JPH0678335B2 - アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物 - Google Patents
アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物Info
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- JPH0678335B2 JPH0678335B2 JP5500851A JP50085193A JPH0678335B2 JP H0678335 B2 JPH0678335 B2 JP H0678335B2 JP 5500851 A JP5500851 A JP 5500851A JP 50085193 A JP50085193 A JP 50085193A JP H0678335 B2 JPH0678335 B2 JP H0678335B2
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７−アザスピロ置換キノロンカルボン
酸、およびそのような化合物を含有する薬剤組成物、お
よびそのような化合物での治療法に関する。
酸、およびそのような化合物を含有する薬剤組成物、お
よびそのような化合物での治療法に関する。
1963年に抗菌剤のナリジクス酸、1,4−ジヒドロ−１−
エチル−４−オキソ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸、が紹介されて以来、関連ナフチリジ
ンまたはキノリン構造を有する抗菌化合物に関する多数
の特許および科学論文が発表されてきた。
エチル−４−オキソ−７−メチル−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸、が紹介されて以来、関連ナフチリジ
ンまたはキノリン構造を有する抗菌化合物に関する多数
の特許および科学論文が発表されてきた。
これに関する最近の特許公報の代表的なものはヨーロッ
パ特許公開公報第357047号および特開平１−56673号で
ある。ヨーロッパ特許公開公報第357047号は、アザシク
ロアルキル基においてアミノ置換されたアザスピロアル
キル基が７−置換したキノリンに関するものである。特
開平１−56673号は、スピロ基が付いていてもよいピロ
リジニル基が７−置換したキノリンに関するものであ
る。この発明の化合物はその代わりに窒素含有６員環に
付いたスピロ基においてアミノ置換されている。
パ特許公開公報第357047号および特開平１−56673号で
ある。ヨーロッパ特許公開公報第357047号は、アザシク
ロアルキル基においてアミノ置換されたアザスピロアル
キル基が７−置換したキノリンに関するものである。特
開平１−56673号は、スピロ基が付いていてもよいピロ
リジニル基が７−置換したキノリンに関するものであ
る。この発明の化合物はその代わりに窒素含有６員環に
付いたスピロ基においてアミノ置換されている。
本発明は式 ［式中、R1は水素、C1−C3アルキル、ベンジル、薬学的
に許容される陽イオン、またはプロドラッグ基であり;A
はCH、CF、CCl、COCH3、Ｃ−CH＝CH2、Ｃ−（C1−C3）
アルキル、Ｃ−CF3、Ｃ−CNまたはＮであり;YはC1−C3
アルキル、C1−C2ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ
シクロプロピル、ビニル、４−ハロフェニル、2,4−ジ
フルオロフェニル、メトキシまたはNHCH3であり；ある
いはＡおよびＹは一緒になって式 ＝Ｃ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｂ− （式中、ＸはＯ、ＳまたはCH2であり、ｎは０または１
であり、そしてＢはCH−（C1−C3）アルキル、Ｃ＝CH2
またはCH−CH2Fである） の基を形成し;R2は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、アミノ、ハロゲンまたはアミノメチルであり；
そしてR3は式 （式中、R5は水素またはC1−C3アルキルであり、R6およ
びR7はそれぞれ個々に水素、C1−C3アルキルまたはハロ
ゲンであり、ｍは２または３、ｐは１または２、ｑは２
または３、ｐ＋ｑは４であり、そしてR6は−NHR5の隣に
位置する） の基である］ を有する抗菌化合物を提供するものである。
に許容される陽イオン、またはプロドラッグ基であり;A
はCH、CF、CCl、COCH3、Ｃ−CH＝CH2、Ｃ−（C1−C3）
アルキル、Ｃ−CF3、Ｃ−CNまたはＮであり;YはC1−C3
アルキル、C1−C2ハロアルキル、シクロプロピル、ハロ
シクロプロピル、ビニル、４−ハロフェニル、2,4−ジ
フルオロフェニル、メトキシまたはNHCH3であり；ある
いはＡおよびＹは一緒になって式 ＝Ｃ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｂ− （式中、ＸはＯ、ＳまたはCH2であり、ｎは０または１
であり、そしてＢはCH−（C1−C3）アルキル、Ｃ＝CH2
またはCH−CH2Fである） の基を形成し;R2は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、アミノ、ハロゲンまたはアミノメチルであり；
そしてR3は式 （式中、R5は水素またはC1−C3アルキルであり、R6およ
びR7はそれぞれ個々に水素、C1−C3アルキルまたはハロ
ゲンであり、ｍは２または３、ｐは１または２、ｑは２
または３、ｐ＋ｑは４であり、そしてR6は−NHR5の隣に
位置する） の基である］ を有する抗菌化合物を提供するものである。
本発明の好ましい化合物は、R1が水素またはナトリウム
のような薬学的に許容される陽イオンである式Ｉの化合
物およびそれらの水和物である。
のような薬学的に許容される陽イオンである式Ｉの化合
物およびそれらの水和物である。
他の好ましい化合物は、ＡがCHまたはＮであるもの、Ｙ
がシクロプロピルまたは2,4−ジフルオロフェニルであ
るもの、およびR2が水素であるものである。
がシクロプロピルまたは2,4−ジフルオロフェニルであ
るもの、およびR2が水素であるものである。
好ましい化合物はR3が１−アミノ−６−アザスピロ［2.
5］オクト−６−イル、１−アミノ−５−アザスピロ
［2.5］オクト−５−イルまたは２−アミノ−７−アザ
スピロ［3.5］ノン−５−イルであるものである。
5］オクト−６−イル、１−アミノ−５−アザスピロ
［2.5］オクト−５−イルまたは２−アミノ−７−アザ
スピロ［3.5］ノン−５−イルであるものである。
本発明の特に好ましい化合物は： ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト−６
−イル）１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（２−アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノン−７−
イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸である。
−イル）１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸および
７−（２−アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノン−７−
イル）−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−1.4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸である。
本発明の具体的な化合物は以下のものである： ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト−６
−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、 ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト−６
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、 ７−（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジジン
−３−カルボン酸、および ７−（シス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］オク
ト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸。
−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、 ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト−６
−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、 ７−（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジジン
−３−カルボン酸、および ７−（シス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］オク
ト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸。
本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤および
抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を包
含する。
抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物を包
含する。
本発明はさらに、抗菌的に有効な量の式Ｉの化合物また
は上で定義したような薬剤組成物を宿主に投与すること
よりなる、細菌に感染した動物または人間のような宿主
の治療法を包含する。
は上で定義したような薬剤組成物を宿主に投与すること
よりなる、細菌に感染した動物または人間のような宿主
の治療法を包含する。
本発明の１つの具体例において、ＡとＹが一緒になって
＝Ｃ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｂ−となるとき、式Ｉの化合物
は以下の式を有する： （式中、Ｘ、R2、R3、Ｂおよびｎは、式Ｉに関して上で
定義した通りである）。
＝Ｃ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｂ−となるとき、式Ｉの化合物
は以下の式を有する： （式中、Ｘ、R2、R3、Ｂおよびｎは、式Ｉに関して上で
定義した通りである）。
本発明の化合物（Ｉ）は式 （式中、Ｚは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、ブロ
モ、C1−C3アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニ
ルであり、そしてR1、R2、ＡおよびＹは式Ｉに関して上
で定義した通りである） の化合物を、式R3H（R3の定義におけるR5が水素を含ま
ず、C1−C3アルキルまたはＮ−保護基R8である以外は、
R3は式Ｉに関して上で定義した通りである）の化合物と
反応させることによって製造しうる。窒素保護基R8は当
業界で公知であり、C1−C6アシル、C2−C6アルコキシカ
ルボニル、例えば−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、
任意に置換されたベンジルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、シリル、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルホニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンス
ルホニルおよびベンジルが含まれる。ニトロ保護基は水
素添加または加水分解のような当業界で公知の方法によ
って除去されて、R5が水素である式Ｉの化合物が形成さ
れる。都合のよいことには、R8がｔ−BOCのような加水
分解しうる窒素保護基でありそしてR1がC1−C3アルキル
またはベンジルであるとき、R8およびR1の除去は酸加水
分解によって１工程で行われる。
モ、C1−C3アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニ
ルであり、そしてR1、R2、ＡおよびＹは式Ｉに関して上
で定義した通りである） の化合物を、式R3H（R3の定義におけるR5が水素を含ま
ず、C1−C3アルキルまたはＮ−保護基R8である以外は、
R3は式Ｉに関して上で定義した通りである）の化合物と
反応させることによって製造しうる。窒素保護基R8は当
業界で公知であり、C1−C6アシル、C2−C6アルコキシカ
ルボニル、例えば−ブトキシカルボニル（ｔ−BOC）、
任意に置換されたベンジルオキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、シリル、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルホニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンス
ルホニルおよびベンジルが含まれる。ニトロ保護基は水
素添加または加水分解のような当業界で公知の方法によ
って除去されて、R5が水素である式Ｉの化合物が形成さ
れる。都合のよいことには、R8がｔ−BOCのような加水
分解しうる窒素保護基でありそしてR1がC1−C3アルキル
またはベンジルであるとき、R8およびR1の除去は酸加水
分解によって１工程で行われる。
反応は溶剤を用いてまたは用いずに行うことができる。
溶剤を使用するとき、溶剤は反応条件下で不活性でなけ
ればならない。適した溶剤は、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水また
はこれらの混合物である。
溶剤を使用するとき、溶剤は反応条件下で不活性でなけ
ればならない。適した溶剤は、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、水また
はこれらの混合物である。
反応温度は通常、約20℃−約150℃である。
反応は無機または有機塩基のような酸受容体、例えば、
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭
酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンまたは
ピコリンのような第３アミンの存在下で行うのが有利で
ある。
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭
酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンまたは
ピコリンのような第３アミンの存在下で行うのが有利で
ある。
R1がC1−C3アルキルのとき、相当する酸への変換は、カ
ルボン酸エステルの加水分解に一般的な酸性または塩基
性条件下、約20−150℃で行う。
ルボン酸エステルの加水分解に一般的な酸性または塩基
性条件下、約20−150℃で行う。
式IIIの出発物質は例えば米国特許第4,571,396号および
第4,775,668号に記載のように公知であり、これらの記
載をここに参考として採用する。
第4,775,668号に記載のように公知であり、これらの記
載をここに参考として採用する。
式R3Hの出発物質は次の一般式 （式中、R5、R6およびR7、ｍ、ｐおよびｑは式Ｉに関し
て上で定義した通りである） を有する。そのような出発物質の具体的な式は次の通り
である： 化合物Ｖ−Ｘの製造についは、製造される化合物の式に
関する以下の個所で概略を述べる。
て上で定義した通りである） を有する。そのような出発物質の具体的な式は次の通り
である： 化合物Ｖ−Ｘの製造についは、製造される化合物の式に
関する以下の個所で概略を述べる。
出発物質Ｖ−Ｘは１つ以上の非対称炭素原子を有してい
るので、それらの製造プロセスはジアステレオマーおよ
び光学的対掌体のような異性体混合物が生じる。式Ｉの
化合物は、これらの異性体の反応から得るとき、同様に
異性体混合物である。本発明は、混合物の形であろう
と、単離されたジアステレオマーまたは光学的対掌体と
してであろうと、式Ｉの化合物の全ての異性体を包含す
る。ジアステレオマーおよび光学的対掌体へのどのよう
な分離も従来の方法で行うことができる。
るので、それらの製造プロセスはジアステレオマーおよ
び光学的対掌体のような異性体混合物が生じる。式Ｉの
化合物は、これらの異性体の反応から得るとき、同様に
異性体混合物である。本発明は、混合物の形であろう
と、単離されたジアステレオマーまたは光学的対掌体と
してであろうと、式Ｉの化合物の全ての異性体を包含す
る。ジアステレオマーおよび光学的対掌体へのどのよう
な分離も従来の方法で行うことができる。
下記の方法において、ピペリジン環中の窒素の保護につ
いて述べるとき、これはベンジルクロロホルメートおよ
び炭酸ナトリウムとの反応でピペリジン環の窒素にベン
ジルオキシカルボニル（CBZ）基を形成する（以後、
「Ｎ−CBZ保護された」とする）ことによって行うのが
都合がよい。
いて述べるとき、これはベンジルクロロホルメートおよ
び炭酸ナトリウムとの反応でピペリジン環の窒素にベン
ジルオキシカルボニル（CBZ）基を形成する（以後、
「Ｎ−CBZ保護された」とする）ことによって行うのが
都合がよい。
ピペリジンの窒素の保護基の除去は（以後、「ピペリジ
ンの脱保護」とする）、CBZ基を除くための水添分解に
よって行いうる。水添分解は一般に、C1−C6アルコール
のような反応に不活性な溶剤、またはベンゼンもしくは
テトラヒドロフランのような芳香族もしくはエーテル溶
剤中、触媒の存在下で行われる。適した触媒はパラジウ
ム、白金およびロジウムのような貴金属、またはラニー
ニッケルである。通常の反応時間は約３−12時間であ
る。反応はエタノール中、ギ酸アンモニウムおよびパラ
ジウム担持活性炭の存在下、室温にて行うのが適してい
る。
ンの脱保護」とする）、CBZ基を除くための水添分解に
よって行いうる。水添分解は一般に、C1−C6アルコール
のような反応に不活性な溶剤、またはベンゼンもしくは
テトラヒドロフランのような芳香族もしくはエーテル溶
剤中、触媒の存在下で行われる。適した触媒はパラジウ
ム、白金およびロジウムのような貴金属、またはラニー
ニッケルである。通常の反応時間は約３−12時間であ
る。反応はエタノール中、ギ酸アンモニウムおよびパラ
ジウム担持活性炭の存在下、室温にて行うのが適してい
る。
R6およびR7−置換−１−（R5−置換−アミノ）−６−ア
ザスピロ［2.5］オクタン（Ｖ） （ａ）R6は水素またはC1−C3アルキルである。
ザスピロ［2.5］オクタン（Ｖ） （ａ）R6は水素またはC1−C3アルキルである。
反応式１を参照する。式１のＮ−CBZ−保護されたR7−
置換−４−ピペリドンを、トリフェニルホスフィンおよ
び（C1−C3）アルキルハライド、例えば臭化またはヨウ
化（C1−C3）アルキルから製造したウィッチヒ試薬と塩
基の存在下で反応させる。適した塩基には、メチルスル
フィニルカルボアニン（CH3SOCH2 -、水素化ナトリウム
を用いてジメチルスルホキシドから得られる）、水素化
ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリヘキサ
メチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド（LD
A）、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが含
まれる。反応は極性非プロトン性溶剤、例えばジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、またはエタノールのようなC1−
C6アルコール中で行う。反応温度は一般に約−100℃な
いし約100℃であり、反応時間は約10分−約12時間であ
る。１の２への変換は、水素化ナトリウムの存在下、ジ
メチルスルホキシド中、約55℃で約３時間行う。あるい
は、式１の化合物をピーターソンのオレフィン化によっ
て式２の化合物へ変換しうる。この反応は通常、塩化ト
リメチルシリルメチルマグネシウムを用いてテトラヒド
ロフラン中、−78℃で行い、その後形成された生成物を
水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で式
２の化合物に変える。
置換−４−ピペリドンを、トリフェニルホスフィンおよ
び（C1−C3）アルキルハライド、例えば臭化またはヨウ
化（C1−C3）アルキルから製造したウィッチヒ試薬と塩
基の存在下で反応させる。適した塩基には、メチルスル
フィニルカルボアニン（CH3SOCH2 -、水素化ナトリウム
を用いてジメチルスルホキシドから得られる）、水素化
ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリヘキサ
メチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド（LD
A）、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが含
まれる。反応は極性非プロトン性溶剤、例えばジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、またはエタノールのようなC1−
C6アルコール中で行う。反応温度は一般に約−100℃な
いし約100℃であり、反応時間は約10分−約12時間であ
る。１の２への変換は、水素化ナトリウムの存在下、ジ
メチルスルホキシド中、約55℃で約３時間行う。あるい
は、式１の化合物をピーターソンのオレフィン化によっ
て式２の化合物へ変換しうる。この反応は通常、塩化ト
リメチルシリルメチルマグネシウムを用いてテトラヒド
ロフラン中、−78℃で行い、その後形成された生成物を
水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で式
２の化合物に変える。
反応式１ 式２の化合物は、無機塩の存在下、アルキルジアゾエス
テルと反応させることによって、R1′が（C1−C6）アル
キルである式３の化合物に変える。適した無機塩は、硫
酸第二銅のような銅塩、酢酸ロジウムのようなロジウム
塩、酢酸パラジウムのようなパラジウム塩、または銅ブ
ロンズである。適した溶剤は、エーテルもしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテル溶剤、およびトルエン、
ベンゼンもしくはヘキサンのような炭化水素、またはハ
ロゲン化炭化水素である。反応温度は一般に室温ないし
溶剤の還流温度であり、反応時間は約10分ないし約24時
間である。試薬がエチルジアゾアセテート、触媒が酢酸
ロジウム、溶剤が塩化メチレン、そして反応温度が室温
であるのが好ましい。
テルと反応させることによって、R1′が（C1−C6）アル
キルである式３の化合物に変える。適した無機塩は、硫
酸第二銅のような銅塩、酢酸ロジウムのようなロジウム
塩、酢酸パラジウムのようなパラジウム塩、または銅ブ
ロンズである。適した溶剤は、エーテルもしくはテトラ
ヒドロフランのようなエーテル溶剤、およびトルエン、
ベンゼンもしくはヘキサンのような炭化水素、またはハ
ロゲン化炭化水素である。反応温度は一般に室温ないし
溶剤の還流温度であり、反応時間は約10分ないし約24時
間である。試薬がエチルジアゾアセテート、触媒が酢酸
ロジウム、溶剤が塩化メチレン、そして反応温度が室温
であるのが好ましい。
式３の化合物は、ジオキサン、アルコールまたはテトラ
ヒドロフランのような補助溶剤の存在下、室温付近ない
し溶剤の還流温度の反応温度で、水性アルカリ水酸化物
と反応させることによって、R1′が水素である相当する
化合物へ変換する。
ヒドロフランのような補助溶剤の存在下、室温付近ない
し溶剤の還流温度の反応温度で、水性アルカリ水酸化物
と反応させることによって、R1′が水素である相当する
化合物へ変換する。
この酸は、酸塩化物または混合無水物のような活性化中
間体を形成し、その後、水とアセトンまたはテトラヒド
ロフランのような補助溶剤との溶剤混合物中でアルカリ
金金属アジドと反応させることによって、式４の化合物
に変換する。得られるアシルアジドの転位は、トルエン
のような還流炭化水素溶剤中、ｔ−ブタノール、および
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸触媒または４−
ｔ−ブチルカテコールの存在下で行う。アシルアジドの
形成に好ましい試薬はクロロギ酸エチルおよびナトリウ
ムアジドである。
間体を形成し、その後、水とアセトンまたはテトラヒド
ロフランのような補助溶剤との溶剤混合物中でアルカリ
金金属アジドと反応させることによって、式４の化合物
に変換する。得られるアシルアジドの転位は、トルエン
のような還流炭化水素溶剤中、ｔ−ブタノール、および
ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸触媒または４−
ｔ−ブチルカテコールの存在下で行う。アシルアジドの
形成に好ましい試薬はクロロギ酸エチルおよびナトリウ
ムアジドである。
式４の化合物は酸の存在下で加水分解すると、R5が水素
である式５の化合物を形成する。適した酸には、塩酸の
ような鉱酸、およびトリフルオロ酢酸のような他の強酸
が含まれる。
である式５の化合物を形成する。適した酸には、塩酸の
ような鉱酸、およびトリフルオロ酢酸のような他の強酸
が含まれる。
R5がC1−C3アルキルである式５の化合物は、R5が水素で
ある式５の化合物から、Ｒ′がC1−C3アルキルである式
Ｒ′CHOのアルキルアルデヒドでアルキル化し、その
後、金属水素化物で還元することによって得られる。ア
ルキル化は一般に、不活性溶剤、例えば炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、芳香族溶剤またはエーテル溶剤中、触
媒の存在下、約15℃ないし溶剤の還流温度の温度で行
う。適した溶剤には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、
クロロホルム、塩化メチレン、THF、エーテルおよび酢
酸エチル等がある。反応温度は室温ないし溶剤の還流温
度に維持するのが好ましい。触媒は有機酸、鉱酸、重合
体支持酸、金属ハライドまたは分子ふるいである。適し
た触媒の例は三塩化チタン、四塩化チタン、樟脳スルホ
ン酸および塩化水素である。適した金属水素化物はシア
ノ硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化カリウム、硼水
素化ナトリウムおよびボランである。
ある式５の化合物から、Ｒ′がC1−C3アルキルである式
Ｒ′CHOのアルキルアルデヒドでアルキル化し、その
後、金属水素化物で還元することによって得られる。ア
ルキル化は一般に、不活性溶剤、例えば炭化水素、ハロ
ゲン化炭化水素、芳香族溶剤またはエーテル溶剤中、触
媒の存在下、約15℃ないし溶剤の還流温度の温度で行
う。適した溶剤には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、
クロロホルム、塩化メチレン、THF、エーテルおよび酢
酸エチル等がある。反応温度は室温ないし溶剤の還流温
度に維持するのが好ましい。触媒は有機酸、鉱酸、重合
体支持酸、金属ハライドまたは分子ふるいである。適し
た触媒の例は三塩化チタン、四塩化チタン、樟脳スルホ
ン酸および塩化水素である。適した金属水素化物はシア
ノ硼水素化ナトリウム、シアノ硼水素化カリウム、硼水
素化ナトリウムおよびボランである。
式４または５の化合物におけるピペリジンの脱保護で、
R5がｔ−BOC基またはC1−C3アルキルである式Ｖの化合
物が生じる。
R5がｔ−BOC基またはC1−C3アルキルである式Ｖの化合
物が生じる。
（ｂ）R6はハロゲンである。
反応式２ 反応式２を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）
は、トリエチルまたは他のC1−C3アルキルホスファイト
と式R1′CO2CH2X（R1′はC1−C3アルキルであり、Ｘは
クロロおよびブロモを含めたハロゲンである）との反応
で製造されるホーナー・エモンス試薬と反応させること
によって式６の化合物に変える。反応は塩基、例えば水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリヘ
キサメチルジシラジド（アルカリはリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムである）、リチウムジイソプロピルア
ミド、ｎ−ブチルリチウムおよびフェニルリチウムの存
在下で行う。反応溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、またはエタノールのようなC1−C6アルコールを含め
た極性非プロトン性溶剤が適している。反応温度は一般
に約−100℃ないし100℃であり、反応時間は約10分ない
し約12時間である。通常、化合物１の化合物６への変換
は水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中、
70℃で３時間行う。
は、トリエチルまたは他のC1−C3アルキルホスファイト
と式R1′CO2CH2X（R1′はC1−C3アルキルであり、Ｘは
クロロおよびブロモを含めたハロゲンである）との反応
で製造されるホーナー・エモンス試薬と反応させること
によって式６の化合物に変える。反応は塩基、例えば水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、アルカリヘ
キサメチルジシラジド（アルカリはリチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムである）、リチウムジイソプロピルア
ミド、ｎ−ブチルリチウムおよびフェニルリチウムの存
在下で行う。反応溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エチルエーテ
ル、またはエタノールのようなC1−C6アルコールを含め
た極性非プロトン性溶剤が適している。反応温度は一般
に約−100℃ないし100℃であり、反応時間は約10分ない
し約12時間である。通常、化合物１の化合物６への変換
は水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中、
70℃で３時間行う。
式６の化合物は、カリウムｔ−ブトキシドおよびアルカ
リ水酸化物のような塩基の存在下、任意に第４アンモニ
ウムまたはホスホニウム塩、例えば塩化トリエチルベン
ジルアンモニウムまたは臭化トリブチルヘキサデシルホ
スホニウムのような相転移触媒の存在下、クロロホルム
またはブロモフォルムと反応させることによって、Ｘが
クロロまたはブロモのようなハロゲンである式７の化合
物に変換する。適した溶剤はエチルエーテルのようなエ
ーテル溶剤、クロロホルムまたは塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素、またはトルエン、ベンゼンまたは
ヘキサンのような炭化水素である。相転移触媒が存在す
るとき、水を補助溶剤として使用する。
リ水酸化物のような塩基の存在下、任意に第４アンモニ
ウムまたはホスホニウム塩、例えば塩化トリエチルベン
ジルアンモニウムまたは臭化トリブチルヘキサデシルホ
スホニウムのような相転移触媒の存在下、クロロホルム
またはブロモフォルムと反応させることによって、Ｘが
クロロまたはブロモのようなハロゲンである式７の化合
物に変換する。適した溶剤はエチルエーテルのようなエ
ーテル溶剤、クロロホルムまたは塩化メチレンのような
ハロゲン化炭化水素、またはトルエン、ベンゼンまたは
ヘキサンのような炭化水素である。相転移触媒が存在す
るとき、水を補助溶剤として使用する。
式８の化合物を形成するための式７の化合物のモノ脱ハ
ロゲン化は一般に、水素化リチウムアルミニウムまたは
硼水素化ナトリウムのような金属水素化物を用いて、塩
化トリブチルスズ、硼水素化ナトリウムのような触媒の
存在下、2,2′−アザビス（イソブチロニトリル）、ま
たは亜鉛、リチウムもしくはナトリウムのような低原子
価金属の任意の存在下で部分環元することによって行わ
れる。適した溶剤はベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロ
フラン、またはC1−C6アルコールである。反応温度は約
−140℃ないし溶剤の還流温度付近である。反応時間は
約10分ないし約24時間である。
ロゲン化は一般に、水素化リチウムアルミニウムまたは
硼水素化ナトリウムのような金属水素化物を用いて、塩
化トリブチルスズ、硼水素化ナトリウムのような触媒の
存在下、2,2′−アザビス（イソブチロニトリル）、ま
たは亜鉛、リチウムもしくはナトリウムのような低原子
価金属の任意の存在下で部分環元することによって行わ
れる。適した溶剤はベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロ
フラン、またはC1−C6アルコールである。反応温度は約
−140℃ないし溶剤の還流温度付近である。反応時間は
約10分ないし約24時間である。
上記の脱ハロゲン化の結果、式７のエステルが還元され
て、エステル基ではなくアルコール基を有する式８の化
合物が生成する。この場合、一般的な酸化によってアル
コールを相当するエステルに変える追加工程が必要であ
る。
て、エステル基ではなくアルコール基を有する式８の化
合物が生成する。この場合、一般的な酸化によってアル
コールを相当するエステルに変える追加工程が必要であ
る。
R6がハロゲンである式Ｖの化合物は、反応式１の式３の
化合物からの式Ｖの化合物の製造と同じ方法で式８の化
合物から製造される。
化合物からの式Ｖの化合物の製造と同じ方法で式８の化
合物から製造される。
R6およびR7−置換−１−（R5−置換−アミノ）−５−ア
ザスピロ［2.5］オクタン（VI） （ａ）R6は水素またはC1−C3アルキルである。
ザスピロ［2.5］オクタン（VI） （ａ）R6は水素またはC1−C3アルキルである。
式VIの化合物の製造は、出発物質として式１の化合物の
代わりに式 の化合物を用い、反応式１に記載したように進める。
代わりに式 の化合物を用い、反応式１に記載したように進める。
（ｂ）R6はハロゲンである。
R6がハロゲンである式VIの化合物の製造は、また出発物
質として式１の化合物の代わりに式９の化合物を用い、
反応式２に記載したように進める。
質として式１の化合物の代わりに式９の化合物を用い、
反応式２に記載したように進める。
R7−置換−１−（R5−置換）−２−（R5−置換アミノ）
−７−アザスピロ［3.5］ノナン（VII） 反応式３を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）
を、式２の化合物の製造において反応式１に記載したよ
うに、トリフェニルホスフィンおよび臭化メチルまたは
ヨウ化メチルから製造したウィッチヒ試薬と反応させ
て、式10の化合物を製造する。
−７−アザスピロ［3.5］ノナン（VII） 反応式３を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）
を、式２の化合物の製造において反応式１に記載したよ
うに、トリフェニルホスフィンおよび臭化メチルまたは
ヨウ化メチルから製造したウィッチヒ試薬と反応させ
て、式10の化合物を製造する。
反応式３ Ｘがクロロまたはブロモのようなハロゲンである式11の
化合物は、式10の化合物を、活性亜鉛を用いてトリクロ
ロアセチルハライド、例えば塩化物および臭化物から、
あるいはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
を用いてジクロロアセチルハライド、例えば塩化物およ
び臭化物から製造したジクロロケテンと反応させること
によって得られる。適した溶剤はテトラヒドロフラン、
エチルエーテルまたはヘキサンである。好ましくは、反
応は塩化トリクロロアセチル、亜鉛−銅カップルおよび
オキシ塩化リンを用い、無水エーテル中で３−12時間還
流して行う。
化合物は、式10の化合物を、活性亜鉛を用いてトリクロ
ロアセチルハライド、例えば塩化物および臭化物から、
あるいはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
を用いてジクロロアセチルハライド、例えば塩化物およ
び臭化物から製造したジクロロケテンと反応させること
によって得られる。適した溶剤はテトラヒドロフラン、
エチルエーテルまたはヘキサンである。好ましくは、反
応は塩化トリクロロアセチル、亜鉛−銅カップルおよび
オキシ塩化リンを用い、無水エーテル中で３−12時間還
流して行う。
式11の化合物の脱ハロゲン化で、式12の化合物が得られ
る。反応は一般に、活性亜鉛の存在下、酸性媒質、例え
ば酢酸、またはメタノールのようなC1−C6アルコール中
の塩化アンモニウムの中で行う。反応は溶媒の還流温度
付近で約12時間行う。
る。反応は一般に、活性亜鉛の存在下、酸性媒質、例え
ば酢酸、またはメタノールのようなC1−C6アルコール中
の塩化アンモニウムの中で行う。反応は溶媒の還流温度
付近で約12時間行う。
式12の化合物はα−アルキル化またはα−ハロゲン化す
ると、R6がC1−C3アルキルまたはハロゲンである化合物
13が形成する。α−アルキル化は一般に、C1−C6アルキ
ルハライド、例えば臭化物または塩化物を用いて塩基の
存在下、極性非プロトン性溶剤中で行う。適した塩基は
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド，アルカリ
ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、アルカリ水酸化物またはアルカリ炭酸塩である。適
した溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素またはC1−C6ア
ルコールである。反応温度は約−100℃ないし溶剤の還
流温度付近である。反応時間は約10分−約12時間であ
る。
ると、R6がC1−C3アルキルまたはハロゲンである化合物
13が形成する。α−アルキル化は一般に、C1−C6アルキ
ルハライド、例えば臭化物または塩化物を用いて塩基の
存在下、極性非プロトン性溶剤中で行う。適した塩基は
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド，アルカリ
ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、アルカリ水酸化物またはアルカリ炭酸塩である。適
した溶剤はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ハロ炭化水素またはC1−C6ア
ルコールである。反応温度は約−100℃ないし溶剤の還
流温度付近である。反応時間は約10分−約12時間であ
る。
α−ハロゲン化は一般に、塩素または臭素を用い塩化ま
たは臭化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、ハロ
ゲン化炭化水素または芳香族炭化水素のような溶剤中で
約０℃ないし室温付近で行う。
たは臭化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、ハロ
ゲン化炭化水素または芳香族炭化水素のような溶剤中で
約０℃ないし室温付近で行う。
式12または13の化合物のカルボニル基は、３つの異なる
方法によってアミノ基に変えうる。方法の１つは、カル
ボニル基を塩基、例えばアルカリ水酸化物、アルカリ炭
酸塩、またはトリエチルアミンのようなアミンの存在
下、水とC1−C6アルコールのような補助溶剤との混合物
中でメチルヒドロキシルアミンと反応させるものであ
る。形成されるＯ−メチルオキシムはボラン、硼水素化
ナトリウムのような金属水素化物を用いて、あるいはエ
タノール中のナトリウムのような溶解金属還元によっ
て、相当するアミン（14）に還元する。
方法によってアミノ基に変えうる。方法の１つは、カル
ボニル基を塩基、例えばアルカリ水酸化物、アルカリ炭
酸塩、またはトリエチルアミンのようなアミンの存在
下、水とC1−C6アルコールのような補助溶剤との混合物
中でメチルヒドロキシルアミンと反応させるものであ
る。形成されるＯ−メチルオキシムはボラン、硼水素化
ナトリウムのような金属水素化物を用いて、あるいはエ
タノール中のナトリウムのような溶解金属還元によっ
て、相当するアミン（14）に還元する。
別の方法では、カルボニル基を金属水素化物、例えばシ
アノ硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下、エー
テル溶剤またはC1−C6アルコール、例えばメタノール
中、約０℃ないし溶剤の還流温度付近で酢酸アンモニウ
ムと反応させることによってアミノ基に変える。
アノ硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下、エー
テル溶剤またはC1−C6アルコール、例えばメタノール
中、約０℃ないし溶剤の還流温度付近で酢酸アンモニウ
ムと反応させることによってアミノ基に変える。
さらに別の方法では、アミノ化合物（14）を、カルボニ
ルを水素化リチウムアルミニウム、アルカリ硼水素化物
またはボランのような金属水素化物を用い、エーテル、
テトラヒドロフランまたはC1−C6アルコール、例えばメ
タノールのような溶剤中、約０℃ないし室温付近の温度
で還元することによってまずヒドロキシに変える。アル
コールはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたはピリジンのような塩基の存在下、ハロゲン化炭
化水素のような溶剤中、約０℃ないし室温付近で塩化メ
タンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルと反
応させることによって相当するメシレートまたはトシレ
ートに変える。メシレートまたはトシレートは前に例示
した極性非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中、室温付近ないし溶剤の還流
温度付近で、リチウムまたはナトリウムアジドのような
アルカリ金属アジドと反応させることによって相当する
アジドに変える。
ルを水素化リチウムアルミニウム、アルカリ硼水素化物
またはボランのような金属水素化物を用い、エーテル、
テトラヒドロフランまたはC1−C6アルコール、例えばメ
タノールのような溶剤中、約０℃ないし室温付近の温度
で還元することによってまずヒドロキシに変える。アル
コールはトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたはピリジンのような塩基の存在下、ハロゲン化炭
化水素のような溶剤中、約０℃ないし室温付近で塩化メ
タンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルと反
応させることによって相当するメシレートまたはトシレ
ートに変える。メシレートまたはトシレートは前に例示
した極性非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中、室温付近ないし溶剤の還流
温度付近で、リチウムまたはナトリウムアジドのような
アルカリ金属アジドと反応させることによって相当する
アジドに変える。
アジドは金属水素化物、例えば硼水素化ナトリウム、ア
ルミニウム水素化リチウムまたはトリブチルスズ水素化
物を用いて、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、C1
−C6アルコールのような溶剤中で還元するか、あるいは
トリフェニルホスフィンを用い、その後加水分解するか
またはパラジウムまたはロジウムのような貴金属の存在
下で水素添加することによって還元する。水添分解はリ
ンドラーの触媒の存在下、メタノール中、水素の雰囲気
下で行うのが最も都合がよい。
ルミニウム水素化リチウムまたはトリブチルスズ水素化
物を用いて、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、C1
−C6アルコールのような溶剤中で還元するか、あるいは
トリフェニルホスフィンを用い、その後加水分解するか
またはパラジウムまたはロジウムのような貴金属の存在
下で水素添加することによって還元する。水添分解はリ
ンドラーの触媒の存在下、メタノール中、水素の雰囲気
下で行うのが最も都合がよい。
式14の化合物は塩基、例えばアルカリ水酸化物またはリ
トエチルアミンの存在下、水とテトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはアセトンのような補助溶剤との混合物中
で炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させると、アミノ基の１つ
の水素がｔ−ブチルカルボニル（ｔ−BOC）基に置き換
えられた相当する化合物が得られる。R5がｔ−BOCであ
る式VIIの化合物はその後、反応式１のの化合物４から
の化合物Ｖの製造について記載したのと同様な方法でピ
ペリジンを脱保護することによって形成される。
トエチルアミンの存在下、水とテトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたはアセトンのような補助溶剤との混合物中
で炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させると、アミノ基の１つ
の水素がｔ−ブチルカルボニル（ｔ−BOC）基に置き換
えられた相当する化合物が得られる。R5がｔ−BOCであ
る式VIIの化合物はその後、反応式１のの化合物４から
の化合物Ｖの製造について記載したのと同様な方法でピ
ペリジンを脱保護することによって形成される。
式12または13の化合物は、金属水素化物のような還元
剤、例えばシアノ硼水素化ナトリウムの存在下、エーテ
ル溶剤、またはメタノールのようなC1−C6アルコール
中、約０℃ないし溶剤の還流温度付近で、R5がC1−C3ア
ルキルである式R5NH2の化合物と反応させることによっ
て、カルボニル基がアミノアルキル基に置き換えられた
相当する化合物に変えうる。R5がC1−C3アルキルである
式VIIの相当するる化合物はその後、ピペリジンの脱保
護によって、反応式１の化合物５からの化合物Ｖの製造
と同様な方法で形成される。
剤、例えばシアノ硼水素化ナトリウムの存在下、エーテ
ル溶剤、またはメタノールのようなC1−C6アルコール
中、約０℃ないし溶剤の還流温度付近で、R5がC1−C3ア
ルキルである式R5NH2の化合物と反応させることによっ
て、カルボニル基がアミノアルキル基に置き換えられた
相当する化合物に変えうる。R5がC1−C3アルキルである
式VIIの相当するる化合物はその後、ピペリジンの脱保
護によって、反応式１の化合物５からの化合物Ｖの製造
と同様な方法で形成される。
R7−置換−１−（R6−置換）−２−（R5−置換−アミ
ノ）−６−アザスピロ［3.5］ノナン（VIII） 式VIIIの化合物は、反応式４の式１の化合物からの式VI
Iの化合物の製造について記載したのと同様な方法で式
９の化合物から製造される。
ノ）−６−アザスピロ［3.5］ノナン（VIII） 式VIIIの化合物は、反応式４の式１の化合物からの式VI
Iの化合物の製造について記載したのと同様な方法で式
９の化合物から製造される。
R7−置換−２−（R6−置換）−１−（R5−置換−アミ
ノ）−７−アザスピロ［3.5］ノナン（IX） 反応式４を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）
は、シクロプロピルスルホニウムフルオロボーレートお
よび塩基、例えば水酸化カリウムまたはカリウムｔ−ブ
トキシドから形成されるジフェニルスルホニウムシクロ
プロピリドと、ジメチルスルホキシド中、室温で反応さ
せ、次に形成された式15の化合物をテトラフルオロ硼酸
または塩酸のような強酸で処理することによって式17の
化合物に変える。
ノ）−７−アザスピロ［3.5］ノナン（IX） 反応式４を参照する。式１の化合物（反応式１を参照）
は、シクロプロピルスルホニウムフルオロボーレートお
よび塩基、例えば水酸化カリウムまたはカリウムｔ−ブ
トキシドから形成されるジフェニルスルホニウムシクロ
プロピリドと、ジメチルスルホキシド中、室温で反応さ
せ、次に形成された式15の化合物をテトラフルオロ硼酸
または塩酸のような強酸で処理することによって式17の
化合物に変える。
あるいは、式１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムおよび
シクロプロピルフェニルスルフィドから形成されるシク
ロプロピルフェニルスルフィドのリチエイテッド（lith
iated）陰イオンと、テトラヒドロフラン中、約０℃に
て反応させ、次いで式16の中間化合物を触媒量のルイス
酸、例えばフルオロ硼酸、ｐ−トルエンスルホン酸また
は塩化第２スズで処理して式17の化合物を得る。
シクロプロピルフェニルスルフィドから形成されるシク
ロプロピルフェニルスルフィドのリチエイテッド（lith
iated）陰イオンと、テトラヒドロフラン中、約０℃に
て反応させ、次いで式16の中間化合物を触媒量のルイス
酸、例えばフルオロ硼酸、ｐ−トルエンスルホン酸また
は塩化第２スズで処理して式17の化合物を得る。
反応式４ 式17の化合物をさらに、式12の化合物からの式VIIの化
合物の製造についての反応式３に記載のものと同様な方
法で反応させると、式IXの化合物が得られる。
合物の製造についての反応式３に記載のものと同様な方
法で反応させると、式IXの化合物が得られる。
R7−置換−１−（R5−置換−アミノ）−２−（R6−置
換）−６−アザスピロ［3.5］ノナン（Ｘ） 式Ｘの化合物は、式１の化合物（反応式１を参照）から
の式IXの化合物の製造について記載したのと同様な方法
で、上記式９の化合物から製造される。
換）−６−アザスピロ［3.5］ノナン（Ｘ） 式Ｘの化合物は、式１の化合物（反応式１を参照）から
の式IXの化合物の製造について記載したのと同様な方法
で、上記式９の化合物から製造される。
化合物（Ｉ）の薬学的に許容される陽イオン塩は、相当
する酸から従来法によって、例えば約１等モル量の塩基
と反応させることによって製造しうる。これらの陽イオ
ン塩は、化合物の動物の生体に対する毒性を高めない。
適した陽イオン塩の例はアルカリ金金属、例えばナトリ
ウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、例えばマグネ
シウムまたはカルシウム、およびアンモニウムまたは有
機アミン、例えばジエタノールアミンまたはＮ−メチル
グルカミンの塩である。
する酸から従来法によって、例えば約１等モル量の塩基
と反応させることによって製造しうる。これらの陽イオ
ン塩は、化合物の動物の生体に対する毒性を高めない。
適した陽イオン塩の例はアルカリ金金属、例えばナトリ
ウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、例えばマグネ
シウムまたはカルシウム、およびアンモニウムまたは有
機アミン、例えばジエタノールアミンまたはＮ−メチル
グルカミンの塩である。
式Ｉの新規化合物は広い範囲の細菌感染の治療、特にグ
ラム陽性菌株についての治療に有用である。
ラム陽性菌株についての治療に有用である。
本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般には目的の
投与法および標準的な薬学的慣行に基づいて選んだ薬学
的担体との混合物の形で投与する。例えば、これらは澱
粉しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、ま
たは単独のもしくは賦形剤との混合物の形のカプセル、
または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤も
しくは懸濁液の形で経口投与することができる。動物の
場合、これらを動物飼料または飲料水に５−5000ppm、
好ましくは25−500ppmの濃度で含有させると都合がよ
い。これらは例えば、筋肉内、静脈内または皮下に非経
口に注射してもよい。非経口投与の場合、これらを他の
溶質、例えば溶液を等張性にするのに十分な塩またはグ
ルコースを含む殺菌水溶液の形で用いるのが最良であ
る。動物の場合、化合物を約0.1−50mg/kg/日、有利に
は0.2−10mg/kg/日の投与量で毎日１回のみまたは３回
以下に分けて筋肉内または皮下投与することができる。
投与法および標準的な薬学的慣行に基づいて選んだ薬学
的担体との混合物の形で投与する。例えば、これらは澱
粉しくはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤、ま
たは単独のもしくは賦形剤との混合物の形のカプセル、
または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤も
しくは懸濁液の形で経口投与することができる。動物の
場合、これらを動物飼料または飲料水に５−5000ppm、
好ましくは25−500ppmの濃度で含有させると都合がよ
い。これらは例えば、筋肉内、静脈内または皮下に非経
口に注射してもよい。非経口投与の場合、これらを他の
溶質、例えば溶液を等張性にするのに十分な塩またはグ
ルコースを含む殺菌水溶液の形で用いるのが最良であ
る。動物の場合、化合物を約0.1−50mg/kg/日、有利に
は0.2−10mg/kg/日の投与量で毎日１回のみまたは３回
以下に分けて筋肉内または皮下投与することができる。
本発明はまた、抗菌的に有効な量の式（Ｉ）の化合物と
共に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬剤組
成物を提供するものである。
共に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬剤組
成物を提供するものである。
本発明の化合物は細菌性疾患の治療のために経口的にま
たは非経口的に人間に投与することができ、約0.1−500
mg/kg/日、有利には0.5−50mg/kg/日の投与量で毎日１
回のみまたは３回以下に分けて経口投与しうる。筋肉内
または皮下投与の場合、投与量は約0.1−200mg/kg/日、
有利には0.5−50mg/kg/日である。筋肉内投与は１回の
みまたは３回以下に分けて投与しうるが、皮下投与には
連続点滴も含めることができる。当業者には明らかなよ
うに、治療される対象の体重および症状並びに選択した
各投与法によってもちろん変更される。
たは非経口的に人間に投与することができ、約0.1−500
mg/kg/日、有利には0.5−50mg/kg/日の投与量で毎日１
回のみまたは３回以下に分けて経口投与しうる。筋肉内
または皮下投与の場合、投与量は約0.1−200mg/kg/日、
有利には0.5−50mg/kg/日である。筋肉内投与は１回の
みまたは３回以下に分けて投与しうるが、皮下投与には
連続点滴も含めることができる。当業者には明らかなよ
うに、治療される対象の体重および症状並びに選択した
各投与法によってもちろん変更される。
本発明の化合物の抗菌活性は、E.Steers等のAntibiotic
sand Chemotherapv、９、307（1959）に記載の標準試験
管内細菌試験法であるスティアのレプリケーター法によ
り試験する。
sand Chemotherapv、９、307（1959）に記載の標準試験
管内細菌試験法であるスティアのレプリケーター法によ
り試験する。
以下の実施例は本発明の説明のためのものである。
実施例１ A. ７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ア
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−６−フルオロ−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチ
ルエステル １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ
［2.5］オクタン（250mg、1.11mmol）、７−クロロ−６
−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（382mg、1.00mmol）およびト
リエチルアミン（0.78ml、5.55mmol）を含むアセトニト
リル（15ml）の溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空中
で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（溶離液:50％酢酸エチル／ヘキサン、その後5:5:1の酢
酸エチル／ヘキサン／メタノール）して、表題生成物を
オフホワイトの固体として得た（494mg、0.86mmol、収
率86％）。1 H NMR（CDCl3）:8.36（s,1H）,8.05（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.39（m,1H）,7.01（m,2H）,4.70（bs,1H）,4.35
（q,J＝7.2Hz,2H）,3.52（bm,2）,3.58（bm,4H）,2.41
（m,1H）,1.46（bm,4H）,1.40（s,9H）,1.36（t,J＝7.2
Hz,3H）,0.71（m,1H）,0.31（t,J＝4.5Hz,1H）。
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−６−フルオロ−
１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチ
ルエステル １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−アザスピロ
［2.5］オクタン（250mg、1.11mmol）、７−クロロ−６
−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（382mg、1.00mmol）およびト
リエチルアミン（0.78ml、5.55mmol）を含むアセトニト
リル（15ml）の溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空中
で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー
（溶離液:50％酢酸エチル／ヘキサン、その後5:5:1の酢
酸エチル／ヘキサン／メタノール）して、表題生成物を
オフホワイトの固体として得た（494mg、0.86mmol、収
率86％）。1 H NMR（CDCl3）:8.36（s,1H）,8.05（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.39（m,1H）,7.01（m,2H）,4.70（bs,1H）,4.35
（q,J＝7.2Hz,2H）,3.52（bm,2）,3.58（bm,4H）,2.41
（m,1H）,1.46（bm,4H）,1.40（s,9H）,1.36（t,J＝7.2
Hz,3H）,0.71（m,1H）,0.31（t,J＝4.5Hz,1H）。
B. ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト
−６−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸，塩酸塩 工程Ａの化合物（441mg、0.77mmol）を含む酢酸エチル
（9ml）および3N塩化水素（9ml）の溶液を一晩還流加熱
した。溶剤を真空中で除去し、残留物をメタノール−ア
セトニトリルから再結晶して、表題生成物を黄色の固体
として得た（融点217℃（分解））（133mg、0.29mmol、
収率38％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.80（s,1H）,8.04（d,J＝13.4Hz,
1H）,7.70（m,1H）,7.32（m,1H）,7.24（m,1H）,3.90
（bm,2H）,3.53（bm,2H）,2.55（m,1H）,1.77（m,1H）,
1.59（bm,2H）,1.31（m,1H）,1.01（m,1H）,0.81（t,J
＝4.7,1H）。
−６−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸，塩酸塩 工程Ａの化合物（441mg、0.77mmol）を含む酢酸エチル
（9ml）および3N塩化水素（9ml）の溶液を一晩還流加熱
した。溶剤を真空中で除去し、残留物をメタノール−ア
セトニトリルから再結晶して、表題生成物を黄色の固体
として得た（融点217℃（分解））（133mg、0.29mmol、
収率38％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.80（s,1H）,8.04（d,J＝13.4Hz,
1H）,7.70（m,1H）,7.32（m,1H）,7.24（m,1H）,3.90
（bm,2H）,3.53（bm,2H）,2.55（m,1H）,1.77（m,1H）,
1.59（bm,2H）,1.31（m,1H）,1.01（m,1H）,0.81（t,J
＝4.7,1H）。
実施例２ A. ７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ア
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（260mg、1.15
mmol）および１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（274mg、1.04mmol）を反応させて表題生成物を得た
（472mg、1.00mmol、収率97％）。1 H NMR（CDCl3）:8.71（s,1H）,7.93（d,J＝13.2Hz,1
H）,7.34（d,J＝7.3Hz,1H）,4.70（bs,1H）,3.51−3.37
（bm,5H）,2.50（bm,1H）,1.73（bm,2H）,1.50（bm,2
H）,1.42（s,9H）,1.33（d,J＝7.3Hz,2H）,1.17（m,2
H）,0.80（m,1H）,0.40（t,J＝4.6Hz,1H）。
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（260mg、1.15
mmol）および１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（274mg、1.04mmol）を反応させて表題生成物を得た
（472mg、1.00mmol、収率97％）。1 H NMR（CDCl3）:8.71（s,1H）,7.93（d,J＝13.2Hz,1
H）,7.34（d,J＝7.3Hz,1H）,4.70（bs,1H）,3.51−3.37
（bm,5H）,2.50（bm,1H）,1.73（bm,2H）,1.50（bm,2
H）,1.42（s,9H）,1.33（d,J＝7.3Hz,2H）,1.17（m,2
H）,0.80（m,1H）,0.40（t,J＝4.6Hz,1H）。
B. ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト
−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（420mg、0.8
9mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
18℃（分解））（197mg、0.53mmol、収率60％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.65（bs,3H）,7.87（d,J＝13.3H
z,1H）,7.59（d,J＝7.5Hz,1H）,3.85（m,2H）,3.64（m,
1H）,3.44（m,1H）,3.29（m,2H）,1.95（m,1H）,1.88
（m,1H）,1.65（m,1H）,1.51（m,1H）,1.31（m,2H）,1.
23（m,2H）,0.87（d,J＝5.9Hz,1H）。
−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（420mg、0.8
9mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
18℃（分解））（197mg、0.53mmol、収率60％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.65（bs,3H）,7.87（d,J＝13.3H
z,1H）,7.59（d,J＝7.5Hz,1H）,3.85（m,2H）,3.64（m,
1H）,3.44（m,1H）,3.29（m,2H）,1.95（m,1H）,1.88
（m,1H）,1.65（m,1H）,1.51（m,1H）,1.31（m,2H）,1.
23（m,2H）,0.87（d,J＝5.9Hz,1H）。
実施例３ A. ７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ア
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（170mg、0.75
mmol）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸のエチルエステル（229mg,0.74mmo
l）を反応させて表題生成物を得た（348mg、0.70mmol、
収率94％）。1 H NMR（CDCl3）:8.43（s,1H）,8.01（d,J＝13.5Hz,1
H）,4.77（bs,1H）,4.32（q,J＝7.3Hz,2H）,3.86（m,4
H）,3.44（m,1H）,2.46（m,1H）,1.61（m,2H）,1.56
（m,1H）,1.40（s,9H）,1.34（t,J＝7.3Hz,3H）,1.26
（m,1H）,1.33（d,J＝7.3Hz,2H）,0.97（m,2H）,0.75
（m,1H）,0.37（t,J＝4.7Hz,1H）。
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（170mg、0.75
mmol）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1.8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸のエチルエステル（229mg,0.74mmo
l）を反応させて表題生成物を得た（348mg、0.70mmol、
収率94％）。1 H NMR（CDCl3）:8.43（s,1H）,8.01（d,J＝13.5Hz,1
H）,4.77（bs,1H）,4.32（q,J＝7.3Hz,2H）,3.86（m,4
H）,3.44（m,1H）,2.46（m,1H）,1.61（m,2H）,1.56
（m,1H）,1.40（s,9H）,1.34（t,J＝7.3Hz,3H）,1.26
（m,1H）,1.33（d,J＝7.3Hz,2H）,0.97（m,2H）,0.75
（m,1H）,0.37（t,J＝4.7Hz,1H）。
B. ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト
−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（331mg、0.6
6mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
17−220℃（分解））（135mg、0.33mmol、収率50％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.54（bs,2H）,8.05
（d,J＝14.0Hz,1H）,4.12（m,1H）,3.93（m,1H）,3.85
（m,2H）,3.70（m,1H）,2.48（m,1H）,1.85（m,1H）,1.
80（m,1H）,1.55（m,1H）,1.49（m,1H）,1.15（m,2H）,
1.10（m,2H）,0.85（m,2H）。
−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（331mg、0.6
6mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
17−220℃（分解））（135mg、0.33mmol、収率50％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.54（bs,2H）,8.05
（d,J＝14.0Hz,1H）,4.12（m,1H）,3.93（m,1H）,3.85
（m,2H）,3.70（m,1H）,2.48（m,1H）,1.85（m,1H）,1.
80（m,1H）,1.55（m,1H）,1.49（m,1H）,1.15（m,2H）,
1.10（m,2H）,0.85（m,2H）。
実施例４ A. ７−（トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチル
エステル 実施例1Aの手順に従って、トランス１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン塩酸
塩（125mg、0.47mmol）および７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1.8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステ
ル（147mg、0.47mmol）を反応させて表題生成物を得た
（240mg、0.47mmol、収率100％）。1 H NMR（CDCl3）:8.41（s,1H）,7.96（d,J＝13.8Hz,1
H）,4.73（bs,1H）,4.30（q,J＝7.3Hz,2H）,4.05）（m,
1H）,3.55（m,2H）,3.40（m,2H）,2.52（m,1H）,1.76
（m,3H）,1.52（m,1H）,1.33（br,s,9H）,1.30（s,3
H）,1.11（d,J＝7.3Hz,2H）,0.94（m,2H）,0.86（m,1
H）,0.34（br,s,1H）。
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチル
エステル 実施例1Aの手順に従って、トランス１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン塩酸
塩（125mg、0.47mmol）および７−クロロ−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−1.8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステ
ル（147mg、0.47mmol）を反応させて表題生成物を得た
（240mg、0.47mmol、収率100％）。1 H NMR（CDCl3）:8.41（s,1H）,7.96（d,J＝13.8Hz,1
H）,4.73（bs,1H）,4.30（q,J＝7.3Hz,2H）,4.05）（m,
1H）,3.55（m,2H）,3.40（m,2H）,2.52（m,1H）,1.76
（m,3H）,1.52（m,1H）,1.33（br,s,9H）,1.30（s,3
H）,1.11（d,J＝7.3Hz,2H）,0.94（m,2H）,0.86（m,1
H）,0.34（br,s,1H）。
B. ７−（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの生成物（235mg、0.4
7mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
10−215℃（分解））（72.0mg、0.18mmol、収率38
％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.46（bs,2H）,8.04
（d,J＝13.9Hz,1H）,3.93（m,2H）,3.68（m,3H）,2.63
（m,1H）,1.86（m,3H）,1.83（m,1H）,1.18（d,J＝7.2H
z,2H）,1.10（m,2H）,1.09（t,J＝7.2Hz,1H）,0.76（t,
J＝4.0Hz,1H）。
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの生成物（235mg、0.4
7mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
10−215℃（分解））（72.0mg、0.18mmol、収率38
％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.46（bs,2H）,8.04
（d,J＝13.9Hz,1H）,3.93（m,2H）,3.68（m,3H）,2.63
（m,1H）,1.86（m,3H）,1.83（m,1H）,1.18（d,J＝7.2H
z,2H）,1.10（m,2H）,1.09（t,J＝7.2Hz,1H）,0.76（t,
J＝4.0Hz,1H）。
実施例５ A. ７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ア
ザスピロ［3.5］イン−７−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチル
エステル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ
［3.5］ノナン（200mg、0.83mmol）および７−クロロ−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（301mg、0.78mmol）の溶液
を反応させて表題生成物を得た（444mg、0.75mmol、収
率93％）。1 H NMR（CDCl3）:8.34（s,1H）,8.01（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.39（m,1H）,7.03（m,2H）,4.78（d,J＝7.0Hz,1
H）,4.31（q,J＝7.1Hz,2H）,4.05（m,1H）,3.40（t,J＝
5.3Hz,2H）,3.34（t,J＝5.3Hz,2H）,2.23（t,J＝10.0H
z,2H）,1.60−1.43（m,6H）,1.38（s,9H）,1.33（t,J＝
7.1Hz,3H）。
ザスピロ［3.5］イン−７−イル）−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチル
エステル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザスピロ
［3.5］ノナン（200mg、0.83mmol）および７−クロロ−
６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸のエチルエステル（301mg、0.78mmol）の溶液
を反応させて表題生成物を得た（444mg、0.75mmol、収
率93％）。1 H NMR（CDCl3）:8.34（s,1H）,8.01（d,J＝13.5Hz,1
H）,7.39（m,1H）,7.03（m,2H）,4.78（d,J＝7.0Hz,1
H）,4.31（q,J＝7.1Hz,2H）,4.05（m,1H）,3.40（t,J＝
5.3Hz,2H）,3.34（t,J＝5.3Hz,2H）,2.23（t,J＝10.0H
z,2H）,1.60−1.43（m,6H）,1.38（s,9H）,1.33（t,J＝
7.1Hz,3H）。
B. ７−１（２−アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノン
−７−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸，塩酸塩 ７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザス
ピロ［3.5］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエ
ステル（399mg、0.68mmol）溶液を塩酸で加水分解して
表題生成物を得た（融点270℃（分解））（223mg、0.45
mmol、２工程で収率58％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.34（s,1H）,8.24（bs,2H）,8.09
（d,J＝13.5Hz,1H）,7.80（m,1H）,7.61（m,1H）,3.64
（m,1H）,3.42（m,4H）,2.10（m,2H）,1.91（t,J＝1.9H
z,2H）,1.52（m,4H）。
−７−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸，塩酸塩 ７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−アザス
ピロ［3.5］ノン−７−イル）−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエ
ステル（399mg、0.68mmol）溶液を塩酸で加水分解して
表題生成物を得た（融点270℃（分解））（223mg、0.45
mmol、２工程で収率58％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.34（s,1H）,8.24（bs,2H）,8.09
（d,J＝13.5Hz,1H）,7.80（m,1H）,7.61（m,1H）,3.64
（m,1H）,3.42（m,4H）,2.10（m,2H）,1.91（t,J＝1.9H
z,2H）,1.52（m,4H）。
実施例６ A. ７−（シス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエス
テル 実施例1Aの手順に従って、シス−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン
（125mg、0.47mmol）および７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1.8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル
（147mg、0.47mmol）を反応させて表題生成物を得た（2
55mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.44（s,1H）,8.01（d,J＝14.0Hz,1
H）,5.00（bs,1H）,4.33（q,J＝7.2Hz,2H）,3.95（d,J
＝3.7Hz,2H）,3.68（d,J＝3.7Hz,2H）,3.52（m,1H）,2.
43（m,1H）,1.78（m,2H）,1.53（m,2H）,1.36（q,J＝7.
2Hz,3H）,1.29（s,9H）,1.14（d,J＝7.2Hz,3H）,0.99
（m,1H）,0.91（m,1H）,0.76（t,J＝4.1Hz,1H）,0.55
（m,1H）。
５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエス
テル 実施例1Aの手順に従って、シス−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン
（125mg、0.47mmol）および７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1.8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエステル
（147mg、0.47mmol）を反応させて表題生成物を得た（2
55mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.44（s,1H）,8.01（d,J＝14.0Hz,1
H）,5.00（bs,1H）,4.33（q,J＝7.2Hz,2H）,3.95（d,J
＝3.7Hz,2H）,3.68（d,J＝3.7Hz,2H）,3.52（m,1H）,2.
43（m,1H）,1.78（m,2H）,1.53（m,2H）,1.36（q,J＝7.
2Hz,3H）,1.29（s,9H）,1.14（d,J＝7.2Hz,3H）,0.99
（m,1H）,0.91（m,1H）,0.76（t,J＝4.1Hz,1H）,0.55
（m,1H）。
B. ７−（シス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（230mg、0.4
5mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
63℃（分解））（73.5mg、0.18mmol、収率38％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.56（bs,2H）,8.06
（d,J＝13.6Hz,1H）,3.97−3.80（m,H）,2.46（m,1H）,
1.77（m,2H）,1.59（m,1H）,1.46（m,1H）,1.20−1.10
（m,4H）,1.10（m,2H）,0.80（t,J＝7.2Hz,1H）。
オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（230mg、0.4
5mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
63℃（分解））（73.5mg、0.18mmol、収率38％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.59（s,1H）,8.56（bs,2H）,8.06
（d,J＝13.6Hz,1H）,3.97−3.80（m,H）,2.46（m,1H）,
1.77（m,2H）,1.59（m,1H）,1.46（m,1H）,1.20−1.10
（m,4H）,1.10（m,2H）,0.80（t,J＝7.2Hz,1H）。
実施例７ A. ７−（シス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−６−フル
オロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、シス−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（190m
g、0.84mmol）および７−クロロ−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（289mg、0.76mmol）を反応させて表題生成物を
得た（293mg、0.51mmol、収率68％）。1 H NMR（CDCl3）:8.33（s,1H）,8.02（d,J＝14.2Hz,1
H）,7.42（m,1H）,7.05（m,2H）,4.46（s,1H）,4.33
（q,J＝7.0Hz,2H）,3.63（m,2H）,3.46（m,2H）,2.31
（bs,1H）,1.33（m,2H）,1.61（m,2H）,1.57（t,J＝7.0
Hz,3H）,1.37（s,9H）,0.59（m,1H）,0.25（m,1H）。
５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−６−フル
オロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、シス−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（190m
g、0.84mmol）および７−クロロ−６−フルオロ−１−
（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（289mg、0.76mmol）を反応させて表題生成物を
得た（293mg、0.51mmol、収率68％）。1 H NMR（CDCl3）:8.33（s,1H）,8.02（d,J＝14.2Hz,1
H）,7.42（m,1H）,7.05（m,2H）,4.46（s,1H）,4.33
（q,J＝7.0Hz,2H）,3.63（m,2H）,3.46（m,2H）,2.31
（bs,1H）,1.33（m,2H）,1.61（m,2H）,1.57（t,J＝7.0
Hz,3H）,1.37（s,9H）,0.59（m,1H）,0.25（m,1H）。
B. ７−（シス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクト−５−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（293mg、0.5
1mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点1
92℃（分解））（163mg、0.33mmol、収率66％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.88（s,1H）,8.65（bs,2H）,8.14
（d,J＝13.9Hz,1H）,7.86（m,1H）,7.62（t,J＝8.7Hz,1
H）,7.36（m,1H）,3.76（d,J＝15.8Hz,1H）,3.68（d,J
＝15.8Hz,1H）,3.53（m,1H）,3.24（m,1H）,2.39（m,1
H）,1.64（m,1H）,1.50（m,2H）,0.85（t,J＝4.8Hz,1
H）,0.73（m,1H）。
オクト−５−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（293mg、0.5
1mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点1
92℃（分解））（163mg、0.33mmol、収率66％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.88（s,1H）,8.65（bs,2H）,8.14
（d,J＝13.9Hz,1H）,7.86（m,1H）,7.62（t,J＝8.7Hz,1
H）,7.36（m,1H）,3.76（d,J＝15.8Hz,1H）,3.68（d,J
＝15.8Hz,1H）,3.53（m,1H）,3.24（m,1H）,2.39（m,1
H）,1.64（m,1H）,1.50（m,2H）,0.85（t,J＝4.8Hz,1
H）,0.73（m,1H）。
実施例８ A. ７−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ア
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸 施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（181.2mg、0.
80mmol）および１−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（239.8mg、0.72mmol）を反応させて表題生成
物を得た（352.2mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.74（s,1H）,7.9（d,J＝7.86Hz,1
H）,4.80（bs,1H）,4.05（m,1H）,3.50（m,2H）,3.41
（m,2H）,2.53（m,1H）,1.72（m,1H）,1.70（m,1H）,1.
60（m,1H）,1.42（s,1H）,1.30（m,2H）,1.21（m,2H）,
0.81（t,J＝6.8Hz,1H）,0.41（m,1H）。
ザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シクロプロ
ピル−6.8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸 施例1Aの手順に従って、１−ｔ−ブブトキシカルボニル
アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクタン（181.2mg、0.
80mmol）および１−シクロプロピル−6,7,8−トリフル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（239.8mg、0.72mmol）を反応させて表題生成
物を得た（352.2mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.74（s,1H）,7.9（d,J＝7.86Hz,1
H）,4.80（bs,1H）,4.05（m,1H）,3.50（m,2H）,3.41
（m,2H）,2.53（m,1H）,1.72（m,1H）,1.70（m,1H）,1.
60（m,1H）,1.42（s,1H）,1.30（m,2H）,1.21（m,2H）,
0.81（t,J＝6.8Hz,1H）,0.41（m,1H）。
B. ７−（１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］オクト
−６−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（352.2mg、
粗生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点241℃（分解））（130.7mg、0.31mmol、２工程で収率
43％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.66（s,1H）,8.52（bs,2H）,7.80
（d,J＝11.4Hz,1H）,4.12（m,1H）,3.51（m,1H）,3.32
（m,3H）,2.46（m,1H）,1.87（m,1H）,1.77（m,1H）,1.
57（m,1H）,1.43（m,1H）,1.20（m,4H）,0.83（m,2
H）。
−６−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（352.2mg、
粗生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点241℃（分解））（130.7mg、0.31mmol、２工程で収率
43％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.66（s,1H）,8.52（bs,2H）,7.80
（d,J＝11.4Hz,1H）,4.12（m,1H）,3.51（m,1H）,3.32
（m,3H）,2.46（m,1H）,1.87（m,1H）,1.77（m,1H）,1.
57（m,1H）,1.43（m,1H）,1.20（m,4H）,0.83（m,2
H）。
実施例９ A. ７−（トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−６−
フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
86mg、0.70mmol）および７−クロロ−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチル
エステル（252.4mg、0.66mmol）を反応させて表題生成
物を得た（343.4mg、0.60mmol、収率91％）。1 H NMR（CDCl3）:8.34（s,1H）,8.03（d,J＝13.8Hz,1
H）,7.35（m,1H）,7.04（m,2H）,4.52（bs,1H）,4.34
（q,J＝4.34Hz,2H）,3.81（m,1H）,3.34（m,1H）,3.29
（m,3H）2.25（m,1H）,1.68（m,2H）,1.58（m,2H）,1.3
8（s,9H）,1.33（t,J＝4.3Hz,3H）,0.58（２つの多重
線,1H）,0.22（m,1H）。
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−６−
フルオロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
86mg、0.70mmol）および７−クロロ−６−フルオロ−１
−（2,4−ジフルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸のエチル
エステル（252.4mg、0.66mmol）を反応させて表題生成
物を得た（343.4mg、0.60mmol、収率91％）。1 H NMR（CDCl3）:8.34（s,1H）,8.03（d,J＝13.8Hz,1
H）,7.35（m,1H）,7.04（m,2H）,4.52（bs,1H）,4.34
（q,J＝4.34Hz,2H）,3.81（m,1H）,3.34（m,1H）,3.29
（m,3H）2.25（m,1H）,1.68（m,2H）,1.58（m,2H）,1.3
8（s,9H）,1.33（t,J＝4.3Hz,3H）,0.58（２つの多重
線,1H）,0.22（m,1H）。
B. ７−（トランス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.
5］オクト−５−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（268.7mg、
0.46mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点204℃（分解））（137.1mg、0.29mmol、収率62％）。1 H NMR（D2O）:8.80（s,1H）,7.65（d,J＝11.5Hz,1H）,
7.58（m,1H）,7.30（m,2H）,3.76（m,2H）,3.42（bs,2
H）,2.36（m,1H）,2.25（m,1H）,1.77（m,4H）,0.73
（m,2H）。
5］オクト−５−イル）−６−フルオロ−１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8
−ナフチリジン−３−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（268.7mg、
0.46mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点204℃（分解））（137.1mg、0.29mmol、収率62％）。1 H NMR（D2O）:8.80（s,1H）,7.65（d,J＝11.5Hz,1H）,
7.58（m,1H）,7.30（m,2H）,3.76（m,2H）,3.42（bs,2
H）,2.36（m,1H）,2.25（m,1H）,1.77（m,4H）,0.73
（m,2H）。
実施例10 A. ７−（トランス−１−ｔ−ブトキシカボニルアミノ
−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
50mg、0.66mmol）および１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−キノリン
−３−カルボン酸（156mg、0.59mmol）を反応させて表
題生成物を得た（310mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.63（s,1H）,7.81（d,J＝13.2Hz,1
H）,4.76（bs,1H）,3.52（m,1H）,3.43（m,1H）,3.19
（m,2H）,2.94（m,1H）,2.55（m,1H）,1.89（m,2H）,1.
72（m,1H）,1.56（m,1H）,1.40（s,9H）,1.34（m,2H）,
1.15（m,2H）,0.90（m,1H）,0.45（m,1H）。
−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
50mg、0.66mmol）および１−シクロプロピル−6,7−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−キノリン
−３−カルボン酸（156mg、0.59mmol）を反応させて表
題生成物を得た（310mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.63（s,1H）,7.81（d,J＝13.2Hz,1
H）,4.76（bs,1H）,3.52（m,1H）,3.43（m,1H）,3.19
（m,2H）,2.94（m,1H）,2.55（m,1H）,1.89（m,2H）,1.
72（m,1H）,1.56（m,1H）,1.40（s,9H）,1.34（m,2H）,
1.15（m,2H）,0.90（m,1H）,0.45（m,1H）。
B. ７−（トランス−１−アミノ−５−アジスピロ［2.
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（310mg、粗
生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点
190℃（分解））（107.6mg、0.26mmol、２工程の収率45
％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.64（s,1H）,8.56（bs,2H）,7.87
（d,J＝13.1Hz,1H）,7.52（d,J＝7.65Hz,1H）,3.83（m,
1H）,3.45（m,2H）,3.07（bs,2H）,2.58（m,2H）,1.94
（m,1H）,1.80（m,2H）,1.30（m,2H）,1.18（m,2H）,0.
92（m,1H）,0.82（m,1H）。
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（310mg、粗
生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点
190℃（分解））（107.6mg、0.26mmol、２工程の収率45
％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.64（s,1H）,8.56（bs,2H）,7.87
（d,J＝13.1Hz,1H）,7.52（d,J＝7.65Hz,1H）,3.83（m,
1H）,3.45（m,2H）,3.07（bs,2H）,2.58（m,2H）,1.94
（m,1H）,1.80（m,2H）,1.30（m,2H）,1.18（m,2H）,0.
92（m,1H）,0.82（m,1H）。
実施例11 A. ７−（トランス−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
50mg、0.66mmol）および１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（198mg、0.59mmol）を反応させて表
題生成物を得た（347.5mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.78（s,1H）,7.74（d,J＝10.3Hz,1
H）,4.73（bs,1H）,3.97（m,1H）,3.36（m,2H）,3.25
（m,1H）,2.88（d,J＝12.5Hz,1H）,2.51（m,1H）,1.79
（m,2H）,1.70（m,1H）,1.61（m,1H）,1.41（s,9H）,1.
25（m,2H）,1.13（m,2H）,0.89（m,1H）,0.43（m,1
H）。
ノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−５−イル）−１−
シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 実施例1Aの手順に従って、トランス−１−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５−アザスピロ［2.5］オクタン（1
50mg、0.66mmol）および１−シクロプロピル−6,7,8−
トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（198mg、0.59mmol）を反応させて表
題生成物を得た（347.5mg、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.78（s,1H）,7.74（d,J＝10.3Hz,1
H）,4.73（bs,1H）,3.97（m,1H）,3.36（m,2H）,3.25
（m,1H）,2.88（d,J＝12.5Hz,1H）,2.51（m,1H）,1.79
（m,2H）,1.70（m,1H）,1.61（m,1H）,1.41（s,9H）,1.
25（m,2H）,1.13（m,2H）,0.89（m,1H）,0.43（m,1
H）。
B. ７−（トランス−１−アミノ−５−アジスピロ［2.
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（347.5mg、
粗生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点204℃（分解））（145.4mg、0.34mmol、２工程の収率
58％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.66（s,1H）,8.45（bs,2H）,7.80
（d,J＝11.9Hz,1H）,4.11（m,1H）,3.47（m,1H）,3.41
（m,1H）,3.14（d,J＝12.2Hz,1H）,3.02（d,J＝12.2Hz,
1H）,2.56（m,1H）,1.90−1.75（m,4H）,1.19（m,4H）,
0.91（m,1H）,0.77（m,1H）。
5］オクト−５−イル）−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（347.5mg、
粗生成物）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融
点204℃（分解））（145.4mg、0.34mmol、２工程の収率
58％）。1 H NMR（DMSO−d6）:8.66（s,1H）,8.45（bs,2H）,7.80
（d,J＝11.9Hz,1H）,4.11（m,1H）,3.47（m,1H）,3.41
（m,1H）,3.14（d,J＝12.2Hz,1H）,3.02（d,J＝12.2Hz,
1H）,2.56（m,1H）,1.90−1.75（m,4H）,1.19（m,4H）,
0.91（m,1H）,0.77（m,1H）。
実施例12 A. ７−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ア
ジスピロ［3.5］ノン−７−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノナン（200mg、0.83mm
ol）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステル（242mg、0.78mmo
l）を反応させて、表題生成物を得た（405mg、0.78mmo
l、収率100％、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.38（s,1H）,7.94（d,J＝13.6Hz,1
H）,4.92（d,J＝7.1Hz,1H）,4.28（q,J＝7.1Hz,2H）,4.
08（m,1H）,3.67（t,J＝5.3Hz,2H）,3.60（t,J＝5.3Hz,
2H）,3.42（m,1H）,2.28（t,J＝10.1Hz,2H）,1.66−1.5
9（m,6H）,1.35（s,9H）,1.31（t,J＝7.1Hz,3H）,1.12
（m,2H）,0.94（m,2H）。
ジスピロ［3.5］ノン−７−イル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−
ナフチリジン−３−カルボン酸，エチルエステル 実施例1Aの手順に従って、２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノナン（200mg、0.83mm
ol）および７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸のエチルエステル（242mg、0.78mmo
l）を反応させて、表題生成物を得た（405mg、0.78mmo
l、収率100％、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:8.38（s,1H）,7.94（d,J＝13.6Hz,1
H）,4.92（d,J＝7.1Hz,1H）,4.28（q,J＝7.1Hz,2H）,4.
08（m,1H）,3.67（t,J＝5.3Hz,2H）,3.60（t,J＝5.3Hz,
2H）,3.42（m,1H）,2.28（t,J＝10.1Hz,2H）,1.66−1.5
9（m,6H）,1.35（s,9H）,1.31（t,J＝7.1Hz,3H）,1.12
（m,2H）,0.94（m,2H）。
B. ７−（アミノ−７−アザスピロ［3.5］ノン−７−
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（288mg、0.5
6mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
13−215℃（分解））（134mg、0.29mmol、２工程の収率
58％）。1 H NMR（D2O）:8.48（s,1H）,7.37（d,J＝7.4Hz,1H）,
3.91（m,1H）,3.80（m,2H）,3.73（m,2H）,3.53（m,1
H）,2.42（m,2H）,2.04（m,2H）,1.77（m,4H）,1.26
（d,J＝7.1Hz,2H）,0.98（m,2H）。
イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸，塩酸塩 実施例1Bの手順に従って、工程Ａの化合物（288mg、0.5
6mmol）を塩酸で加水分解して表題生成物を得た（融点2
13−215℃（分解））（134mg、0.29mmol、２工程の収率
58％）。1 H NMR（D2O）:8.48（s,1H）,7.37（d,J＝7.4Hz,1H）,
3.91（m,1H）,3.80（m,2H）,3.73（m,2H）,3.53（m,1
H）,2.42（m,2H）,2.04（m,2H）,1.77（m,4H）,1.26
（d,J＝7.1Hz,2H）,0.98（m,2H）。
製造Ａ 1. １−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン ジオキサン（120ml）および水（100ml）中の４−ピペリ
ドン１水和物塩酸塩（15g、0.10mol）、クロロギ酸ベン
ジル（17ml、0.12mol）および炭酸水素ナトリウム（25
g、0.50mol）の混合物を、室温で48時間攪拌した。水を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発する
と、表題化合物が無色の液体として得られた（21.7g、
0.093mol、収率93％）。1 H NMR（CDCl3）:7.36（m,5H）,5.15（s,2H）,3.78（t,
J＝6.3Hz,4H）,2.43（m,4H）。
ドン１水和物塩酸塩（15g、0.10mol）、クロロギ酸ベン
ジル（17ml、0.12mol）および炭酸水素ナトリウム（25
g、0.50mol）の混合物を、室温で48時間攪拌した。水を
加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発する
と、表題化合物が無色の液体として得られた（21.7g、
0.093mol、収率93％）。1 H NMR（CDCl3）:7.36（m,5H）,5.15（s,2H）,3.78（t,
J＝6.3Hz,4H）,2.43（m,4H）。
2. １−ベンジルオキシカルボニル−４−メチレンピペ
リジン 炎で乾燥した、冷却器を有する500ml三つ口フラスコ
に、水素化ナトリウム（油中の60％懸濁液 2.42g、66.
7mmol）を入れ、これをペンタンで２回洗浄した（各回5
0ml）。120mlの乾燥ジメチルスルホキシドを加え、懸濁
液を65℃に1.5時間温めた。得られた灰色の透明溶液を
０℃に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム
（23.58g、66.2mmol）を含むジメチルスルホキシド（14
0ml）の溶液を加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、
工程１の表題化合物（12.85g、55.2mmol）を徐々に加え
た。反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。水を加え、
混合物をエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで
数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸
発させて黄色の油を得た。これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーで精製して（溶離液:10％酢酸エチル／
ヘキサン）、表題化合物を無色の液体として得た（11.1
5g、48.2mmol、収率88％）。1 H NMR（CDCl3）:7.35（m,5H）,5.13（s,2H）,4.74（s,
2H）,3.49（t,J＝5.5Hz,4H）,2.18（m,4H）。
リジン 炎で乾燥した、冷却器を有する500ml三つ口フラスコ
に、水素化ナトリウム（油中の60％懸濁液 2.42g、66.
7mmol）を入れ、これをペンタンで２回洗浄した（各回5
0ml）。120mlの乾燥ジメチルスルホキシドを加え、懸濁
液を65℃に1.5時間温めた。得られた灰色の透明溶液を
０℃に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム
（23.58g、66.2mmol）を含むジメチルスルホキシド（14
0ml）の溶液を加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、
工程１の表題化合物（12.85g、55.2mmol）を徐々に加え
た。反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。水を加え、
混合物をエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで
数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸
発させて黄色の油を得た。これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーで精製して（溶離液:10％酢酸エチル／
ヘキサン）、表題化合物を無色の液体として得た（11.1
5g、48.2mmol、収率88％）。1 H NMR（CDCl3）:7.35（m,5H）,5.13（s,2H）,4.74（s,
2H）,3.49（t,J＝5.5Hz,4H）,2.18（m,4H）。
3. ６−ベンジルオキシカルボニル−６−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエステル 工程２の表題化合物（5.0g、21.63mmol）を含む塩化メ
チレン（250ml）の溶液を、酢酸ロジウム（285g、1.29m
mol）で処理した。次に、ジアゾ酢酸エチル（6.81ml、6
4.89mmol）を含む塩化メチレン（3.2ml）の溶液を注射
器で20時間かけて加えた（0.5ml/時間の速度で）。添加
が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、
濾液を濃縮して粗生成物混合物を得た。次に、これをシ
リカゲル上でクロマトグラフィーして（溶離液:15％酢
酸エチル／ヘキサン）、黄色の粘性油としての純枠な表
題化合物を3.35g（10.5mmol、収率49％）および他に生
成物を60％（NMRによる）含むものを1.19gの得た。（収
率16.5％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.10（s,2H）,4.10（q,
J＝7.2Hz,2H）,3.50（m,3H）,3.32（m,1H）,1.69（m,2
H）,1.53（dd,J＝8.4,5.1Hz,1H）,1.39（m,2H）,1.23
（t,J＝7.2Hz,3H）,1.14（t,J＝5.0Hz,1H）,0.89（dd,J
＝8.4,3.8Hz,1H）。
［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエステル 工程２の表題化合物（5.0g、21.63mmol）を含む塩化メ
チレン（250ml）の溶液を、酢酸ロジウム（285g、1.29m
mol）で処理した。次に、ジアゾ酢酸エチル（6.81ml、6
4.89mmol）を含む塩化メチレン（3.2ml）の溶液を注射
器で20時間かけて加えた（0.5ml/時間の速度で）。添加
が完了した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、
濾液を濃縮して粗生成物混合物を得た。次に、これをシ
リカゲル上でクロマトグラフィーして（溶離液:15％酢
酸エチル／ヘキサン）、黄色の粘性油としての純枠な表
題化合物を3.35g（10.5mmol、収率49％）および他に生
成物を60％（NMRによる）含むものを1.19gの得た。（収
率16.5％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.10（s,2H）,4.10（q,
J＝7.2Hz,2H）,3.50（m,3H）,3.32（m,1H）,1.69（m,2
H）,1.53（dd,J＝8.4,5.1Hz,1H）,1.39（m,2H）,1.23
（t,J＝7.2Hz,3H）,1.14（t,J＝5.0Hz,1H）,0.89（dd,J
＝8.4,3.8Hz,1H）。
4. ６−ベンジルオキシカルボニル−６−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸 工程３の表題化合物（2.85g、8.98mmol）を水性ジオキ
サン（20容量％、180ml）に溶解した。粉末水酸化ナト
リウム（3.59g）を加え、混合物を60℃で２時間攪拌し
た。室温に冷却した後、溶液をエーテルで抽出した。水
性層を硫酸水素ナトリウムでpH2の酸性にし、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得た
（2.28g、7.90mmol、収率88％）。1 H NMR（CDCl3）:7.33（m,3H）,7.16（m,2H）,5.11（s,
2H）,3.53（m,3H）,3.43（m,1H）,1.74（m,2H）,1.57
（dd,J＝8.0,5.0Hz,1H）,1.43（m,2H）,1.19（t,J＝4.9
Hz,1H）,1.00（m,1H）。
［2.5］オクタン−１−カルボン酸 工程３の表題化合物（2.85g、8.98mmol）を水性ジオキ
サン（20容量％、180ml）に溶解した。粉末水酸化ナト
リウム（3.59g）を加え、混合物を60℃で２時間攪拌し
た。室温に冷却した後、溶液をエーテルで抽出した。水
性層を硫酸水素ナトリウムでpH2の酸性にし、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得た
（2.28g、7.90mmol、収率88％）。1 H NMR（CDCl3）:7.33（m,3H）,7.16（m,2H）,5.11（s,
2H）,3.53（m,3H）,3.43（m,1H）,1.74（m,2H）,1.57
（dd,J＝8.0,5.0Hz,1H）,1.43（m,2H）,1.19（t,J＝4.9
Hz,1H）,1.00（m,1H）。
5. ６−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−６−アジスピロ［2.5］オクタ
ン アセトン（80ml）中の工程４の表題化合物（2.28g、7.8
8mmol）およびトリエチルアミン（1.2ml、8.66mmol）の
混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.90ml、9.
45mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌した。
ナトリウムアジド（5.12g、78.8mmol）を含む水（10m
l）の溶液を徐々に加えた。さらに２時間後、混合物を
水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮
してアシルアジドを得て（2.45g、7.78mmol、粗生成
物）、これを直接次の反応に用いた。
シカルボニル）アミノ−６−アジスピロ［2.5］オクタ
ン アセトン（80ml）中の工程４の表題化合物（2.28g、7.8
8mmol）およびトリエチルアミン（1.2ml、8.66mmol）の
混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.90ml、9.
45mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌した。
ナトリウムアジド（5.12g、78.8mmol）を含む水（10m
l）の溶液を徐々に加えた。さらに２時間後、混合物を
水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮
してアシルアジドを得て（2.45g、7.78mmol、粗生成
物）、これを直接次の反応に用いた。
アシルアジドを含むトルエン（100ml）の溶液を、ｔ−
ブタノール（40ml）およびピリジニウムトシレート（10
mg）のトルエン溶液（150ml）に100℃で滴加しした。添
加が完了した後、反応混合物を100℃で12時間維持し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーしたところ（溶離液:22％酢酸
エチル／ヘキサン）、表題化合物が無色フォームとして
得られた（2.26g、6.28mmol、収率80％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.11（s,2H）,4.61（b
s,1H）,3.56（bm,4H）,2.42（m,1H）,1.41（s,9H）,1.3
4（m,4H）,0.72（dd,J＝7.6,6.0Hz,1H）,0.31（m,1
H）。
ブタノール（40ml）およびピリジニウムトシレート（10
mg）のトルエン溶液（150ml）に100℃で滴加しした。添
加が完了した後、反応混合物を100℃で12時間維持し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル
上でクロマトグラフィーしたところ（溶離液:22％酢酸
エチル／ヘキサン）、表題化合物が無色フォームとして
得られた（2.26g、6.28mmol、収率80％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.11（s,2H）,4.61（b
s,1H）,3.56（bm,4H）,2.42（m,1H）,1.41（s,9H）,1.3
4（m,4H）,0.72（dd,J＝7.6,6.0Hz,1H）,0.31（m,1
H）。
6. １−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−アザ
スピロ［2.5］オクタン 工程５の表題化合物（2.2g、6.10mmol）を含むエタノー
ル（60ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（1.15g、18.3m
mol）を加え、次にパラジウム担持活性炭（パラジウム
含有率10％、1.94g、1.83mmol）を加えた。混合物を室
温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
中で濃縮して表題化合物を白色フォームとして得た（1.
4g、6.1mmol、収率100％）。1 H NMR（CD3OD）:8.54（s,1H）,3.30（m,1H）,3.04（m,
3H）,2.39（m,1H）,1.60（m,1H）,1.50（m,4H）,1.44
（s,9H）,0.75（t,J＝7.2Hz,1H）,0.46（m,1H）。
スピロ［2.5］オクタン 工程５の表題化合物（2.2g、6.10mmol）を含むエタノー
ル（60ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（1.15g、18.3m
mol）を加え、次にパラジウム担持活性炭（パラジウム
含有率10％、1.94g、1.83mmol）を加えた。混合物を室
温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
中で濃縮して表題化合物を白色フォームとして得た（1.
4g、6.1mmol、収率100％）。1 H NMR（CD3OD）:8.54（s,1H）,3.30（m,1H）,3.04（m,
3H）,2.39（m,1H）,1.60（m,1H）,1.50（m,4H）,1.44
（s,9H）,0.75（t,J＝7.2Hz,1H）,0.46（m,1H）。
製造Ｂ 1. １−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピ
ペリジン ３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（20.0g、0.145mol）
を含むジオキサン（500ml）および水（500ml）の溶液
に、クロロギ酸ベンジル（24.88mol、0.17mol）および
トリエチルアミン（101ml、0.73mol）を加えた。混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのグロマトグラ
フに通して精製し（溶離液1:1の酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表題化合物を淡黄色の粘性油として得た（20.7
g、88mmol、収率61％）。1 H NMR（CDCl3）:7.33（m,5H）,5.09（s,2H）,3.78（d
d,J＝13,3.5Hz,1H）,3.69（m,1H）,3.58（m,1H）,3.16
（m,1H）,3.08（dd,J＝13,7.3Hz,1H）,1.85（m,1H）,1.
75（m,1H）,1.47（m,2H）。
ペリジン ３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（20.0g、0.145mol）
を含むジオキサン（500ml）および水（500ml）の溶液
に、クロロギ酸ベンジル（24.88mol、0.17mol）および
トリエチルアミン（101ml、0.73mol）を加えた。混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのグロマトグラ
フに通して精製し（溶離液1:1の酢酸エチル／ヘキサ
ン）、表題化合物を淡黄色の粘性油として得た（20.7
g、88mmol、収率61％）。1 H NMR（CDCl3）:7.33（m,5H）,5.09（s,2H）,3.78（d
d,J＝13,3.5Hz,1H）,3.69（m,1H）,3.58（m,1H）,3.16
（m,1H）,3.08（dd,J＝13,7.3Hz,1H）,1.85（m,1H）,1.
75（m,1H）,1.47（m,2H）。
2. １−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリドン 工程１の表題化合物（10.6g、45mmol）を含むアセトン
（500ml）の溶液に、ジョウンズ試薬（17.0ml）を０℃
で滴加した。混合物をこの温度で２時間攪拌した。水で
希釈した後、生成物を塩化メチレンに抽出し、合わせた
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が淡黄色の
粘性油として得られた（10.4g、44.4mmol、収率98.5
％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.11（s,2H）,4.04（s,
2H）,3.62（t,J＝5.8Hz,2H）,2.43（t,J＝6.8Hz,2H）,
1.95（m,2H）。
（500ml）の溶液に、ジョウンズ試薬（17.0ml）を０℃
で滴加した。混合物をこの温度で２時間攪拌した。水で
希釈した後、生成物を塩化メチレンに抽出し、合わせた
有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が淡黄色の
粘性油として得られた（10.4g、44.4mmol、収率98.5
％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.11（s,2H）,4.04（s,
2H）,3.62（t,J＝5.8Hz,2H）,2.43（t,J＝6.8Hz,2H）,
1.95（m,2H）。
3. １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレン−ピ
ペリジン 炎で乾燥した、冷却器および追加用漏斗を備えた三つ口
フラスコに、水素化ナトリウム（油中の60％懸濁液1.95
g、48.9mmol）を入れ、これをペンタンで２回洗浄した
（各回20ml）。100mlの乾燥ジメチルスルホキシドを加
え、懸濁液を65℃に1.5時間温めた。得られた灰色の透
明溶液を室温に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム（19.1g、53.4mmol）を含むジメチルスルホキシ
ド（150ml）の溶液を追加用漏斗から加えた。鮮やかな
黄色の溶液を室温で45分間攪拌し、工程２の表題化合物
（10.38g、44.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を50
℃で5.5時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル層をブラインで数回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去すると黄色
の油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーして（溶離液:15％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化
合物を無色の液体として得た（3.12g、13.5mmol、収率3
0.3％）。1 H NMR（CDCl3）:7.31（m,5H）,5.11（s,2H）,4.82（b
s,1H）,4.75（s,1H）,3.94（s,2H）,3.50（t,J＝6Hz,2
H）,2.25（t,J＝6Hz,2H）,1.61（m,2H）。
ペリジン 炎で乾燥した、冷却器および追加用漏斗を備えた三つ口
フラスコに、水素化ナトリウム（油中の60％懸濁液1.95
g、48.9mmol）を入れ、これをペンタンで２回洗浄した
（各回20ml）。100mlの乾燥ジメチルスルホキシドを加
え、懸濁液を65℃に1.5時間温めた。得られた灰色の透
明溶液を室温に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム（19.1g、53.4mmol）を含むジメチルスルホキシ
ド（150ml）の溶液を追加用漏斗から加えた。鮮やかな
黄色の溶液を室温で45分間攪拌し、工程２の表題化合物
（10.38g、44.5mmol）を徐々に加えた。反応混合物を50
℃で5.5時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで
抽出した。エーテル層をブラインで数回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を真空中で除去すると黄色
の油が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーして（溶離液:15％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化
合物を無色の液体として得た（3.12g、13.5mmol、収率3
0.3％）。1 H NMR（CDCl3）:7.31（m,5H）,5.11（s,2H）,4.82（b
s,1H）,4.75（s,1H）,3.94（s,2H）,3.50（t,J＝6Hz,2
H）,2.25（t,J＝6Hz,2H）,1.61（m,2H）。
4. トランス−５−ベンジルオキシカルボニル−５−ア
ザスピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエ
ステル 工程３の表題化合物（4.25g、18.3mmol）を含む塩化メ
チレン（180ml）の溶液を酢酸ロジウム（242mg、1.1mmo
l）で処理した。ジアゾ酢酸エチル（5.76ml、54.9mmo
l）を注射器で23時間かけて加えた。添加が完了した
後、反応混合物をセライトに通して濾過し；濾液を濃縮
して粗生成物混合物を得た。混合物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーすると（溶離液:15％酢酸エチル／ヘ
キサン）2.44g（7.70mmol、収率42％）の表題化合物が
高Ｒｆ値のフラクションから得られた（Ｒｆ0.44、15％
酢酸エチル／ヘキサン）。低Ｒｆ値のフラクション（Ｒ
ｆ0.34、15％酢酸エチル／ヘキサン）からシス異性体が
得られた（1.05g、3.31mmol、収率18％）。
ザスピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエ
ステル 工程３の表題化合物（4.25g、18.3mmol）を含む塩化メ
チレン（180ml）の溶液を酢酸ロジウム（242mg、1.1mmo
l）で処理した。ジアゾ酢酸エチル（5.76ml、54.9mmo
l）を注射器で23時間かけて加えた。添加が完了した
後、反応混合物をセライトに通して濾過し；濾液を濃縮
して粗生成物混合物を得た。混合物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィーすると（溶離液:15％酢酸エチル／ヘ
キサン）2.44g（7.70mmol、収率42％）の表題化合物が
高Ｒｆ値のフラクションから得られた（Ｒｆ0.44、15％
酢酸エチル／ヘキサン）。低Ｒｆ値のフラクション（Ｒ
ｆ0.34、15％酢酸エチル／ヘキサン）からシス異性体が
得られた（1.05g、3.31mmol、収率18％）。
表題化合物の1H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.10（s,2
H）,4.08（q,J＝6.8Hz,3H）,3.47（bm,2H）,3.24（bm,2
H）,1.75（m,2H）,1.59（bm,2H）,1.49（m,2H）,1.23
（t,J＝6.8Hz,2H）,1.07（t,4.6Hz,1H）。
H）,4.08（q,J＝6.8Hz,3H）,3.47（bm,2H）,3.24（bm,2
H）,1.75（m,2H）,1.59（bm,2H）,1.49（m,2H）,1.23
（t,J＝6.8Hz,2H）,1.07（t,4.6Hz,1H）。
シス異性体の1H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.09（d,J
＝12Hz,1H）,5.05（d,J＝12Hz,1H）,4.20（q,J＝7.0Hz,
2H）,4.15（bm,2H）,3.60−3.50（bm,4H）,1.63（m,2
H）,1.45（m,2H）,1.25（t,J＝7.0Hz）,1.16（bm,1H）,
0.81（dd,J＝8.0Hz,1H）。
＝12Hz,1H）,5.05（d,J＝12Hz,1H）,4.20（q,J＝7.0Hz,
2H）,4.15（bm,2H）,3.60−3.50（bm,4H）,1.63（m,2
H）,1.45（m,2H）,1.25（t,J＝7.0Hz）,1.16（bm,1H）,
0.81（dd,J＝8.0Hz,1H）。
5. トランス−５−ベンジルオキシカルボニル−５−ア
ザスピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸 工程４の表題化合物（2.40g、7.51mmol）を水性ジオキ
サン（20容量％、100ml）に溶解した。粉末水酸化ナト
リウム（3.0g、75mmol）を加え、混合物を60℃で２時間
攪拌した。室温に冷却した後、溶液を塩化メチレンで抽
出した。次に、水性層を炭酸水素ナトリウムでpH2の酸
性にし、エーテルで抽出した。そしてエーテル層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表
題化合物を得た（1.38g、4.78mmol、収率63％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.09（s,2H）,3.54（b
m,1H）,3.44（m,1H）,3.24（bm,2H）,1.78（m,2H）,1.7
0（m,1H）,1.57（bm,2H）,1.10（m,2H）。
ザスピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸 工程４の表題化合物（2.40g、7.51mmol）を水性ジオキ
サン（20容量％、100ml）に溶解した。粉末水酸化ナト
リウム（3.0g、75mmol）を加え、混合物を60℃で２時間
攪拌した。室温に冷却した後、溶液を塩化メチレンで抽
出した。次に、水性層を炭酸水素ナトリウムでpH2の酸
性にし、エーテルで抽出した。そしてエーテル層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表
題化合物を得た（1.38g、4.78mmol、収率63％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.09（s,2H）,3.54（b
m,1H）,3.44（m,1H）,3.24（bm,2H）,1.78（m,2H）,1.7
0（m,1H）,1.57（bm,2H）,1.10（m,2H）。
6. トランス−５−ベンジルオキシカルボニル−１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸 アセトン（100ml）中の工程５の表題化合物（1.38g、4.
7mmol）およびトリエチルアミン（0.72ml、5.1mmol）の
混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.53ml、5.
6mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌した。
水（10ml）にナトリウムアジド（3.05g、47.0mmol）が
含まれる溶液を次に徐々に加えた。さらに２時間後、混
合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。エーテ
ル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で濃縮してアシルアジドを得（1.07g、3.4mmol、
粗生成物）、これを直接次の反応に用いた。
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸 アセトン（100ml）中の工程５の表題化合物（1.38g、4.
7mmol）およびトリエチルアミン（0.72ml、5.1mmol）の
混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.53ml、5.
6mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌した。
水（10ml）にナトリウムアジド（3.05g、47.0mmol）が
含まれる溶液を次に徐々に加えた。さらに２時間後、混
合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。エーテ
ル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で濃縮してアシルアジドを得（1.07g、3.4mmol、
粗生成物）、これを直接次の反応に用いた。
アシルアジドを含むトルエン（30ml）の溶液を、ｔ−ブ
タノール（25ml）およびピリジニウムトシレート（10m
g）のトルエン溶液に100℃で滴加した。添加が完了した
後、反応混合物を100℃で24時間維持した。反応混合物
を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精
製したところ（溶離液:11％酢酸エチル／ヘキサン）、
表題化合物が淡黄色の粘性油として得られた（0.92g。
2.6mmol、収率54.3％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.08（s,2H）,4.62（b
m,1H）,3.65（bm,1H）,3.21（bm,3H）,2.45（bm,1H）,
1.93（bm,1H）,1.61（bm,3H）,1.36（bs,9H）,0.82（b
m,1H）,0.28（bm,1H）。
タノール（25ml）およびピリジニウムトシレート（10m
g）のトルエン溶液に100℃で滴加した。添加が完了した
後、反応混合物を100℃で24時間維持した。反応混合物
を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精
製したところ（溶離液:11％酢酸エチル／ヘキサン）、
表題化合物が淡黄色の粘性油として得られた（0.92g。
2.6mmol、収率54.3％）。1 H NMR（CDCl3）:7.30（m,5H）,5.08（s,2H）,4.62（b
m,1H）,3.65（bm,1H）,3.21（bm,3H）,2.45（bm,1H）,
1.93（bm,1H）,1.61（bm,3H）,1.36（bs,9H）,0.82（b
m,1H）,0.28（bm,1H）。
7. トランス−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−５−アザスピロ［2.5］オクタン塩酸塩 工程６の表題化合物（0.92g、2.55mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（482mg、7.6
5mmol）、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含
有率10％、811mg、0.76mmol）を加えた。混合物を室温
で2.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
中で濃縮した。粗生成物をアセトン（10ml）に溶解し、
塩酸のエーテル溶液（2.5ml、1.0M）を加えた。得られ
た懸濁液を濃縮し、残留物をエーテル中で粉砕して、塩
酸塩沈殿物を得た。濾過後、表題化合物が白色固体とし
て得られた（426mg、1.61mmol、収率63％）。1 H NMR（CDCl3）:4.85（bs,1H）,3.17−2.90（bm,5H）,
2.59（bm,1H）,1.91（bm,2H）,1.63（bm,1H）,1.55（b
m,1H）,1.39（s,9H）,1.13（bm,1H）,0.64（bm,1H）。
−５−アザスピロ［2.5］オクタン塩酸塩 工程６の表題化合物（0.92g、2.55mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（482mg、7.6
5mmol）、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含
有率10％、811mg、0.76mmol）を加えた。混合物を室温
で2.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空
中で濃縮した。粗生成物をアセトン（10ml）に溶解し、
塩酸のエーテル溶液（2.5ml、1.0M）を加えた。得られ
た懸濁液を濃縮し、残留物をエーテル中で粉砕して、塩
酸塩沈殿物を得た。濾過後、表題化合物が白色固体とし
て得られた（426mg、1.61mmol、収率63％）。1 H NMR（CDCl3）:4.85（bs,1H）,3.17−2.90（bm,5H）,
2.59（bm,1H）,1.91（bm,2H）,1.63（bm,1H）,1.55（b
m,1H）,1.39（s,9H）,1.13（bm,1H）,0.64（bm,1H）。
製造Ｃ 1. シス−５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザス
ピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸 シス−５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエステル
（1.05g、3.3mol）を水性ジオキサン（20容量％、100m
l）に溶解した。粉末水酸化ナトリウム（1.32g、3.3mmo
l）を加え、混合物を60℃で２時間攪拌した。室温に冷
却した後、溶液を塩化メチレンで抽出した。次に、水性
層を炭酸水素ナトリウムでpH2の酸性にし、エーテルで
抽出した。そしてエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（73
0mg、2.5mmol、収率76.5％）。1 H NMR（CDCl3）:9.99（bs,1H）,7.31（m,5H）,5.02（b
m,2H）,3.71（bm,1H）,3.45（bm,3H）,1.63（bm,2H）,
1.51（m,3H）,1.24（bm,1H）,0.87（dd,J＝7.6,4.6Hz,1
H）。
ピロ［2.5］オクタン−１−カルボン酸 シス−５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ
［2.5］オクタン−１−カルボン酸，エチルエステル
（1.05g、3.3mol）を水性ジオキサン（20容量％、100m
l）に溶解した。粉末水酸化ナトリウム（1.32g、3.3mmo
l）を加え、混合物を60℃で２時間攪拌した。室温に冷
却した後、溶液を塩化メチレンで抽出した。次に、水性
層を炭酸水素ナトリウムでpH2の酸性にし、エーテルで
抽出した。そしてエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（73
0mg、2.5mmol、収率76.5％）。1 H NMR（CDCl3）:9.99（bs,1H）,7.31（m,5H）,5.02（b
m,2H）,3.71（bm,1H）,3.45（bm,3H）,1.63（bm,2H）,
1.51（m,3H）,1.24（bm,1H）,0.87（dd,J＝7.6,4.6Hz,1
H）。
2. シス−５−ベンジルオキシカルボニル−１−（ｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクタン 工程１の表題化合物（0.73g、2.53mmol）およびトリエ
チルアミン（0.38ml、2.75mmol）を含むアセトン（25m
l）の混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.29m
l、2.99mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌
した。水（5ml）にナトリウムアジド（1.62g、25mmol）
が含まれる溶液を徐々に加えた。さらに２時間後、混合
物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮してアシルアジド（0.74g、2.36mmol、粗生成物）
を得、これを直接次の反応に用いた。
ブトキシカルボニル）アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクタン 工程１の表題化合物（0.73g、2.53mmol）およびトリエ
チルアミン（0.38ml、2.75mmol）を含むアセトン（25m
l）の混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（0.29m
l、2.99mmol）を滴加した。混合物を０℃で30分間攪拌
した。水（5ml）にナトリウムアジド（1.62g、25mmol）
が含まれる溶液を徐々に加えた。さらに２時間後、混合
物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で
濃縮してアシルアジド（0.74g、2.36mmol、粗生成物）
を得、これを直接次の反応に用いた。
アシルアジドを含むトルエン（50ml）の溶液を、ｔ−ブ
タノール（30ml）およびピリジニウムトシレート（10m
g）のトルエン溶液に100℃で滴加した。添加が完了した
後、反応混合物を100℃で24時間維持した。反応混合物
を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精
製したところ（溶離液:11％酢酸エチル／ヘキサン）、
表題化合物が黄色フォームとして得られた（0.72g。1.9
9mmol、収率79％）。1 H NMR（CDCl3）:7.34（m,5H）,5.12（s,2H）,3.74（b
m,1H）,3.52（bm,1H）,3.30（bm,2H）,2.34（bm,1H）,
1.57（bm,2H）,1.49（m,2H）,1.43（s,9H）,1.23（m,1
H）,0.73（m,1H）,0.53（m,1H）。
タノール（30ml）およびピリジニウムトシレート（10m
g）のトルエン溶液に100℃で滴加した。添加が完了した
後、反応混合物を100℃で24時間維持した。反応混合物
を真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトトロンで精
製したところ（溶離液:11％酢酸エチル／ヘキサン）、
表題化合物が黄色フォームとして得られた（0.72g。1.9
9mmol、収率79％）。1 H NMR（CDCl3）:7.34（m,5H）,5.12（s,2H）,3.74（b
m,1H）,3.52（bm,1H）,3.30（bm,2H）,2.34（bm,1H）,
1.57（bm,2H）,1.49（m,2H）,1.43（s,9H）,1.23（m,1
H）,0.73（m,1H）,0.53（m,1H）。
3. シス−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５
−アザスピロ［2.5］オクタン 工程２の表題化合物（0.72g、1.99mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（376mg、5.9
7mmol）、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含
有率10％、625.6mg、0.59mmol）を加えた。混合物を室
温で2.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真
空中で濃縮して、表題化合物を白色フォームとして得た
（220mg、0.97mmol、収率49％）。1 H NMR（CDCl3）:5.87（bs,1H）,3.38（m,1H）,3.22
（m,1H）,2.97（m,2H）,2.37（m,1H）,2.03（m,1H）,1.
86（bm,2H）,1.41（s,9H）,1.13（m,1H）,0.86（m,2
H）,0.67（dd,J＝6.6,4.2Hz,1H）。
−アザスピロ［2.5］オクタン 工程２の表題化合物（0.72g、1.99mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液に、ギ酸アンモニウム（376mg、5.9
7mmol）、次いでパラジウム担持活性炭（パラジウム含
有率10％、625.6mg、0.59mmol）を加えた。混合物を室
温で2.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真
空中で濃縮して、表題化合物を白色フォームとして得た
（220mg、0.97mmol、収率49％）。1 H NMR（CDCl3）:5.87（bs,1H）,3.38（m,1H）,3.22
（m,1H）,2.97（m,2H）,2.37（m,1H）,2.03（m,1H）,1.
86（bm,2H）,1.41（s,9H）,1.13（m,1H）,0.86（m,2
H）,0.67（dd,J＝6.6,4.2Hz,1H）。
製造Ｄ 1. ７−ベンジルオキシカルボニル−1,1−ジクロロ−
７−アザスビロ［3.5］ノナン−３−オン １−ベンジルオキシカルボニル−４−メチレンピペリジ
ン（11.1g、49.3mmol）および亜鉛−銅カップル（95:5,
7.98g、12.2mmol）を含む200mlの無水エーテルの攪拌溶
液に、塩化トリクロロアセチル（10.18ml,91.2mmol）お
よびオキシ塩化リン（8.77ml、94.0mmol）を含む50mlの
無水エーテルの溶液を加えた。反応混合物を一晩還流し
た。室温に冷却した後、溶液をセライトに通して濾過
し、濾液をブラインおよび冷炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、表題化
合物が黄色の液体として得られた（15.3g、粗生成
物）。1 H NMR（CDCl3）:7.36−7.24（m,5H）,5.12（s,2H）,4.
15（bm,2H）,3.08（s,2H）,2.95（m,2H）,1.92（m,2
H）,1.74（m,2H）。
７−アザスビロ［3.5］ノナン−３−オン １−ベンジルオキシカルボニル−４−メチレンピペリジ
ン（11.1g、49.3mmol）および亜鉛−銅カップル（95:5,
7.98g、12.2mmol）を含む200mlの無水エーテルの攪拌溶
液に、塩化トリクロロアセチル（10.18ml,91.2mmol）お
よびオキシ塩化リン（8.77ml、94.0mmol）を含む50mlの
無水エーテルの溶液を加えた。反応混合物を一晩還流し
た。室温に冷却した後、溶液をセライトに通して濾過
し、濾液をブラインおよび冷炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、表題化
合物が黄色の液体として得られた（15.3g、粗生成
物）。1 H NMR（CDCl3）:7.36−7.24（m,5H）,5.12（s,2H）,4.
15（bm,2H）,3.08（s,2H）,2.95（m,2H）,1.92（m,2
H）,1.74（m,2H）。
2. ７−ベンルオキシカルボニル−７−アザスピロ［3.
5］ノナン−３−オン メタノール（200ml）中の製造D.1の表題化合物（15.3
g）および塩化アンモニウム（7.16g、134mmol）の攪拌
混合物に、亜鉛末（8.76g、134mmol）を加えた。混合物
を５時間還流した。室温に冷却した後、溶液をセライト
に通して濾過し、そして溶剤を真空中で除去した。得ら
れた油を塩化メチレンに溶解し、ブラインおよび冷飽和
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。真空中で蒸発させて黄色の粘性油を得た
（7.28g、26.7mmol、１−ベンジルオキシカルボニル−
４−メチレンピペリジンからの収率54％）。1 H NMR（CDCl3）:7.34（m,5H）,5.11（s,2H）,3.47（m,
4H）,2.80（s,4H）,1.69（m,4H）。
5］ノナン−３−オン メタノール（200ml）中の製造D.1の表題化合物（15.3
g）および塩化アンモニウム（7.16g、134mmol）の攪拌
混合物に、亜鉛末（8.76g、134mmol）を加えた。混合物
を５時間還流した。室温に冷却した後、溶液をセライト
に通して濾過し、そして溶剤を真空中で除去した。得ら
れた油を塩化メチレンに溶解し、ブラインおよび冷飽和
炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥した。真空中で蒸発させて黄色の粘性油を得た
（7.28g、26.7mmol、１−ベンジルオキシカルボニル−
４−メチレンピペリジンからの収率54％）。1 H NMR（CDCl3）:7.34（m,5H）,5.11（s,2H）,3.47（m,
4H）,2.80（s,4H）,1.69（m,4H）。
3. ７−ベンジルオキシカルボニル−７−アザスピロ
［3.5］ノナン−２−オール 製造D.2の表題化合物（7.28g、26.7mmol）の溶液に硼水
素化ナトリウム粉末（5.07g、133.5mmol）を０℃で分け
て加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した。水を加えた
後、混合物をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸
発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でクロマト
グラフィーしたところ（溶離液:20％、次いで40％の酢
酸エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物が無色の粘性
油として得られた（5.589g、20.3mmol、収率76％）。1 H NMR（CDCl3）:7.31（m,5H）,5.08（s,2H）,4.27（m,
1H）,3.36（m,4H）,2.38（d,J＝4.6Hz,1H）,2.23（m,2
H）,1.66（m,2H）,1.48（bm,4H）。
［3.5］ノナン−２−オール 製造D.2の表題化合物（7.28g、26.7mmol）の溶液に硼水
素化ナトリウム粉末（5.07g、133.5mmol）を０℃で分け
て加えた。混合物を０℃で４時間攪拌した。水を加えた
後、混合物をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で蒸
発させて粗生成物を得、これをシリカゲル上でクロマト
グラフィーしたところ（溶離液:20％、次いで40％の酢
酸エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物が無色の粘性
油として得られた（5.589g、20.3mmol、収率76％）。1 H NMR（CDCl3）:7.31（m,5H）,5.08（s,2H）,4.27（m,
1H）,3.36（m,4H）,2.38（d,J＝4.6Hz,1H）,2.23（m,2
H）,1.66（m,2H）,1.48（bm,4H）。
4. ７−ベンジルオキシカルボニル−２−アジド−７−
アザスピロ［3.5］ノナン 製造D.3の表題化合物（5.53g、20.0mmol）を含む塩化メ
チレン（30ml）の攪拌拌溶液にトリエチルアミン（8.4m
l、60.0mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（2.32m
l、30.0mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間
攪拌した。水を加えた後、混合物を塩化メチレンで抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して７−ベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルスルホニルオキシ−７−アザスピロ［3.5］ノナン
を淡黄色の油として得た（7.47g、粗生成物） メシレート（7.39g、20.0mmol、粗生成物）を含むN,N−
ジメチルホルムアミド（60ml）の攪拌溶液に、ナトリウ
ムアジド（3.9g、60.0mmol）を加え、混合物を90℃で４
時間加熱した。溶液を室温に冷却し、塩化メチレンを加
えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーに通して精製して（溶離液:30％酢酸
エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物を無色の油とし
て得た（4.51g、15.0mmol,製造D.3の表題化合物からの
収率75％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.09（s,2H）,3.87（５
重線,J＝7.7Hz,1H）,3.38（m,4H）,2.22（m,2H）,1.83
（m,2H）,1.53（bs,4H）。
アザスピロ［3.5］ノナン 製造D.3の表題化合物（5.53g、20.0mmol）を含む塩化メ
チレン（30ml）の攪拌拌溶液にトリエチルアミン（8.4m
l、60.0mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（2.32m
l、30.0mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３時間
攪拌した。水を加えた後、混合物を塩化メチレンで抽出
し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して７−ベンジルオキシカルボニル−２−メ
チルスルホニルオキシ−７−アザスピロ［3.5］ノナン
を淡黄色の油として得た（7.47g、粗生成物） メシレート（7.39g、20.0mmol、粗生成物）を含むN,N−
ジメチルホルムアミド（60ml）の攪拌溶液に、ナトリウ
ムアジド（3.9g、60.0mmol）を加え、混合物を90℃で４
時間加熱した。溶液を室温に冷却し、塩化メチレンを加
えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーに通して精製して（溶離液:30％酢酸
エチル／ヘキサン）、純粋な表題化合物を無色の油とし
て得た（4.51g、15.0mmol,製造D.3の表題化合物からの
収率75％）。1 H NMR（CDCl3）:7.32（m,5H）,5.09（s,2H）,3.87（５
重線,J＝7.7Hz,1H）,3.38（m,4H）,2.22（m,2H）,1.83
（m,2H）,1.53（bs,4H）。
5. ７−ベンジルオキシカルボニル−２−アミノ−７−
アザスピロ［3.5］ノナン 製造D.4の表題化合物（4.53g、14.8mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液を、リンドラー触媒（1.92g、1.48m
mol、５％PD/CaCO3）と共に１気圧の水素の下で4.5時間
攪拌した。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を真空
中で濃縮して表題化合物を無色の粘性油として得た（3.
84g、14.0mmol、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:7.28（m,5H）,5.05（s,2H）,3.38（t,
J＝5.7Hz,2H）,3.30（t,J＝5.7Hz,2H）,2.17（m,2H）,
1.52−1.34（bm,7H）。
アザスピロ［3.5］ノナン 製造D.4の表題化合物（4.53g、14.8mmol）を含むエタノ
ール（50ml）の溶液を、リンドラー触媒（1.92g、1.48m
mol、５％PD/CaCO3）と共に１気圧の水素の下で4.5時間
攪拌した。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を真空
中で濃縮して表題化合物を無色の粘性油として得た（3.
84g、14.0mmol、粗生成物）。1 H NMR（CDCl3）:7.28（m,5H）,5.05（s,2H）,3.38（t,
J＝5.7Hz,2H）,3.30（t,J＝5.7Hz,2H）,2.17（m,2H）,
1.52−1.34（bm,7H）。
6. ２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−アザ
スピロ［3.5］ノナン 製造D.5の表題化合物（3.73g、13.6mmol）および−ｔ−
ブチルジカーボネート（3.58g、16.3mmol）を含むジオ
キサン（50ml）および水（5ml）の溶液に、トリエチル
アミン（2.9ml、20.4mmol）を加えた。混合物を室温で
一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて無色の粘性油を得た。
この油をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（溶
離液:30％酢酸エチル／ヘキサン）、７−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−７−アザスピロ［3.5］ノナンを得た（5.38g、粗生成
物）。1 H NMR（CDCl3）:7.29（m,5H）,5.06（s,2H）,4.74（b
s,1H）,3.39（m,2H）,3.31（m,2H）,2.36（m,2H）,1.58
−1.44（bm,4H）1.39（s,9H）。
スピロ［3.5］ノナン 製造D.5の表題化合物（3.73g、13.6mmol）および−ｔ−
ブチルジカーボネート（3.58g、16.3mmol）を含むジオ
キサン（50ml）および水（5ml）の溶液に、トリエチル
アミン（2.9ml、20.4mmol）を加えた。混合物を室温で
一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて無色の粘性油を得た。
この油をシリカゲル上でクロマトグラフィーすると（溶
離液:30％酢酸エチル／ヘキサン）、７−ベンジルオキ
シカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−７−アザスピロ［3.5］ノナンを得た（5.38g、粗生成
物）。1 H NMR（CDCl3）:7.29（m,5H）,5.06（s,2H）,4.74（b
s,1H）,3.39（m,2H）,3.31（m,2H）,2.36（m,2H）,1.58
−1.44（bm,4H）1.39（s,9H）。
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−スピロノナン（5.08
g、粗生成物）を含むエタノール（50ml）の溶液に、ギ
酸アンモニウム（2.57g、40.8mmol）、次いでパラジウ
ム担持活性炭（パラジウム含有率10％、4.32g、4.08mmo
l）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して白色フォームを
得た。このフォームをエーテル中で粉砕して、純粋な表
題化合物を白色固体として得た（1.86g、7.75mmol、製
造D.4の表題化合物からの収率52.5％）。1 H NMR（CDCl3）:6.23（bs,1H）,4.66（d,J＝7.1Hz,1
H）,4.06（bm,1H）,2.98（t,J＝5.2Hz,2H）,2.91（t,J
＝5.2Hz,2H）,2.28（t,J＝9.9Hz,2H）,1.80（t,J＝5.1H
z,2H）,1.73（t,J＝5.1Hz,2H）,1.62（m,2H）,1.30（s,
9H）．
g、粗生成物）を含むエタノール（50ml）の溶液に、ギ
酸アンモニウム（2.57g、40.8mmol）、次いでパラジウ
ム担持活性炭（パラジウム含有率10％、4.32g、4.08mmo
l）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して白色フォームを
得た。このフォームをエーテル中で粉砕して、純粋な表
題化合物を白色固体として得た（1.86g、7.75mmol、製
造D.4の表題化合物からの収率52.5％）。1 H NMR（CDCl3）:6.23（bs,1H）,4.66（d,J＝7.1Hz,1
H）,4.06（bm,1H）,2.98（t,J＝5.2Hz,2H）,2.91（t,J
＝5.2Hz,2H）,2.28（t,J＝9.9Hz,2H）,1.80（t,J＝5.1H
z,2H）,1.73（t,J＝5.1Hz,2H）,1.62（m,2H）,1.30（s,
9H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/06 8415−4Ｃ 513/06 8415−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】以下の式の化合物 ［式中、 R1は水素、C1−C3アルキル、ベンジル、薬学的に許容さ
れる陽イオン、またはプロドラッグ基であり； ＡはCH、CF、CCl、COCH3、Ｃ−CH＝CH2、Ｃ−（C1−
C3）アルキル、Ｃ−CF3、Ｃ−CNまたはＮであり； ＹはC1−C3アルキル、C1−C2ハロアルキル、シクロプロ
ピル、ハロシクロプロピル、ビニル、４−ハロフェニ
ル、2,4−ジフルオロフェニル、メトキシまたはNHCH3で
あり；あるいはＡおよびＹは一緒になって式 ＝Ｃ−Ｘ−（CH2）ｎ−Ｂ− （式中、ＸはＯ、ＳまたはCH2であり、ｎは０または１
であり、そしてＢはCH−（C1−C3）アルキル、Ｃ＝CH2
またはCH−CH2Fである）の基を形成し； R2は水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミ
ノ、ハロゲンまたはアミノメチルであり；そして R3は式 （式中、R5は水素またはC1−C3アルキルであり、R6およ
びR7はそれぞれ個々に水素、C1−C3アルキルまたはハロ
ゲンであり、ｍは２または３、ｐは１または２、ｑは２
または３、ｐ＋ｑは４であり、そしてR6は−NHR5の隣に
位置する）の基である］。 - 【請求項２】R1が水素であり、そしてＡがCHまたはＮで
ある、請求項１の化合物。 - 【請求項３】Ｙがシクロプロピルまたは2,4−ジフルオ
ロフェニルである、請求項１または２の化合物。 - 【請求項４】該化合物が７−（１−アミノ−６−アザス
ピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（１−アミ
ノ−６−アザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−（１−アミノ
−６−アザスピロ［2.5］オクト−６−イル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1.4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（ト
ランス−１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］オクト−
５−イル）−１−ジクロプロピル−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、または７−（２−アミノ−７−アザスピロ
［3.5］ノン−７−イル）−１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸である、請求項１
の化合物。 - 【請求項５】R3が１−アミノ−６−アザスピロ［2.5］
オクト−６−イルである、請求項１、２または３の化合
物。 - 【請求項６】R3が１−アミノ−５−アザスピロ［2.5］
オクト−５−イルである、請求項１、２または３の化合
物。 - 【請求項７】R3が２−アミノ−７−アザスピロ［3.5］
ノン−７−イルである、請求項１、２または３の化合
物。 - 【請求項８】請求項１−７のいずれかの化合物および薬
学的に許容される担体を含む抗菌組成物。 - 【請求項９】請求項１の式Ｉの化合物の製造方法であっ
て、式 （式中、Ｚはフルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C3アルキ
ルスルホニルまたはフェニルスルホニルからなる群から
選択される脱離基であり、そしてR1、R2、ＡおよびＹは
式Ｉに関して請求項１で定義した通りである）の化合物
を、式R3H（R3の定義におけるR5が、水素を含まず、C1
−C3アルキルまたはＮ−保護基である以外は、R3は式Ｉ
に関して請求項１で定義した通りである）の化合物と反
応させることよりなる、 上記の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71755291A | 1991-06-19 | 1991-06-19 | |
| US717,552 | 1991-06-19 | ||
| PCT/US1992/003453 WO1992022550A1 (en) | 1991-06-19 | 1992-05-04 | Azaspiro quinolone antibacterial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06503355A JPH06503355A (ja) | 1994-04-14 |
| JPH0678335B2 true JPH0678335B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=24882485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5500851A Expired - Fee Related JPH0678335B2 (ja) | 1991-06-19 | 1992-05-04 | アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407943A (ja) |
| EP (1) | EP0641339B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678335B2 (ja) |
| AT (1) | ATE184603T1 (ja) |
| CA (1) | CA2111463C (ja) |
| DE (1) | DE69230005T2 (ja) |
| DK (1) | DK0641339T3 (ja) |
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