojaryh-mä voidaan poistaa reaktion jälkeen tavalliseen tapaan, joka valitaan suojaryhmän mukaisesti.
4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidiinia, esimerkiksi 4-amino-3,3-dimetyylipyrrolidiinia, voidaan valmistaa syn-25 teettisesti seuraavassa selostettujen viite-esimerkkien mukaisesti ja sitä voidaan saada myös alla esitetyn reak-tiokaavion mukaisesti.
Il : |«:t Itltt h» 4"M · · 96313 7 CH ,ΝΗ, 3\ y 2 \_r viini- haPP° , ___- ^ 1) jakouudelleen- 5 I kiteytys 2) suolan poisto
P
„ °v_r· v CH3 l J + ΟΗ3-Ί I - XN Nr "
H H
20
Kun lähtöaineena käytetään difluoriboraattiyhdis-tettä, jossa 6-asemassa oleva karboksyyliryhmä on muutettu boraatiksi, muodostunut tuote voidaan muuttaa vapaaksi karboksyylihapoksi käsittelemällä proottisen aineen, kuten 25 veden ja alkoholien kanssa. Tuotetta käsitellään esimerkiksi etanolin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa joko hapon sitojan läsnäollessa tai ilman sitä.
Muodostunut kaavan (I) mukainen pyridonikarboksyy-lihappojohdannainen puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen, 30 seostamalla uudelleen, käsittelemällä aktiivihiilen kanssa, kromatografoimalla tai näiden kaltaisin tavoin, jolloin näitä menetelmiä käytetään joko yksin tai yhdistelminä.
Tämän keksinnön mukaisilla pyridonikarboksyylihap-35 pojohdannaisilla, joissa on 4-amino-3,3-dialkyylipyrroli- 8 96313 dinyyliryhmä, on paremmat lipofiiliset ominaisuudet kuin vastaavilla yhdisteillä, joissa on aminopyrrolidinyyliryh-mä ilman alkyyliryhmiä, ja niiden odotetaan sen vuoksi absorboituvan riittävästi suun kautta annettaessa, mikä 5 merkitsee huomattavasti parempaa mikrobien vastaista vaikutusta .
Tämän keksinnön mukaisia pyridonikarboksyylihappo-johdannaisia voidaan käyttää vapaina yhdisteinä, happoad-ditiosuoloina tai niiden karboksyyliryhmien suoloina. Esi-10 merkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat epäorgaa niset happosuolat kuten hydrokloridi, sulfaatti, nitraatti, hydrobromidi, hydrojodidi ja fosfaatti; ja orgaaniset happosuolat kuten asetaatti, metaanisulfonaatti, bentsee-nisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, sitraatti, maleaatti, 15 fumaraatti ja laktaatti.
Esimerkkejä karboksyyliryhmien suoloista ovat epäorgaaniset ja orgaaniset suolat, esimerkiksi alkalimetal-lisuolat kuten litiumsuolat, natriumsuolat ja kaliumsuo-lat, maa-alkalimetallisuolat kuten magnesiumsuola ja kal-20 siumisuola, ammoniumsuolat, trietyyliamiinisuola, N-metyy- liglukamaatti- ja tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola.
Nämä vapaat yhdisteet, happoadditiosuolat ja pyri-dobentsoksatsi ini-6-karboksyy1ihappoj ohdanna isten karboksyyliryhmien suolat voivat esiintyä hydraatteina.
25 Toisaalta pyridobentsoksatsiini-6-karboksyylihap po johdannaiset , joiden karboksyyliosat ovat estereitä, ovat käyttökelpoisia synteesivälituotteina tai esilääkkei-nä. Esimerkiksi alkyyliesterit, bentsyyliesterit, alkoksi-alkyyliesterit, fenyylialkyyliesterit ja fenyyliesterit 30 ovat käyttökelpoisia synteesivälituotteina.
Esilääkkeinä käyttökelpoisia estereitä ovat esterit, jotka lohkeavat helposti elävässä kehossa vapauttaen vapaata karboksyylihappoa. Täten esimerkiksi sopivia ovat asetoksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, etok-35 sikarbonyylioksiesteri, koliiniesteri, dimetyyliaminoetyy- 1H : Itt i t ill l i I «I : 5 96313 9 liesteri, 5-indanyyliesteri, ftalidinyyliesteri, 5-substi-tuoitu-2-okso-l,3-dioksol-4-yyli-metyyliesteri, ja erilaiset oksoalkyyliesterit kuten 3-asetoksi-2-oksobutyylies-teri.
5 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehokas mikrobien vastainen vaikutus ja täten niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten lääkkeinä, kalojen lääkkeinä, maanviljelyskemikaaleina ja elintarvikkeiden säilöntäaineina.
10 Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annos ihmisen käyttöön tarkoitetun lääkeaineen aktiivisena aineosana on rajoissa 50 mg - 1 g, ja ensisijaisesti 100 mg - 300 mg päivässä täysikasvuiselle. Annos eläinten käyttöön tarkoitetussa lääkeaineessa on rajoissa 1 - 200 mg, ja ensisi-15 jaisesti 5 - 100 mg kehon painon kiloa kohden päivässä. Päivittäinen annos on säädettävä vastaamaan sellaisia tekijöitä kuten aiottua käyttöä (terapeuttisena tai ennalta ehkäisevänä), hoidettavan ihmisen tai eläimen laatua, kokoa tai ikää, patogeenisen organismin laatua, käsiteltäviä 20 esiintyviä oireita jne.
Edellä mainittu päivittäinen annos voidaan jakaa 1-4 kertaa päivässä annettaviksi osiksi. Edellä esitetystä määrästä voi olla välttämätöntä poiketa aiheuttavan organismin tai esiintyneiden oireiden vakavuuden mukaises-; 25 ti.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia hyvin laajaa erilaisia infektiosairauksia aiheuttavien mikro-organismien joukkoa vastaan, ja on mahdollista estää, lievittää ja/tai parantaa sairauksia, joita sellaiset 30 taudinaiheuttavat aiheuttavat. Esimerkkejä altistuvista bakteereista tai bakteerien kaltaisista mikro-organismeista, joihin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat, ovat Staphylococcus-lajit, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococ-35 cus pneumoniae, Peptostreptococcus, Neisseria gonorr- 10 96313 hoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campylobacter ja Chlamydozoon trachomatis.
5 Sairauksia, joita nämä patogeeniset mikro-organis mit aiheuttavat ja joita voidaan estää, lievittää tai parantaa tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, ovat karvan juuritupen tulehdus, äkämä, äkämätauti, ajospahka, ruusu, ajotulehdus, imusuonitulehdus, imusolmuketulehdus, 10 sormimärkimä, ihonalainen märkile, hikirauhastulehdus, näppysikermä, tarttuva talipussinmuodostuma, peräaukonvie-reinen märkile, nisätulehdus, pinnalliset sekundääriset infektiot tapaturman, palamisen tai kirurgisen vamman jälkeen, nielun ja kurkunpään tulehdus, akuuttinen keuhkoput-15 kentulehdus, kitarisatulehdus, krooninen keuhkoputkentu lehdus, keuhkoputken laajentuma, levittyvä yleinen ilma-tiehyttulehdus, kroonisten hengitystiesairauksien sekundääriset infektiot, keuhkotulehdus, pyelonefriitti, rakko-tulehdus, eturauhastulehdus, lisäkivestulehdus, gonokokin 20 aiheuttama virtsaputkentulehdus, gonokokiton virtsaputken tulehdus, sappirakontulehdus, sappitiehyttulehdus, basilli-punatauti, suolitulehdus, sivuelintulehdus (kohtu), kohdunsisäiset infektiot, eteisrauhastulehdus, luomituleh-dus, luomirauhastulehdus, kyynelpussitulehdus, luomituki-* 25 rauhasen tulehdus, sarveiskalvohaavauma, välikorvatuleh dus, sivuontelotulehdus, hapmaanvierustulehdus, hampaante-ränympärystulehdus, leukatulehdus, vatsakalvontulehdus, sydämen sisäkalvontulehdus, verenmyrkytys, aivokalvotuleh-dus ja ihoinfektiot.
30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet tehoavat myös erilaisten mikro-organismien aiheuttamiin eläinsairauk-siin, kuten sairauksiin, joita aiheuttavat sukujen Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus ja Mycoplasma-lajit.
a Ml I Ulil i ! « !f» 96313 11
Kuvaavia esimerkkejä sellaisista eläinsairauksista ovat siipikarjan sairaudet, kuten kolibasillitauti, valko-vatsuritauti, lintujen pikkulavantauti, siipikarjakolera, tarttuva nuha, stafylokokkitauti ja mykoplasmoosis; siko-5 jen taudit, kuten kolibasillitauti, salmonellatauti, pas-teurellatauti, punahajoinfektiot, aivastustauti, tulehdus-nesteinen orvaskedentulehdus ja mykoplasmoosi; nautakarjan sairaudet, kuten kolibasillitauti, salmonellatauti, veren-vuotoinen verenmyrkytys, mykoplasmoosis, naudan keuhkorut-10 to ja naudan nisätulehdus; koirien taudit, kuten kolisep-sis, salmonellatauti, verenvuotoinen verenmyrkytys, märkä-kohtu ja rakkotulehdus; kissojen taudit, kuten verenvuotoinen keuhkoputkitulehdus, rakkotulehdus, krooninen nenä-katarri ja verenvuotoinfektiot; ja kissanpoikastaudit, 15 kuten entriitti ja mykoplasmoosi.
Antimikrobiset aktiivisuudet määritettiin menetelmällä, jonka on yksityiskohtaisesti kuvannut Japan Society of Chemothreapy [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)], ja mitatut pienimmät inhiboivat konsentraatiot (Mg/ml) on esitet-20 ty seuraavissa taulukoissa 1, 2 ja 3. Kokeissa määritettiin antimikrobinen aktiivisuus tämän keksinnön mukaiselle jäljempänä esitetyssä esimerkissä valmistetulle 10-(4-ami-no-3,3-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli) -9-f luori-2,3-dihydro-3- (S) -3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4] bentsoksat-25 siini-6-karboksyylihapolle sekä julkaisussa Chemical and Pharmaceutical Bulletin 32 (1984)12 s. 4907 - 4913 kuva tulle yhdisteelle 41 eli 10-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihapolle (tau-30 lukko 1) ja EP-patenttijulkaisun 208 210 esimerkissä 31 valmistetulle yhdisteelle eli 10-(3-amino-4-metyyli-l-pyr-rolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyliha-polle (taulukot 2 ja 3).
12 96313
Taulukko 1
Koe-organismi Keksinnön mukainen Vertailuyhdiste yhdiste Chem. Phar. Bul., _yhdiste 41_ S. aureaus, 209P <0,1 <0,1 S. aureaus, Smith <0,1 <0,1 S. epidermidis, 56500 0,1 0,20 S. epiderimidis, 56556 <0,1 0,20
Str. pyogenes, G-36 0,39 0,78
Str. Mitis, IID 685 0,10 0,78
Str. fecalis, 0,20 0,78 ATCC 19433 :| : Itt l d.Ul I I S St : 13 96313
Taulukko 2 MIC (Mg/ml) G(-)-bakteereita vastaan
Koe-organismi Keksinnön mukei- EP 208 210, , _nen yhdiste_esimerkki 31_ E. coli, 05136 0,05 E. coli, 05137 0,05 E. coli, NIHJ 0,025 E. coli, NIHJ JC-2 - 0,025 E. coli, ATCC 10536 - 0,025 E. coli, ML 4707 - 0,025 C. freundii, IID 976 0,05 0,05
Pr. vulgaris, 08601 0,025
Pr. vulgaris, 08602 0,1
Pr. vulagaris, IFO 3167 - 0,10
Pr. mirabilis, 08103 0,05
Pr. mirabilis, IFO 3849 0,1
Pr. mirabilis, IID 994 - 0,10 K. pneumoniae. Type 1 0,1 K. pneumoniae, Type 2 0,1 K. pneumoniae, 1-220S - 0,10
Ent. cloacae, 03400 0,025
Ent. cloacae, 03402 0,05
Ent. cloacae I ID 977 - 0,10
Ser. marcescens, 10100 0,1
Ser. marcescens, 10104 0,1
Ser. marcescens, 10114 0,78
Ser. marcescens, I ID 618 - 0,10 Y. enterocolitica, TE 591 0,025 Y. enterocolitica, I ID 981 - 0,10 A. faecalis, ATCC 19108 0,1 A. faecalis, 0114002 - 0,39
Ps. aeruginosa, 32104 0,39
Ps. aeruginosa, 32233 0,78
Ps. aeruginosa, 32234 0,2 , Ps. aeruginos, 32121 0,1
Ps. aeruginosa, 32122 0,39
Ps. aeruginosa, V-1 - 0,39
Ps. aeruginosa, IFO 12689 - 0,78
Ps. aeruginosa, I ID 1210 - 3,13
Ps. cepacia, I ID 1340 0,78
Ps. cepacia, GIFU 518 - 1,56
Ps. maltophilia, I ID 1275 0,2
Ps. maltophilia, GIFU 2491 - 0,78 14 96313
Taulukko 3 MIC (Mg/ml) G(+)-bakteereita vastaan
Koe-organismi Keksinnön mukai- EP 208 210, _nen yhdiste_esimerkki 31 S. aureus, 209 P 0,05 0,20 5 S. aureus, Smith 0,025 0,20 S. aureus, IID 670 - 0,20 S. epidermidis, 56500 0,1 S. epidermidis, 56556 0,05 S. epidermidis, IID 866 - 0,20 10 B. subtilis, ATCC 6633 0,025 B. subtilis, PCI 219 - 0,05
Str. pyogenes, G-36 0,39
Str. pyogenes, (S-8) - 0,20
Str. pyogenes, IID 692 - 0,20 15 Str. pneumoniae, IID 552 - 0,20 E. faecalis, IID 682 - 0,20
Edellä esitetyistä taulukoista 2 ja 3 voidaan nähdä, että tämän keksinnön mukaisen yhdisteen aktiivisuus 20 gram-positiivisia bakteereja vastaan on 4 - 8-kertainen verrattuna EP-patenttijulkaisusta 208 210 tunnettuun yhdisteeseen, kun sen sijaan aktiivisuudessa gram-negatiivi-sia bakteereja vastaan ei ole niin suuria eroja.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saavutetaan siten 25 antimikrobisen aktiivisuuden suhteen yllättäviä etuja tunnettuihin rakenteeltaan läheisiin yhdisteisiin nähden.
Vaikkakin tässä kuvataan ja havainnollistetaan tämän keksinnön edullista suoritusmuotoa, on selvää, että keksintö ei rajoitu tähän.
30 Seuraavat esimerkit valaisevat edelleen tätä kek sintöä, mutta niitä ei pidä missään mielessä pitää suunnitelluiksi sen piiriä rajoittaviksi.
il . m,i im lii jm > 96313 15
Viite-esimerkki l N-[1-(R)-fenyylietyyli]-3-oksobutaaniamidi nh2
I-f He^Ph °, .CONH
I -► A/ I
—0 O Me^^Ph
Liuos, jossa oli 21 g diketeeniä 15 ml:ssa kuivattua metyleenikloridia, lisättiin tiputtamalla liuokseen, 10 jossa oli 31 g (R)-D-(+)-fenyylietyyliamiinia 85 ml:ssa kuivattua metyleenikloridia sekoittaen jäillä jäähdyttäen. Maksimilämpötila, jonka reaktioseos saavutti tiputtamalla tapahtuneen lisäyksen aikana, oli 15 °C. Muodostunutta liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reak-15 tioseos pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahapon vesi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 53,7 g otsikon yhdistettä .
20 ‘H-NMR (CDCIj) δ: 1,48 (3H, d, J=5,4 Hz), 2,24 (3H, s) , 3,40 (2H, S), 5,14 (1H, q, J=5,4 Hz), 7,35 (5H, s).
Viite-esimerkki 2 2,2-dimetyyli-N-[i- (R) -fenyylietyyli]-3-oksobutaa- niamidi '25 O ° ^ji^^conh
Me^^Ph S' s s.
Me Ph
Liuokseen, jossa oli 48,5 g N-[1-(R)-fenyylietyy-30 li]-3-oksobutaaniamidia 250 ml:ssa kuivattua N,N-dimetyy-liformamidia, lisättiin 84 g metyylijodidia, ja siihen lisättiin 65,3 g kaliumkarbonaattia jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa viikon ajan. 72 tunnin kuluttua reaktion alkamisesta lisättiin 35 10 g metyylijodidia ja 35 g kaliumkarbonaattia. 144 tunnin 16 96313 kuluttua reaktion alkamisesta lisättiin edelleen 10 g metyyli jodidia. Kaikki liukenematon aines poistettiin reak-tioseoksesta suodattamalla, ja suodoksen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä, ja 5 seos uutettiin 400 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 50 g otsikon yhdisteen epäpuhdasta kiteytymää. Raa'at kiteet pestiin isopropyylialkoholilla, jolloin saatiin 33 g puhdis-10 tettua tuotetta.
^-NMR (CDClj) S: 1,40 (3H, s) , 1,42 (3H, s), 1,50 (3H, d, J=5,4 Hz), 2,17 (3H, s), 5,08 (1H, q, J=5,4 Hz), 6,18 (1H, brs), 7,32 (5H, S).
Viite-esimerkki 3 15 2-metyyli-2-[l-metyyli-l-[N- (R) -l-f enyylietyyli] - karbamoyy1i]etyy1i-1,3-d ioksolaani - Vx,. - %-χ Μβ Ph 220 ml:aan bentseeniä liuotettiin 11,65 g 2,2-di-metyyli-N-[1-(R)-fenyylietyyli]-3-oksobutaaniamidia, ja 25 liuokseen lisättiin 18 g etyleeniglykolia ja 1 g p-toluee-nisulfonihappoa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 3 päivää poistamalla muodostunut vesi Dean-Stark -laitteella. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 50 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, minkä jäl-30 keen ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 15,2 g otsikon yhdistettä. 'H-NMR (CDClj) S: 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,23 (3H, s), 1,50 (3H, d, J=5,4 Hz), 3,95 (4H, s) , 5,12 (1H, q, 35 J=5,4 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,32 (5H, s).
!| ! I'M* I S 4 M - 17 96313
Viite-esimerkki 4 2-bromimetyyli-2-[l-metyyli-l-[N-(R)-i-fenyylietyy-li]karbamoyyli]etyyli-1,3-dioksolaani 5 o i C 3
jNC^/COlIH -Br^J^y^^GONH
Me ph Me 400 mitään kuivattua 1,4-dioksolaania liuotettiin 10 37,68 g 2-metyyli-2-[1-metyyli-l-[N-(R)-1-fenyylietyyli]- karbamoyyli]etyyli-1,3-dioksolaania, ja siihen lisättiin tiputtamalla huoneenlämpötilassa 22 g bromia, minkä jälkeen sekoitettiin 4 tuntia. Liuotin poistettiin reaktio-seoksesta vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 500 ml klo-15 roformia. Kloroformikerros pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, 5-%:isella natrium-tiosulfaatin vesiliuoksella, ja vedellä, ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 45,25 g otsikon yhdistettä.
20 'H-NMR (CDClj) S: 1,24 (3H, d, J=3,6 Hz), 1,42 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,58 (3H, ABq, J=10,8Hz), 3,90 - 4,50 (4H, m), 5,05 (1H, q, J=3,6 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,30 (5H, s).
Viite-esimerkki 5 9,9-dimetyyli-8-okso-7-[1-(R)-fenyylietyyli]-7-at-25 sa-l/4-dioksaspiro[4,4]nonaani n ^ Λ bnv>O'C0“ _^ >r-J-'3 30 He ph X.
Me ^^Ph 150 ml:aan kuvattua Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotettiin 45,25 g 2-bromimetyyli-2-[1-metyyli-l-[N-(R)-1-fenyylietyyli]karbamoyyli]etyyli-1,3-dioksolaania, ja sii-35 hen lisättiin 6,5 g 60-%:ista natriumhydridiä jäillä jääh- 96313 18 dyttäen, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja uutettiin 600 ml:la bentseeniä. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin pois-5 tettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa (täytetty 350 g:11a silikageeliä) käyttämällä eluenttina suhteessa 3:1 (tilavuussuhde) n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin, ja liuotin poistettiin 10 niistä vakuumissa, jolloin saatiin 18,23 g otsikon yhdistettä eluaattina.
lH-NMR (CDClj) S: 1,18 (3H, d, J=4,0 Hz), 1,50 ja 1,58 (kumpikin 3H, S), 3,04 (2H, ABq, J=10 Hz), 3,75 - 4,10 (4H, m), 5,60 (1H, q, J=4Hz), 7,32 (5H, s).
15 Viite-esimerkki 6 3 f3-dimetyyli-l-[1-(R)-fenyylietyyli]pyrrolidiini- 2,4-dioni >rf0
Me^^Ph Me^^Ph 250 ml:aan asetonia liuotettiin 18,23 g 9,9-dime-tyyli-8-okso-7-(1-(R)-fenyylietyyli]-7-atsa-l,4-dioksa-25 spiro[4,4]nonaania, ja liuokseen lisättiin 70 ml kloorive-tyhappoa ja 20 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 20 tuntia. 7 tunnin kuluttua reaktion alkamisesta, reaktioseokseen lisättiin 20 g p-tolueenisulfonihappoa . Reaktion jälkeen asetoni poistettiin seoksesta 30 vakuumissa, ja jäännös uutettiin 400 ml:11a kloroformia. Kloroformikerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin silikageelillä (350 g) kromatografioimalla 35 kolonnissa käyttämällä eluenttina suhteessa 4:1 (tilavuus- 96313 19 suhde) n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta. Haluttua yhdistettä sisältävistä yhdistetyistä fraktioista liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 11,85 g otsikon yhdistettä.
5 ‘H-NMR (CDCICj) S: 1,20 ja 1,26 (kumpikin 3H, s), 1,60 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,60 (2H, ABq, J=16Hz) , 5,80 (1H, q, J=7,2 HZ), 7,32 (5H, S).
Viite-esimerkki 7 3,3-dimetyyli-4-hydroksi-imino-l-[l-(R)-fenyyli-10 etyyli]pyrrolidin-2-oni
_OH
15 Me^^Ph Me^^Ph 100 ml:aan etanolia liuotettiin 11,85 g 3,3-diroe-tyyli-l-[1-(R)-fenyylietyyli]pyrrolidiini-2,4-dionia. Liuokseen lisättiin 8 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 45 ml trietyyliamiinia, minkä jälkeen kiehutettiin tunnin 20 ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännökseen lisät tiin 300 ml kloroformia. Kloroformiliuos pestiin peräkkäin 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin pois-tettin vakuumissa, jolloin saatiin 11,5 g otsikon yhdis-25 tettä.
‘H-NMR (CDC13) S: 1,30 ja 1,34 (kumpikin 3H, s), 1,58 (3H, d, J=7,2 Hz), 3,90 (2H, ABq, J=16,2 Hz), 5,65 (1H, q, J=7,2 HZ), 7,36 (5H, S).
96313 20
Viite-esimerkki β 4-amino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R) -fenyylietyyli]pyrro-lidin-2-oni n-oh ^ \ VNH2 ip _. icr
Me^^ph Me'Xh 300 ml:aan metanolia liuotettiin 11,5 g 3,3-dime-10 tyyli-4-hydroksi-imino-l-[1-(R)-fenyylietyyli]pyrrolidin- 2-onia, ja liuokseen lisättiin noin 20 ml metanolilla pestyä Raney-nikkeliä. Pelkistys suoritettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin aikana munakoison tyyppisessä pullossa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodoksen liuotin 15 poistettiin vakuumissa. Jäännös kromatografioitiin silika-geelikolonnissa (400 g) käyttämällä eluenttina suhteessa 30:1 (tilavuussuhteessa) kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 3,75 g fraktiota 1 (polaarittomampaa ainetta) ja 10,2 g fraktion 1 ja fraktion 2 (polaarisempaa 20 ainetta) seosta.
‘H-NMR (CDCIj) 5: (polaarittomampi yhdiste): 0,95 ja 1,18 (kumpikin 3H, s), 1,52 (3H, d, J=7,2 Hz, 2,40 - 2,55 (1H, m), 3,00 - 3,50 (2H, m), 5,52 (1H, q, J=7,2 Hz), 7,30 (5H, s).
25 Viite-esimerkki 9 4-amino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R) -fenyylietyyli]pyrro- lidiini 'XZf ^rx 30
X X
Me*^Ph Me^'-Ph 150 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraania liuotettiin 3,5 g viite-esimerkissä 8 saatua fraktiota 1 (alhaispolaa-35 rista 4-amino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R)-fenyylietyyli]pyrro- 21 96313 lidin-2-onia), ja siihen lisättiin hitaasti jäillä jäähdyttäen 2 g litiumaluminiumhydridiä, minkä jälkeen lämmitettiin kiehuttaen 13 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseokseen lisättiin 2 ml vettä, 2 ml 15-%:ista natrium-5 hydroksidin vesiliuosta, ja 6 ml vettä, tässä järjestyksessä jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kaikki liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin suodok-sesta vakuumissa, jolloin saatiin 3,69 g otsikon yhdistet-10 tä. Näin saatua yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdistamatta.
Viite-esimerkki 10 4-t-butoksikarbonyyliamino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R)-fenyylietyylijpyrrolidiini 15 v. *^NH, \ vNHBoc
V —- Y
Me*^Ph Me^^Ph 20 40 ml:aan kuivattua tetrahydrofuraania liuotettiin 3,69 g viite-esimerkissä 9 saatua 4-amino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R)-fenyylietyyli]pyrrolidiinia, ja siihen lisättiin jäillä jäähdyttäen 4,92 g 2-(t-butoksikarbonyyliamino)-2-25 fenyyliasetonitriiliä (BOC-ON). Seosta sekoitettiin huo neenlämpötilassa tunnin ajan. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännökseen lisättiin 100 ml etyyliasetaattia. Seos pestiin kolme kertaa 1-norm. natriumhydroksidin vesi-liuoksella. Etyyliasetaattikerros kuivattiin vedettömällä 30 natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin vakuumissa.
Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa (200 g) kroma-tografioimalla käyttämällä eluenttina 1 % ja 5 % metanolia sisältävää kloroformia, jolloin saatiin 4,32 g otsikon yhdistettä.
96313 22 'H-NMR (CDClj) δζ 1,00 ja 1,16 (3H, s) , 1,40 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,52 (9H, s), 2,00 - 3,52 (5H, m), 3,85 - 4,10 (1H, m), 4,90 (1H, brs), 7,38 (5H, s).
Viite-esimerkki 11 5 4-t-butoksikarbonyyliamino-3,3-dimetyyli-pyrroli- diini K1Un„„ ^ * -NHBoc \ * -NHBOC _/
V —- V
10 X H
Me^^Ph 90 ml:aan etanolia liuotettiin 4,32 g 4-t-butoksi-karbonyyliamino-3,3-dimetyyli-l-[l-(R)-fenyylietyyli]pyr-15 rolidiinia, ja siihen lisättiin 4 g 10-%:ista palladium-hiiltä pelkistyksen suorittamiseksi 4 ilmakehän vetypai-neessa lämmittämällä volframilampulla säteillyttäen. Noin 7 tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodoksen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännökseen li-20 sättiin 200 ml etyyliasetaattia, minkä jälkeen pestiin kahdesti l0-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella. Sitruunahapon vesiliuoskerros tehtiin alkaliseksi (pH: noin 10) natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten uutettiin 200 ml:11a kloroformia. Uute kuivattiin vedettömällä natrium-‘ 25 sulfaatilla, ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,5 g otsikon yhdistettä.
’H-NMR (CDCI3) S: 0,98 ja 1,08 (kumpikin 3H, s), 1,48 (9H, s), 2,30 - 4,00 (6H, m), 4,50 (1H, brs). 1 ! «MlL lii il II 1 a 23 96313
Esimerkki 10-(4-amino-3,3-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-9-fluo-ri-2,3-dihydro-3- (S) -3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] -[1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo 5 ^NHBOC 0 0 i) f
......^ ITT
XJC J --—► rNCr r
' T I U> Et3N/HeOH \L / °\A
10 vAr iii) cHCl I* 3 lh3 NH2 3 ml:aan kuivattua dimetyylisulfoksidia suspendoi-tiin 493,5 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyy-15 lihappo-difluoriboorikelaattia. Suspensioon lisättiin 800 mg 4-t-butoksikarbonyyliamino-3,3-dimetyylipyrrolidiinia, jota oli saatu viite-esimerkissä 11, ja 0,5 ml trietyyli-amiinia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin jäillä jäähdyttäen 20 vettä, ja saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiteet liuotettiin 30 ml:aan 90-%:ista metanolia, ja siihen lisättiin 4 ml trietyyliamii-nia, minkä jälkeen kiehutettiin noin 6 tuntia. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta vakuumissa. Jäännökseen li-25 sättiin 5 ml väkevää kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan. Reaktio-seos pestiin kloroformilla, ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7 50-%:isella ja 1-norm. natriumhydroksidin vesi-liuoksilla ja sitten uutettiin 100 ml:11a kloroformia. 30 Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la, ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin noin 500 mg otsikon yhdisteen raakoja kiteitä. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jossa oli pieni määrä vesipitoista ammoniakkia, suorittamalla samanaikaisesti 35 käsittely aktiivihiilellä, jolloin saatiin 337 mg kiteitä.
24 9 6 3 1 3
Sulamispiste: 263 - 268 °C (hajoten).
[ot] D: +147,6° (c=l, 085 , 1-norm. NaOH)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H22N304F:
Laskettu (%): C 60,79; H 5,91; N 11,19; 5 Saatu (%):C 60,59; H 5,84; N 10,99.
;l : I-Iϋ I I t ¢1
Claims (3)
- 96313 25 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-l-pyrrolidi-5 nyyli) -9-fluori-2,3-dihydro-3 (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0 F
- 10. I (I) nh2 15 jossa R1 ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiili-atomia; ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että 4-amino-3,3-dialkyylipyrrolidiini, jolla 20 on kaava R1 \/^NH r2A_j NH2 ;* 25 jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja jossa 4- aminoryhmä voi olla suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava O
- 30 TTT °\Tvch3 96313 26 jossa X1 on halogeeni; tai sen difluoriboraatin kanssa, minkä jälkeen saadussa tuotteessa mahdollisesti olevat suojattu aminoryhmä ja difluoriboraattiryhmä muutetaan vapaaksi aminoryhmäksi ja vastaavasti vapaaksi karboksyy-5 liryhmäksi. 1 : Säi a lii I i i 11 . 96313 27 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara, optiskt aktiva 10-(3-amino-4,4-dialkyl-l-pyrro-5 lidinyl) -9-f luor-2,3-dihydro-3 (S) -metyl-7-oxo-7H-pyrido- [1,2,3-de][l,4]bensoxazin-6-karboxylsyror med formeln O ΓΓ jf (I) 10. i nh2 15 väri R1 och R2, som kan vara sanana eller olika, betecknar vardera en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, och salter där-av, kännetecknat därav, att en 4-amino-3,3-dialkylpyrrolidin med formeln pl 20 r2A_J NH2 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan och väri 4-amino-25 gruppen kan vara skyddad, omsätts med en förening med formeln 0 F COOH X& väri X1 är halogen; eller med dess difluorborat, varefter den skyddade aminogruppen och difluorboratgruppen, vilka 35 eventuellt är närvarande i den erhällna föreningen, över-förs i en fri aminogrupp respektive en fri karboxylgrupp.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32759490 | 1990-11-28 | ||
| JP32759490 | 1990-11-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI915572A0 FI915572A0 (fi) | 1991-11-26 |
| FI915572A FI915572A (fi) | 1992-05-29 |
| FI96313B FI96313B (fi) | 1996-02-29 |
| FI96313C true FI96313C (fi) | 1996-06-10 |
Family
ID=18200804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI915572A FI96313C (fi) | 1990-11-28 | 1991-11-26 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463053A (fi) |
| EP (1) | EP0488227B1 (fi) |
| JP (1) | JP2902836B2 (fi) |
| KR (1) | KR0179986B1 (fi) |
| AT (1) | ATE149169T1 (fi) |
| CA (1) | CA2056345C (fi) |
| DE (1) | DE69124774T2 (fi) |
| DK (1) | DK0488227T3 (fi) |
| ES (1) | ES2100197T3 (fi) |
| FI (1) | FI96313C (fi) |
| GR (1) | GR3023190T3 (fi) |
| IE (1) | IE914127A1 (fi) |
| NO (1) | NO179912C (fi) |
| PT (1) | PT99624B (fi) |
| RU (1) | RU2029771C1 (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW519542B (en) * | 1996-09-27 | 2003-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Bicyclic amine derivative |
| WO2010131054A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bradford Pharma Limited | Redox drug derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE208210C (fi) * | 1906-12-12 | 1909-03-20 | ||
| DE206283C (fi) * | ||||
| DE374847C (de) * | 1921-07-15 | 1923-05-02 | Otto Walker | Elektrisches Buegeleisen |
| NO166131C (no) * | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| JPH0635457B2 (ja) * | 1985-06-28 | 1994-05-11 | 杏林製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
| CA2012681A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
-
1991
- 1991-11-26 NO NO914629A patent/NO179912C/no unknown
- 1991-11-26 FI FI915572A patent/FI96313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 CA CA002056345A patent/CA2056345C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 PT PT99624A patent/PT99624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 KR KR1019910021371A patent/KR0179986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 RU SU915010311A patent/RU2029771C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 EP EP91120289A patent/EP0488227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 DK DK91120289.3T patent/DK0488227T3/da active
- 1991-11-27 JP JP3312240A patent/JP2902836B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 ES ES91120289T patent/ES2100197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-27 IE IE412791A patent/IE914127A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 DE DE69124774T patent/DE69124774T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-27 AT AT91120289T patent/ATE149169T1/de not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-21 US US08/183,783 patent/US5463053A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400850T patent/GR3023190T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH051073A (ja) | 1993-01-08 |
| DE69124774T2 (de) | 1997-10-02 |
| FI915572A (fi) | 1992-05-29 |
| EP0488227A3 (en) | 1992-06-17 |
| CA2056345C (en) | 2003-07-29 |
| NO914629L (no) | 1992-05-29 |
| NO179912C (no) | 1997-01-08 |
| KR920009831A (ko) | 1992-06-25 |
| DE69124774D1 (de) | 1997-04-03 |
| NO179912B (no) | 1996-09-30 |
| IE914127A1 (en) | 1992-06-03 |
| CA2056345A1 (en) | 1992-05-29 |
| NO914629D0 (no) | 1991-11-26 |
| RU2029771C1 (ru) | 1995-02-27 |
| FI915572A0 (fi) | 1991-11-26 |
| US5463053A (en) | 1995-10-31 |
| ATE149169T1 (de) | 1997-03-15 |
| FI96313B (fi) | 1996-02-29 |
| PT99624B (pt) | 1999-05-31 |
| EP0488227A2 (en) | 1992-06-03 |
| GR3023190T3 (en) | 1997-07-30 |
| JP2902836B2 (ja) | 1999-06-07 |
| DK0488227T3 (da) | 1997-05-05 |
| EP0488227B1 (en) | 1997-02-26 |
| PT99624A (pt) | 1992-12-31 |
| KR0179986B1 (ko) | 1999-03-20 |
| ES2100197T3 (es) | 1997-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92703B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi | |
| US5849757A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials | |
| JP5147237B2 (ja) | 抗感染剤としてのイソチアゾロキノロン類および関連化合物 | |
| AU669948B2 (en) | Bicyclic amine derivatives | |
| KR100232937B1 (ko) | 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제 | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| FI96313C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ja optisesti aktiivisten 10-(3-amino-4,4-dialkyyli-1-pyrrolidinyyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| AU1186200A (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives | |
| RU2041226C1 (ru) | Замещенные производные изотиазол-пиридон ацетидинила и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH10287669A (ja) | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 | |
| TW304196B (fi) | ||
| DK169786B1 (da) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion | |
| US8952010B2 (en) | Amino group-containing pyrrolidinone derivative | |
| CN113214288A (zh) | 苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| AU689212B2 (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido(1,2,3-d,e)(1,3,4) benzoxadiazine derivatives | |
| JPH10502377A (ja) | ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| EP0816355B1 (en) | Heterocyclic spiro derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |