FI92703B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92703B
FI92703B FI894045A FI894045A FI92703B FI 92703 B FI92703 B FI 92703B FI 894045 A FI894045 A FI 894045A FI 894045 A FI894045 A FI 894045A FI 92703 B FI92703 B FI 92703B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
mixture
azaspiro
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
FI894045A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894045A (fi
FI92703C (fi
FI894045A0 (fi
Inventor
Isao Hayakawa
Shohgo Atarashi
Masazumi Imamura
Youichi Kimura
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI894045A0 publication Critical patent/FI894045A0/fi
Publication of FI894045A publication Critical patent/FI894045A/fi
Priority to FI934016A priority Critical patent/FI101536B/fi
Publication of FI92703B publication Critical patent/FI92703B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92703C publication Critical patent/FI92703C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

92703
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-f luori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] - [1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää bakteerienvastais-ten spiroyhdisteiden valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on arvoa lääkkeinä ihmisille, eläinlääkkeinä, kalanviljelyssä käytettävinä lääkkeinä tai säilöntäaineina.
10 Synteettisten bakteerienvastaisten yhdisteiden joh dannaisia tunnetaan suuri määrä. Kuitenkaan monet erittäin aktiivisista johdannaisista eivät imeydy hyvin suun kautta annettaessa.
Tämän keksinnön tekijä ponnisteli uutterasti kehit-15 tääkseen kinolonijohdannaisia, joilla on korkea baktee- rienvastainen aktiivisuus ja joiden imeytymisnopeus suun kautta on tehokas.
Tämä keksintö koskee menetelmää trisyklisen kino-ioni johdannaisen, (lO-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3- 20 metyyli-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]bentsoksatsiini-6- karboksyylihappojohdannaisen, valmistamiseksi, jolla on kaava (“2)9 '25 \ / F r6 c - ch2\ \i_A o
HC-CH./ “VJW>7C00H
. CH3 jossa b on 2, 3 tai 4 ja R6 on vetyatomi tai 1-6 hiili- atomia sisältävä alkyyliryhmä, jolloin menetelmälle on 35 tunnusomaista, että 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani, 8- ♦ 2 92703 amino-6-atsaspiro[3.4]oktaani tai 4-amino-2-atsaspiro- [4.4]nonaani, jolla on kaava 5 \7 c - CH2 \
N-H
HC - CH,^ / 2 10 NH2 jossa b on edellä määritelty, tai sen suojattu muoto saatetaan reagoimaan 6-fluori-9-halogeeni-2,3-dihydro-3-me-tyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-15 karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R6 0
C00T
91 il |Ti
2o lv LL J
^1? 4 1 ' 25 jossa R6 on edellä määritelty, X' on halogeeniatomi ja Y on vetyatomi tai dihalogeenibooriryhmä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tunnettuja siitä, että jokainen niistä on syklinen amiiniyhdiste, jossa on spirorengas.
30 Spirosubstituoidun syklisen amiinin aminosubsti- tuentti on tai ei ole sopivien suojaryhmien suojaama. Tällaiset suojaryhmät voidaan valita yleisesti käytetyistä suojaryhmistä. Esimerkiksi sopiviin suojaryhmiin kuuluvat alkoksikarbonyyliryhmät, kuten tert-butoksikarbonyyli ja 35 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, aralkyylioksikarbonyyli- 3 92703 ryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibentsyy-lioksikarbonyyli ja p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, asyy-liryhmät, kuten asetyyli, metoksiasetyyli, trifluoriase-tyyli, klooriasetyyli, pivaloyyli, formyyli ja bentsoyyli, 5 alkyyli- tai aralkyyliryhraät, kuten tert-butyyli, bentsyy-li, p-nitrobentsyyli, p-metoksibentsyyli ja trifenyylime-tyyli, eetteriryhmät, kuten metoksimetyyli, tert-butoksi-metyyli, tetrahydropyranyyli ja 2,2,2-trikloorietoksime-tyyli, sekä silyyliryhmät, kuten trimetyylisilyyli, iso-10 propyylidimetyylisilyyli, tert-butyylidimetyylisilyyli, tribentsyylisilyyli ja tert-butyylidifenyylisilyyli.
Koska spirosubstituoidussa syklisessä amiinissa on asymmetrinen hiiliatomi, esiintyy syklisen amiinin stere-oisomeerejä. Jos tällaista syklistä amiinia stereoisomee-15 riseoksena käytetään pyridobentsoksatsiinin 10-aseman sub- stituenttina, saatava spiroyhdiste I voi olla diastere-omeeriseos, jos spiroyhdisteessä on toinen asymmetrinen hiiliatomi. Diastereomeeriseos on sellaisten yhdisteiden seos, joilla on erilaiset fysikaaliset vakiot, eikä sitä 20 voida käyttää lääkeaineena. Tällaisissa tapauksissa syk linen amiini pitäisi fraktioida isomeereihin ennen reaktiota.
Kun tuote spiroyhdiste I on raseeminen yhdiste, raseemista seosta voidaan käyttää sellaisenaan. Kuitenkin 25 on tapauksia, joissa optisesti aktiivinen muoto on biologisesti käyttökelpoisempi kuin raseeminen seos. Näissä tapauksissa raseeminen seos täytyisi panna optiseen erotteluun.
Esimerkiksi mitä tulee niiden kahden enantiomeerin, 30 joilla on 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanirakenne, mikro- bienvastaiseen aktiivisuuteen, toisella niistä on voimakkaampi mikrobienvastainen aktiivisuus kuin toisella. On paljastunut, että 7-(S)-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin johdannainen on voimakkaampi enantiomeeri. Tämä seikka 35 varmistettiin analysoimalla röntgenkristallograf iällä kek- • · 4 92703 sinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille läheisen yhdisteen, 7-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro- [2,4]heptan-5-yyli) -8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon, toinen isomee-5 ri, josta saadaan 7-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yy-li)-8-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihapon voimakkaampi isomeeri.
Spirorenkaalla substituoitu syklinen amiini voidaan syntetisoida seuraavalla tavalla.
10 Ottaaksemme esimerkiksi 7-amino-5-atsaspiro[2,4]- heptaanin, etyyliasetoasetaatti saatetaan ensin reagoimaan 1,2-dibromietaanin kanssa emäksen läsnäollessa tuloksena etyyli-l-asetyyli-l-syklopropaanikarboksylaatti. Sitten käyttäen bromia tämän yhdisteen asetyyliryhmä bromataan 15 tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli-l-syklopropaanikarboksy- laatti. Sitten tämä bromiasetyyliyhdiste syklisoidaan bentsyyliamiinilla tuloksena 5-bentsyyli-4,7-diokso-5-at-saspiro[2,4]heptaani. Kun tämä yhdiste saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinihydrokloridin kanssa, 7-asemaan ke-20 töni muuttuu oksiimiksi, tuloksena 5-bentsyyli-7-(hydrok- si-imino)-4-okso-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Tämä oksiimi pelkistetään litiumaluminiumhydridillä tuloksena spiroren-kaan sisältävä aminopyrrolidiiniyhdiste, nimittäin 7-ami-no-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Kun tämän yhdis-25 teen bentsyyliryhmä eliminoidaan tavanomaisella menette lyllä, kuten katalyyttisellä hydrogenolyysillä, saadaan 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani, joka on raseeminen yhdiste. Kun tämä bentsyyliryhmä irrotetaan sen jälkeen, kun aminoryhmä on suojattu reaktiolla 2-(tert-butoksikarbonyy-30 liamino)-2-fenyyliasetonitriilin (johon tästä lähtien vii tataan lyhyesti BOC-ON:nä) kanssa, saadaan 7-tert-butoksi-karbonyy1iamino-5-atsaspiro[2,4]heptaani.
7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin optisia isomeerejä voidaan saada seuraavalla tavalla.
Il 5 92703
Ensiksi7-amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaa-ni saatetaan reagoimaan (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyy-likloridin kanssa tuloksena 7-[ (R)-N-p-tolueenisulfonyyli-propyy li ]amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani. Tämä 5 tuote saatetaan sitten reagoimaan bentsyylikloorikarbonaa-tin kanssa tuloksena 7-[(R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyy-li ] amino-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro [2,4] heptaani. Tämä tuote voidaan fraktioida optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä 10 (josta tästä lähtien käytetään lyhyesti nimeä HPLC). Erotuksen jälkeen kumpaakin yhdistettä käsitellään 2 N nat-riumhydroksidilla, jolloin proliinirakenneosa ja bentsyy-lioksikarbonyyliryhmä irtoavat, tuloksena vastaava optisesti aktiivinen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani.
15 On myös havaittu, että kun etyyli-l-bromiasetyyli- 1-syklopropaanikarboksylaatti syklisoidaan käyttäen optisesti aktiivista l-fenyylietyyliamiinia bentsyyliamiinin sijasta, myöhempi raseemisen yhdisteen optinen erotus tulee helpommaksi.
20 Seuraava menettely on vaihtoehtoinen synteesi, joka lähtee 1-asetyyli-l-syklopropaanikarboksyyliesteristä. Ensiksi 1-asetyyli-l-syklopropaanikarboksyyliesterin esteri irrotetaan happo- tai emäshydrolyysillä tai katalyyttisellä hydrauksella. Tämä vapaa happo saatetaan reagoimaan 25 R- (+) -1-fenyylietyyliamiinin kanssa tuloksena N-[l-(R)-fe-nyylietyyli]-l-asetyyli-l-syklopropyylikarboksiamidi, amidi johdannainen. Sitten asetyyliryhmän karbonyylirakenneosa muutetaan ketaaliryhmäksi ja näin saadaan N-[l-(R)-fenyy-lietyyli ] -1- (1,1-etyleenidioksietyyli) -1-syklopropaanikar-30 boksiamidi. Sitten ketaaliryhmän viereinen metyyliryhmä halogenoidaan, esimerkiksi N-[ 1—(R)-fenyylietyyli]-l-(1,1-etyleenidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi muutetaan N- [ l- (R) -fenyylietyyli]-l-(2-bromi-l, 1-etyleenidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidiksi. Tämä halogeeni-35 metyyliyhdiste syklisoidaan emäksen läsnäollessa 4,7-diok- • · 6 92703 so-5- [ 1- (R) -f enyylietyyli ] -5-atsaspiro [2,4] heptaani-7-ety-leeniasetaaliksi, joka on pyrrolidonijohdannainen, jossa on spirosyklinen rengas ja ketaalifunktio. Sen ketaali-funktio voidaan irrottaa tunnetulla hydrolyysimenettelyllä 5 tuloksena 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- [2,4]heptaani. Tämä yhdiste voi johtaa spirosykliseen amiiniin edellä mainitulla menettelyllä.
Seuraavassa käsitellään 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaanin synteesiä. Syklopropaani-1,1-diamidi saatetaan ensin 10 reagoimaan bromin ja emäksen kanssa tuloksena syklopropaa ni-1, 1-dibromiamidi, joka vuorostaan käsitellään alkoksi-dilla tuloksena spirohydantoiini, nimittäin 4,6-diatsaspi-ro[2,4]heptaani-5,7-dioni. Sitten tätä yhdistettä käsitellään emäksellä tuloksena 1-aminosyklopropaanikarboksyyli-15 happo. Tämän yhdisteen aminoryhmä suojataan tert-butoksi- karbonyyliryhmällä tuloksena 1-(tert-butoksikarbonyyliami-no)syklopropaanikarboksyylihappo, joka sitten kondensoi-daan glysiinietyyliesterin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa tuloksena etyyli-1-(tert-butoksikar-20 bonyyliamino-l-syklopropyylikarbonyyliamino) asetaatti.
Aminosuojaryhmän poiston jälkeen yllämainittu yhdiste syk-lisoidaan kuumentaen, tuloksena spirorenkaan sisältävä di-ketopiperatsiiniyhdiste, nimittäin 4,7-diatsaspiro[2,5]ok-taani-5,8-dioni. Tämä yhdiste pelkistetään litiumalumi-25 niumhydridillä tuloksena spirorenkaan sisältävä piperat- siiniyhdiste, nimittäin 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani.
Sellaisen syklisen amiinijohdannaisen synteesiin, jossa on spirosyklinen rengas, voidaan päästä menetelmällä, josta seuraava on esimerkkinä. Syklisen alkyyliketonin 30 ja malonihappodiesterin kondensaatiosta titaanitetraklori- din läsnäollessa saadaan sykloalkylideenimalonihappodies-teri. Tämän sykloalkylideenimalonihappodiesterin ja nitro-metaanin reaktiosta emäksen läsnäollessa saadaan Michaelin addukti, esim. (l-nitrometyyli-l-sykloalkyyli)malonihappo-35 diesteri. (l-nitrometyyli-l-sykloalkyyli)malonihappodies-
II
7 92703 terin pelkistävästä syklisaatiosta saadaan pyrrolidonikar-boksyylihappoesteri, jossa on spirorengas: esim. jos spi-rosyklinen rengas on 4-jäseninen rengas, saadaan 7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karboksyylihappoesteri. Tähän pel-5 kistävään syklisaatioon sopivampi on katalyyttinen pelkistys. Kuitenkin myös muita kemiallisia pelkistysmenetelmiä voidaan soveltaa. Tämä pyrrolidonikarboksyylihappoesteri voidaan muuttaa sykliseksi amiinijohdannaiseksi, jossa on spirosyklinen rengas ja tert-butoksikarbonyyliaminosubsti-10 tuentti, Crutiuksen reaktiolla tert-butanolissa vapaalle karboksyylihapolle, joka on saatu tunnetulla menetelmällä, kuten hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä. Pyrrolidonin, jossa on spirosyklinen rengas ja aminosubstituentti, pelkistys tert-butoksikarbonyyliryhmän poiston jälkeen antaa 15 pyrrolidiinijohdannaisen, jossa on spirosyklinen rengas ja aminosubstituentti. Pyrrolidonikarboksyylihappoesterin pelkistyksestä metallihydrideillä, kuten litiumaluminium-hydridillä, saadaan pyrrolidiinijohdannainen, jossa on spirosyklinen rengas ja hydroksimetyylisubstituentti.
20 Keksinnön mukaisesti valmistetuissa trisyklisissä kinolonijohdannaisissa, 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo esimerkkinä, 3-asema on substituoitu metyyliryhmällä, joka on edullisesti S-konfiguraatiossa.
25 Lähtöäineyhdisteenä esillä olevan keksinnön mukai sessa menetelmässä oleva 9,10-difluori-3-metyyli-2,3-di-hydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [l,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo voidaan syntetisoida menetelmillä, jotka on kuvattu esimerkiksi julkaisussa EP-A-47 005.
30 Julkaisussa EP-A-195 481 kuvatussa menetelmässä vä lituote 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappo syntetisoidaan kymmenessä reaktiovaiheessa. Sitävastoin tämän keksinnön tekijä kehitti menetelmän mainitun yhdisteen syn-tetisoimiseksi yhdessä vaiheessa lähtien 3-amino-2,4,5-35 trifluoribentsoehaposta ja havaitsi tämän menetelmän ole-. van sovellettavissa myös muihin bentsoehappojohdannaisiin.
8 92703
XjC -* 'Ä“ nh2
Lisäksi lähtöaineena, joka saatetaan reagoimaan spirorenkaan sisältävän amiinin kanssa, on mahdollista 10 käyttää kinolonijohdannaista, jonka karboksyyliryhmä 3-asemassa (tai 3-asemaa vastaavassa asemassa) on esteröity substituoidulla booriyhdisteellä. Tämä esteri voi olla esimerkiksi yhdiste, jolla on seuraava substituenttiryhmä kinoloniytimen 3-asemassa (tai 3-asemaa vastaavassa ase-15 massa), joka muodostaa kelaatin kinolonirenkaan 4-asemassa (tai 4-asemaa vastaavassa asemassa) olevan karbonyliryhmän kanssa.
O
11 20 -C-0BF2
Ylläoleva fluoriatomi voi olla eri halogeeniatomi tai ase-toksiryhmä.
Tämä dihalogenoitu booriyhdiste voidaan helposti 25 valmistaa vapaasta karboksyylihappojohdannaisesta ja asianmukaisesta trihalogenoidusta booriyhdisteestä, kuten booritrifluoridi-eetteri-kompleksista.
Siis karboksyylihappojohdannainen suspensoidaan tai liuotetaan eetteriin, kuten dietyylieetteriin, di-isopro-30 pyylieetteriin, tetrahydrofuraaniin tai dioksaaniin, ja ylimäärin booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia lisätään. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä. Reaktio voidaan viedä läpi huoneenlämmössä, mutta tarvittaessa kuumentaen noin 100 eC:seen asti. Reaktio menee loppuun 30 35 minuutin - 24 tunnin kuluessa. Koska reaktiotuote yleensä li , 92703 saostuu pois reaktioseoksesta, sakka kerätään talteen, pestään inertillä liuottimellä, kuten eetterillä, ja kuivataan alipaineessa (EP-A-206 283).
Johdannaiset, joissa karboksyylirakenneosa on es-5 teröity, ovat hyödyllisiä synteesin välituotteina tai lääkeaineiden esiasteina ("prodrugs"). Esimerkiksi esterit, kuten alkyyliesteri, bentsyyliesteri, alkoksialkyylieste-ri, fenyylialkyyliesteri tai fenyyliesteri, ovat hyödyllisiä synteesin välituotteina.
10 Reaktio spirorenkaan sisältävän syklisen amiinin liittämiseksi toteutetaan yleensä happoakseptorin läsnäollessa. Joskin happoakseptori voi olla orgaaninen emäs tai epäorgaaninen emäs, on yleensä edullista käyttää orgaanista emästä.
15 Edullisiin orgaanisiin emäksiin kuuluvat tertiääri- set amiinit, mukaan lukien trialkyyliamiinit, kuten trie-tyyliamiini, tripropyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyli-amiini ja tributyyliamiini, aniliiniyhdisteet, kuten N,N-dimetyylianiliini ja Ν,Ν-dietyylianiliini, ja heterosykli-20 set yhdisteet, kuten N-metyylimorfOliini, pyridiini ja N,N-dimetyyliaminopyridiini.
Esimerkkeihin epäorgaanisista emäksistä kuuluvat alkalimetallien, kuten litiumin, natriumin ja kaliumin, hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit. Ollaksemme 25 spesifisiä, litiumhydroksidi, natriumhydroksidi, kalium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-riumvetykarbonaatti ja kaliumvetykarbonaatti voidaan mainita .
On myös mahdollista käyttää stökiometrinen ylimäärä 30 lähtöaineena olevaa spirorenkaan sisältävää syklistä ami-· noyhdistettä niin, että se voi toimia sekä lähtöaineena että happoakseptorina.
Reaktioliuotin voi olla minkä tahansa kaltainen liuotin, joka on reaktiolle inertti. Sopiviin liuottimiin 35 kuuluvat asetonitriili, amidit, kuten N,N-dimetyyliforma- 10 92703 midi, N-metyyli-2-pyrrolidoni ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksy-leeni, aproottiset polaariset liuottimet, kuten dimetyyli-sulfoksidi ja sulfolaani, alemmat alkoholit, kuten metano-5 li, etanoli, propanoli, butanoli, amyylialkoholi, isoamyy-lialkoholi, sykloheksyylialkoholi ja 3-metoksibutanoli, ja eetterit, kuten dioksaani, dimetyylisellosolvi, dietyyli-sellosolvi ja diglyymi. Kun liuotin on veteen liukeneva, sitä voidaan käyttää veteen sekoitettuna. Tässä tapuksessa 10 mainittu happoakseptori on edullisesti orgaaninen emäs.
Reaktio voidaan suorittaa lämpötila-alueella noin 50 - 180 °C, edullisesti noin 80 - 130 °C.
Reaktioaika on 10 minuuttia - 48 tuntia, ja yleensä riittää toteuttaa reaktio 30 minuutin - 30 tunnin ajan.
15 Kun spirorenkaan sisältävää syklistä amiinia käyte tään reaktiossa sen ydinsubstituenttiryhmän suojauksen jälkeen, sitä seuraavaan suojaryhmän poistoon voidaan päästä kulloisellekin suojaryhmälle sopivalla tunnetulla menetelmällä, esim. hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä.
20 Tuote spiroyhdiste I voidaan puhdistaa millä tahan sa seuraavista menetelmistä tai sopivalla yhdistelmällä jälleenkiteytystä, jälleensaostusta, aktiivihiilikäsitte-lyä, kromatografiaa ja muita tunnettuja menetelmiä.
Seuraavat yhdisteet ovat esimerkkejä tähän keksin-25 töön kuuluvista uusista yhdisteistä: 10-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-9-f luori-3- (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo; 10-(8-amino-6-atsaspiro[3,4]oktan-6-yyli)-9-fluori-30 3 - (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]- *' bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo; ja 10-(5,8-diatsaspiro [3,5] nonan-8-yyli) -9-fluori-3- (S) -metyyli-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo.
35 Nämä trisykliset kinolonijohdannaiset, joissa on 11 92703 spirorenkaan sisältävä syklinen amiinirakenneosa, ovat lipoiiilisempiä kuin vastaavat kinolonijohdannaiset, joissa ei ole spirorengasta, ja sellaisina niiden odotetaan imeytyvän paremmin suun kautta antamisen jälkeen ja 5 osoittavan bakteerienvastaista aktiivisuutta.
Yhdisteitä voidaan käyttää vapaina yhdisteinä, hap-poadditiosuoloina tai niiden karboksyyliryhmien suoloina. Esimerkkeihin tällaisista happoadditiosuoloista kuuluvat epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, sullo faatti, nitraatti, hydrobromidi, hydrojodidi ja fosfaatti, sekä orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, me-taanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaat-ti, sitraatti, maleaatti, fumaraatti ja laktaatti.
Esimerkkeihin mainituista karboksyyliryhmien suo-15 loista kuuluvat epäorgaaniset ja orgaaniset suolat, esimerkiksi alkalimetallisuolat, kuten litiumsuola, natrium-suola ja kaliumsuola, maa-alkalimetallisuolat, kuten mag-nesiumsuola ja kalsiumsuola, ammmoniumsuola, trietyyli-amiinisuola, N-metyyliglukamaatti- ja tris(hydroksimetyy-20 li)aminometaanisuola.
Nämä pyridonikarboksyylihappojohdannaisten vapaat yhdisteet, happoadditiosuolat ja karboksyyliryhmien suolat voivat esiintyä hydraatteina.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdis-25 teillä on erinomainen bakteerienvastainen aktiivisuus, ja siten niitä voidaan käyttää ihmisten lääkkeinä ja eläinlääketieteellisinä lääkkeinä, kalojen lääkkeinä, maatalouskemikaaleina ja ruuan säilöntäaineina.
Yhdisteen annos ihmisen käyttöön tulevan lääkkeen 3 0 vaikuttavana aineena on välillä 50 mg - 1 g aikuista kohti päivässä ja edullisesti 100 - 300 mg aikuista kohti päivässä. Annos eläimille käytettävässä lääkkeessä on välillä 1 - 200 mg painokiloa kohti päivässä ja edullisesti 5 -100 mg painokiloa kohti päivässä. Päivittäinen annos pi-35 täisi säätää sellaisten tekijöiden kuten käyttötarkoituk- 12 92703 sen (kuten terapeuttinen tai ennaltaehkäisevä), parannettavan ihmisen tai eläimen laadun, koon tai iän, käsiteltävän patogeenisen eliön laadun ja havaittujen oireiden jne. mukaan.
5 Yllä kuvattu päivittäinen annos voidaan jakaa 1-4 kertaan päivässä. Voi olla tarpeen poiketa edellä kuvatusta määrästä aiheuttajaorganismin tai havaittujen oireiden vakavuuden mukaan.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia 10 hyvin laajaa mikro-organismikirjoa vastaan, ja on mahdollista estää, lievittää ja/tai parantaa tällaisten patogeenien aiheuttamia sairauksia. Esimerkkeihin herkistä bakteereista ja bakteerinkaltaisista mikro-organismeista kuuluvat Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes. hemo-15 lyyttiset streptokokit, enterokokit, Streptococcus pneumoniae . Neisseria oonorrhoeae. Escherichia coli. Citrobac-ter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae. Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa. Haemophilus influenzae. Acinetobacter sp., Campylobacter 20 sp. ja Chlamvdiae.
Esimerkkeihin sairauksista, joita voidaan estää, lievittää ja/tai parantaa näillä yhdisteillä kuuluvat pneumonia, krooninen bronkiitti, diffuusi panbronkioliit-.. ti, infektoitunut bronkiektasia, kroonisten hengitystie- 25 sairauksien sekundaari-infektiot, faryngolaryngiitti, ton- silliitti, akuutti bronkiitti, pyelonefriitti, kystiitti, prostatiitti, epididymiitti, gonokokkiuretriitti, ei-gono- " kokkiuretriitti, follikuliitti, furunkkeli, furunkuloosi, karbunkkeli, ruusu, ajotulehdus, lymfangiitti/lymfadeniit-30 ti, sormimärkimä, ihonalainen abskessi, spiradeniitti, *' acne conglobata, infektoitunut aterooma, perianaaliabskes- si, mastadeniitti, trauman, palovamman tai leikkaustrauman jälkeiset pinnalliset sekundaari-infektiot, kolekystiitti, kolangiitti, otitis media, sinusiitti, blefariitti, horde-35 olum, dakryokystiitti, tarsadeniitti, keratohelkoosi, ba-
II
92703 13 sillipunatauti ja enteriitti.
Esimerkkeihin herkistä mikro-organismeista, jotka aiheuttavat eläinten tauteja, kuuluvat Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophvsalis sp., Borde-5 telia sp., Staphylococcus sp. ja Mycoplasma sp. Seuraavat ovat esimerkkejä eläinten taudeista: lintujen tauteihin kuuluvat kolibasillitauti, valkovatsuri, lintupikkulavan-tauti, lintukolera, kananuha, stafylokokki-infektiot ja mykoplasmataudit; sikojen tauteihin kuuluvat kolibasilli-10 tauti, salmonelloosi, pasteurelloosi, Haemophilus-infek-tio, aivastustauti, eksudatiivinen epidermiitti ja mykoplasmataudit; karjan tauteihin kuuluvat kolibasillitauti, salmonelloosi, hemorraaginen verenmyrkytys, mykoplasmataudit, naudan tarttuva pleuropneumonia ja utaretulehdus; 15 koirien tauteihin kuuluvat koliformisepsis, salmoneeIloosi, hemorraaginen verenmyrkytys, märkäkohtu ja rakkotulehdus; kissojen tauteihin kuuluvat hemorraaginen pleuriitti, rakkotulehdus, pitkäaikainen nuha; ja kissanpoikasten tauteihin kuuluvat bakteerienteriitti ja mykoplasmataudit.
20 Farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät yhden tai useamman tämän keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen vaikuttavina aineina, voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkkeihin suun kautta annettavista farmaseuttisista valmisteista kuuluvat tabletit, jauheet, 25 rakeet, kapselit, liuokset, siirapit, eliksiirit ja öljy-tai vesisuspensiot.
Kiinteät valmisteet voivat sisältää yhdisteen tai · yhdisteet yhdessä tavanomaisten apuaineiden kanssa, kuten täyteaineiden, jatkoaineiden, sideaineiden, humektanttien, 30 imeytymisen kiihdytysaineiden, kostutusaineiden, imevien aineden ja liukuaineiden kanssa. Nestemäisiin valmisteisiin voi kuulua liuoksia, suspensioita tai emulsioita. Nämä voivat sisältää vaikuttavan yhdisteen tai yhdisteiden lisäksi tavanomaisia apuaineita kuten liuotusaineita, 35 emulsiointiaineita, stabilointiaineita tai säilöntäaineita • 14 92703 valmisteessa. Yhdisteiden liuokset, jotka voivat sisältää näitä ainesosia, pannaan astiaan kuten ampulleihin tai pieniin lääkepulloihin, ja lisäksi tämä liuos voidaan saattaa kiinteäksi kylmäkuivauksella. Kylmäkuivattu formu-5 laatio liuotetaan laimennusaineella annettaessa. Astia voi sisältää joko kerta-annoksen tai useampia annoksia.
Esimerkkeihin paikallisista valmisteista kuuluvat liuokset, suspensiot, emulsiot, voiteet, geelit, emulsiovoiteet, nestemäiset valmisteet ja sumutteet.
10 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä voidaan myös antaa eläimille suun kautta tai ei suun kautta annettavina eläinlääkkeinä. Ja tällaisia lääkkeitä voidaan antaa seosmuodossa rehun tai veden kanssa. Eläinlääketieteelliset valmisteet tai lisäaineet voidaan val-15 mistaa sinänsä tunnetulla tavalla, ja tällaisiin valmisteisiin kuuluvat jauheet, hienot rakeet, rakeet, liukoisiksi tehdyt jauheet, siirapit, liuokset ja ruiskeet.
Bakteerienvastaisen aktiivisuuden määritykset suoritettiin Japan Society of Chemotherapyn spesifioimalla 20 menetelmällä [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)]. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
• 1 < • i ♦•1 i 15 92703
CO
σι ιηιηιηοοσοοιηιησο ooorsiHmfNjrgooncsi oooooooooooo
VI Q VI VI VI
rH
g σ» =*· Ä
VO
.' en u ιηιηιηοοοοοιηοσισι H Q00rHC\lCMrHr-)0«-»Or> w oooooooooooo
W VI VI VI VI
3 ___ 3-- tn
•H
>
•H
•H
P
m c 0) c £ "2 ιηιηιηοοοοσοοσοο ... £ OOOrHtMOlrHnrHCMCOr'·
Jq oooooooooooo
g VI VI VI
----
•H
P
<U tn en <D σ r·» tn 4J ΓΊ Ί· X co o h σ (0 f> O *}· 1—I I O t-l
CO I rH o 04 O O I
rH O O t-l H M in VO U
. 0) OfeHfMCMH VO Π U
H 4-i vo H m en in I E-< tn co - O < o *h o -to - - «j cm * Ό tn c m ra ·η σ w X Äh ^·ηο)οιοι<ηο*γηιοιο
3 >hS 10 rH O O O Ή OJ Ό 0) -rH
rH H-H-HrHtOCCÄ -HCrH
3 ^ZJHM-HtU-H-Hft-gtDra
m OiCXIUCT'D'OWPD'O
Eh -H - CD'«0P334J3<l>Oa) p.HXrHp(tJkMrHOO>1«e
©rH0)3-r4g<|J«UtdVl-Ha<W
<u o -h > g « ra g 3 a • 4-> O MH · Λ 0) , · • M · · jh · · · u Vt ίο · · h li li te to tn · . fj-p ,ω ω w cm cm w o· λ Di u to £ w 16 92703
Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin antibakte-riaalisten ominaisuuksien suhteen FI-patentin 88040 mukaiseen yhdisteeseen 1, jossa on substituenttina 2,5-diatsa-bisyklo[2.2.l]hepto-2-yyliryhmä ja jolla on kaava 5 o
fT T
η©’ΧΛ0Η3
Tunnetun yhdisteen aktiivisuutta (MIC, minimiesto-pitoisuus) verrattiin jäljempänä esitetyn yhdisteen 36b aktiivisuuteen (taulukko 2). Tunnettu yhdiste 1 on rase-15 maatti, seos, jossa 3-asemassa oleva metyyliryhmä on R tai S. Toisaalta esillä olevan hakemuksen yhdiste 36b on S-isomeeri (optisesti aktiivinen muoto). Koska R- ja S-iso-meerien seoksen antibakteerinen aktiivisuus on puolet S-yhdisteen aktiivisuudesta (FI-patentti 90241), vertailussa 20 käytettiin vain puolta keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuuden arvosta.
Kuten taulukosta 2 käy ilmi, uudella kaavan I mukaisella yhdisteellä on paljon voimakkaampi antibakteri-aalinen aktiivisuus suurta joukkoa erityyppisiä bakteereja
• · I
"25 vastaan kuin tunnetulla yhdisteellä 1. Esimerkiksi tutkittuja E. coli - ja Enterobacterium cloacae -kantoja vastaan esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus on noin kahdeksankertainen yhdisteen 1 maksimiaktiivisuuteen verrattuna. Pseudomonas-lai ia p.
30 cepasia vastaan uusien yhdisteiden aktiivisuus yhdisteeseen 1 verrattuna oli 125-kertainen ja Pj. maltophiliaa vastaan 62,5-kertainen, kun taas Pseudomonas aerucinosaa vastaan uudet yhdisteet olivat suunnilleen yhtä aktiivisia kuin tunnettu yhdiste. Lisäksi gram-negatiivisten baktee-35 rien suhteen uudet yhdisteet olivat 8 - 62,5-kertaa aktii-. visempia kuin tunnettu yhdiste.
17 92703
Antibakteriaalisen aktiivisuuden vertailukokeita tehtiin myös käyttäen yhdistettä B, jolla on kaava o . p^A^cooh /CT Ϊ r\^ °'-^CH3 HN^/ 10 jossa on EP-julkaisusta 172 651 tunnettu substituentti. Vertailukokeen tulokset (MIC, minimiestopitoisuus) on esitetty taulukossa 3, jolloin käytettiin jäljempänä esitet-15 tyjä yhdisteitä 36 ja 36b.
Kuten taulukosta 3 käy ilmi, uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on hyvä bakteerien vastainen vaikutus suurta joukkoa erityyppisiä bakteereja vastaan, kun taas tunnetulla yhdisteellä B on vain matalan aktiivisuuden 20 lisäksi selvästi pienempi teho monia bakteereja vastaan (Proteus, Pseudomonas. Streptococcus jne.). Näiden tulosten perusteella on ilmeistä, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä olevat substituentit . ovat erinomaisia substituentteja, jolloin saadaan uusia 25 yhdisteitä, joilla on voimakas bakteerien vastainen vaiku tus.
Taulukossa 4 esitetään vertailu esillä olevan kek- · sinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 36b ja EP-hakemus-julkaisusta 206 076 (vastaa US-patenttia 4 847 375) tun-30 nettujen yhdisteiden välillä. Vertailua varten taulukkoon 4 on siirretty antibakteerista aktiivisuutta kuvaavat MIC-arvot US-patentista 4 847 375. Näiden tunnettujen yhdisteiden bakteerien vastaiset vaikutukset vaikuttavat heikommilta kuin uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden ak-35 tiivisuudet.
18 92703
4J
: ϊ .
fl Ivollllcoleollllllcll II—mc I I I ee I inn ?
Η Λ Γν Λ ·1 2Ν #S .V ^ V
03 «-Η O O O no O <N VO — « ^ ° o • co ^ 00 . l-tllll—ilcollllllnll I I ®h I I I o I inn *-i n no vo oo o cm vo 2 e ^
« C
a) <u * 4J tn C M- 0) m en σ' O ffi , σν vo co co , °
<u · HiHOHniHinNnrsNnloinNnI I ι_η r— lo lm I I
W fO «n, «v rv rv rv r rv rv rv rv rv a. r r n rs /s rv r·1 1 JT
¢) -C o O O O O O O O O O O O lfl(N OO —(O—I IN
U ϊπ ΓΜ —i Ή 1 U3 1
•H
2 —i 1 ^ O ,00003 , o ( ccnacna'CD , en© . , non $ _ · in I <n —< γν p1 IrN I p- m r· n ro r- loornr^ I I I o I I ^ ® w 4\ Γ rv Λ rv r λ Λ λ r Λ r1 Γ' Λ r r r r , a !1 o o o o o o o o o o σ o m o o n—in m ,η ° in cm ai -j co 00 1i .5 5 t » V ® 1 1 <0 ro -1 a 1 Γ
M
fri m in in m in tn Λ —m cm m m (Ntn tn ot® ncm ot
3 vo o I o o o cm I o I o —I cm —( o —i I m n o o I I — —i cm In I I
—I — — 1\ r\ Λ f\ f' Λ Λ ί' Λ ^ ^ n Λ Λ »s •H o o o o o o o o o o o o o o o o ooo o (0
4J
l-i ai > ί in n ^ p1 n «σι m n
~ Ν' O —l OV
o n CD —I νηΟΝΠ-Μ·—tCMCOO o VO 1H —I
^ o n cm μήοιίηγμιν-< n Q o in n ini 3 inn i m i ολοι.ννηη i πη in m vo o u i >
7 1 inoOfcXOrMHrsrNfsrNiNHHH vo vo n cm O 3J tQ
Λ t. vo sk >« O «r n n n n n d m m i i hC5 U m .OHhSng ' / D 1 £ co vo UU<S - g ‘jj < O OS B · · » « · ·Η m Cb+JNP V , . © S “ -4 (N »vv Οββ4ΐβββΗ·-ΙΟΙν|(Μ I BB > v v v»
. ·£ n υ .lotiu . .gnoitigouo -n o E u-h—imemm-M
. ^χοι 1Β·ΐβΙΙ)«βϋ 0 00 0 0 0 - —I ΝΙΛΪΡϋΌ 0) 01-4-1 e cm ^ HO-HHiiH^aBttflQccccej; -4 -< e e n o T1 z > <~i u-4 e e u υ ej-M-M—1-4—i—i—4 a .«.-eeajaiascsa _ 1 - © (0 Λ O O <0 <0 U Dl CT OI Dl 01 CT U 0 10 DMt 10 M C OlDlU ϋ 9 5 S . >SDieEEOOVi?pppp?e4J 3333lMJOOO)«« 2 ® rtwMHhpdHHflwwSii&CiftH ©©©«·σ1ο>»>ι«βο ·1 fHHt)p-ltMJC)UectU)9)l)0191i11 U U U U^-4 Q. a»W IM Qt 3 ii OOH^ECC is m 10 Φ Φ 10 U e 3 3 3 3D>a •h 5 ϋ uw aa··· 10 10 e s n o) .....
2 m ·· ............. WWWiWVJ
jo . •«UU-^CCftltatDCDMtaDQaia)......4J4jmj444j e" u u w a a x x ω ω w a. a a. a. a. o. o. a. w ω w to w w w w w ω ω 19 92703 in . *"» ^ «e* o m <—< o *TfNco
. > Λ A Λ *s ^ ·' · I
OOO «-Ι ·—< o o ooo in
Ä I
0) λ; (0
C
. I
r>j a cd h in co ·-<«« fN vo co cu pv| r r. ^ ^ ^ " a
o o m (N O mo o >—< O
*-· >i
JJ
jj
<D
JJ
•H
in 0) c o <0 m
Ji vo 4J i-H 0 •n m [L ^vn^1 m ή -<r in id (Bid ' m pj r A i~ *N «*<-·. »- · »i—l q _(¢5 vo m oo ι-to·-* ** 3t 0) <0 ^ in in 33 X in g 0 3
c I—I ID
^ => 'H
3 GO OCDD HLOVO Ο Ο ΓΗ P*) JJiO
·. fN fNf^fH^iNLDOW Γ-r-iiH 1·^
# o ·>, Λ #s A* ·» fs U H
η ό o oom non mo o m m 3 S jc <n S -m - * in * 3 3 tn m in m in o ov •η ,q «-* Nisin m in mm in m > vo o ooo oho no ^ ** -H pi »V Λ ·- ^ »»·>·“ Λ.-» ooo -H o OOO ooo oo JJ X (0 c 0) in inino ooo σ» ο ο σι co c O oo-ι rs in m-H rvi m p»
<\ Λ #>* A A Λ A r» A A Λ A
·· i—i m o ooo ooo o o oo o m .2 vi vi '/ι u <u 4j m Λί N*
10 m (N
j2 in I m m h x o r* m 4J < U N* IN N· c s Σ co ο ή o < m o vh i o ή oem i »h o in oo p o i . o3 ro o *-i O o «h —i "~i i-ι in m m u «n ή • 0) o^inoiurtHNN i h m m o υ i > ™ 4J to C in \n h p* ππμ in i nhxu
in ooor^i 3* O i < O
0 ·η E < o »i-ι M >« iö Cl, co m » u S « X Ό u 3 IN UXCOHQ-HIMNMO > « fl x X ir> i-ι a> - -i il u is m h o rs i—tcooimn—·
3 >iXouc »βίηοοοο^ν υ ό u ai -s —t e: rH V 11 OI® 0.-H ^r<hlDCCC£ SSH B CHr| O
3 -H 2 O 4J UliWedHlift » B U II 4 91 n <0 U > U O O DA OlU OIOIDIO IDWtsUCTlCnUUd H 0) » <0^CD1O4->U333jj 030000111191
oi e Mri lui e li h Im ugjgiON^oelC
JJ pMOllip-HliaDUUO li U 111 a 3.UJ UJ Qj * X OOUilflrH^Slj 3 tO 10 £ 3330.
• m u u a> jq *m · e 4 κι ο.....
CQ i o · · · u · · · · uuuuu
. . e f—4 .UUblleitaiO · · · . JJ JJ JJ XI XI
.MMU3£cncLa.aiua.ououa. inininintoinininm 20 92703 n ^ t I I o* r>* 1 I l I I I γί llltlllll llllll
C 2 -H •H
Ui
•H
QJ m 4J CM un in f*» m —< ^ £ O I I i ^ o o I I I 1 ! I o I i I I I I I I I llllll •c x > in Γ- ro r* co
C
•H
JJ
S m in tn in in mm n λ h in n rs rs in in rs in in σν σ» rs rs σ' ίο vo o o o o o o rs ή o οο·ΗΓΝ-^ο«ΗΓηηοσ—*-<ηιη
λ f"T) ^ Λ ^ *s Λ Z' Λ ΛΛ/* ΛΛΛΛ#> A Λ Λ Λ Λ A A
1 o O O I I I oooooo I ooooooooo oooooo en 3 3
rH
•H
2 tn n u r·" n
£ σι rs -T
r -e· o ·η σι n 03 »h rs o v n r h n o o ό *-« „ o m i-iommrsrs^trQ o m
Jj in-SlMM ΟΟΗΝΝΗΗΠΗ ifl m « U
in o O cu a. osnnnnnhm io «o r> O
” „ \o u, >~ >- o -s· nmnrnrn m in i H
J »COtsHHOO» Q * t5<< Q e < o VO O CO .....M JI B, 4J ^ * [ VO r» <0 H CS ^ * ί" C l0 10 10 IÖ 10 H Ή C* BQ tt ^ v s, n m n E m > a φ m o > g o n u n a r-ι o S —r —r co ω M s H h 3 rs »0J-SIDÖ CUOOOOO « M N ia u Ό Φ -I, I m in in e h ^ u ή . njmcccccejs ή ή s ·-« n 200CH<>-iSi-HCC«3 > E S 4) e z: g « n o o u guacnoituDiuo obhmoiu
5 ......e tn <3 e e o on33333e*u3:J®«o«J
^ vl M M -H S X—l U 3 3 -P rS<QUUlsl-IMQi<H 8 g Ό Ό >ι Φ h ii s h a ή oooooo—i>accxco g m g e g u b 3 3 λ a uuuuuu«u α a o o · · a en s ai · · . ·· CO -P i<....... uu
rr .......KK > ' > ·ΕφΗΟ«ααΒ« · . · · 4J JJ
tawtawwwwa-a><:x«i;MtocucuQ.aja.cuai u u ia to u to o m m 3
H
3 m
Es li 21 92703
Esimerkkien jälkeen seuraavat eri spirorenkaan sisältävien syklisten amiinijohdannaisten, kinolonirenkaiden synteesin välituotteiden ja eri spiroyhdisteiden synteesi-reaktiokaaviot.
5 Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen tätä keksintöä, mutta niitä ei pitäisi millään tavalla pitää sen suoja-alaa rajoittavina.
Viite-esimerkki 1 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaanin synteesi 10 1) Etyyli-l-asetyyli-l-syklopropaanikarboksylaatti (yhdiste 2) 10,4 g:an etyyliasetoasetaattia lisättiin 15 g 1,2-dibromietaania, 23 g kaliumkarbonaattia ja 150 ml N,N-dimetyyliformamidia (DMF), ja seosta sekoitettiin huoneen-15 lämmössä 2 päivää. Kun liukenemattomat ainekset oli suodatettu pois, suodos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja jäännökseen lisättiin vettä. Seosta uutettiin kloroformilla. Uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Vaaleankeltainen öljy-20 mainen jäännös pantiin sitten vakuumitislaukseen tuloksena 7,5 g otsikon yhdistettä 2 70 - 71 °C:ssa/2 - 3 mmHg kiehuvana fraktiona.
'H-NMR (CDClj) Äppm: 1,30 (3H, t, J = 7 HZ), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 25 4,24 (2H, q, J = 7 Hz) 2) 5-bentsyyli-4,7-diokso-5-atsaspiro [2,4] heptaani (yhdiste 4) 50 ml:an etanolia liuotettiin 7 g yhdistettä 2, ja sitten 8,0 g bromia lisättiin siihen tipoittain sekoittaen 30 huoneenlämmössä. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen tässä lämpötilassa ylimääräinen bromi ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli-l-syklopro-paanikarboksylaatti (yhdiste 3). Tämä tuote liuotettiin sellaisenaan, siis puhdistamatta, 50 ml:an etanolia ja 12 35 g bentsyyliamiinia lisättiin siihen tipoittain sekoituk- m 22 92703 sessa ja jäissä jäähdyttäen. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 200 ml:an kloroformia, ja liuos pestiin 1 N suolahapolla ja kyllästetyllä 5 natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin, ja jäännös pantiin piidioksidigeelikromato-grafiaan käyttäen 2-%:ista metanolia kloroformissa ajoli-uoksena. Menettelystä saatiin 2,3 g otsikon yhdistettä 4 10 vaaleankeltaisina kiteinä.
’H-NMR (CDCIj) 5ppm: 1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,2- 7,45 (5H, lev. s) 3) 5-bentsyyli-7-(hydroksi-imino)-4-okso-5-atsaspi- 15 ro[2,4]heptaani (yhdiste 5) 670 mg:an yhdistettä 4 lisättiin 700 mg hydroksyy-liamiinihydrokloridia, 200 mg trietyyliamiinia ja 10 ml etanolia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yli yön.
Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuo-20 tettiin sitruunahapon 10-%:iseen vesiliuokseen ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformikerrosta uutettiin nat-riumhydroksidin 1 N vesiliuoksella, ja vesikerros happa-moitiin väkevällä suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Tämä uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja 25 sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa tuloksena 490 mg otsikon yhdistettä 5. värittöminä kiteinä.
‘H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,3-1,7 (4H, m), 3,80* & 4,10* (2H, S), 4,60** & 4,70** (2H, s), 7,38 (5H, arm.) 30 (*,**: syn- ja anti-isomeerien seos) 4) 7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 2) 80 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 490 mg yhdistettä 5, jonka jälkeen lisättiin 500 mg litiumalu-miniumhydridiä, ja seosta palautusjäähdytettiin 8 tuntia. 35 Sitten huoneenlämmössä siihen lisättiin 0,5 ml vettä, 0,5 li 92703 23 ml natriumhydroksidin 15-%:inen vesiliuosta ja 1,5 ml vettä mainitussa järjestyksessä, ja liukenemattomat ainekset suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin alipaineessa tuloksena 7-amino-5-bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yh-5 diste 6) . Tämä tuote liuotettiin sellaisenaan, siis puhdistamatta, 20 ml:an etanolia, ja 10-%:inen palladium-hiilen lisäämisen jälkeen suoritettiin katalyyttinen hydraus paineessa 4,5 kg/cm2 ja 50 °C:ssa. Kuuden tunnin reaktion jälkeen, katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsent-10 roitiin alipaineessa lämpötilassa, joka ei ylittänyt huoneenlämpöä. Edellä kuvatusta menettelystä saatiin otsikon yhdiste 7 raakatuotteena. Tätä yhdistettä 7 käytettiin puhdistamatta eri reaktioihin.
5) 7-[ (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyyli]amino-5-15 bentsyyli-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 8)
Valmistettiin seos, jossa oli 2,8 g yhdistettä 6, 1,5 g trietyyliamiinia ja 50 ml metyleenikloridia, ja (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyylikloridin (valmistettu 4 g:sta (R)-N-p-tolueenisulfonyyliproliinia ja ylimäärin 20 käytetystä tionyylikloridista) liuos 10 ml:ssa metyleenik loridia lisättiin tipoittain edellämainittuun seokseen 10 minuutin aikana jäillä jäähdyttäen ja sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Reaktioseos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella 25 ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivat tiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös pantiin flash-pylväskromatografi- * aan (piidioksidigeeliä 80 g) . Etyyliasetaattifraktiosta saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä 8 siirappimaisessa muo-30 dossa.
6) 7-[ (R)-N-p-tolueenisulfonyylipropyyli]amino-5-bentsyylioksikarbonyyli-5-atsaspiro[2,4 jheptaani (yhdiste 9) ja optiset isomeerit (yhdiste 9a ja yhdiste 9b)
Neljään millilitraan kuivaa metyleenikloridia li-35 sättiin 3,5 g yhdistettä 8. ja 2,5 ml bentsyylikloorikar- • . .
24 9 2 7 0 3 bonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 12 tuntia. Sen jälkeen kun vielä 4 ml bentsyylikloorikarbonaat-tia oli lisätty, seosta sekoitettiin 5 tuntia. Sitten kloroformia lisättiin reaktioseokseen. Seos pestiin kylläs-5 tetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kylläs tetyllä natriumkloridin vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös pantiin flash-pylväskromatografiaan (piidioksidigeeliä 85 g).
10 Etyyliasetaatti-n-heksaani-fraktiosta (2:1-4:1, v/v) saa tiin 3 g otsikon yhdistettä 9 vaaleankeltaisena öljynä. Tämä öljy pantiin välittömästi HPLC:hen tuloksena 1,40 g yhdistettä 9a ja 1,45 g yhdistettä 9b.
Pylväs: NucleosilR 50-5 (20x250 mm) 15 Ajoliuos: etyyliasetaatti
Virtausnopeus: 11 ml minuutissa Retentioajat: 9a: 19,5 minuuttia 9b: 21 minuuttia 9a: [a]D + 133,6° (c = 0,75, kloroformi) 20 9b: [a]D + 76,0° (c = 0,85, kloroformi) 7) Optisesti aktiivinen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 7a ja yhdiste 7b) 1,4 g yhdistettä 9a liuotettiin 20 ml:an etanolia, jonka jälkeen lisättiin 15 ml natriumhydroksidin 2 N vesi- • « 25 liuosta. Seosta palautusjäähdytettiin 19 tuntia. Sitten reaktioseos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla sekä pestiin kloroformilla kahdesti ja etyyliasetaatilla ker- ' ran. Sitten vesikerros konsentroitiin alipaineessa tuloksena väritön kiinteä jäännös. Tähän värittömään kiinteään 30 aineeseen lisättiin 10 ml natriumhydroksin 50-%:ista vesi-liuosta, ja seos tislattiin alipaineessa tuloksena yhdisteen 7a sisältävä vesiliuos. Tämä tisle käytettiin sellaisenaan seuravaan reaktioon.
Myös toinen yhdiste 7b saatiin samaan tapaan yhdis-35 teestä 9b.
» li 25 92703 8) 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 11) 30 ml:an tetrahydrofuraania liuotettiin 800 mg yhdistettä 6, jonka jälkeen lisättiin 1,2 g 2-tert-butoksi-5 karbonyylioksi-imino)-2-fenyyliasetonitriiliä (BOC-ON) huoneenlämmössä, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännökseen lisättiin kloroformia. Seosta uutettiin sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella. Sitruunahappouutok-10 sen pH säädettiin arvoon 10 natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksella. Uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 900 mg 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-bentsyyli-5-atsaspi-ro[2,4]heptaania (yhdiste 10). 870 mg tätä yhdistettä lfi 15 liuotettiin 15 ml:an etanolia, ja katalyyttinen hydraus suoritettiin 40 °C:ssa ja paineessa 4,5 kg/cm2, 500 mg:n 10-%:inen palladium-hiiltä ollessa läsnä, 2 tuntia. Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alipaineessa tuloksena otsikon yhdiste 11. Tätä tuotetta 20 käytettiin puhdistamatta substituutioreaktiossa.
Viite-esimerkki 2
Optisesti aktiivisen 7-amino-5-atsaspiro[2,4]hep-taanin synteesi 1) 5-[(1R)-fenyylietyyli]-4,7-diokso-5-atsaspiro- 25 [2,4]heptaani (yhdiste 12) 35,7 g yhdistettä Z liuotettiin 200 ml:an etanolia, ja sitten 40 g bromia lisättiin tipoittain sekoittaen huoneenlämmössä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, jonka jälkeen ylimääräinen bromi ja liuotin 30 poistettiin alipaineessa tuloksena etyyli-l-bromiasetyyli- 1-syklopropaanikarboksylaatti (yhdiste 3.) . Tämä tuote liuotettiin, puhdistamatta, 200 ml:an etanolia, ja jäissä jäähdytettynä ja sekoittaen lisättiin samaan aikaan 33 g R-(+)-1-fenyylietyyliamiinia ja 27 g trietyyliamiinia ti-35 poittain 1 tunnin aikana. Sitten, huoneenlämmössä, seosta • 26 92703 sekoitettiin 2 päivää. Sen jälkeen liukenemattomat ainekset suodatettiin pois, ja etanoli poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia, ja liuos pestiin peräkkäin l N suolahapolla, kyllästetyllä 5 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös pantiin piidioksidipyl-väskromatografiaan (200 g) käyttäen 2-%:ista metanolia 10 kloroformissa ajoliuoksena. Menettelystä saatiin otsikon yhdiste 12 värittöminä kiteinä.
Sp.: 98 - 103 °C.
'H-NMR (CDC13) ipprn: 1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,5 (1H, 15 d, J = 18 Hz), 3,9 (1H, d, J = 18 Hz), 5,82 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, S) 2) 5-[(1R)-fenyylietyyli]-7-hydroksi-imino-4-okso- 5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 13) 3,35 g:an yhdistettä 12 lisättiin 1,6 g hydroksyy-20 liamiinihydrokloridia, 2,3 g trietyyliamiinia ja 80 ml etanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin kloroformilla. Uutos pestiin sitruunahapon 10-%:-isella vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin ve-25 siliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Menettelystä saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä 13. värittö- -minä kiteinä.
Sp.: 188 - 194 °C 30 ‘H-NMR (CDC13) ipprn: 1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz & 2H, m), 3,8 (1H, d, J = 18 HZ), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz), 5,63 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s) 3) 7-amino-4-okso-5-[(1R)-fenyylietyyli]-5-atsaspi-35 ro[2,4]heptaani (yhdiste 14a ja yhdiste 14b) li • 92703 27 150 ml:an etanolia lisättiin 3,5 g yhdistettä 13 ja 7,5 ml Raneyn nikkeliä. Katalyyttinen pelkistys suoritettiin huoneenlämmössä 12 tunnin ajan. Kun katalyytti oli suodatettu pois, liuotin poistettiin alipaineessa, ja 5 jäännös pantiin piidioksidipylväskromatografiaan (100 g) käyttäen 5-%:istametanolia kloroformissa ajoliuoksena. Menettelystä saatiin 1,0 g yhdistettä 14b (saatiin aikaisemmin eluoituvasta fraktiosta) ja 0,8 g yhdistettä 14a värittöminä öljyinä.
10 14b: 'H-NMR (CDC13) «Sppm: 0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10 ja 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, lev.
s), 5,42 (1H, q, J = 7 Hz), 7,29 (5H, s) 14a: 'H-NMR (CDC13) ippm: 15 0,6-1,3 (4H, m), 1,40, (2H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 12,8 ja 7,2 Hz), 3,15-3,45 (2H, m), 5,52 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s) 4)7-amino-5-[(1R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4 ] -heptaani (yhdiste 15a ja yhdiste 15b) 20 50 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 1,0 g yhdistettä 14b ja 500 mg litiumaluminiumhydridiä, ja seosta palautusjäähdytettiin 17 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin peräkkäin 0,5 ml vettä, 0,5 ml natriumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 1,5 ml vettä, 25 ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneenlämmössä. Sitten liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Pesuliuokset ja suodos yhdistettiin ja kuivattiin. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 940 mg otsikon yhdistettä 15b vaalean-30 keltaisena öljynä. Samaan tapaan 755 mg yhdistettä 15a valmistettiin 800 mg:sta yhdistettä 14a.
15b: ‘H-NMR (CDC13) Sppm: 0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (2H, lev. m), 2,2-3,1 (4H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,6 Hz) , 35 3,5-3,9 (1H, m), 7,28 (5H, lev. s) • 28 92703 15a: ‘H-NMR (CDC13) ippm: 0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,8-2,2 (2H, m) , 2,2-3,2 (4H, in), 3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz) , 3,6- 3,9 (1H, m) , 7,28 (5H, lev. s) 5 5)7-(tert-butoksikarbonyyliamino)-5-[(1R)-fenyyli- etyyli]-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 16a ja yhdiste 16b) 20 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 764 mg yhdistettä 15b ja 1,3 g BOC-ON:ia. Seosta sekoitettiin 10 huoneenlämmössä 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksella kahdesti ja vedellä kerran ja uutettiin sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella. Kun vesikerros oli pesty kerran etyyliasetaatilla, se tehtiin alkaliseksi natrium-15 hydroksidin 15-%:isella vesiliuoksella, jäähdytettynä, ja sitten sitä uutettiin kolmella erällä kloroformia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin. Jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskroma-20 tografiaan (20 g) , ajoliuoksena kloroformi-metanoli (20:1, 10:1). Menettelystä saatiin 690 mg otsikon yhdistettä 16b. Seisoessaan tämä tuote kiteytyi. Kiteitä pestiin n-hek-saanilla. Myös otsikon yhdiste 16a valmistettiin samaan . tapaan.
25 16b: värittömiä kiteitä
Sp.: 103 - 105 °C
[a]D -15,2° (c = 1,475, kloroformi) 'H-NMR (CDCIj) Sppm: 0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 30 (9H, s), 2,42 (2H, AB q, J = 10,2 Hz), 2,79 (2H, d, J - 5,6 HZ), 3,24 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (1H, m), 4,6- 5,1 (1H, lev. d), 7,28 (5H, s)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H2gN202
Laskettu: C 72,12, H 8,92, N 8,85 35 Havaittu: C 71,63, H 9,07, N 8,64 29 92703 16a: värittömiä kiteitä
Sp.: 94 - 97 °C
[a]D +47,6° (c = 0,89, kloroformi) 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 5 0,4-0,9 (4H, m) , 1,33 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 (9H, s), 2,29 (1H, d, J = 9 HZ), 2,44 (1H, dd, J = 10,8 ja 3,6 Hz), 2,77 (1H, d, J = 9 Hz), 2,88 (1H, dd, J = 10,8 ja 5,3 Hz), 3,22 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,6-3,9 (1H, m) , 4,7- 5.2 (1H, lev. d), 7,27 (5H, s) 10 Alkuaineanalyysi yhdisteelle
Laskettu: C 72,12, H 8,92, N 8,85
Havaittu: C 71,86, H 9,36, N 8,68 6) 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]-heptaani (yhdiste 11a ja yhdiste lib, yhdisteen 11 optinen 15 isomeeri) 30 ml:an etanolia lisättiin 650 mg yhdistettä 16b ja 500 mg palladium-hiiltä (50-%:inen vesimärkä), ja katalyyttinen pelkistys suoritettiin 4,2 atm:n läsnäollessa, ja reaktioastiaa lämmitettiin volframilampulla. Pelkistys-20 reaktio suoritettiin 6 tunnin ajan. Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja emäliuos tiivistettiin kuiviin alipaineessa. Saatu öljymäinen jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla, ja sitä uutettiin sitruunahapon l0-%:isella vesiliuoksella kahdesti. Vesikerros tehtiin alkaliseksi nat-25 riumhydroksidin 15-%:isella vesiliuoksella, ja sitä uutet tiin kolmella erällä kloroformia. Kloroformikerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, ja liuotin poistettiin tuloksena 440 mg otsikon yhdistettä 11b raaka-tuotteena. Otsikon yhdiste 11b valmistettiin myös samaan 30 tapaan. Yhdistetiden 11b ja 11a 'H-NMR-spektrit olivat täysin ristiriidattomat.
17b: 'H-NMR (CDCIj) ippm: 0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 2,71 (1H, d, J = 10.2 HZ), 2,92 (1H, dd, J = 10,8 ja 3,6 Hz), 3,01 (1H, d, 35 J = 10,2 Hz), 3,33 (1H, dd, J = 10,8 ja 5,4 Hz), 3,5-3,9 30 92703 (1H, m), 5,0-5,4 (1H, lev. d)
Viite-esimerkki 3 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaanin synteesi 1) Syklopropaani-1,1-dibromiamidi (yhdiste 18) 5 14,0 g syklopropaani-1,1-diamidia 17 suspensoitiin 35 g:an bromia, ja sekoittaen huoneenlämmössä lisättiin tipoittain 130 ml kaliumhydroksidin vesiliuosta, joka oli valmistettu käyttäen 14 g kaliumhydroksidia. Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäissä, ja 10 saadut kiteet kerättiin suodatuksella talteen, pestiin jäävedellä ja ilmakuivattiin. Sitten kiteet kuivattiin alipaineessa 66 °C:ssa 2 tuntia tuloksena 28,6 g otsikon yhdistettä 18.
2) 4,6-diatsaspiro[2,4]heptaani-5,7-dioni (yhdiste 15 19)
Natriummetoksidiliuokseen, joka oli valmistettu 9,1 g:sta natriummetallia ja kuivasta metanolista, lisättiin 26 g yhdistettä 18 jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Jää-hauteen poistamisen jälkeen seosta sekoitettiin vielä, 20 jolloin sisäinen lämpötila nousi noin 5 °C:sta asteittain ja sitten noin 20 °C:en jälkeen nousi jyrkästi metanolin kiehumapisteeseen. Reaktioseos pidettiin palautusjäähdytyksessä 10 minuuttia ja sitten jäähdytettiin huoneenläm-. pöön. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipai- 25 neessa, ja jäännökseen lisättiin asetonia. Kiteet kerät tiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla. Pesuliu-okset ja suodos yhdistettiin ja konsentroitiin alipainees- · sa. Menettelystä saatiin otsikon yhdiste 19 raakatuottee-na. Tätä tuotetta käytettiin puhdistamatta seuraavassa re-30 aktiossa.
3) 1-aminosyklopropaanikarboksyylihappo 2J) ja 1-tert-butoksikarbonyyliaminosyklopropaanikarboksyylihappo (yhdiste 21)
Edellinen raakatuote 19 liuotettiin 60 mitan vettä, 35 jonka jälkeen lisättiin 15 g bariumhydroksidia. Seosta 31 92703 kuumennettiin ruostumattomasta teräksestä tehdyssä autoklaavissa ulkoisen lämpötilan ollessa 170 °c 2 tuntia. Sitten reaktioseoksen annettiin seisoa yli yön, ja erottunut bariumkarbonaatti suodatettiin pois. Sitten ammonium-5 karbonaattia lisättiin suodokseen, ja saostunut bariumkarbonaatti suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin tuloksena otsikon aminoyhdiste £0 raakatuotteena. Tämä yhdiste 20 pantiin puhdistamatta tert-butoksikarbonylaatioon BOC-ON:-illa tuloksena 2,5 g otsikon yhdistettä 21.
10 'H-NMR (CDC13) Äppm: 1,85 (2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t) 4) Etyyli- (1-tert-butoksikarbonyyliamino-l-syklo-propyylikarbonyyliamino)asetaatti (yhdiste 22) 700 mg yhdistettä 21 liuotettiin 50 ml:aan dioksaa-15 nia, jonka jälkeen lisättiin 800 mg disykloheksyylikarbo-di-imidiä ja 600 mg glysiinin etyyliesterin hydrokloridia. Sitten, sekoittaen huoneenlämmössä, 10 ml dioksaaniliuos-ta, jossa oli 400 mg trietyyliamiinia, lisättiin vähitellen tipoittain, ja seosta sekoitettiin vielä 3 tuntia.
20 Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatografiaan käyttäen 5-%:-ista metanolia kloroformissa ajoliuoksena. Menettelystä saatiin 700 mg otsikon yhdistettä 22.
5) Etyyli-(1-amino-l-syklopropyylikarbonyyliamino) -25 asetaatti (yhdiste 23) 680 mg:an yhdistettä 22. lisättiin 10 ml trifluori-etikkahappoa ja 0,5 g anisolia. Seosta sekoitettiin huo- · neenlämmössä 2 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin kaliumkarbonaatin vesiliuosta, ja pH 30 säädettiin yli arvon 10. Seos kyllästettiin natriumklori-dilla, ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Menettelystä saatiin 410 mg yhdistettä 22· 35 'H-NMR (CDC13) Sppm: 92703 32 0,85 (2H, t), 1,28 (3H, t), 1,46 (2H, t, J = 4 Hz), 1,68 (2H, lev. s), 4,21 (2H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, d, J = 7 Hz) 6) 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani-5,8-dioni (yhdiste 5 24)
Kun 500 mg:a yhdistettä 23. kuumennettiin öljyhau-teella 220 °C:ssa, se muodosti vaahtoa ja sitten kiinteytyi. Kuumennusta jatkettiin 20 minuuttia, minkä ajan lopuksi reaktiosysteemi jäähdytettiin huoneenlämpöön. Menet-10 telystä saatiin otsikon yhdiste 24 raakatuotteena.
‘H-NMR (DMSO-d6) ippm: 0,96 (2H, t), 1,17 (2H, t, J = 4 Hz), 3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 (kumpikin 1H, lev. s) 7) 4,7-diatsaspiro[2,5]oktaani (yhdiste 25) 15 350 mg yhdistettä 24 suspensoitiin 200 ml:an kuivaa tetrahydrofuraania, jonka jälkeen lisättiin 0,6 g litium-aluminiumhydridiä. Seosta palautusjäähdytettiin 14 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin 0,6 g vettä, 0,6 g nat-riumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja 1,8 g vettä mainitussa 20 järjestyksessä jäissä jäähdyttäen, ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Sakka pestiin perusteellisesti tetrahydrofuraanilla ja eetterillä, ja pesuliuokset ja suodos yhdistettiin. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena otsikon yhdiste 4,7-diatsaspiro[2,5]ok- « 25 taani 25 raakatuotteena. Tämä tuote pantiin puhdistamatta substituutioreaktioon.
Viite-esimerkki 4
Bentsoehappojohdannaisten synteesi 1) 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappo (yhdiste 30 27) 9,3 g vedetöntä kupari(II)kloridia ja 8,8 g tert-butyylinitriittiä lisättiin 150 ml:an asetonitriiliä, ja sekoittaen ja kuumentaen 60 °C:ssa lisättiin 11 g 3-amino- 2,4,5-trifluoribentsoehappoa 26 (kaupallinen tuote). Seos-35 ta sekoitettiin 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen li-. sättiin 500 ml 15-%:ista suolahappoa, ja seosta uutettiin 92703 33 etyyliasetaatilla. Uutos kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, ja sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Lopulta jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatogra-fiaan (100 g) käyttäen kloroformia ajoliuoksena. Menette-5 lystä saatiin 8,4 g 3-kloori-2,4,5-trifluoribentsoehappoa 27 värittöminä neulamisina kiteinä.
Sp.: 114 - 115 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C7H2C1F302
Laskettu: C 39,93, H 0,96 10 Havaittu: C 39,87, H 1,04 ‘H-NMR (CDClj) 6ppm: 7,76 (1H, ddd, J = 6,5, 8,5 ja 9,9 Hz), 8,6-9,2 (1H, lev. s) 2) 2,4,5-trifluori-3-jodibentsoehappo (yhdiste 28) 15 10 g kupari (II) jodidia ja 8,8 g tert-butyylinit- riittiä lisättiin 150 ml:an asetonitriiliä, ja sekoittaen 60 °C:ssa lisättiin 11 g 3-amino-2,4,5-trifluoribentsoehappoa. Sekoitusta jatkettiin 20 minuuttiapa jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 500 ml 15-%:ista suolahappoa. Sitten 20 seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös pantiin kromatografiaan 100 g:ssa piidioksidigeeliä kloroformi ajoliuoksena. Tavoiteltua yhdistettä sisältävät fraktiot kerättiin talteen, ja 25 liuotin poistettiin alipaineessa. Lopuksi jäännös jälleen-kiteytettiin n-heksaanista tuloksena 8,4 g otsikon yhdistettä 23 värittöminä kiteinä.
Sp.: 121 - 122 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C7H2F3I02'^H20 30 Laskettu: C 28,26, H 0,51
Havaittu: C 28,19, H 0,76 MS m/z: 302 (M+) Käyttäen vedetöntä kupari (II) bromidia muuten samalla tavalla kuin edellä, 3-bromi-2,4,5-trifluoribentsoehap-35 po (yhdiste 29) syntetisoitiin.
• „ 92703 34
Sp.: 124 - 125 °C
3) 2,4,5-trifluoribentsoehappo (yhdiste 30) 3-1 Suora deaminaatio 1,8 g tert-butyylinitriittiä liuotettiin 5 ml:an 5 kuivaa dimetyyliformamidia, ja sekoittaen 60 °C:ssa siihen lisättiin 2,0 g 3-amino-2,4,5-trifluoribentsoehappoa. Seosta sekoitettiin vielä 20 minuuttia. Sitten reaktioseos kaadettiin 50 mitan vettä, ja sitä uutettiin dietyylieet-terillä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-10 riumsulfaatilla ja konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatografiaan käyttäen kloroformia ajolioksena. Menettelystä saatiin 1,1 g kiteitä otsikon yhdistettä 30.
3-2 Bromiyhdisteen pelkistys 15 Seos, jossa oli 5,0 g 3-bromi-2,4,5-trifluoribent soehappoa 29, 30 ml etikkahappoa, 2,0 g natriumasetaattia ja 1,0 g 5-%:inen palladium-hiiltä, pantiin pelkistysreaktioon vetyilmakehässä 4 tunnin ajaksi. Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin kuiviin ali-20 paineessa. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 3,2 g otsikon yhdistettä 30 värittöminä kiteinä.
30: 'H-NMR (CDCIj) tfppm: 25 7,10 (1H, ddd, J = 6,5, 9 ja 9 Hz), 7,96 (1H, ddd, J = 6,3, 8,5 ja 9,8 Hz), 9,2-9,6 (1H, lev. s)
Esimerkki 1 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 7-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-1-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyy-30 lihappo (yhdiste 33) 250 mg l-syklopropyyli-6,7-difluori-2,3-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa ja 250 mg yhdistettä li lisättiin 4 ml:an dimetyylisulfoksidia, ja seosta kuumennettiin 120 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen liuotin 35 poistettiin alipaineessa, ja jäännös kiteytettiin lisää- • 92703 35 mällä etanolia. Kiteet kerättiin suodattamalla talteen. Menettelystä saatiin 7-(7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-at sasp iro [ 2,4 ] heptan- 5 -yy 1 i) -1 - syki opr opyy 1i-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapporaakatuotteena.
5 5 ml trifluorietikkahappoa lisättiin tähän tuottee seen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia tert-butoksikarbonyyliryhmän irrottamiseksi. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin nat-riumhydroksidin 1 N vesiliuokseen. Liuos pestiin klorofor-10 millä ja pH säädettiin arvoon 7,0 IN suolahapolla, jolloin kiteitä erottui liuoksesta. Kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja jälleenkitetytettiin etanolin ja väkevän ammoniakkivesiliuoksen seoksesta tuloksena 200 mg otsikon yhdistettä 33.
15 Sp.: 249 - 252 °C
Alkuaineanalyysi: C19H20FN3O3 Laskettu: C 63,85, H 5,64, N 11,76 Havaittu: C 63,61, H 5,94, N 11,71 Esimerkki 2 20 10-(7-amino-5-atsaspiro[2,4]heptan-5-yyli)-9- f luori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido[l ,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo (yhdiste 361 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-7-. okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [l,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyy- 25 lihapon BF2-kelaattia ja 250 mg yhdistettä 11 lisättiin 5 ml:an dimetyyliasetamidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineess- a, ja 1 ml trietyyliamiinia ja 30 ml 95-%:ista metanolia lisättiin jäännökseen. Seosta palautusjäähdytettiin 6 tun-30 tia. Jäähdytyksen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös jauhettiin etanolin kanssa. Saadut kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja käsiteltiin kuten esimerkissä l on kuvattu tert-butoksikarbonyyliryhmän irrottamiseksi. Menettelystä saatiin 170 mg otsikon yhdistettä 35 36 raakatuotteena. Tämä tuote liuotettiin etanolin ja vä- 92703 36 kevän ammoniakkivesiliuoksen seokseen, käsiteltiin aktiivihiilellä ja jälleenkiteytettiin tuloksena 110 mg otsikon yhdistettä 36.
Sp.: 236 - 237 °C 5 Esimerkki 3 (-) -10- (7-amino-5-atsaspiro [2,4] heptan-5-yyli) -9-f luori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de][l,4]-bentsoksatsiini-3-karboksyylihappo (yhdiste 36b) 280 mg (-)-9,10-difluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-10 7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-bentsoksatsiini-3-karbok-syylihapon BF2-kelaattia suspensoitiin 4 ml:an kuivaa dime-tyylisulfoksidia, jonka jälkeen lisättiin 450 mg yhdistettä 68b ja 520 mg trietyyliamiinia huoneenlämmössä. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Sitten, jäissä jäähdyttäen, 15 vettä lisättiin hitaasti reaktioseokseen, ja saadut kiteet kerättiin talteen suodatuksella. 30 ml 90-%:ista metanolia ja 2 ml trietyyliamiinia lisättiin kiteisiin, ja seosta palautusjäähdytettiin 17 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännös jälleenkiteytettiin ammoniakki-20 vesiliuoksen ja etanolin seoksesta tuloksena 73 mg otsikon yhdistettä 36b.
Sp.: 217 - 238 °C
[a]D -109,22° (c = 0,683, 1 N NaOH) ^-NMR (1 N NaOD) S: 25 0,38-0,68 (4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz) , 2,91- 4,39 (8H, m) 7,28 (1H, d, J = 15 Hz), 8,17 (1H, s) Alkuaineanalyysi yhdisteelle C19H2oN304F‘'l%H20 Laskettu: C 57,64, H 5,73, N 10,61 Havaittu: C 57,64, H 5,21, N 10,81 30 Viite-esimerkki 5 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehapon synteesi 1)Dimetyyli-3,5,6-trifluori-4-nitrometyyliftalaat-ti (yhdiste 42) 200 g dimetyylitetrafluoriftalaattia liuotettiin 35 400 ml:an nitrometaania (Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon . Kaaaku Kaishi. 1976, 200), ja liuos jäähdytettiin jää-suo- li 37 92703 la-hauteella. Sisäisen lämpötilan ollessa 15 - 20 °C, 171 g 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]-7-undekeeniä lisättiin tipoittaan 30 minuutin aikana. Tipoittaisen lisäämisen loputtua seosta sekoitettiin vielä 10 °C:n sisäisessä lämpötilassa 5 30 minuuttia, sitten seos kaadettiin seokseen, jossa oli 1,5 litraa 1 N suolahappoa ja 1 litra jäitä.
Reaktioseosta uutettiin bentseenillä, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja 10 jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatografiaan (500 g) bentseeni ajoliuoksena. Menettelystä saatiin 195 g otsikon yhdistettä 42. keltaisena öljynä.
'H-NMR (CDCIj) 5: 3,88 (3H, S), 3,94 (3H, s) , 5,60 (2H, t, J = 2 Hz) 15 2) Dimetyyli-4-dimetyyliaminometyyli-3,5,6-trif luo- riftalaatti (yhdiste 43)
Vallitsevassa ilmanpaineessa seos, jossa oli 5,0 g yhdistettä £2, 20 ml Raneyn nikkeliä, 15 ml 35-%:ista formaliinia ja 70 ml etanolia, pantiin pelkistysreaktioon 22 20 tunniksi.
Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin, ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipainees-! 25 sa tuloksena 5,2 g otsikon yhdistettä 42 vaaleankeltaisena öljynä.
'H-NMR (CDCIj) 6: 2,32 (6H, S), 3,70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, S) , 3,98 (3H, s) 30 3) 2,5,6-trifluori-3,4-di(metoksikarbonyyli)fenyy- limetyleenitrimetyyliammoniumjodidi (yhdiste 44) 5,2 g yhdistettä 42. liuotettiin 50 ml:an etanolia, jonka jälkeen lisättiin 5 ml metyylijodidia, ja seoksen annettiin seisoa 1,5 tuntia. Saadut kiteet kerättiin tal-35 teen suodattamalla. Menettelystä saatiin 3,6 g värittömiä 38 92703 kiteitä otsikon yhdistettä 44.·
Sp.: 186 - 190 °C (haj.) 4) Dimetyyli-3,5,6-trifluori-4-metyyliftalaatti (yhdiste 45) 5 a) Seosta, jossa oli 4,6 g yhdistettä 42, 6,8 g tributyylitinahydridiä, 300 mg 0,0'-atsobisisobutyronit-riiliä ja 70 ml bentseeniä, palautusjäähdytettiin 4 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatografiaan (50 10 g) bentseeni ajoliuoksena. Menettelystä saatiin 2,45 g otsikon yhdistettä 45. vaaleankeltaisena öljynä.
b) Seos, jossa oli 17,0 g yhdistettä 44, 30 ml Ra-neyn nikkeliä ja 350 ml etanolia pantiin pelkistysreaktioon vallitsevassa ilmanpaineessa voiframilampun hehkun 15 alla 25,5 tunniksi.
Sitten katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä, ja sitä uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistet-20 tiin alipaineessa tuloksena 9,62 g otsikon yhdistettä 45 keltaisena öljynä.
'H-NMR (CDCIj) S: 2,29 (3H, t, J = 2 HZ), 3,91 (3H, s) , 3,93 (3H, s) 5) 3,5,6-trifluori-4-metyyliftaalihappo (yhdiste 25 16)
Seosta, jossa oli 2,45 g yhdistettä 45, 10 ml etik-kahappoa ja 20 ml väkevää suolahappoa, palautusjäähdytet- -tiin 12 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroitiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin dietyylieetterillä. Uutos :. 30 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 2,1 g otsikon yhdistettä 16 värittöminä kiteinä.
Sp.: 155 - 160 °C
6) 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehappo (yhdiste 35 H) • · li 39 92705 10,1 g yhdistettä 46 liuotettiin 40 ml:an vettä, ja seosta kuumennettiin umpinaisessa putkessa 200 °C:n hauteessa 4 päivää. Sitten reaktioseosta uutettiin kloroformilla, ja uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-5 la. Lopuksi liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 6,2 g otsikon yhdistettä 47. vaaleankeltaisina kiteinä.
Sp.: 89 - 90 °C
'H-NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H, t, J = 2 HZ), 7,56-7,84 (1H, m), 8,1-8,6 10 (1H, lev.)
Viite-esimerkki 6
Etyyli-2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoyyliasetaatti (yhdiste 48.) 9,89 g 2,4,5-trifluori-3-metyylibentsoehappoa 47 15 liuotettiin 200 ml:an bentseeniä, minkä jälkeen lisättiin 40 ml tionyylikoridia, ja seosta palautusjäähdytettiin 14 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja 200 ml bentseeniä lisättiin jäännökseen. Seos haihdutettiin uudelleen kuiviin alipaineessa, ja saatu 20 raaka happokloridi liuotettiin 200 ml:an dietyylieetteriä.
Seosta, jossa oli 1,26 g magnesiumia, 250 ml etanolia ja 6 ml hiilitetrakloridia, sekoitettiin huoneenlämmössä tunnin ajan, jonka ajan lopussa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 8,34 g dietyylimalonaattia 50 ml:ssa die-25 tyylieetteriä. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti. Sitten reaktioseos konsentroitiin kuiviin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 300 ml:an dietyylieetteriä. Tähän liuokseen lisättiin edellä valmistettu happokloridin dietyylieetteriliuos tipoittain 10 minuutin aikana, ja 30 seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 4 päivää. Sen jälkeen : lisättiin 100 ml 1 N suolahappoa, ja sekoituksen jälkeen eetterikerros otettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 500 ml vettä ja 500 mg 35 p-tolueenisulfonihappoa, ja seosta palautusjäähdytettiin 7 92703 40 tuntia. Sitten reaktioseosta uutettiin kloroformilla, orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös pantiin piidioksidigeelipylväskromatografiaan bentseeni ajoliuok-5 sena. Menettelystä saatiin 6,1 g otsikon yhdistettä 48 värittömänä öljynä. Kun tämän öljyn annettiin seisoa, se kiteytyi osittain.
Viite-esimerkki 7
Etyy1i-2-sykloproyy1iaminometyleeni-3-okso-3-10 (2,4,5-trifluori-3-metyyli)fenyylipropionaatti (yhdiste 49)
Seosta, jossa oli 1,57 g yhdistettä 48, 6 ml etyy-liortoformiaattia ja 6 ml etikkahappoanhydridiä, kuumennettiin 120 °C:ssa sekoittaen 3 tuntia. Sitten reaktioseos 15 konsentroitiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 25 ml:an 1,2-dikloorimetaania, jonka jälkeen lisättiin 10 ml liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 400 mg syk-lopropyyliamiinia 1,2-dikloorimetaaniin. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 14 tuntia. Sitten reaktioseos konsen-20 troitiin kuiviin alipaineessa tuloksena 2 g otsikon yhdistettä 49. värittöminä kiteinä, jotka sulivat 61 - 64 °C:-ssa.
Viite-esimerkki 8
Etyyli-l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-25 okso-1,4-dihydrokinoliini-3-karboksylaatti (yhdiste 50) 1,97 g yhdistettä 49 liuotettiin 30 ml:an kuivaa dioksaania, jonka jälkeen lisättiin 360 mg 60:%-ista nat- -riumhydridiä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Kun 10 ml 1 N suolahappoa oli lisätty, reaktioseos :* 30 konsentroitiin alipaineessa, ja vettä lisättiin jäännök- ' seen. Saadut kiteet kerättiin talteen suodattamalla sekä pestiin vedellä ja pienillä määrillä etanolia ja dietyyli-eetteriä. Menettelystä saatiin 1,35 g otsikon yhdistettä 50 värittöminä kiteinä.
35 Sp.: 204 - 210 °C
« • · 41 92703
Viite-esimerkki 9 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihappo (yhdiste 51)
Seosta, jossa oli 1,30 g yhdistettä 50 ja 10 ml 5 väkevää suolahappoa, palautusjäähdytettiin 3 tuntia, jonka ajan kuluttua lisättiin 50 ml vettä reaktioseokseen. Saadut kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä ja etanolilla tuloksena 1,12 g otsikon yhdistettä 51.
10 Sp.: 241 - 242 °C
Viite-esimerkki 10 l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metyyli-4-okso-l,4-dihydrokinoliini-3-karboksyylihapon BF2-kelaatti (yhdiste 52) 15 420 mg yhdistettä suspensoitiin 30 ml:an dietyy- lieetteriä, minkä jälkeen lisättiin 2 ml booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia.
Saadut kiteet kerättiin talteen suodattamalla ja 20 pestiin dietyylieetterillä. Menettelystä saatiin 487 mg otsikon yhdistettä 52 keltaisina kiteinä.
Sp.: 275 - 278 °C
Viite-esimerkki 11 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro- 25 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon BF2-kelaatti (yhdiste 52) 15 ml booritrifluoridi-dietyylieetteri -kompleksia lisättiin suspensioon, jossa oli 3 g 8-kloori-l-syklopro-pyyli-6,7-dif luori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-, 30 syylihappoa 30 ml:ssa dietyylieetteriä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Sakka kerättiin talteen suodatuksella ja pestiin eetterillä useita kertoja, sitten kuivattiin alipaineessa tuloksena 3,35 g otsikon yhdistettä 52 värittömänä jauheena.
35 Sp.: 245 - 260 °C (haj.) 42 92703
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H7N03BC1F4
Laskettu: C 44,94, H 2,03, N 4,03
Havaittu: C 45,07, H 2,21, N 4,12
Viite-esimerkki 12 5 Vaihtoehtoinen synteesi 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyy- lietyyli ] -5-atsaspiro [2,4] heptaanille 12.
1) l-asetyylisyklopropaani-l-karboksyylihappo (yhdiste 58)
Liuokseen, jossa oli 268,6 g yhdistettä 2 400 10 mlrssa etanolia, lisättiin tipoittain huoneenlämmössä 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 75,67 g natriumhydroksi-dia 200 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. 1 500 ml dikloorimetaania ja 500 ml vettä lisättiin seokseen. Seosta ravisteltiin, sitten vesikerros ero-15 tettiin. Vesikerros pestiin kahdella 500 ml erällä dikloorimetaania. Vesikerroksen pH säädettiin jäähdyttäen arvoon 2 väkevällä suolahapolla, ja seosta uutettiin 1 500 ml:11a dikloorimetaania. Vesikerrosta uutettiin 500 ml:11a dikloorimetaania, ja uutokset yhdistettiin. Yhdis-20 tetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, ja ne kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös tislattiin alipaineessa tuloksena 232 g otsikon yhdistettä 58 värittömänä öljynä.
‘H-NMR (CDC13) Sppm: 25 1,6-2,0 (4H, ro), 2,21 (3H, s) 2) N-[l-(R)-fenyylietyyli]-l-asetyyli-l-syklopro-paanikarboksiamidi (yhdiste 59)
Liuosta, jossa oli 232 g yhdistettä j>8, 1500 ml kloroformia ja 250,8 ml trietyyliamiinia, jäähdytettiin • 30 hiilihappojää-asetoni-hauteella -40 °C:n sisäiseen lämpö tilaan. 215,9 g etyylikloroformiaattia lisättiin tipoittain liuokseen 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin jäähdytyksessä pitäen sisäinen lämpötila noin -30 °C:ssa 40 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin sisäiseen lämpötilaan 35 -40 °C, ja 241,1 g R-(+)-1-fenyylietyyliamiinia lisättiin • · li 92703 43 seokseen. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Seos pestiin 1 N suolahapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Kloroformikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ali-5 paineessa tuloksena 489,3 g otsikon yhdistettä 59. värittömänä öljynä.
‘H-NMR (CDCIj) 5ppm:
1,50 (3H, d, J = 7,2 HZ), 1,4-1,6 & 1,7-1,9 (2H
kumpikin, m), 1,95 (3H, s), 5,10 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,30 10 (5H, S) 3) N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l-(1,1-etyyleenidioksi-etyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi (yhdiste 60)
Seosta, jossa oli 248,4 g yhdistettä 59, 800 ml bentseeniä, 230 ml etyleeniglykolia ja 10,0 g p-tolueeni-15 sulfonihappomonohydraattia, palautusjäähdytettiin 24 tun tia. Reaktion aikana muodostunut vesi poistettiin. Jäähdytyksen jälkeen 500 ml vettä ja 500 ml bentseeniä lisättiin seokseen. Sitten seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä 20 vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 227,8 g otsikon yhdistettä 60.
'H-NMR (CDCIj) ippm: 0,7-0,95 & 1,0-1,2 (2H kumpikin, m), 1,48 (3H, s), 25 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s) , 5,11 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,75 (1H, lev. S) 4) N-[1-(R)-fenyylietyyli]-l-(2-bromi-1,1-etyylee-nidioksietyyli)-1-syklopropaanikarboksiamidi (yhdiste 61) 145,4 g bromia lisättiin tipoittain 436 ml:an diok-v 30 saania huoneenlämmössä 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, ja liuos, jossa oli 227,8 g yhdistettä 60 2000 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin seokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia. Seos pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja 35 vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat- • • « .. 92703 44 riumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 326,0 g otsikon yhdistettä 61.
’H-NMR (CDCIj) Sppm: 0,7-1,0 & 1,0-1,25 (2H kumpikin, m), 1,49 (3H, d, J 5 = 7,2 HZ), 3,69 (2H, S), 3,8-4,3 (4H, m), 5,08 (1H, q, J = 7,2 HZ), 7,30 (5H, s), 7,6 (1H, lev. s) 5) 4,7-diokso-5-[l-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- [2,4]heptaani-7-etyyleeniasetaali (yhdiste 62) 43 g 60-%:ista natriumhydridiä lisättiin kolmessa 10 erässä liuokseen, jossa oli 293 g yhdistettä 61 1 500 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia huoneenlämmössä 1,5 tunnin aikana. Lisättäessä natriumhydridiä liuosta jäähdytettiin sisäisen lämpötilan pitämiseksi noin 30 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. Seos kaadettiin 15 jäihin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 203,3 g otsikon yhdistettä 62. tummana öljynä.
20 ’H-NMR (CDC13) «Sppm: 0,98-1,38 (4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,07 & 3,41 (1H kumpikin, d, J = 10,2 Hz), 3,83 (4H, s), 5,61 (1H, q, J = 7,2 HZ), 7,30 (5H, s) 6) 4,7-diokso-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro- 25 [2,4]heptaani (yhdiste 12)
Seosta, jossa oli 203,3 g yhdistettä 62., 300 ml 1 N suolahappoa ja 1 000 ml asetonia, palautusjäähdytettiin 1,5 tuntia. Sitten liuotin poistettiin alipaineessa, ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla. Uutos pestiin ve-30 dellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Uutoksesta poistettiin väri aktiivihiilellä, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksi-digeelipylväskromatografiällä (1 300 g) ajoliuoksena kloroformi, jossa oli 0 - 10 % etyyliasetaattia, tuloksena 35 65,7 g otsikon yhdistettä 12 värittöminä kiteinä.
92703 45 'H-NMR (CDClj) ffppra: 1,61 (3H, d, J = 7,2 HZ), 1,4-1,75 (4H, m) , 3,48 & 3,88 (1H kumpikin, J = 17,7 Hz), 5,81 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s) 5 Viite-esimerkki 13 5-tert-butoksikarbonyyli-7-hydroksi-imino-5-atsa-spiro[2,4)heptaanin (yhdiste 67) synteesi 1) 7,7-etyleenidioksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 63i 10 2,5 g litiumaluminiumhydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 7,1 g yhdistettä 62 150 ml:ssa vedetöntä tetra-hydrofuraania, ja seosta palautusjäähdytettiin 3,5 tuntia. Seos jäähdytettiin jäissä, ja 2,5 ml vettä, 2,5 ml nat-riumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 7,5 ml vettä li-15 sättiin seokseen tässä järjestyksessä. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin suodok-sesta. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskroma-tografiällä (100 g) ajoliuoksena n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos (3:2) tuloksena 5,67 g otsikon yhdistettä 63.
20 ‘H-NMR (CDCI3) ippm: 0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 (2H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m), 3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m) 2) 7,7-etyleenidioksi-5-atsaspiro[2,4)heptaani (yh- 25 diste 64)
Seosta, jossa oli 3,89 g yhdistettä 63, 50 ml etanolia ja 4 g 5-%:inen palladium-hiiltä, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehässä. Reaktioastiaa lämmitettiin ulkoisesti voiframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistys- 30 reaktiota jatkettiin 3 tuntia. Katalyytti poistettiin suo- > dattamalla. Liuotin poistettiin alipaineessa suodoksesta tuloksena 2 g otsikon yhdistettä 64.
'H-NMR (CDCI3) ippm: 0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 3,03 & 3,05 35 (2H kumpikin, s), 3,86 (4H, s) 92703 46 3) 5-tert-butoksikarbonyyli-7,7-etyleenidioksi-5-atsaspiro[2,4]heptaani (yhdiste 65) 1,515 g trietyyliamiinia ja 3,05 g di-tert-butyyli-dikarbonaattia lisättiin jäissä jäähdytettyyn liuokseen, 5 jossa oli 1,98 g yhdistettä 64 25 ml:ssa vedetöntä dikloo-rimetaania. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöstä uutettiin kloroformilla, ja uutos pestiin vedellä. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeeli-10 pylväskromatografiällä (50 g) ajoliuoksena n-heksaanin ja etyyliasetaatin seos (3:1), tuloksena 3,21 g otsikon yhdistettä 65.
4) 5-tert-butoksikarbonyyli-7-okso-5-atsaspiro- [2,4] heptaani (yhdiste j56) 15 Seosta, jossa oli 3,15 g yhdistettä 65, 30 ml ase tonia ja 5 ml 1 N suolahappoa, palautusjäähdytettiin 30 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöstä uutettiin kloroformilla, ja uutos kuivattiin. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,94 g otsikon yhdis-20 tettä 66.
‘H-NMR (CDCIj) £ppm: 1,00-1,20 & 1,30-1,50 (2H kumpikin, m), 1,49 (9H, s), 3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s) 5) 5-tert-butoksikarbonyy1i-7-hydroksi-imino-5-at- 25 saspiro[2,4]heptaani (yhdiste 67) 1,25 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 1,8 g trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, jossa oli 1,9 g yhdis- -tettä 66. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yhden päivän ajan. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja sitruunahapon \ 30 10-%:ista vesiliuosta lisättiin jäännökseen. Seosta uutet- tiin kloroformilla, ja uutos pestiin vedellä. Uutos kuivattiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,86 g otsikon yhdistettä 67.
Sp.: 117 - 119 °C
« „ 92703 47 lH-NMR (CDC13) ippm: 0,90-1,10 & 1,14-1,34 (2H kumpikin, m), 1,45 (9H, s), 3,36 (2H, m), 4,29 (2H, S)
Viite-esimerkki 14 5 7-amino-5-atsaspiro[2,4 Jheptaanidihydrokloridi(yh diste 68b)
Seosta, jossa oli 630 mg yhdistettä 15b. 10 ml 1 N suolahappoa, 20 ml etanolia ja 800 mg 5-%:inen palladium-hiiltä, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehässä. Reaktioastiaa 10 lämmitettiin ulkoisesti volframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistysreaktiota jatkettiin 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin tuloksena 350 mg otsikon yhdistettä 68b.
[a]D -41,5° (c = 1,616, H20) 15 Sp.: 230 - 240 °C (haj., hajoaminen alkoi noin 190 °C:ssa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H14N2C12"%H20 Laskettu: C 37,13, H 7,79, N 14,43 Havaittu: C 37,49, H 7,32, N 14,59 20 MS; m/Z:149 (M+-HC1) 'H-NMR (D20) 6ppm: 0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (1H, d, J = 12 Hz), 3,48- 3,67 (3H, m), 3,93 (1H, dd, J = 7 ja 13,5 Hz) Viite-esimerkki 15 25 7-tert-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[2,4]hep- taani (yhdiste 11b)
Seosta, jossa oli 11,8 g yhdistettä 16b. 200 ml etanolia ja 11 g 5-%:inen palladium-hiiltä, ravisteltiin 4 atm vetyilmakehässä. Reaktioastiaa lämmitettiin ulkoisesti 30 volframilampulla pelkistysreaktion ajan. Pelkistysreaktio- ta jatkettiin 6 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin alipaineessa suodoksesta. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, ja liuosta uutettiin sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella. Vesikerros 35 pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi • 48 92703 natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja sitä uutettiin kloroformilla. Uutos kuivattiin, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 7,6 g otsikon yhdistettä 11b.
Sp.: 56-59 °C
5 [cr]D -68,54° (C = 1,742, CHC13)
Viite-esimerkki 16 1) Dietyylisyklobutylideenimalonaatti (yhdiste 70) Liuokseen, jossa oli 15,68 ml titaanitetrakloridia 35,7 mlrssa hiilitetrakloridia, lisättiin nopeasti tipoit-10 tain sekoituksessa 285 ml tetrahydrofuraania, joka oli jäähdytetty -30 °C:eseen. 5 g syklobutanonia ja 10,83 g dietyylimalonaattia lisättiin seokseen. Sitten liuos, jossa oli 23,1 ml pyridiiniä 50 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen 15 lämpötila pidettiin alle -10 °C. Seosta sekoitettiin 18 tuntia pitäen seoksen lämpötila noin 0 °C:ssa. Vettä lisättiin seokseen, ja seosta uutettiin dietyylieetterillä. Eetterikerros otettiin erilleen, ja vesikerrosta uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes-20 tiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 17,265 g otsikon yhdistettä 25 70 värittömänä öljynä.
‘H-NMR (CDCIj) ippm: 1,29 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,15 ' (4H, t, J = 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin dietyylisyk-30 lopentylideenimalonaatti (yhdiste 71) ('H-NMR (CDC13) ippm: 1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 4,24 (4H, q, J = 7 Hz)) ja dietyylisykloheksylideenimalo-naatti (yhdiste 72) (‘H-NMR (CDC13) ippm: 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, lev.), 2,3-2,6 (4H, lev.), 4,22 35 (4H, q, J = 7,2 Hz) ) .
49 9 2 7 0 3 2) Dietyyli(1-nitrometyyli-l-syklobutyyli)malonaat-ti (yhdiste 73)
Seosta, jossa oli 15,32 yhdistettä 70,, 59 ml nitro-metaania ja 4,5 ml tetrametyyliguanidiinia, sekoitettiin 5 huoneenlämmössä 16 tuntia. Seokseen lisättiin sitruunahapon 10-%:ista vesiliuosta, ja seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros otettiin erilleen ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tulo loksena 19,03 g otsikon yhdistettä 73. keltaisena öljynä.
‘H-NMR (CDCIj) 5ppm: 1,28 (6H, t, J = 7,1 HZ), 1,8-2,4 (6H, m), 3,80 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin dietyyli(1-15 nitrometyyli-l-syklopentyyli)malonaatti (yhdiste 21) ('Η ΝΙΟ* (CDC13) ippm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz) , 1,6-2,0 (8H, m), 3,79 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, S) ) ja dietyyli (l-nitrometyyli-l-sykloheksyyli)malonaatti (yhdiste 75) ('H-NMR (CDCIj) ippm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz) , 1,4-20 1,8 (10H, m), 3,88 (1H, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s)).
3) Etyyli-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karbok-sylaatti (yhdiste 76) 30 ml vedellä ja etanolilla pestyä Raneyn nikkeliä '25 lisättiin liuokseen, jossa oli 19,03 g yhdistettä 73. 400 mlissa etanolia. Katalyyttistä pelkistystä suoritettiin 2 päivää. Katalyytti poistettiin suodattamalla, ja liuotin ; poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja 1 N suolahappoa, ja seosta ravisteltiin. Or-. 30 gaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografiällä (100 g) ajoliuoksena kloroformi, jossa oli 0 - 3 % metanolia, tuloksena 2,97 g otsikon yhdistettä 76. Suolahappokerros 35 neutraloitiin natriumbikarbonaatilla, ja seosta uutettiin • » 50 92703 etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,58 g otsikon yhdistettä 76. Lopulta saatiin 4,56 g otsikon yhdistettä 76.
5 ‘H-NMR (CDC13) «Sppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m), 3,21
(1H, s), 3,41 (1H, dd, J = 9,7 ja 1,4 Hz), 3,60 (1H, d, J
= 9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (1H, lev.)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin etyyli-3- 10 okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani-4-karboksylaatti (yhdiste 22) ('H-NMR (CDClj) ippm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H, lev.), 3,07 (1H, s) , 3,01 (1H, dd, J = 9,3 ja 1,3
Hz), 3,45 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, lev.)) ja etyyli-3-okso-2-atsaspiro[4,5]dekaani-15 4-karboksylaatti (yhdiste 28) ('H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, lev.), 3,05 (1H, s), 3,17 (1H, dd, J = 9,9 ja 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (1H, lev.)).
4)7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8-karboksyylihap-20 po (yhdiste 79) 20 ml vettä ja 0,8 g natriumhydroksidia lisättiin liuokseen, jossa oli 1,97 g yhdistettä 16 20 ml:ssa etanolia. Seosta palautusjäähdytettiin 2 tuntia. Etanoli .. poistettiin alipaineessa, ja vesikerros pestiin klorofor- 25 millä. Vesikerros neutralisoitiin 1 N suolahapolla jäissä jäähdyttäen. Vesikerrosta uutettiin 2-butanonilla, ja uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin -poistettiin tuloksena 1,57 g otsikon yhdistettä 79. värittöminä kiteinä.
30 ‘H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (1H, s), 3,40 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,2 (1H, lev.)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin 3-okso-2-at-saspiro[4,4]nonaani-4-karboksyylihappo (yhdiste 80) ('H-NMR 35 (CDC13) <5ppm: 1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), n • „ 92703
Dl 3,28 (1H, s), 3,33 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,45 (1H, lev.)) ja 3-okso-2-atsaspi.ro[4,5]dekaani-4-karboksyylihappo (yhdiste 81) (’H-NMR (CDC13) ippm: 1,2-2,0 (10H, m), 3,06 (1H, s), 3,11 (1H, d, J = 9,8 HZ), 3,48 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5 6,47 (1H, lev.)).
5) 8-tert-butoksikarbonyyliamino-7-okso-6-atsaspi-ro[3,4 ]oktaani (yhdiste 82.) 2,2 ml difenyylifosforyyliatsidia ja 1,55 ml tri-etyyliamiinia lisättiin sekoittaen suspensioon, jossa oli 10 1,57 g yhdistettä 79 20 ml:ssa bentseeniä. Seosta palau tus jäähdytettiin 1,5 tuntia. Sitten 4,4 ml tert-butanolia lisättiin seokseen, ja seosta palautusjäähdytettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin natriumbikarbo-15 naatin kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumkloridin kyl lästetyllä vesiliuoksella, sitruunahapon 10-%:isella vesi-liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Pesuliuoksia uutettiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt uutokset kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. 20 Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografiällä (50 g) ajoliuoksena klorofomi, jossa oli 0 - 3 % metanolia, tuloksena 0,56 g otsikon yhdistettä 82.
'H-NMR (CDC13) ippm: **25 1,48 (9H, s), 1,5-2,5 (6H, m), 3,27 (1H, d, J = 9,9 HZ), 3,44 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,18 (1H, d, J - 7,7 Hz) , 5,20 (1H, d, J = 7,7 HZ), 7,13 (1H, lev. s)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin 4-tert-butok-sikarbonyyliamino-3-okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani (yhdiste 30 83) (‘H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,45 (9H, S), 1,2-1,8 (8H, m),
3,13 (2H, S), 4,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (1H, d, J
7,9 Hz), 7,21 (1H, lev. s)) ja 4-tert-butoksikarbonyyli-amino-3-okso-2-atsaspiro[4,5]dekaani (yhdiste 84) (‘H-NMR (CDCI3) ippm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, 35 m), 4,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (1H, d, J = 8,6 Hz) , • 52 92703 6,71 (1H, lev. s)).
6)6-tert-butoks ikarbonyy1i-8-tert-butoks ikarbonyy-liamino-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani (yhdiste 87) 15 ml trifluorietikkahappoa lisättiin 560 mg: an 5 jäissä jäähdytettyä yhdistettä 82. sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1,5 tuntia. Trifluorietik-kahappo poistettiin alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 30 ml:an vedetöntä tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytettiin jäissä, ja 884 mg litiumaluminiumhydridiä lisättiin seok-10 seen. Seosta palautusjäähdytettiin 16 tuntia. Seos jäähdytettiin jäissä, sitten vettä lisättiin sekoittaen. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrof uraanilla. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin, ja tähän lisättiin 1,02 g di-tert-butyylidikarbonaattia. Se-15 osta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidi-geelipylväskromatografialla (50 g) ajoliuoksena etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (1:10), tuloksena 273 mg otsikon yhdistettä 87.
20 ‘H-NMR (CDCIj) ippm: 1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m), 3,0-3,6 (4H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 5,1 (1H, lev. d)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin 2-tert-butok-sikarbonyyli-4-tert-butoksikarbonyyliamino-2-atsaspiro-' 25 [4,4]nonaani (yhdiste 90) (‘H-NMR (CDC13) Äppm: 1,45 (18H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,7 (1H, m), 3,7-4,1 (1H, m), 4,55 (1H, lev. d)) ja 2-tert-butoksikar- -bonyyli-4-tert-butoksikarbonyyliamino-2-atsaspiro[4,5]dekaani (yhdiste 93.) (‘H-NMR (CDC13) ippm: 1,0-1,9 (28H, m), 30 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (1H, lev. d)).
Esimerkki 4 10-(8-amino-6-atsaspiro[3,4]oktan-6-yyli)-9-fluori- 2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappo (yhdiste 98) 35 Seosta, jossa oli 120 mg yhdistettä 82 2 ml:ssa 53 92703 trifluorietikkahappoa sekoitettiin huoneenlämmössä 2 tuntia, sitten trifluorietikkahappo poistettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 85 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro-3- (S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsii-5 ni-6-karboksyylihapon BF2-kelaattia, 15 ml dimetyylisulfoksidia ja 1 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yli yön. Liuotin poistettiin alipaineessa. 20 ml 95-%:ista metanolia ja 1,2 ml trietyyliamiinia lisättiin jäännökseen, ja seosta palautusjäähdytettiin 5 tun-10 tia. Liuotin poistettiin alipaineessa, ja dietyylieetteriä lisättiin jäännökseen. Saatu kiteinen tuote kerättiin talteen suodatuksella ja jälleenkiteytettiin ammoniakkivesi-liuoksen ja etanolin seoksesta tuloksena 50 mg otsikon yhdistettä 98.
15 Sp.: 229 - 231 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^H^NjC^F^Hp Laskettu: C 57,96, H 6,08, N 10,14 Havaittu: C 57,66, H 5,84, N 10,24 'H-NMR (0,1 N Na0D-D20) <Sppm: 20 1,28 (3H, S), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,08-3,17 (1H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,58-3,70 (2H, m), 4,00-4,08 (1H, m), 4,18-4,24 (1H, m), 4,29-4,6 (1H, m) 7,18 (1H, d, J = 19,5 Hz), 8,13 (1H, s) Viite-esimerkki 17 • · 25 1) Tert-butyyli-7-okso-6-atsaspiro[3,4]oktaani-8- karboksylaatti (yhdiste 99) 2 g yhdistettä 79. liuotettiin 30 ml:an tert-buta-nolia sekoittaen kuumennuksessa. 2,8 ml difenyylifosforyy-liatsidia ja 1,97 ml trietyyliamiinia lisättiin liuokseen, 30 ja seosta palautusjäähdytettiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, sitruunahapon 10-%:isella vesiliuoksella ja nat-35 riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Pesuliuoksia 54 92703 uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutokset pestiin samalla tavalla. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla, ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatogra-5 fiällä (75 g) ajoliuoksena klorofomi, jossa oli 0 - 2 % metanolia, tuloksena 1,97 g otsikon yhdistettä 99.
'H-NMR (CDClj) 5ppm: 1,46 (9H, s), 1,7-2,4 (6H, m), 3,09 (1H, s), 3,41 (1H, d, J = 10 Hz), 3,62 (1H, d, J = 10 Hz), 6,90 (1H, 10 lev.)
Samankaltaisella menettelyllä saatiin tert-butyyli- 3-okso-2-atsaspiro[4,4]nonaani-4-karboksylaatti (yhdiste lOfi) ('H-NMR (CDClj) ippm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, lev. s), 2,98 (1H, S), 3,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,43 (1H, d, J = 15 9,7 Hz), 7,50 (1H, lev. s)) ja tert-butyyli-3-okso-2-atsa- spiro[4,5]dekaani-4-karboksylaatti (yhdiste 101) ('H-NMR (CDClj) (Sppm: 1,45 (19H, lev. S), 2,93 (1H, s), 3,13 (1H, d, J = 11 Hz), 3,32 (1H, d, J = 11 Hz), 6,90 (1H, lev. s)) .
20 2)6-tert-butoks ikarbonyy1i-8 —hydroks imetyyli-6 -at- saspiro[3,4]oktaani (yhdiste 103) 20 ml jäissä jäähdytettyä trifluorietikkahappoa lisättiin 1,94 g:an jäissä jäähdytettyä yhdistettä 99 se-,, koittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunti, ja 25 trifluorietikkahappo poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 100 mitan vedetöntä tetrahydrofuraania, ja liuos jäähdytettiin jäähauteella. 3,11 g litiumaluminium- ' hydridiä lisättiin hitaasti seokseen, ja seosta palautus-jäähdytettiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin jäissä, ja 10 30 ml vettä lisättiin hitaasti liuokseen. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Yhdistetyt suodos ja pesuliuokset tivistettiin alipaineessa noin 50 ml tilavuuteen. Liuokseen lisättiin di-tert-butyy-35 lidikarbonaattia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä li .
55 92703 18 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin piidioksidigeelipylväskromatografiällä (150 g) ajoliuoksena etyyliasetaatin ja n-heksaanin seos (3:2), tuloksena 420 mg otsikon yhdistettä 103.
5 ‘H-NMR (CDClj) ippm: 1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H, m), 3,2-3,9 (5H, m) Samankaltaisella menettelyllä saatiin 2-tert-butok-sikarbonyyli-4-hydroksimetyyli-2-atsaspiro [4,4] nonaani (yhdiste 105) (’H-NMR (CDClj) tfppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, 10 s), 3,0-3,9 (7H, m)) ja 2-tert-butoksikarbonyyli-4-hydrok- simetyyli-2-atsaspiro[4,5]dekaani (yhdiste 107) (‘H-NMR (CDClj) Sppm: 1,46 (9H, S), 1,1-1,7 (10H, m), 3,0-3,8 (5H, m) ) .
Viite-esimerkki 18 15 7-asetoksi-5-atsaspiro[2,4]heptaanin (yhdiste 69) synteesi
Suspensiota, jossa oli 1,5 g yhdistettä 12. ja 500 mg litiumaluminiumhydridiä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, palautusjäähdytettiin 16 tuntia. 0,5 ml vettä, 0,5 ml nat-20 riumhydroksidin 15-%:ista vesiliuosta ja 1,5 ml vettä lisättiin seokseen mainitussa järjestyksessä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja suodos konsentroitiin kuiviin tuloksena 1,4 g 7-hydroksi-5-[1-(R)-fenyylietyy-25 li]-5-atsaspiro[2,4]heptaania vaaleankeltaisena öljynä. 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 5 ml pyridiiniä lisättiin 1,4 g:an 7-hydroksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsaspiro[2,4]-heptaania, joka oli jäähdytetty jäähauteella. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 3 tuntia. Siihen lisättiin 30 etyyliasetaattia, ja liuos pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 1,6 g 7-asetoksi-5-[1-(R)-fenyylietyy-li]-5-atsaspiro[2,4]heptaania keltaisena öljynä. Seosta, 35 jossa oli 1,6 g 7-asetoksi-5-[1-(R)-fenyylietyyli]-5-atsa- • 56 92703 spiro[2,4]heptaania ja 1,2 g palladium-hiiltä (50-%:inen, vesimärkää) 20 ml:ssa etanolia, ravisteltiin 3,8 atm paineessa vetyilmakehässä 5 tuntia. Pelkistysreaktion aikana reaktioastiaa lämmitettiin volframilampulla. Katalyytti 5 poistettiin suodattamalla, ja liuotin poistettiin alipaineessa tuloksena 880 mg otsikon yhdistettä 69 öljynä.
Edeltävien yhdisteiden lisäksi seuraavat yhdisteet syntetisoitiin. Myös tietoja kunkin yhdisteen fysikaalisista ominaisuuksista esitetään.
10 Esimerkki 5 10-[7- (S) -amino-5-atsaspiro[4.2 ]heptan-5-yyli]-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de[1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyy-lihappo 115 15 Seosta, jossa oli 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro- 3 - (S) -metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4]-bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 431 mg 7-(S)-t-butoksikarbonyyliamino-5-atsaspiro[4.2]heptaania 5 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 100 °C:n 20 lämpötilassa sekoittaen 30 min. Jäähdytyksen jälkeen seos konsentroitiin kuivaksi, ja jäännökseen lisättiin vettä. Saadut keltaiset kiteet kerättiin talteen suodattamalla.
Kiteet lisättiin 5 ml:aan jääkylmäksi jäähdytettyä trifluorietikkahappoa sekoittaen ja seosta sekoitettiin 25 huoneenlämmössä 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1 N NaOHrhon jäähdyttäen jäillä, ja liuos neutraloitiin lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa. Seos uutettiin kloroformilla ja uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuo-30 tin poistettiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolin *' ja 28-%:isen ammoniakkivesiliuoksen seoksesta, jolloin saatiin 151 mg otsikon yhdistettä keltaisina neulasina.
Sp. 199 - 200 °C; [a]D = - 122,63° (c = 1,001, 1 N
NaOH).
35 Analalyysi yhdisteelle C20H22FN3O4: 11 57 92703
Laskettu: C, 60,60; H, 5,84, N, 10,60 Havaittu: C, 60,31; H, 5,57; N, 10,46 Esimerkki 6 10-[8-amino-6-atsaspiro[3.4]oktaani-6-yyli]-9-fluo-5 ri-2,3-dihydro-3-(S) -metyyli-8-metyyli-7-okso-7H- pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-karboksyyli-happo 116
Seosta, jossa oli 300 mg 9,10-difluori-2,3-dihydro- 3-(S)-metyyli-8-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3de][1,4]-10 bentsoksatsiini-6-karboksyylihappoa ja 460 mg 8-t-butoksi-karbonyyliamino-6-atsaspiro[4.2]heptaania 7,5 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 90 °C:n lämpötilassa sekoittaen yksi tunti. Jäähdytyksen jälkeen seos konsentroitiin kuivaksi ja jäännökseen lisättiin vettä. 15 Saadut keltaiset kiteet kerättiin talteen suodattamalla.
Kiteet lisättiin 7,5 ml:aan jääkylmäksi jäähdytettyä trifluorietikkahappoa sekoittaen ja seosta sekoitettin huoneenlämmössä 30 minuuttia. Trifluorietikkahappo poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1 N 20 NaOH:hon jäähdyttäen jäissä ja liuos neutraloitiin lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa. Seos uutettiin kloroformilla ja uutos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettin ja jäännös puhdistettiin preparatiivisella TLC:lla [kehitysliuotin: kloroformi:metanoli:vesi 7:3:1 '25 (v/v)]. Saatu raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolin ja 28-%:isen ammoniakkivesiliuoksen seoksesta. Kiteitä kuivattiin alennetussa paineessa 60 °C:n lämpötilassa yön yli, jolloin saatiin 100 mg otsikon tuotetta lievästi keltaisena jauheena.
30 Sp. 201 - 203 °C (haj.) ; [a]D = - 124,11° (c = 0,650, 1 N NaOH)
Analyysi yhdisteelle C21H24FN304 3/4H20:
Laskettu: C, 60,79; H, 6,15; N, 10,13 Havaittu: C, 60,51; H, 6,22; N, 10,31 1 « .
58
Reakt iokaavio 92703 CH3COCH2COOEt CH3COCCOOEI |&CH2C0CC00Etl_^
1 2 3 J
CH2Ph CH2Ph / CH2Ph H
A 5 / I 6 7
,NHC0^N^ ^3/NHBOC /NHBOC
Q Ts V —Q
CH2Ph CH2Ph H
/ 8 10 11 / <^__^NHC01^^ <|_^NHC0H·^ <AnH2
COOCH2Ph COOCH2Ph H
9 9a. 9b 7a,7b CH3COCCOOEt _^fBrCH2COCCOOR- 2 A LA J ^ 3 <3_10 <1_^N‘V0H <] γΝΗ2 H3C^ H3C^|gj 12 13 1Aa,1Ab
Me 1 tj^NH2 <3j^NHBoc ? _- Q _^<W-Boc
Ah V
H3C L0] H3C ΤΠ1 H
^ 15a,15b ^ 16a,16b 11a,11b ,0 59.
92703 [\^CONH2 _ CONHBr ^ μΝΛ 1/ CONH2 L^CONHBr ^ 17 18 ° H 19
' INiNHz _ I'v^NHBOC _. [n^NHBOC
IAcOOH IAcOOH : IAcONHCH2COOEt 20 21 22 f^NH2 Ογ^Νν^ ^Nv/\
^ U^CONHCH2COOEt ^ LNAQ ^ LJ
23 24 H H 25 COOMe COOMe COOMe F Ay COOMe _ Fv-^yCOOMe F Ay COOMe F^yJ> Fy/'p F 42 CH2NO2 43 CH2NMe2 \ COOH COOMe COOMe
FyJ^COOH _ Fx^v COOMe F^SyCOOMe r fV^f “ mf — A -1 * A6 * 45 CH2N,*-Me3 44 0 0 F COOH F COOEt FCOOEt '
F^y^F f^Xf fXPC
Me Me Me 47 48 49 0 0
FvMrC00E1 Fv^vAvCooh
- F V-.T —- fVO
“A 50 “A 5) 60 92703 CH3COCCOOEt _^ CH3COCCOOH _y-COCHi _
A A o=<NH
2 58 ^ <TO 4¾ 4¾ <L?
o-Q* —— —— °=S? - o*Q
60 61 62 12 H Boc 63 ^ 64 65 _ V _- tr 66 Boc 300 67' tf <^Hz
f -«- O -2HCI
15b H 68b
oY
. ,2Yi Y Y s69 11 61 92703
EtOOC /-··..
CH2(COOEt)2 + 0=< (CH2)n ->=< iQH2)n V- . EtOOC -···· 70(n=1) 71 (n=2) 72(n=3)
EtOQC /CH2NQ2 EtOOC [ (CH2)n ^ EtOOc7JH2)n QXj- 73(n=1) H 76 (n=l) 74(n=2) 77 (n=2) 75(n=3) 78(n=3) HOOC I' (CH2)n BocN I (QH2)n rxJ -^ rr -^ H 79(n=1) H 82(n=1) 80(n=2) 83 (n=2) 81 (n= 3) 84(r>=3) H2N I (CH2)n H2Nj(CH2)n BocN I (CH2)n H 85(n=1) H 86(n=1) Boc 87(n=1) 88(n=2) 89(n=2) 90(n=2) 91 (n=3) 92(n=3) 93(n=3) HOOC I (CH2)n t-BuOOC j (CH2)n
Hr -- rr - 0<N^ 0^N' H H 99(n=1) 100(n=2) 101 (n=3) HO^y j (CH2)n HO—\ j (CH2)n X? - G' H 102 (n=1) Boc 103 (n=1) 104 (n=2) 105(n=2) 106(n=3) 107 (n=3) * '% 62 92703
O
Fv^N^yCOOH
γϊΥ00Η -—- ^¾1 nh2 ΑΛ 31
XA
F COOH
^rrr
31a, 31b nh2 AA
o
F^X^yCOOH
o /^AAA
F'riiYirCOOH __α l fJ^An]I--- NH2 ^ 32 a A —p
F^V^COOH
tvpV-J
32a, 32b nh2 ΑΛ 0 o :: FYi^VJSrC00H f^^VVooh fXJCk -/N^nXjO^ -— Ä ^ Λ NHBoc ΑΛ o ' o
Fv^v^^COOH Fv^v-^COOH
^°r t>£pr 33 nh2 ^ 33b nh2 ^ •.
63 92703
n O
ΡΤ^ΊΓΠ C0°H Fv^Y^COOH
c>cr"T
34 nh2 (Qj νηΓ Δ 35
F
oFl 9 O 9 F>T^YAyCOOBF2 -- I I NHBoc CH3 0n~^N:H3
0 O
F COOH Fv^Y^yCOOH
36 j? f?
Fy^y\.COOH Fvi^A^,COOH
A HN^ Δ 37 0 u
Fy^v^VC00h f^/Vcooh
,W -- OG“W
"A Q* C' A 38 o
Fv<^AyCOOH
- w oh AA 39 64 92703
O O
Ff^YVC0°H f^^yVooh F^A^ -r-
Cl A Cl λ Ζλ n~oh lA 40 08¾ 9
r ^ A rn Fv^AVCOOH
' '•γΆν^^ν li II
rQtJ -—- ^oW
°Άη3 ' nh2 ch3 36b ΐί^”-- £v-:a>c” A s Λ 35b rrV* FrrV°°a ~^~ NH2 0
F^nA^COOH
-- />pW
nh2 *“ 41 b • o 92703 65 0 ^8¾ ff Βν2
FrYVC00H f^° TrY00
fV^ —^ rXXT ^ />OtV
Me k ΡΔτ ^ [*r^ Me Λ Δ Me Λ BocHN Δ 52 A 53b 0 o' ΡγΑγ^γΟΟΟΗ ργγΑγΟΟΟΗ —- Kntr — Kncf
BocHN /-Λ NH2 ΑΛ 54b 55b
0 A
F^^y^yCOOH
fW —- -An Δ iZyy ^ 9*(n=1> ^ (CH2)n 95 (n=2) 96 (n=3) 0
Fy^s^ycooh
HO -XJLJJ
-*-
Ar* F Λ 108(n=1) tC Λ ^ 109(n= 2) lLMzJn 110(n=3) 0 0 Fv^Av'COOBF, Fvi^Av^COOBF,
tjTT ^^AJLJT
fVaL, -- °PT& LM3 NH2 CH3 0 0 Ργ^νΑγΟΟΟΗ ΡγΑγΑ^ΟΟΟΗ —- °ρχ£ : Tr 98 "2 111b γ

Claims (3)

66 92703
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsa-spiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido-5 [1,2,3-de] [l,4]bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdan- naisen valmistamiseksi, jolla on kaava <cA>b? \7 , R« 10 c-ch2\ VL7, o /)—(i / iov\ // \ HC-CH,' / Λ //TC00H / 2 ! O ‘ nh2 \_/ 4 5 15 2 3\ CH3 jossa b on 2, 3 tai 4 ja R6 on vetyatomi tai 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, 20 että 7-amino-5-atsaspiro[2.4]heptaani, 8-amino-6-atsaspi-ro[3.4]oktaani tai 4-amino-2-atsaspiro[4.4]nonaani, jolla on kaava Wb} ‘ 25 \ / | ’ C”2 \ N-H HC - CH-^ / 2 . 30 NH2 jossa b on edellä määritelty, tai sen suojattu muoto saatetaan reagoimaan 6-fluori-9-halogeeni-2,3-dihydro-3-me-tyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6-35 karboksyylihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava li 67 92705 R6 O v el 117 C00Y %χγ· s I 74 1 0v^Vsch3 jossa R6 on edellä määritelty, X' on halogeeniatomi ja Y on 10 vetyatomi tai dihalogeenibooriryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(7-amino-5-atsaspiro[2.4 ]heptan-5-yyli) -9-fluori-2,3-dihydro-3- (S) -metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6- 15 karboksyylihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 10-(8-amino-6-atsaspiro[3.4]oktan-6-yyli)-9-fluori-2,3-dihydro-3-(S)-metyyli-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]bentsoksatsiini-6- 20 karboksyylihappo. • t 68 92703
FI894045A 1988-08-31 1989-08-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi FI92703C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI934016A FI101536B (fi) 1988-08-31 1993-09-14 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21763888 1988-08-31
JP21763888 1988-08-31
JP23131888 1988-09-14
JP23131888 1988-09-14
JP29698588 1988-11-24
JP29698588 1988-11-24
JP15631689 1989-06-19
JP15631689 1989-06-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894045A0 FI894045A0 (fi) 1989-08-29
FI894045A FI894045A (fi) 1990-03-01
FI92703B true FI92703B (fi) 1994-09-15
FI92703C FI92703C (fi) 1994-12-27

Family

ID=27473404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894045A FI92703C (fi) 1988-08-31 1989-08-29 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5508428A (fi)
EP (2) EP0357047B1 (fi)
KR (2) KR0148688B1 (fi)
CN (1) CN1036193C (fi)
AT (1) ATE160141T1 (fi)
AU (1) AU619891B2 (fi)
CA (1) CA1336090C (fi)
DE (2) DE68910441T2 (fi)
DK (1) DK174689B1 (fi)
ES (2) ES2061845T3 (fi)
FI (1) FI92703C (fi)
HK (1) HK1003000A1 (fi)
IE (2) IE82128B1 (fi)
IL (1) IL91474A (fi)
IN (1) IN170262B (fi)
MY (1) MY104652A (fi)
NO (1) NO177638C (fi)
NZ (1) NZ230484A (fi)
PH (1) PH31278A (fi)
PT (1) PT91602B (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0678335B2 (ja) * 1991-06-19 1994-10-05 ファイザー・インコーポレーテッド アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物
US5276041A (en) * 1991-11-08 1994-01-04 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Oxime derivatives
KR960011370B1 (ko) * 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
EP0550016A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
DK0688772T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-01 Lg Chemical Ltd Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling
EA000867B1 (ru) * 1995-05-26 2000-06-26 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Циклическое соединение, способ его получения и способ получения смеси диастереомеров
NZ286951A (en) * 1995-07-13 1998-02-26 Anormed Inc Substituted Under N-n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
DE69802692D1 (de) * 1997-06-26 2002-01-10 Dong Wha Pharm Ind Co Ltd Derivate der chinoloncarbonsäure
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
MXPA02007667A (es) 2000-02-09 2003-04-14 Daiichi Seiyaku Co Agentes antibacterianos antiacidos-resistentes que contienen acidos piridoncarboxilicos como el ingrediente activo.
KR100895421B1 (ko) 2000-08-08 2009-05-07 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 쌍환 화합물의 제조방법 및 이의 중간체
JP4108311B2 (ja) * 2001-10-02 2008-06-25 ダイセル化学工業株式会社 １−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造法
JP2003171354A (ja) 2001-12-06 2003-06-20 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
WO2009089235A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of sulfamide derivatives
US9732083B2 (en) 2011-03-15 2017-08-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2012150208A1 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Verwendung von substituierten benzylalkoholestern der cyclopropancarbonsäure zur bekämpfung von insektizid-resistenten insekten
WO2012150221A2 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Neue halogenierte benzylalkoholester der cyclopropancarbonsäure als schädlingsbekämpfungsmittel
CN103073481A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法
US20200369611A1 (en) * 2017-08-01 2020-11-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Intermediate compounds and methods

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2814622A (en) * 1955-07-18 1957-11-26 Upjohn Co Organic compounds
GB984119A (en) * 1960-06-20 1965-02-24 Aspro Nicholas Ltd Substituted piperidines and methods for their preparation
US3418324A (en) * 1961-03-13 1968-12-24 Geschickter Fund Med Res Heterocyclic secondary amines
NL124128C (fi) * 1963-05-27
DE1961474A1 (de) * 1968-12-19 1970-07-02 Leuna Werke Veb Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff unsubstituierten Oxaziridinen
US3859292A (en) * 1972-08-15 1975-01-07 Scm Corp N-haloacyl (2-spirocycloaliphatic) oxazolidines
US4011233A (en) * 1973-06-28 1977-03-08 Givaudan Corporation 2-methyl-2-(4-methyl-3-pentene-1-yl) thiazolidine
SE7713314L (sv) * 1976-12-17 1978-06-18 Rohm & Haas Artropodrepellenter
DD152706A5 (de) * 1980-08-21 1981-12-09 Stauffer Chemical Co Unkrautvertilgungsmittelzusammensetzung
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4430335A (en) * 1983-02-09 1984-02-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
IL90062A (en) * 1988-04-27 1994-10-07 Daiichi Seiyaku Co History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0529688B1 (en) 1997-11-12
IE930570L (en) 1990-02-28
PT91602A (pt) 1990-03-08
ES2061845T3 (es) 1994-12-16
HK1003000A1 (en) 1998-09-30
NZ230484A (en) 1991-06-25
FI894045A (fi) 1990-03-01
ATE160141T1 (de) 1997-11-15
DK426289D0 (da) 1989-08-30
US5508428A (en) 1996-04-16
EP0529688A2 (en) 1993-03-03
IE892785L (en) 1990-02-28
EP0357047A1 (en) 1990-03-07
NO177638C (no) 1995-10-25
MY104652A (en) 1994-05-31
IE63492B1 (en) 1995-05-03
DE68910441D1 (de) 1993-12-09
DE68928447T2 (de) 1998-06-18
DE68910441T2 (de) 1994-03-03
IE82128B1 (en) 2002-02-20
NO893453L (no) 1990-03-01
DK426289A (da) 1990-03-01
AU4100689A (en) 1990-03-08
NO177638B (no) 1995-07-17
CN1100095A (zh) 1995-03-15
AU619891B2 (en) 1992-02-06
CN1036193C (zh) 1997-10-22
IL91474A0 (en) 1990-04-29
NO893453D0 (no) 1989-08-29
PT91602B (pt) 1995-05-31
KR0148688B1 (ko) 1998-08-17
EP0529688A3 (en) 1993-03-10
FI92703C (fi) 1994-12-27
IL91474A (en) 1994-05-30
DK174689B1 (da) 2003-09-15
ES2111029T3 (es) 1998-03-01
KR900003152A (ko) 1990-03-23
PH31278A (en) 1998-07-06
DE68928447D1 (de) 1997-12-18
KR0148719B1 (en) 1998-08-17
CA1336090C (en) 1995-06-27
IN170262B (fi) 1992-03-07
FI894045A0 (fi) 1989-08-29
EP0357047B1 (en) 1993-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92703B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 10-atsaspiro-9-fluori-2,3-dihydro-3-metyyli-7-okso-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/bentsoksatsiini-6-karboksyylihappojohdannaisen valmistamiseksi
ES2240984T3 (es) Derivados de los acidos 7-(1-pirrolidinil)-3-quinoloncarboxilicos, as i como derivados de pirrodilina mono- y biciclicos sustituidos como productos intermedios para su preparacion y agentes antibacterianos y aditivos alimentarios que los contienen.
US5091384A (en) Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
BG61122B2 (bg) Оптично активни производни на пиридонкарбоксилната киселина
US5286723A (en) Spiro compound
AU669948B2 (en) Bicyclic amine derivatives
EP0297858A2 (en) Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
Araki et al. Quinolone antimicrobial agents substituted with morpholines at the 7-position. Syntheses and structure-activity relationships
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
FI101536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi
CA2056345C (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
SI8911674A (sl) Spiro spojina
JPH04253973A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
HU211328A9 (hu) Spirovegyületek Az átmeneti oltalom az 1-34. igénypontokra vonatkozik.
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.