KR930004844B1 - 아자비시클로 퀴놀론 카르복실산 - Google Patents

아자비시클로 퀴놀론 카르복실산 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아자비시클로 퀴놀론 카르복실산
본 발명은 신규 7-아자비시클로-치환 퀴놀론 카르복실산, 이 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 이 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,571,396호에는 항균작용을 갖는 디아자비시클로 치환 나프티리딘-, 퀴놀린- 및 벤즈옥사진 카르복실산이 기재되어 있다. 유럽특허 공고 제215650호에는 유사한 항균 디아자비시클로-치환 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)을 갖는 항균 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 및 유리 아미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물의 전구 약품을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식 중, R1은 수소, 제약상 허용되는 양이온, 또는 (C1-C6)알킬이고, Y는 독립적으로 에틸, t-부틸, 비닐, 시클로프로필, 2-플루오로에틸, p-플루오로페닐, 또는 O, P-디플루오로페닐이고, W는 수소, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NH2, NHCH3이고, A는 CH, CF, CCl, COCH3, C-CH3, C-CN 또는 N이거나 또는 A는 탄소로서 Y와 A 및 Y가 결합되어 있는 탄소 및 질소와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하며, 이 고리는 산소 또는 이중결합을 함유할 수 있고, 메틸 또는 메틸렌인 R8이 결합될 수 있으며, R2는
Figure kpo00002
로서, 여기서, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25는 각각 독립적으로, H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3또는 CH2NHC2H5이고, R5, R6, R7및 R9은 또한 독립적으로 NH2, NHCH3또는 NHC2H5일 수 있으나, 단 R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25중의 3개 이하는 수소 이외의 것이며, 이들 치환체 중의 3개가 수소가 아닌 경우 이들 중 적어도 1개는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소이거나 또는 나트륨 또는 칼륨과 같은 제약상 허용되는 양이온인 일반식(I)의 화합물 및 그의 수화물이다. 기타 바람직한 화합물은 일반식(I)의 화합물의 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 및 염산염 염이다.
기타 바람직한 화합물은 A가 CH 또는 N이거나, 또는 A가 탄소로서 Y와 A 및 Y가 결합되어 있는 탄소 및 질소와 함께 다음과 같은 6원 고리를 형성하는 화합물이다.
Figure kpo00003
보다 바람직하게는 A가 CH 또는 N이며, 가장 바람직하게는 A가 N이다. 보다 구체적인 화합물은, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25중의 1개 또는 2개가 수소 이외의 것인 화합물이다. 더욱 구체적인 화합물은 R3, R4, R5, R6, R7또는 R10중의 1개가 CH2NH2또는 CH2NHCH3이며, 임의로 R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10중의 또다른 1개가 메틸이거나, 또는 R5, R6, R7및 R9중의 1개가 NH2또는 NHCH3이며, 임의로 R5, R6, R7또는 R9중의 또 다른 1개 또는 R3, R4또는 R10중의 1개가 수소보다는 오히려 메틸인 화합물이다. R6, R7또는 R9이 아미노이고, 임의로 R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10중의 1개가 메틸인 화합물이 바람직하며, 보다 바람직하게는 R7이 아미노이고, 임의로 R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10중의 1개가 메틸인 것이다. 가장 바람직한 화합물은 R7이 아미노이고 R3, R4, R5, R6, R7, R9및 R10이 각각 수소인 화합물이다.
기타 바람직한 화합물은 Y가 시클로프로필 또는 o, p-디플루오로페닐이며, W가 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)-아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 수화물, 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염, 메탄술폰산염, 7-(〔1α, 5α, 6β〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-)2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 및 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산이다.
R3, R4, R5, R7, R10및 R25가 수소 이외의 것인 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 이들 치환체가 치환체 R2중의 시클로프로필기에 대해 2가지 입체 배열 중 한 가지 형태로 존재하도록 할 수 있다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 이들 배열 모두의 라세미 혼합물과 광학 이성질체를 포함한다.
본 발명은 유리 아미노기를 갖는 일반식(I)의 화합물의 전구 약품을 포함한다. 전구 약품은 아미노산 잔기, 또는 펩티드 결합을 통해 공유 결합된 2개 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬로 이해된다. 유용한 아미노산 잔기에는 3문자 기호로 명시된 20개의 천연 아미노산, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라민, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함된다. 바람직한 아미노산 잔기는 Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe과 같은 비극성기 또는 Lys과 같은 염기성 극성기를 갖는 것이다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 항균적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물로 구성되는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 추가로 세균성 감염증을 갖는 동물 또는 사람과 같은 숙주에게 상기 정의한 일반식(I)의 화합물의 항균적 유효량 또는 제약 조성물을 투여하는 것으로 숙주의 치료방법을 포함한다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체들을 포함한다. 예시적인 중간체들은 하기 일반식을 갖는다.
Figure kpo00004
(식 중, Y1은 수소 또는 벤질이고, R13은 메틸, 시아노, 히드록시메틸, 카르복실 또는 CH2NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐 또는 벤질이되, 단 Y1이 수소인 경우, R13은 메틸 또는 상기 정의한 CH2NR11R12임),
Figure kpo00005
(식중, Y1은 수소 또는 벤질이고, R14는 히드록시메틸, CH2NR11R12또는 NR11R12이며, 여기서, R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00006
(식중, Y2는 수소, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, R15는 카르복실, 히드록시메틸, CHO, CH2NR11R12또는 NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00007
(식중, Y1은 수소 또는 벤질이고, R16은 메틸, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐에테르, 또는 CH2NR11R12이고, R17은 메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시메틸 또는 CH2NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00008
(식중, Y2는 수소, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, R18은 메틸, 시아노, 히드록시메틸 또는 CH2NR11R12이고, R19은 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐 에테르, CH2NR11R12또는 NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로 피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00009
(식 중, Y2는 수소, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, R16은 메틸, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐 에테르, 또는 CH2NR11R12이고, R20은 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, CH2NR11R12또는 NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로 피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00010
(식 중, Y2는 수소, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, R21은 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐 에테르, t-부톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, CH2NR11R12또는 NR11R12이고, R22는 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 에톡시카르보닐, CH2NR11R12또는 NR11, R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임),
Figure kpo00011
(식중, Y2는 수소, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, R23는 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 메톡시카르보닐, CH2NR11R12또는 NR11R12이고, R24는 메틸, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐 에테르, CH2NR11R12또는 NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임), 및
Figure kpo00012
(식중, Y1은 수소 또는 벤질이고, R16은 메틸, 히드록시메틸, CHO, 히드록시메틸 테트라히드로피라닐 에테르, 또는 CH2NR11R12이고, R17은 메틸, 시아노, 카르복실, 히드록시메틸, CHO, 또는 CH2NR11R12이며, 여기서 R11은 수소, 메틸 또는 에틸이며, R12는 수소, C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스포닐, p-톨루엔술포닐, 또는 벤질임).
화합물(I)을 제조하는데 유용한 다른 중간체들은 이하 명세서, 특히 로마숫자로 번호 매긴 부분에서 명백하다.
R1의 정의에서 사용된 “C1-Cυ알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 일원자가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다.
A가 탄소로서, Y와 A 및 Y가 각각 결합되어 있는 탄소 및 질소와 함께 5원 고리 또는 6원 고리를 형성하는 경우, 일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 일반식을 갖는다.
Figure kpo00013
상기 식중, Z는 CH2, O 또는 공유 결합이고, D는 CH2, CHCH3또는 C=CH2이며, D는 Z가 공유 결합인 경우에 CH=CH일 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 하기 일반식(II),
Figure kpo00014
의 화합물을 식 R2H의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있으며, 식중 R1, R2, R, A, W 및 Y는 R2가 R3, R4, R5, R6, R9, R10및 R11의 정의 내에서 NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2H5및 CH2NHC2H5의 N-보호기를 포함한다는 것 이외에는 일반식(I)과 관련하여 상기 정의한 바와 같고, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C1-C3알킬술포닐과 같은 이탈기이다. 질소 보호기들은 당 업계에 알려져 있다. 적합한 질소 보호기의 예로는 C1-C6아실, C2-C6알콕시카르보닐, 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 실릴, 트리틸, 테트라히드로피라닐, 비닐옥시카르보닐, o-니트로페닐술포닐, 디페닐포스피닐, p-톨루엔술포닐 및 벤질을 들 수 있다. 질소 보호기는 수소 첨가 반응 또는 가수분해와 같은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제거된다.
반응은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고 행할 수 있다. 용매를 사용할 경우, 용매는 반응 조건하에서 불활성이어야 한다. 적합한 용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 물 또는 그 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상적으로 약 20° 내지 약 150℃이다.
반응은 무기 또는 유기 염기, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 피콜린과 같은 산 수용체 존재 하에서 유리하게 행할 수 있다.
R1이 C1-C6알킬인 경우, 대응하는 산으로의 전환은 카르복실산 에스테르의 가수분해에 대해 통상적인 산성 또는 염기성 조건 하에, 약 20° 내지 150℃에서 행할 수 있다.
일반식(II)의 출발물질은 당 업계, 예를 들면 상기한 미합중국 특허 제4,571,396호 및 동 제4,775,668호에 알려져 있다. 식 R2H의 출발물질은 다음과 같은 일반식을 갖는다.
Figure kpo00015
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25는 식 R2H의 화합물과 관련하여 상기 정의한 바와 같음).
이러한 출발 물질의 구체적인 예로는 다음과 같은 화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(식중, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25는 수소 이외에는 상기 정의한 바와 같음).
상기 대표적인 화합물(I) 내지 (XXI)의 제법을 이하에 기재하며, 각 제조 방법의 부분을 제조된 화합물로 표시한다.
3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(V)
3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 1, 2-시클로프로판디카르복실산으로부터 디.에이.우드(D.A. Wood) 등의 유럽특허 공고 제0010799호의 방법에 의해 제조할 수 있다.
2-R3-치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(V)
2-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 디.에이.우드(D.A. Wood) 등의 유럽특허 공고 제0010799호의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 벤질기로 고리 질소를 보호시켜 3-벤질-2-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 니트릴을 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 R3가 CH2NH2이고, 3-N이 벤질화된 일반식(VI)의 화합물을 얻는다. 이 화합물 및 하기하는 모든 아미노-치환 아자비시클로〔3.1.0〕헥실계는 예를 들면, tert-부톡시-카르보닐과 같은 알콕시카르보닐기 또는 포르밀 또는 아세틸과 같은 카르복실산기를 사용하여 유리하게 보호시킬 수 있으며, 이어서 수소 첨가 반응을 통해 탈벤질화시켜 보호된 2-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 이 탈벤질화 디아민을 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 퀴놀론 또는 나프티리딘 핵에 커플링시킨 후, tert-부톡시-카르보닐 또는 아세틸기와 같은 아미노-보호기는 산성 조건에 노출시킴으로써 제거될 수 있다.
별법으로, 디아민 2-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 모패트(Moffat) 등의 J. Org. Chem., 27, 4058(1962)의 방법에 따라서 포름산 에틸 또는 염화 아세틸과 가열 환류시킴으로써 포르밀화 또는 아세틸화 될 수 있다. 이어서, 이들 아미드를 수소알루미늄리튬을 사용하여 대응하는 아민으로 환원시켜 R3가 CH2NHCH3또는 CH2NHC2H5인 일반식(VI)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물은 상기 디아민 2-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 2-〔(N-아세틸)아미노메틸〕 또는 2-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로 전환시키는 경우에서와 같이 보호시킨 후, 탈벤질화시키고 일반식(II)의 화합물과 반응시킴으로써 퀴놀론 또는 나프티리딘 핵에 부가시킬 수 있다.
R3가 CH3인 경우에 있어서, 상기 니트릴인 3-벤질-2-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 산성 또는 염기성 조건하에 대응하는 카르복실산으로 가수분해되며 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알코올인 3-벤질-2-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 다시 수소화알루미늄리튬 환원에 의해 토실레이트를 생성하여 2-메틸 동족체인 3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻으며, 이것은 상기한 바와 같이 탈벤질화시킬 수 있다.
1-R6-치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(VII)
이들 화합물은 니트릴인 3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로부터 제조할 수 있으며, 그 제법은 아키니(Achini) 및 오폴저(Oppolzer)에 의해 Tetrahedron Letters, 1975, 369에 보고되어 있다. 별법으로, 니트릴은 3-〔(벤질)(2, 3-디히드록시프로필)아미노〕프로판니트릴로부터 비스메실화, 이어서 소듐 헥사메틸디실라지드를 사용한 이중 고리 폐쇄를 통해 합성할 수 있다. 3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산의 니트릴 관능성을 CH3, CH2NH2, CH2NHCH3또는 CH2NHC2H5로 전환시키는 것은 상기 VI에서와 같이 행할 수 있다.
3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산의 3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산으로의 가수분해는 염기성 조건하에서 행할 수 있다. 니노미야(Ninomiya) 등에 의해 Tetrahedron 1974, 30, 2151에 기재된 방법을 사용하여, t-부탄올 중에서 디페닐포스포릴 아지드와 후속 반응시켜 보호된 아민인 3-벤질-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 제공한다. 상기한 탈벤질화에 의해 일반식(II)의 화합물과 반응시켜 퀴놀론 또는 나프티리딘 핵에 커플링시킬 수 있는 아민을 얻으며, tert-부톡시카르보닐기의 산성 제거로 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 측쇄에서 1-치환체로서 아미노기를 갖는 최종 생성물을 얻는다.
1-아미노-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻기 위해 보호된 아민으로부터 t-부톡시카르보닐기의 제거는 상기한 아세틸화 또는 포르밀화 및 수소화알루미늄리튬 환원에 이어지며 R6가 NHCH3또는 NHC2H5인 일반식(VII)의 화합물을 얻을 수 있다. 이것은 VI에서와 같은 추가 공정으로 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산 측쇄의 C-1에 메틸아민 또는 에틸아민을 함유하는 최종 생성물을 얻을 수 있다.
별법으로, 3-벤질-1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 수소화나트륨 및 요오드화메틸 또는 요오드화에틸로 처리하여 N-알킬화시킬 수 있다. 생성된 이보호 N-알킬 화합물은 VI에서와 같이 탈벤질화시켜 처리할 수 있다.
6-R7-치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(VIII)
에틸 디아조아세테이트를 N-벤질말레이미드에 첨가하여 피라졸린을 생성시킨 후, 가열분해하여 3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-2, 4-디온-6-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다. 수소화알루미늄리튬으로 환운시켜 3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻으며, 스웬(Swern)산화, 이어서 옥심 생성 및 수소화알루미늄리튬 환원으로 1급 아민을 생성하고, 이것을 상기한 바와 같이 보호 또는 처리하여 R7이 CH2NHCH3또는 CH2NHCH2CH3인 일반식(VIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
별법으로, 3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산은 VI에서와 같이 처리하여 6-메틸 유도체를 얻을 수 있다. 6-아미노기를 갖는 화합물을 제조하기 위해서, 3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로부터 가수소분해하여 벤질기를 제거하고, 이어서 벤질옥시카르보닐기를 도입시키고, 이때 존스(Jones)산화시켜 3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산을 얻는다. VII에서와 같이 디페닐포스포릴 아지드를 사용하여 커티우스(Curtius)전위시켜 3-벤질옥시카르보닐-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는데, 이것은 일급 아민을 함유하는 동족체를 취할 수 있거나, 또는 VII에서와 같이 탈보호시키고, 추가 처리하여 R7이 NHCH3또는 NHC2H5인 일반식(VIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
이들 화합물에 대한 또 다른 경로는 N-벤질옥시카르보닐-3-피롤린을 아세트산 로듐 촉매 작용하에 에틸 디아조아세테이트로 처리하여 3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산의 에틸 에스테르를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들면 메탄올 중에서 수산화나트륨을 염기 가수분해시켜 대응하는 카르복실산을 얻으며, 이것은 상기한 바와 같이 처리될 수 있다. 별법으로, 벤질옥시카르보닐기는 가수소분해에 의해 제거될 수 있으며, 벤질유도체로서 보호된 질소 관능성은 브롬화 벤질로 처리하여 제거될 수 있다. 후속 수소화알루미늄리튬 환원으로 3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻으며, 이것은 상기한 바와 같이 추가로 관능화시킬 수 있다.
1, 2-R6, R3-이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(IX)
VII에서 기재한 오폴저(Oppolzer)방법을 변형함으로써 이러한 치환 형태를 얻는다. 2-메틸치환 화합물의 경우, 출발물질로서 3-벤질아미노부탄 니트릴을 사용한다. 기타 모든 2-치환체의 경우, 베타-시아노알라닌으로부터 카르복실산 환원, 알코올 보호 및 N-벤질화를 통해 얻을 수 있는 3-(벤질아미노)-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕-부탄니트릴을 글리시돌과 반응시켜 3-〔(벤질)(2, 3-디히드록시-프로필)아미노〕-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕부탄니트릴을 얻을 수 있다. 일급 알코올의 토실화는 3-〔(벤질)(2, 3-에톡시프로필)아미노〕-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕-부탄니트릴로의 염기-유도 고리 폐쇄에 이어지며, 소듐 헥사메틸디실라지드 처리로 1-벤질-4-히드록시메틸-2-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-피롤리딘-카르보니트릴을 얻는다. 2차 토실화는 2-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸이고, 1-치환체가 시아노이며, 3-아자질소가 벤질화된 일반식(IX)의 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로의 염기-유도-고리 폐쇄에 다시 이어질 수 있다. 후자의 니트릴 관능성은 VII에서와 같이 모든 치환체 R6로 전환될 수 있다.
C-2치환체 R3의 정련의 경우, 아미노기를 함유하는 최종 C-1치환체 R6는 대응하는 아세트아미드로서 보호될 수 있다. 이어서 테트라히드로피란(THP) 보호기를 산-유도 제거시켜 일급 알코올을 얻고, 이것은 스웬(Swern)산화시킬 수 있으며, 유도된 알데히드를 아세트산 암모늄, 메틸아민 또는 에틸아민으로 환원적 아미노화시켜 R6가 CH3또는 아미노-보호된 CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHC2H5, NH2, NHCH3, 또는 NHC2H5이고, R3가 CH2NH2, CH2NHCH3또는 CH2NHC2H5인 일반식(IX)의 대응하는 아민을 제공한다. 생성된 2-아민의 보호는 tert-부톡시카르보닐 보호기를 사용하여 상기한 바와 같이 행할 수 있으며, 수소 첨가 반응을 통해 벤질기를 제거하여 유리 이급 아민을 얻으며, 이것은 퀴놀론 또는 나프티리딘 핵에 커플링시키고, 이어서 아세트아미드 및 tert-부톡시카르보닐기를 산-유도 제거시킬 수 있다.
2, 6-R3, R7-이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(X)
이들 화합물은 3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로부터 제조할 수 있으며, THP에테르로서 보호하고, 이어서 탈벤질화시켜 6-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 이어서, VI에서와 같이 우드(Wood)의 방법에 의해 시아노기를 2-위치에 도입시킬 수 있다. 벤질기를 재도입하여 3-벤질-2-시아노-6-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 제공하고, 2개의 치환체는 차별적으로 관능화된다. 시아노기는 VI에서 기재한 바와 같이 목적하는 2-치환체로 전환될 수 있다. 이때, 임의의 일급 아민 또는 이급 아민을 그의 아세트아미드로서 보호시키는 것은 테트라히드로피란 보호기의 산성 제거 및 일급 알코올을 VIII에 개략한 방법에 의해 목적하는 치환체로 정련시키는 것에 이어질 수 있다.
6-치환체가 메틸기인 경우, 테트라히드로피라닐 에테르의 정련은 C-2에서 시아노기를 도입하기 전에 행한다. 2-치환체가 메틸기인 경우, 또 다른 경로는 에틸 디아조아세테이트를 사용하여 N-벤질옥시카르보닐-2-메틸-3-피롤린을 아세트산 로듐-촉매 시클로프로판화(Takano에 의해 Heterocycles, 1989, 29, 1861에 기재된 화학 반응을 통해 가능함, 4-히드록시-1-펜텐을 출발물질로 사용함)시킴을 포함한다. 이어서, 에스테르기는 VIII에서와 같이 목적하는 6-치환체로 정련시킬 수 있다.
1, 4-R9, R3이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XI)
이들 화합물은 메틸 아크릴레이트 및 2-벤질아미노-3-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕프로판산 메틸 에스테르로부터 제조할 수 있으며, 이들 시약을 메탄올 중에서 가열하여, 소듐 헥사메틸디실라지드를 사용하여 1-벤질-4-옥소-5-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-피롤리딘 카르복실산 메틸 에스테르로 고리화할 수 있는 부가물을 얻는다. 환원 및 벤질기 제거는 라네이니켈을 사용하여 행하며, 이어서 벤질옥시카르보닐기를 도입시킨 후 이급 알코올을 메실화하고, 디아자비시클로노난-조정 탈수시켜 1-벤질옥시카르보닐-2, 5-디히드로-5-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-1H-피롤-3-카르복실산, 메틸 에스테르를 얻는다. 데니스(Denis) 등의 Synthesis, 1972, 549의 방법에 따라서, 디요오도메탄과 아연/은 쌍을 사용하여 시클로프로판화시켜 1-치환체가 CO2CH3이고, 4-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸이며, 3-질소가 벤질옥시카르보닐로 보호된 일반식(XI)의 비시클로〔3.1.0〕헥실계를 얻는다. 에스테르는 수소화붕소리튬을 사용하여 1-치환체가 히드록시메틸인 대응하는 알코올로 환원시킬 수 있다. 이어서, 탄소 기재 10% 팔라듐을 사용하여 가수소분해에 의해 벤질옥시 카르보닐기를 제거한 후, 브롬화벤질로 벤질화시켜 1-치환체가 히드록시메틸이고, 4-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸이며, 3-질소가 벤질로 보호된 일반식(XI)의 화합물을 얻을 수 있다. 별법으로, 위에서 얻은 시클로프로판화 생성물을 수산화나트륨을 사용하여 1-치환체가 CO2H인 대응하는 산으로 가수분해시킬 수 있다. 이들 두 화합물은 VIII에서와 같이 처리되어 목적하는 1-치환체 R9을 얻을 수 있으며, 1-치환체를 보호시킨 후, 테트라히드로피라닐-보호 알코올로부터 XI에서와 같이 4-치환체 R3를 생성시킬 수 있다. 이어서, 3-벤질옥시카르보닐기의 제거는 수소 첨가 반응시켜 행할 수 있다.
목적하는 4-치환체가 메틸기인 경우, 상기한 화학 반응은 2-벤질아미노-프로판산 메틸 에스테르를 출발물질로 사용하여 행할 수 있다.
1, 6-R6, R7-이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XII)
이들 화합물은 tert-부틸 아크릴레이트와 N-벤질글리신 메틸에스테르로부터 제조할 수 있으며, 어어서 1-벤질옥시카르보닐-2, 5-디히드로-1H-피롤-3-카르복실산, tert 부틸 에스테르는 XI에 기재한 방법을 통해 합성된다. 이어서 에틸 디아조아세테이트를 사용한 몰리브덴 헥사카르보닐-조정 시클로프로판화로 1-치환체가 t-부틸옥시카르보닐이고, 6-치환체가 에틸옥시카르보닐이며, 3-질소가 벤질옥시카르보닐로 치환된 일반식(XII)의 비시클릭 계를 얻는다. tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 선택적 가수분해시킨 후, 유리된 카르복실산을 디보란-조정 환원시키고, 유도된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 에테르로서 보호시킬 수 있다. 이어서, 6-카르보에톡시기를 일반식(XI)의 화합물에 대해 상기한 바와 같이 목적하는 6-치환체로 전환시킬 수 있다. 6-메틸 치환체의 경우, 질소상의 보호기는 XI에서 개략한 바와 같이 벤질옥시카르보닐에서 벤질로 변화된다. 임의의 일급 아민 또는 이급 아민을 보호시킨 후, 테트라히드로피라닐기는 VIII에서 개략한 방법으로 산성 조건하에 제거시킬 수 있으며, 일급 알코올은 목적하는 1-치환체로 정련시킬 수 있다.
1-메틸 치환체의 경우에 있어서, N-벤질옥시카르보닐-3-메틸-3-피롤린(3-메틸-3-피롤린의 N-보호를 통해 이용할 수 있으며, 그 제법은 가즈다(Gajda)의 liebigs Ann.Chem, 1986, 992에 기재되어 있음)은 아세트산 로듐 촉매 현상하에 에틸 디아조아세테이트를 사용하여 시클로프로판화하여 1-치환체가 메틸이고, 3-치환체가 벤질옥시카르보닐이며 6-치환체가 에톡시카르보닐인 일반식(XII)의 화합물을 얻는다. 이어서, 에스테르 관능기를 상기한 바와 같이 정련시킨다.
1, 5-R6, R9-이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XIII)
이들 화합물은 1-벤질-4-히드록시메틸-3-피롤리딘 카르보니트릴에서 유도되며, 그 제법은 VII에 언급된 아키니(Achini)와 오폴저(Oppolzer)에 의해 기재되어 있다. 일급 알코올을 보호시킨 후, 이어서 니트릴 가수분해 및 디아조메탄 에스테르화로 1-벤질-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-피롤리딘 카르복실산 메틸 에스테르를 얻는다. 벤질기는 수소 첨가로 제거시키고 벤질옥사크로보닐로 대체시킬 수 있다. 이어서, 티오페닐기의 도입은 수소화나트륨을 사용한 탈양자화 및 유도된 엔올레이트와 S-페닐벤젤티오술포네이트의 반응을 통해 행하여 1-벤질옥시카르보닐-4-〔(테트라히드로-2H-피란-일)옥시〕메틸-3-티오페닐-3-피롤리딘카르복실산 메틸 에스테르를 얻을 수 있다. 황을 과산화수소로 산화시킨 후, 이어서 유도된 술폭시드를 가열분해시켜 알켄 1-벤질옥시카르보닐-2, 5-디히드로-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르를 얻는다. 디요오도메탄으로 시클로프로판화하여 1-치환체가 메톡시카르보닐이고, 5-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸이며, 3-아자가 벤질옥시카르보닐로 치환된 일반식(XIII)의 비시클릭계를 얻으며, 이것은 XII에서와 같이 더 정련시켜 이치환 화합물 모두를 얻을 수 있다.
1-치환체가 메틸인 경우, 벤질옥시카르보닐기는 테트라히드로피라닐 옥시메틸기를 메틸기로 전환시키기 전에 XI에서와 같이 벤질기로 대체된다.
2, 4-R3, R10-이치환 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XIV)
이들 화합물은 3-벤질-2-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로부터 X에 기재한 방법에 따라서, 일급 알코올을 테트라히드로피라닐 에테르로서 보호시키고, 탈벤질화시키고, 4-위치에서 시아노기를 도입한 후, 목적하는 2-치환체 및 4-치환체로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XV)
아티아(Attia)의 Ind. J. Chem., 16B, 98(1978)의 방법에 따라서 1-벤질-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 디아조메탄 및 요오드화 아연과 반응시켜 3-벤질-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 벤질기를 가수소분해로 제거하여 3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다.
6-R9-치환 3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XVI)
3-벤질아미노-1, 2-디히드록시프로판을 4-브로모부탄니트릴과 반응시켜 4-〔(벤질)(2, 3-디히드록시프로필)아미노〕부탄니트릴을 얻는다. 이 화합물을 VII에서와 같이 처리하여 3-벤질-6-시아노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 이 화합물의 니트릴기는 VII에 기재한 바와 같이 목적하는 6-R9-치환체로 전환시킬 수 있다.
별법으로, 메틸 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트를 수소화디이소부틸알루미늄으로 환원시켜 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이어서, 사마륨 아말감과 요오도클로로메탄을 사용한 시클로프로판화로 3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 히드록시메틸기는 VIII에 개략한 방법에 의해 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
5-R5-치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XVII)
이들 화합물은 미합중국 특허 제4,262,124호에 기재된 3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-4-온으로부터 제조할 수 있다. 수소화나트륨과 브롬화벤질과의 반응으로 3-벤질-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-4-온을 얻으며, 이는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 강염기로 처리한 다음, 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 일급 알코올을 테트라히드로 피라닐 에테르로서 보호시켜 3-벤질-5-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-4-온을 얻는다. 이어서, 수소화알루미늄리튬 환원으로 5-치환체가 테트라히드로피라닐-보호 히드록시메틸인 일반식(XVII)의 비시클릭 계를 얻는다. 이 치환체는 THP기를 산-유도 제거시킨 후, VIII에 기재된 방법을 이용함으로써 목적하는 5-R5-치환체로 전환시킬 수 있다.
별법으로, R5가 아미노 또는 치환 아미노인 경우, 화합물은 1-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이어서, XVI에서와 같이 사마륨-촉진 시클로프로판화시킨 후, VIII에서와 같이 벤질옥시카르보닐기를 벤질기로 대체(브롬화 벤질 단계는 벤즈알데히드/수소화붕소시아노 나트륨으로 처리함으로써 대체시킬 수 있음)시켜 3-벤질-5-히드록시-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻을 수 있다. 스웬(Swern)산화로 대응하는 케톤을 얻고, 히드록실아민 염산염으로 후속처리한 후, 유도된 옥심을 수소화알루미늄리튬 환원시켜 3-벤질-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 일급 아민을 그의 tert-부톡시카르보닐 유도체로서 보호시킨 후, 이어서, 필요할 경우 VII에서와 같이 N-메틸 또는 N-에틸기를 도입시킬 수 있다.
4-R3-치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XVIII)
이들 화합물은 2-히드록시메틸피리딘으로부터 일급 알코올을 테트라히드로피라닐 에테르로서 보호시켜 제조할 수 있으며, 이어서 사시다(Sashida) 및 쯔키야(Tsuchiya)에 의해 Chem. Pharm. Bull. 32, 4600(1984)에 기재된 방법에 따라서 요오드화 벤질과 반응시키고, 수소화붕소나트륨 환원시켜 1-벤질-2-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-1, 2, 3, 6-테트라히드로피라딘을 얻는다. 이어서 XV에서의 아티아(Attia)의 방법에 따라서 디아조메탄/요오드화아연 시클로프로판화시켜 3-벤질-4-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 이어서, VIII에 기재된 방법에 의해 테트라히드로피라닐기를 산-유도 제거하여 목적하는 4-R3-치환체를 얻는다.
2-R4-치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XIX)
이 유형의 화합물들은 비시클로〔3.1.0〕헥산-3-온으로부터 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 강염기로 탈양자화시킨 후, 이어서 유도된 엔올레이트를 포름알데히드로 급냉시키고, 생성된 일급 알코올을 테트라히드로피라닐 에테르로서 보호시켜 2-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-비시클로〔3.1.0〕헥산-3-온을 제조할 수 있다. 이 화합물을 대응하는 옥심 토실레이트를 통해 베크반(Beckmann) 전위시켜 2-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-4-온을 얻는다. 수소화나트륨을 브롬화벤질과 반응시킨 후, 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 3-벤질-2-〔(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시〕메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻으며, 보호된 히드록시메틸 2-치환체는 XI에 기재된 방법을 이용하여 목적하는 2-치환체로 전환시킬 수 있다.
1-R6-치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XX)
이들 화합물은 메틸 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트로부터 제조되며, XVI에 기재된 방법을 사용함으로써 3-벤질옥시카르보닐-1-히드록시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 생성시킬 수 있다. VIII에 기재된 방법은 히드록시메틸기를 목적하는 치환체로 전환시키는데 사용할 수 있다. 이 경우에 있어서, 또한 커티우스(Curtius)전위를 사용하는 다른 경우에 있어서, 오버만(Overman)의 Org. Synth. Coll. Volum VI, 95에 기재된 변형 커티우스 반응을 사용하여 양호한 결과를 얻을 수 있다.
7-R7-치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXI)
이들 화합물은 1-벤질-5, 6-디히드로-2(1H)-피리디논으로부터 몰디브덴 헥사카르보닐 촉매와 함께 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 3-벤질-2-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산 에틸 에스테르를 얻음으로써 제조할 수 있으며, 이것은 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 3-벤질-7-히드록시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 이어서, VIII의 방법을 이용하여, 목적하는 7-R7-치환체를 얻는다.
별법으로, 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 아세트산 로듐 촉매 작용하에 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 에틸-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실레이트를 얻을 수 있다. 이어서, 수산화나트륨으로 에스테르 가수분해시켜 대응하는 카르복실산을 얻으며, 이것은 VIII에서 기재한 바와 같이 전환시킴으로써 아미노 또는 치환된 아미노 유도체를 얻을 수 있다.
2, 7-R4, R7-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXIII)
이들 화합물은 1-메틸-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘으로 유도되는데, 이것은 XVIII에 개략한 방법을 사용하여 2-(히드록시메틸)피리딘으로부터 제조할 수 있다. 1-메틸-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 α-클로로에틸 클로로포르메이트, 이어서 메탄올로 처리하여 1-메틸기를 제거한 후, 이급 아민을 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 1-벤질옥시카르보닐-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이 화합물을 촉매량의 아세트산 로듐 존재 하에 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시켜 에틸-3-벤질옥시카르보닐-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실레이트를 얻는다. 이것을 XI에 기재한 화학 반응을 이용하여 목적하는 치환 형태를 갖는 화합물로 전환시킬 수 있다.
2, 6-R4, R9-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXIV)
이들 화합물은 메틸 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트로부터 제조할 수 있다. 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 강염기로 탈양자화시킨 후, 포름알데히드와 반응시키고, 생성된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호시켜 메틸 1-벤질옥시카르보닐-2-테트라히드로피라닐옥시 메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-4-카르복실레이트를 얻을 수 있다. 이 화합물을 XVI에 기재한 방법을 사용하여 처리하여 3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는데, 이것은 VIII 및 XI에서의 화학반응을 이용하여 목적하는 이치환 화합물로 전환시킬 수 있다.
1, 7-R6, R7-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXVII)
메틸 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트는 디이소부틸알루미늄 히드리드로 환원시키고, 생성된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호시킬 수 있다. 이어서 아세트산 로듐 존재 하에 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시켜 3-벤질옥시카르보닐-1-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻는다. 이 화합물을 XII에서와 같이 처리하여 목적하는 치환을 얻는다.
별법으로, tert-부틸-1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트를 헥사카르보닐 몰리브덴 촉매작용 하에 에틸 디아조아세테이트를 사용하여 시클로프로판화시켜 1-tert-부틸-7-에틸 3-벤질옥시카르보닐-3-아지비시클로〔4.1.0〕헵탄-1, 7-디카르복실산을 얻을 수 있다. XII에 기재된 화학을 적용하여 목적하는 이치환 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다.
1, 6-R6, R9-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXVIII)
벤질아민을 1-테트라히드로피라닐옥시-3-부텐-2-온에 첨가한 후, 브롬화 메틸트리페닐포스포늄과 염기를 사용하여 케톤을 위틱(Witting)올레핀화시켜 4-벤질아미노-2-메틸렌-1-(테트라히드로피라닐옥시)부탄을 얻는다. 이어서, 축합제로 카르보닐디이미다졸을 사용하여 모노에틸말로네이트와 아미드를 생성시켜 디카르보닐화합물을 얻으며, 이는 t-부톡시화 칼륨 또는 수소화칼륨 영향 하에서 p-톨루엔술포닐 아지드 또는 p-카르복시페닐술포닐 아지드를 사용하여 디아조 전이시킨다. 별법으로, 코스키넨(Koskinen)의 J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 652의 방법을 이용할 수 있다. 생선된 디아조 화합물을 카메타니(Kametani)의 Chem. Pharm. Bull., 1985, 61의 방법에 따라서 환류하는 벤젠 중에서 아세트산 로듐으로 처리하여 3-벤질-2-옥소-6-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-1-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻는다. 수소화알루미늄리튬 환원시켜 1-치환체가 히드록시메틸이며 6-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸인 일반식(XXVIII)의 화합물을 얻는다. 이 화합물은 XI 및 VIII에 기재된 화학 반응에 의해 목적하는 측쇄로 처리될 수 있다.
1, 5-R6, R5-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXIX)
2-에테닐-1, 3-프로판디올을 메이어(Meyer)의 Syn. Commun., 1986, 261의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 테트라히드로피라닐 유도체로서 일보호시킨 후, 남은 일급 알코올을 메실화시키고, 벤질아민으로 치환시켜 4-(벤질아미노)-3-테트라히드로피라닐 옥시메틸-1-부텐을 얻을 수 있다. XXVIII에서와 같이 모노에틸 말로네이트로 아미드 생성시키고, 디아조 전이시킨 후, 고리화하여 3-벤질-2-옥소-5-테트라히드로피라니옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-1-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻는다. 수소화알루미늄리튬 환원시켜 3-벤질-1-히드록시메틸-5-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻으며, 이는 XI 및 VIII에 개략한 화학반응을 이용하여 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
5, 7-R5, R7-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXXII)
5-테트라히드로피라닐옥시-1, 3-펜타디엔을 메틸렌카르밤산의 벤질 에스테르로 시클로 첨가하여 1-벤질옥사카르보닐-3-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이어서, 에틸 디아조아세테이트와 아세트산 로듐으로 시클로프로판화시켜 3-벤질옥시카르보닐-5-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻는다. 이어서, 목적하는 이치환 화합물로의 전환을 XII에서 기재한 바와 같이 행할 수 있다.
5, 6-R5, R9-이치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XXXIV)
알릴아민을 에틸 4-클로로아세토아세테이트에 첨가한 후, 생성된 이급 아민을 그의 벤질옥시카르보닐 유도체로서 보호시켜 에틸 N-아릴-벤질옥시카르보닐-4-아미노-3-옥소-부탄산을 얻는다. 이어서, XXVIII에 기재한 바와 같이 디아조 전이시키고, 로듐-조정 고리화시켜 에틸 3-벤질옥시카르보닐-5-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-6-카르복실레이트를 얻을 수 있다. (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드와 염기로 올레핀화시킨 후, 이어서 약한 산 가수분해시켜 에틸 3-벤질옥시카르보닐-5-카르복스알데히드-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-6-카르복실레이트를 얻는다. 알데히드의 카르복실산으로의 산화는 아염소산 나트륨 또는 과망간산 테트라-n-부틸암모늄을 사용하여 행할 수 있다. R5가 카르복실산이고, R9이 에틸 에스테르인 일반식(XXXIV)의 생성물은 XII에서 개략한 방법을 사용하여 목적하는 이치환 화합물로 전환될 수 있다.
6, 6-R7, R25-이치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XXXVII)
이들 화합물은 메틸 tert-부틸 3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6, 6-디카르복실산에서 유도되며 이것은 오이시(Ohishi)의 Synthesis, 1980, 690의 방법 또는 피스(Peace) 및 울프만(Wulfman)의 Synthesis, 1973, 137의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린을 시클로프로판화시켜 제조할 수 있다. tert-부틸 에스테르의 제거는 트리플루오로아세트산을 사용한 간단한 처리로 행할 수 있으며, 이어서 유리된 카르복실산을 발드윈(Baldwin)의 방법, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 775에 의해 아미노기로 전환시킬 수 있다. 3-치환체가 벤질옥시카르보닐이며 6-치환체가 아미노 및 메톡시카르보닐인 생성된 일반식(XXXVII)의 화합물은 이어서, 그의 tert-부톡시카르보닐 유도체로 보호될 수 있으며, VII에서와 같이 아민의 알킬화를 행하여 N-메틸 및 N-에틸 유도체를 얻을 수 있다. 에스테르 관능기를 수소화붕소리튬으로 환원시켜 일급 알코올을 얻고, 이를 XI에서와 같이 처리하여 아미노메틸 치환체를 얻을 수 있다.
6-치환체 중 적어도 1개가 메틸인 경우, tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 생성된 카르복실산을 디보란으로 환원시켜 3-치환체가 벤질옥시카르보닐이고, 6-치환체가 히드록시메틸 및 메톡시카르보닐인 일반식(XXXVII)의 화합물을 얻는다. XI에서와 같이 벤질옥시카르보닐기를 벤질기로 대체시킨 후, 알코올을 토실화시킨다. 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 3-치환체가 벤질이며, 6-치환체가 메틸 및 히드록시메틸인 일반식(XXXVII)의 화합물을 얻는다. 히드록시메틸기는 VIII에 개략된 방법에 의해 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
별법으로, 6-치환체 중의 적어도 1개가 메틸인 화합물을 생성하기 위해 루젠(Loozen)의 J. Org. Chem., 1976, 2965의 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린을 디브모로카르벤과 반응시켜 3-벤질옥시카르보닐-6, 6-디브로모-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻을 수 있다. 브롬 중 1개는 n-부틸리튬과 요오드화 메틸을 사용하여 메틸로 대체시킨다. 생성된 화합물을 다시 저온에서 부틸리튬을 사용하여 금속-할로겐 교환시키고, 음이온을 포름알데히드로 급냉시켜 3-벤질-6-히드록시메틸-6-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 초기 gem-디브로모 시클로프로판의 생성은 또한 페닐(트리브로모메틸)수은을 사용하여 행할 수 있다. 히드록시메틸기는 VIII에서 개략한 방법에 의해 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
6-치환체가 둘다 아미노메틸 유도체인 화합물을 생성하기 위해, 메틸 tert-부틸-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6, 6-디카르복실산을 트리플루오로아세트산으로 한번 더 탈보호시킨다. 유리된 카르복실산을 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐 디이미다졸과 같은 활성화제를 사용하여 암모니아, 메틸아민 또는 에틸아민과 축합시켜 대응하는 아미드를 생성한다. 이어서, 메틸에스테르를 산성 또는 염기성 조건 하에서 N-카르복실산으로 가수분해시키고, 또 다른 아미드를 유사한 방식으로 생성시킨다. 2개의 6-치환체가 메틸기 또는 에틸기로 임의로 치환된 아미드인 일반식(XXXVII)의 생성된 화합물은 이어서 XI에서와 같이 N-벤질옥시카르보닐 유도체에서 N-벤질 화합물로 전환시킨다. 수소화알루미늄리튬을 사용한 후속 환원으로 6-위치에서, 메틸기 또는 에틸기로 임의로 치환된 2개의 아미노메틸기를 함유하는 화합물을 얻는다. 디-tert-부톡시카르보닐 유도체로서 보호시키고, 가수소분해로 벤질기를 제거하여 화합물 II에 커플링시키는데 적합한 형태의 화합물을 얻는다.
1, 2, 6-R6, R3, R7-삼치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XXXVIII)
A. R7이 메틸기
이들 화합물은 벤질아민과 1-브로모-2-부텐의 반응으로부터 얻을 수 있는 1-벤질아미노-2-부텐에서 유도된다. XXVIII에서와 같이 모노에틸 말로네이트를 사용하여 아미드 생성, 디아조 전이 및 아세트산 로듐을 사용하여 고리화를 행하여 3-벤질-6-메틸-2-옥소-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산 에틸 에스테르를 얻는다. 수소화붕소리튬으로 환원시킨 후, 생성된 히드록시메틸기를 그의 테트라히드로피라닐 에테르로서 보호시켜 R3가 산소에 대해 이중결합이고, R6가 테트라히드로피라닐옥시 메틸기이며, R7이 메틸기인 일반식(XXXVIII)의 화합물을 얻는다. 이 화합물을 시바가키(Shibagaki)의 연구, Heterocycles, 1986, 423에 따라서 메틸리튬, 이어서 수소화붕소시아노 나트륨으로 처리하여 3-벤질-2, 6-디메틸-1-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻고, 여기서 1-치환체를 X에서와 같이 정렬시켜 R3및 R7이 메틸기인 일반식(XXVIII)의 화합물을 얻는다.
별법으로, 1-테트라히드로피라닐옥시메틸 화합물에서 아미드 관능기는 -78℃에서 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨(Red-Al)을 사용하여 카르비놀아민으로 환원시킬 수 있다. 알코올 관능기를 요오드화 메틸로 메틸화시키고, 이어서 트리메틸실릴 시아나이드로 대체시켜 R3가 시아노이고, R6가 테트라히드로피라닐 옥시메틸이며, R7이 메틸인 일반식(XXXVIII)의 화합물을 얻는다. 이때 시아노기는 VI에 개략한 방법에 의해 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다. 1-치환체는 XI 또는 X에 기재한 화학반응에 의해 테트라히드로피라닐옥시메틸 치환체로부터 전환된다.
B. R6가 메틸기
3-메틸-1, 4-펜타디엔을 사산화오스뮴 1당량 미만과 반응시켜 디올을 얻고, 이것을 일급 알코올에서 일보호시켜 2-히드록시-3-메틸-1-테트라히드로피라닐옥시-4-펜텐을 얻을 수 있다. 이 화합물을 타카노(Takano)의 Heterocycles 1989, 1861에 기재된 화학 반응으로 처리하여 1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-피롤린을 얻는다. 아세트산 로듐 촉매 작용하에 에틸 디아조아세테이트를 사용하여 시클로프로판화시켜 R3가 테트라히드로피라닐옥시메틸이고, R6가 메틸이며, R7이 에톡시카르보닐인 일반식(XXXVIII)의 화합물을 얻는다. 염기 조건 하에서 에틸 에스테르를 가수분해시켜 6-치환체로서 카르복실산을 얻으며, 이것은 VIII에 기재된 화학 반응을 사용하여 아민 또는 알킬화 아민으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 벤질옥시카르보닐기는 XI에서와 같이 벤질기로 치환시킬 수 있고, 에스테르기는 VIII에서와 같이 (알킬)아미노 메틸기로 전환시킬 수 있다. 6-위치에서 임의의 아민기를 보호시킨 후, 테트라히드로피라닐옥시메틸기는 XI 또는 X의 화학을 사용하여 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
1-치환체 및 6-치환체 둘다 메틸인 경우, 1-벤질옥시카르보닐-2, 3-디메틸-3-피롤린을 출발물질로 사용하여 동일한 화학 반응을 수행할 수 있다.
C. R3가 메틸기
이 경우에, 출발 물질은 tert-부틸 아크릴레이트 대신 tert-부틸 크로토네이트를 사용하는 XII의 화학 반응으로부터 얻을 수 있는 1-벤질옥시카르보닐-2-메틸-3-피롤린-3-카르복실산의 tert-부틸 에스테르이다. 상기한 바와 같이 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시켜, R3가 메틸이고, R6가 tert-부톡시카르보닐이며, R7이 에톡시 카르보닐인 일반식(XXXVIII)의 화합물을 얻는다. 트리플루오로아세트산은 tert-부틸 에스테르를 가수분해시키는데 사용할 수 있으며, 이어서, tert-부탄올 중의 디페닐 포스포릴 아지드를 사용하여 커티우스(Curtius) 전위시켜 보호된 1-아미노 치환체를 얻고, 이는 필요한 경우 VIII에서와 같이 알킬화시킬 수 있다. 별법으로, 1-위치에서 산 모핵은 디보란을 사용하여 환원시켜 히드록시메틸 치환체를 얻을 수 있고, 이는 VIII 또는 XI에서와 같이 정련시킬 수 있다. 이어서, 6-위치에서 에틸 에스테르를 염기조건 하에 가수분해시킨 다음, 생성된 산을 유사한 커티우스(Curtius) 전위시키고, 추가 정련시키거나, 또는 수소화붕소리튬을 사용하여 히드록시메틸기로 환원시킨다. 이어서, 히드록시메틸기는 XI에 기재한 화학반응에 의해 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다.
1, 6, 6-R6, R7, R25-삼치환-3-아자바시클로〔3.1.0〕헥산(XLI)
A. R6가 메틸기
이들 화합물은 1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-3-피롤린으로부터 XXXVII에 개략한 바와 같이, tert-부틸메틸 말로네이트 또는 그의 디아조 유도체를 사용하여 시클로프로판화시켜 제조할 수 있다. 생성된 tert-부틸메틸 3-벤질옥시카르보닐-1-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6, 6-카르복실산은 XXXVII에 기재한 바와 같이 추가로 관능화시킬 수 있다.
B. R7이 메틸기
이 종류의 화합물은 1-벤질옥시카르보닐-3-테트라히드로피라닐 옥시메틸-3-피롤린으로부터 유도된다. 이 출발물질은 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리디논으로부터 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 강 염기로 탈양자화시킨 다음, 포름알데히드로 급냉시켜 제조할 수 있다. 유리 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호시키고, 케톤을 수소화붕소나트륨으로 환원시킨다. 생성된 알코올을 피리딘 중에서 옥시염화인을 사용하여 탈수시켜 필수 출발 물질을 얻는다.
아세트산 로듐 촉매작용 하에 에틸 디아조아세테이트를 사용하여 시클로프로판화시켜 3-벤질옥시카르보닐-1-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산의 에틸에스테르를 얻으며, 이는 수소화칼륨 또는 리튬 헥사메틸디살리지드와 같은 강염기를 사용하여 탈양자화시키고, 유도된 엔올레이트를 요오드화 메틸과 반응시켜 6-위치에서 메틸화시킬 수 있다. 이어서, 에스테르를 메탄올 중에서 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시킨 다음, 생성된 카르복실산을 XI 또는 XXXVIII(C)에 기재된 방법을 사용하여 원하는 대로 관능화시킨다.
별법으로, 피롤린 출발물질을 XXXVII에서와 같이 시클로 프로판화시켜 t-부틸 메틸 3-벤질옥시카르보닐-1-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6, 6-디카르복실산을 얻을 수 있다. 이는 XXXVII에서와 같이 처리하여 3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-6-메틸-1-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 생성시킬 수 있다. 이어서, XI에 개략한 화학반응을 사용하여 목적하는 치환형을 얻는다.
1, 5, 6-R6, R9, R7-삼치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XLII)
A. R7이 메틸기
1-브로모2-테트라히드로피라닐옥시메틸-2-부텐을 벤질아민과 반응시킨 다음, 생성된 이급 아민을 XXVIII에 기재한 바와 같이 말론 에스테르의 모노에틸 에스테르와 축합시킬 수 있다. XXVIII에 기재한 바와 같이 디아조 전이 및 분자내 시클로프로판화시켜 에틸 3-벤질-6-메틸-2-옥소-5-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산을 얻는다. 수소화알루미늄리튬 환원시켜 1-치환체가 히드록시메틸이고, 5-치환체가 테트라히드로피라닐옥시메틸이며, 6-치환체가 메틸인 일반식(XLII)의 화합물을 얻는다. 이 화합물은 XI 및 VIII에 기재된 화학반응을 이용하여 목적하는 측쇄로 될 수 있다.
B. R6가 메틸기
이들 화합물은 1-클로로-2-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시-2-부텐으로부터 유도되며, 그의 제법은 쉬미드(Schmid)의 Helv. Chim. Acta., 1982, 제684호에 기재되어 있다. 이 화합물을 상기 A에서와 같이 처리하여 3-벤질-1-히드록시메틸-5-메틸-6-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 이 화합물은 또한 XI 및 VIII에 기재된 화학반응을 이용하여 목적하는 측쇄로 전환시킬 수도 있다.
2, 4, 6-R3, R10, R7-삼치환-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(XLV)
A. R7이 메틸기
이 종류의 화합물을 제조하기 위해 3-벤질-6-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(그의 제법은 VIII에 기재한 방법)은 X에 기재된 방법에 의해 3-벤질-2-시아노-6-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 전환시킨다. 이어서, 산 또는 염기 조건 하에 니트릴을 가수분해시킨 다음, 수소화알루미늄리튬 환원시키고, 생성된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호시킬 수 있다. XIV에서와 같이 추가로 관능화를 실시하여 목적하는 치환형태를 얻는다.
B. R3가 메틸기
이들 화합물은 1-벤질옥시카르보닐-2-메틸-3-피롤린으로부터 유도된다. X에 기재한 바와 같이, 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시킨 다음, 수소화붕소리튬으로 에스테르 환원시키고, 생성된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐 유도체로서 보호시켜 3-벤질옥시카르보닐-2-메틸-6-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 얻는다. 이어서, 가수소분해에 의해 벤질옥시카르보닐기를 제거한 다음, 4-위치에 시아노기를 도입시킬 수 있다. 이 방법으로 얻은 4-시아노-2-메틸-6-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산을 X에 개략한 방법에 의해 목적하는 삼치환 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산으로 전환시킬 수 있다.
1, 2, 7-R6, R4, R7-삼치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(XLVI)
A. R7이 메틸기
벤질아민과 5-브로모펜트-2-엔을 반응시켜 5-벤질아미노-2-펜텐을 얻고, 이는 XXVIII에 기재한 바와 같이 말론산의 반-에스테르와 축합시킬 수 있다. 이어서, XXVIII에 따라서, 디아조 전이시키고, 시클로첨가하여 에틸 3-벤질옥시카르보닐-7-메틸-2-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-1-카르복실레이트를 얻는다. 이 화합물을 XXXVIII에서와 같이 처리하여 목적하는 삼치환 화합물을 얻는다.
B. R6가 메틸기
메틸렌카르밤산의 벤질 에스테르를 3-메틸-5-테트라히드로피라닐옥시-1, 3-펜타디엔으로 시클로첨가하여 1-벤질옥시카르보닐-3-메틸-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이어서, 상기한 바와 같이 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시켜 R7이 에틸 에스테르이고, R6가 메틸이며, R4가 테트라히드로피라닐옥시메틸인 일반식(XLVI)의 화합물을 얻는다. 이 화합물은 XI에 기재한 방법을 사용하여 목적하는 삼치환 측쇄로 전환시킬 수 있다.
C. R4가 메틸기
메틸렌카르밤산의 벤질 에스테르를 3-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 3-펜타디엔으로 시클로첨가하여 1-벤질옥시카르보닐-2-메틸-3-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 에틸 디아조아세테이트로 시클로프로판화시켜 R7이 에틸 에스테르기이고, R6가 테트라히드로피라닐옥시메틸이며, R4가 메틸인 일반식(XLVI)의 화합물을 얻는다. XII에 기재한 화학반응을 사용하여 이 화합물을 목적하는 측쇄로 전환시킬 수 있다.
2, 7, -R4, R7, R25-삼치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(L)
A. R4가 메틸기
메틸렌카르밤산의 벤질 에스테르를 1, 3-펜타디엔으로 시클로첨가하여 1-벤질옥시카르보닐-2-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 얻는다. 이어서, XXXVII에 개략한 바와 같이 tert-부틸 메틸 말로네이트 또는 그의 디아조 유도체로 시클로프로판화시켜 R4가 메틸기이고, R7이 메틸 에스테르기이며, R25가 tert-부틸 에스테르기인 일반식(L)의 화합물을 얻는다. 이어서, XXXVII에 개략한 화학반응을 이용하여 이 화합물을 전환시킨다.
B. R7이 메틸기
1-벤질옥시카르보닐-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 XXXVII에서와 같이 염기 조건 하에 브로모포름과 반응시켜 3-벤질옥시카르보닐-7, 7-디브로모-2-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻으며, 이것은 XXXVII에 기재한 방법을 사용하여 목적하는 화합물로 추가 전환시킬 수 있다.
1, 6, 7-R6, R9, R7-삼치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(LVIII)
A. R7이 메틸기
벤질아민을 1-테트라히드로피라닐옥시-3-부텐-2-온에 첨가한 다음, 에틸리덴 트리페닐포스포란을 사용하여 케톤을 위틱(Witting) 올레핀화시켜 5-벤질아미노-3-테트라히드로피라닐옥시메틸-2-펜텐을 얻는다. 모노에틸 말로네이트를 사용한 아미드 생성, 이어서 디아조 전이 및 로듐-촉매화 시클로첨가를 XXVIII에 기재한 바와 같이 행하여 3-벤질-7-메틸-2-옥소-6-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-1-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 이 화합물은 XXVIII에서와 같이 더 처리될 수 있다.
B. R9이 메틸기
벤질아민을 메틸 비닐 케톤에 첨가한 다음, 에틸 2-트리메틸실릴 아세테이트와 염기를 사용하여 케톤을 피터슨(Peterson) 올레핀화시켜 불포화 에스테르를 얻으며, 이것은 수소화디이소부틸 알루미늄으로 환원시킬 수 있다. 생성된 일급 알코올을 그의 테트라히드로피라닐옥시 유도체로 보호시켜 테트라히드로피라닐 보호 5-벤질아미노-3-메틸-펜트-2-엔-1-올을 얻는다. 이어서, XXVIII에 기재한 바와 같이 아미드 생성시키고, 시클로 첨가하여 3-벤질-6-메틸-2-옥소-7-테틀히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-1-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻는다. 이것은 XXVIII에 개략한 화학을 사용하여 목적하는 유도체로 처리될 수 있다.
C. R6가 메틸기
벤질아민을 1-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-부텐-2-온에 첨가한 다음, 에틸 2-트리메틸실릴아세테이트와 염기를 사용하여 케톤을 피터슨(Peterson) 올레핀화시켜 불포화 에스테르를 얻으며, 이것은 수소화디이소부틸 알루미늄으로 환원시킬 수 있다. 생성된 일급 알코올은 그의 테트라히드로 피라닐옥시 유도체로서 보호시킬 수 있다. XXVIII에 기재한 바와 같이, 아미드 생성시키고, 시클로첨가한 다음, 수소화알루미늄리튬 환원시켜 3-벤질-6-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-1-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐 옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 일급 알코올을 1위치에서 메틸기로 환원시키는 것은 VI에 기재한 방법을 사용하여 행할 수 있다. 이어서 6위치에서 tert-부틸디메틸실릴 보호기의 제거는 테트라히드로푸란 용액 중에서 불화 테트라-n-부틸 암모늄을 사용하여 행할 수 있다. 생성된 3-벤질-6-히드록시메틸-1-메틸-7-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄은 XI 및 VIII에서 화학을 사용하여 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
4, 5, 7-R3, R5, R7-삼치환-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(LXX)
A. R3가 메틸기
1-벤질옥시카르보닐-1, 6-디히드로-3(2H)-피리디돈을 헥사카르보닐 몰디브덴 작용 하에 에틸 디아조 아세테이트로 시클로프로판화시켜, 3-벤질옥시카르보닐-5-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 이 화합물을 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 포테슘 tert-부톡시드와 같은 염기, 이어서 요오드화 메틸로 처리하여 4-위치에서 메틸기를 도입시킨다. 이 화합물을 XXXIV에서와 같이 위틱(Wittig)반응시키고, 추가 처리하여 목적하는 삼치환 화합물을 얻는다.
B. R5가 메틸기
3-벤질옥시카르보닐-5-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산의 에틸 에스테르를 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 포태슘 tert-부톡시드와 같은 강 염기를 사용하여 탈양자화시킨 다음, 엔올레이트를 포름알데히드로 급냉시켜 일급 알코올을 얻고, 이것을 그의 테트라히드로피라닐옥시 유도체로 보호시킬 수 있다. 생성된 에틸 3-벤질옥시카르보닐-5-옥소-4-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실레이트를 염기 및 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드로 올레핀화시켰다. 이중결합에 촉매하에 수소첨가시킨 다음, 벤질옥시카르보닐기를 재도입하여 3-벤질옥시카르보닐-5-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산의 에틸 에스테르를 얻고, 이것은 XI에서와 같이 더 정련시킬 수 있다.
C. R7이 메틸기
1-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘은 XXXVII에 기재한 방법을 사용하여 3-벤질옥시카르보닐-7-브로모-7-메틸-5-히드록시-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄으로 전환시킬 수 있다. 이어서 수소화트리-(n-부틸)주석과 반응시켜 탈브롬화 화합물을 얻는다. 클로로크롬산 피리디늄을 사용하여 알코올을 케톤으로 산화시키거나 또는 스웬(Swern)산화시켜 3-벤질옥시카르보닐-7-메틸-5-옥소-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 상기 B에 기재한 바와 같이, 탈양자화시키고, 포름알데히드로 급냉시킨 다음, 테트라히드로피라닐옥시 유도체로서 보호시켜 3-벤질옥시카르보닐-7-메틸-5-옥소-4-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄을 얻는다. 케톤을 동족 카르복실산으로 전환시키는 것은 XXXIV에서 기재한 바와 같이 행할 수 있다. 생성된 3-벤질옥시카르보닐-7-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-5-카르복실산은 XI에서와 같이 전환되어 목적하는 치환체를 얻는다.
화합물(I)의 제약상 허용되는 산부가염은 유리염기(I)의 용액 또는 현탁액을 약 1화학 당량의 제약상 허용되는 산으로 처리함으로써 통상적인 방법으로 제조된다. 통상적인 농축 및 재결정 기술은 염을 단리시키는데 사용된다. 적합한 산의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트트산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 신남산, 푸마르산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 술팜산 및 술폰산을 들 수 있다.
화합물(I)의 제약상 허용되는 양이온 염은 대응하는 산으로부터 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 약 1등몰량의 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 양이온 염은 동물 유기체에 대해 화합물의 독성을 증가시키지 않는다. 적합한 양이온 염의 예에는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리토금속의 양이온 및 암모늄 또는 디에탄올아민 또는 N-메틸글루카민과 같은 유기아민이 있다.
일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 광범위한 세균 감염의 치료, 특히 그램-양성 세균 균주의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 예정된 투여 방식 및 표준 제약 관례에 있어서, 선택된 제약 담체와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 이 화합물은 경구로 투여되거나 또는 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유한 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캡슐제로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유한 엘릭시르 또는 현탁제의 형태로 부여될 수 있다.
동물의 경우, 이 화합물은 5-5000ppm, 바람직하게는 25-500ppm의 농도로 동물 사료 또는 음료수에 함유시키는 것이 유리하다. 이 화합물은 비경구, 예를 들면 근육내, 정맥내 또는 피하로 주사할 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 이 화합물은 다른 용질, 예를 들면 용액을 등장으로 만들기 위해 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 바람직하다. 동물의 경우에 있어서, 화합물은 약 0.1-50mg/kg일의 투여량, 유리하게는 단일 1일 투여량 또는 최대로 3회 분할 투여량으로 제공되는 0.2-10mg/kg일의 투여량으로 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 항균적으로 유효한 양의 구조식(I)의 화합물로 구성되는 제약조성물을 얻는다.
본 발명의 화합물은 세균 질환의 치료를 위해 사람에게 경구 또는 비경구 방식으로 투여될 수 있으며, 약 0.1 내지 500mg/kg/일의 투여량 수준으로, 유리하게는 단일 투여량 또는 최대로 3회의 분할 투여량으로 제공되는 0.5-50mg/kg/일의 투여량 수준으로 경구 투여될 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여에 있어서, 투여량 수준은 약 0.1-200mg/kg/일, 유리하게는 0.5-50mg/kg/일이다. 근육내 투여는 단일 투여량 또는 최대로 3회의 분할 투여일 수 있으며, 정맥내 투여는 연속 적하 투여일 수 있다. 치료되는 환자의 체중 및 상태에 따라서 변화시킬 필요가 있으며, 선택되는 특정 투여 방식은 당 업계의 숙련자들에게 공지되어 있다.
본 발명 화합물의 항균 활성은 이.스티어스(E. Steers) 등에 의해 Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)에 기재된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어(Steer)의 복제(replicator)기술에 따라 시험함으로써 나타낸다.
하기 제조예 및 실시예에서 온도는 섭씨온도로 나타낸다.
〔제조예 A〕
1. N-벤질-N-(2-시아노에틸)-3-아미노-1, 2-프로판디올
에탄올(383ml) 중의 글리시돌(25.4ml, 0.383몰) 및 3-(벤질아미노) 프로피오니트릴(50ml, 0.319몰)의 용액을 65시간 동안 가열 환류시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색오일을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 오일(75g)을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름 중의 5% 메탄올)로 정제시켜 무색오일로서 표제 생성물(55.3g, 0.236몰, 수율 74%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.35(m, 5H), 3.86(d, J=13Hz, 1H), 3.8(m, 2H), 3.64(d, J=13Hz, 1H), 3.53(dd, J=13.5Hz, 1H), 3.20(bs, 1H), 2.95(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.75(dd, J=12.8Hz, 1H), 2.63(dd, J=13.4Hz, 1H), 2.50(m, 2H)
2. N-벤질-N-(2-시아노에틸)-3-아미노-1, 2-비스(메탄술포닐옥시)프로판
염화메틸렌(480ml) 중의 제조예 A.1.의 표제 화합물(11.2g, 47.8밀리몰) 및 트리에틸아민(8.14ml, 105밀리몰)의 용액을 10℃까지 냉각시키고, 염화메탄술포닐(16.6ml, 119밀리몰)로 처리하였다. -10℃에서 85분 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 수용액 층을 염화메틸렌으로 2회 추출한 다음, 합해진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시키고, 진공 중에서 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 생성물(18.0g, 47.6밀리몰, 수율 99%)을 얻었는데, 이것은 정제시키지 않고 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) : 7.31(m, 5H), 4.75(m, 1H), 4.45(dd, J=12.3Hz, 1H), 4.27(dd, J=12.6Hz, 1H), 3.68(AB사중선, J=12Hz, 2H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.88(m, 4H), 2.48(m, 2H).
3. 3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
N-벤질-N-(2-시아노에틸)-2, 3-디메탄술포닐프로필아민(32.25g, 85.2밀리몰)을 벤젠(800ml) 중에 용해시키고, -10℃까지 냉각시킨 다음, 소듐 헥사메틸디실라지드(테트라히드로푸란 중의 1M 용액 170ml, 170밀리몰)로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시킨 다음, 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합해진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 크로마토그래피 정제(용출제 ; 4 : 1=헥산 : 에틸아세테이트)시켜 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(8.23g, 41.5밀리몰, 수율 49%).
1H NMR(CDCl3) : 7.26(m, 5H), 3.59(s, 2H), 3.11(d, J=9Hz, 1H), 2.94(d, J=9Hz, 1H), 2.54(d, J=9Hz, 1H), 2.47(dd, J=10.4Hz, 1H), 2.03(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.10(dd, J=8. 5Hz, 1H).
4. 1-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
수소화알루미늄리튬(디에틸 에테르 중의 1M 용액 70ml, 70밀리몰)을 테트라히드로푸란(200ml) 중의 3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(3.35g, 16.9밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간후, 반응 혼합물을 물(2.6ml), 수산화나트륨(15% 수용액 2.6ml) 및 물(7.8ml)로 순서대로 처리하였다. 혼합물을 여과시킨 다음, 여액을 감압하에서 농축시켜 담항색 점성 오일로서 표제 생성물(3.47g, 수율 100%)을 얻었는데, 이것은 정제시키지 않고 사용하였다.
1H NMR(CDCL3) : 7.20(m, 5H), 3.54(AB사중선, J=12Hz, 2H), 2.92(d, J=8Hz, 1H), 2.87(d, J=9Hz, 1H), 2.81(d, J=13Hz, 1H), 2.59(d, J=13Hz, 1H), 2.33(dd, J=8.4Hz, 1H), 2.25(d, J=7Hz, 1H), 1.10(m, 1H), 0.97(m, 1H), 0.30(dd, J=8, 5Hz, 1H).
5. 3-벤질-1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
수용성 디옥산(물 8.8ml 및 디옥산 80ml) 중의 제조예 A. 4.의 표제 화합물(2.19g, 10.8밀리몰) 및 트리에틸아민(1.8ml, 13밀리몰)의 용액을 중탄산 디-tert-부틸(2.6g, 11.9밀리몰)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 점성의 담황색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 95 : 5 : 0.5 클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 무색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(3.27g, 10.8밀리몰, 수율 100%).
1H NMR(CDCl3) : 7.26(m, 5H), 4.54(bs, 1H), 3.60(AB사중선, J=13Hz, 2H), 3.35(m, 1H), 3.11(dd, J=14.6Hz, 1H), 2.93(m, 2H), 2.41(dd, J=10.4Hz, 1H), 2.31(d, J=8Hz, 1H), 1.44(s, 9H), 1.23(m, 1H), 1.07(m, 1H), 0.40(dd, J=8.4Hz, 1H).
6. 1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 A. 5.의 표제 화합물(3.27g, 10.8밀리몰)과 탄소 기재 10% 파라듐(3.44g)을 에탄올(500ml)과 혼합시킨 다음, 생성된 현탁액을 포름산 암모늄(2.04g, 32.5밀리몰)으로 처리하고, 60°에서 7분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 규조토(Celite(상표명))를 통해 여과시킨 다음 고상 케익을 클로로포름으로 완전히 헹구었다. 진공 중에서 용매를 제거하여 황백색 잔류물을 얻었는데, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1 클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(1.53g, 7.2밀리몰, 수율 67%). 융점 131.5-132.5℃.
1H NMR(CDCl3) : 4.63(bs, 1H), 3.31(dd, J=12.6Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 2.83(m, 4H), 1.40(s, 9H), 1.23(m, 1H), 0.54(m, 1H), 0.42(m, 1H).
〔제조예 B〕
1. N-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 A. 4.의 표제 화합물(1.65g, 8.16밀리몰)과 트리에틸아민(1.7ml, 12밀리몰)의 혼합물을 아세트산 무수물(20ml)로 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 클로로포름으로 희석시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 여과시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 점성의 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(1.97g, 8.06밀리몰, 수율 99%).
1H NMR(CDCl3) : 7.25(m, 5H), 5.46(bs, 1H), 3.61(d, J=13Hz, 1H), 3.51(d, J=13Hz, 1H), 3.48(m, 1H), 3.16(dd, J=14.5Hz, 1H), 2.90(d, J=9Hz, 2H), 2.38(dd,J=9.3Hz, 1H), 2.25(d, J=9Hz, 1H), 1.94(s, 3H), 1.22(m, 1H), 1.05(m, 1H), 0.39(dd, J=8.4Hz, 1H).
2. 1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
에탄올(15몰) 중의 제조예 B. 1.의 표제 화합물(197.4mg, 0.80밀리몰)의 용액을 탄소 기재 팔라듐(10%, 254.4mg, 0.24밀리몰)과 포름산 암모늄(151.3mg, 2.4밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 규조토(Celite(상표명))를 통해 여과시켰다. 무색의 여액을 진공 중에서 농축시켜 무색의 반고상물로서 표제 생성물을 얻었다(149.4mg, 정량).
1H NMR(CD3OD) : 3.42(s, 2H), 3.25(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.6(m, 1H), 0.84(m, 1H), 0.71(m, 1H).
〔제조예 C〕
1. 3-벤질-1-〔N-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 A. 4.의 화합물(1.1g, 5.4밀리몰)을 메탄올(55ml) 중에 용해시킨 다음, 아세트산(0.31ml, 5.4밀리몰), 아세트알데히드(0.30ml, 5.4밀리몰) 및 수소화붕소시아노 나트륨(341mg, 5.4밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 이것을 물과 염화메틸렌으로 희석시키고, 6N 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화하였다. 이어서, 수용액 층의 pH가 10이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 3회 추출한 다음, 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)시켜 무색 오일을 얻었다(390mg, 3-벤질-1-에틸아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 1-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산의 2 : 1 혼합물). 이 물질을 디옥산(18ml)와 물(2ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(0.7ml, 5.0밀리몰)과 중탄산 디-tert-부틸(1.1g, 5.0밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 수용액 층을 염화메틸렌으로 3회 추출한 다음, 합해진 유기층들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 무색 오일을 크로마토트론(Chromatotron(상표명))(용출제 ; 400 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄) 상에서 정제시켜 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(277mg, 0.84밀리몰, 수율 16%).
1H NMR(CDCl3) :7.30(m, 5H), 3.65(bs, 2H), 3.30(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.25(m, 1H), 1.15(m, 1H), 1.12(t, J=7Hz, 3H), 0.46(bs, 1H).
2. 1-〔(N-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 C. 1.의 표제 화합물(266.2mg, 0.80밀리몰)을 에탄올(8ml) 중에 용해시키고, 포름산 암모늄(152mg, 2.4밀리몰)과 탄소기재 10% 팔라듐(280mg)으로 처리한 다음, 60℃에서 10분 동안 가열시켰다. 반응혼합물을 규조토(Celite(상표명))를 통해 여과시킨 후, 여액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 혼합시킨 다음, 한번 더 여과시켜 용매를 제거한 후에 무색 오일을 얻었다. 이 물질을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 95 : 5 : 0.5=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 무색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(45.6mg, 0.19밀리몰, 수율 24%).
1H NMR(CDCl3) : 3.43(bs, 2H), 3.24(bs, 2H), 2.90(m, 3H), 2.46(bs, 2H), 1.42(s, 9H), 1.22(bs, 1H), 1.08(t, J=7Hz, 3H), 0.55(m, 1H), 0.46(m, 1H).
〔제조예 D〕
1. 3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산
물(100ml) 중의 3-벤질-1-시아노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(2.77g, 14.0밀리몰)과 수산화바륨(4.47g, 14.2밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 반응물을 냉각시키고, 황산을 첨가하여 중성 pH로 조절하였다. 탁한 백색 혼합물을 여과시키고, 에탄올로 2회, 물로 2회 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 농축시켜 표제 생성물을 얻었다(2.91g, 13.4밀리몰, 수율 96%).
1H NMR(D2O) : 7.50(bs, 5H), 4.36(s, 2H), 3.9(bs, 1H), 3.6(m, 1H), 3.5(bm, 2H), 2.14(bs, 1H), 1.53(bs, 1H), 1.09(bs, 1H).
2. 3-벤질-1-이소프로폭시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
이소프로판올(210mg) 중의 제조예 D. 1.의 표제 화합물(4.72g, 21.7밀리몰), 디페닐포스포릴아지드(4.68ml, 21.7밀리몰) 및 트리에틸아민(6ml, 43밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류 오일을 벤젠 중에 용해시켰다. 벤젠 용액을 물, 중탄산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 진공 중에서 용매를 제거하여 진한 오일을 얻고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 289 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암노늄)로 정제시켜 황색 고상물로서 표제 생성물(3.5g, 12.8밀리몰, 수율 59%)을 얻었다. 융점 88℃.
1H NMR(CDCl3) : 7.26(m, 5H), 4.92(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.03(d, J=8Hz, 1H), 2.87(d, J=9Hz, 1H), 2.61(bs, 1H), 2.51(d, J=8Hz, 1H), 1.52(bs, 1H), 1.32(bs, 1H), 1.21(d, J=6Hz, 6H), 0.73(dd, J=8.4Hz, 1H).
3. 1-아미노-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 D. 2.의 표제 화합물(1.43g, 5.21밀리몰)을 염산(12M 용액 7ml)으로 처리한 다음, 100℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응물을 진공 중에서 농축시켜 점성오일을 얻고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 189 : 10 : 1 이어서 89 : 10 : 1 이어서 85 : 14 : 1의 클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켰다. 이 방법으로 오일로서 표제 생성물을 얻었다(661mg, 3.51밀리몰, 수율 67%).
1H NMR(CDCl3) : 7.27(m, 5H), 3.60(s, 2H), 3.02(d, J=8Hz, 1H), 2.84(d, J=9Hz, 1H), 2.50(dd, J=8.4Hz, 1H), 2.33(d, J=8Hz, 1H), 1.9(vbs, 2H), 1.18(m, 1H), 1.09(m, 1H), 0.63(dd, J=8.4Hz, 1H).
4. 1-아세틸아미노-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
염화아세틸(0.273ml, 3.85밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml) 중의 제조예 D. 3.의 표제 화합물(144.7mg, 0.77밀리몰), 디메틸아미노 피리딘(47mg, 0.38밀리몰) 및 트리에틸아민(1.6ml, 11.5밀리몰)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 염화메틸렌으로 희석시켰다. 이 유기 용액을 중탄산나트륨 수용액, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 용액을 여과시키고, 진공 중에서 농축시켜 진한 적색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 189 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(89.5mg, 0.39밀리몰, 수율 51%).
1H NMR(CDCl3) : 7.25(m, 5H), 5.96(bs, 1H), 3.60(m, 2H), 3.07(d, J=8Hz, 1H), 2.87(d, J=9Hz, 1H), 2.63(dd, J=9.4Hz, 1H), 2.51(d. J=8Hz, 1H), 1.90(s, 3H), 1.52(m, 1H), 1.35(m, 1H), 0.70(dd, J=9.5Hz, 1H).
5. 1-아세틸아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 D. 4.의 표제 화합물(77.8mg, 0.34밀리몰)을 에탄올(20ml) 중에 용해시키고, 탄소 기재 팔라듐(10%, 105mg, 0.09밀리몰)으로 처리하고, 포름산 암모늄(78mg, 1.24밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물 60℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 규조토〔셀리트(Celite)(상표명)〕를 통해 여과시키고, 규조토를 에탄올로 잘 세척한 다음, 합해진 여액을 진공 중에서 농축시켜 황녹색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 1 : 1=클로로포름 : 1% 수산화암모늄을 첨가한 메탄올)로 정제시켜 점성 오일로서 표제 생성물을 얻었다(26.1mg, 0.186밀리몰, 수율 55%).
1H NMR(CD3OD) : 3.10(m, 2H), 2.87(d. J=11Hz, 1H), 2.84(d, J=11Hz, 1H), 1.90(s, 3H), 1.55(m, 1H), 0.88(d, J=7Hz, 2H).
〔제조예 E〕
1. 5-벤질-1, 3a, 4, 5, 6, 6a-헥사히드로-4, 6-디옥소피롤로〔3, 4-c〕피라졸-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디에틸 에테르(100ml) 중의 에틸 디아조아세테이트(13g, 114밀리몰)을 디에틸 에테르(250ml) 중의 N-벤질 말레이미드(10g, 53밀리몰)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거시킨 다음, 생성된 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(16g, 53밀리몰, 수율 100%)을 얻었다. 융점 145°-146℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 7.31(M, 5H), 7.02(bs, 1H), 4.89(dd, J=11.2Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 4.55(d, J=10Hz, 1H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 1.37(t, J=7Hz, 3H).
2. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-2, 4-디온-6-카르복실산, 에틸 에스테르
제조예 E. 1.의 표제 화합물(99g, 0.33몰)을 185℃ 유조에서 가열 분해시키고, 1.5시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음, 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(31.2g, 114몰, 수율 35%). 융점 100-101℃.
1H NMR(CDCl3) : 7.29(s, 5H), 4.50(s, 2H), 4.17(q, J=7Hz, 2H), 2.86(d. J=3Hz, 2H), 2.28(t, J=3Hz, 1H), 1.26(t, J=7Hz, 3H).
3. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
에틸 3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-2, 4-디온-6-카르복실레이트(2.73g, 10밀리몰)의 용액을 테트라히드로푸란(250ml) 중의 수소화알루미늄리튬(1.5g, 40밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 28시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액(2ml)로 급냉시킨 후, 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(1.69g, 8.3밀리몰, 수율 83%).
1H NMR(CDCl3) : 7.27(m, 5H), 3.58(s, 2H), 3.43(d, J=7Hz, 2H), 2.96(d, J=8Hz, 2H), 2.35(bd, J=9Hz, 2H), 1.58(m, 1H), 1.28(s, 2H).
4. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복스알데히드
디메틸술폭시드(0.48ml, 6.8밀리몰)을 염화메틸렌(80ml) 중의 염화 옥살릴(0.33ml, 3.8밀리몰)의 -65℃ 용액에 첨가하였다. 이어서, 염화메틸렌(20ml) 중의 제조예 E. 3.의 표제 화합물(0.75g, 3.7밀리몰)의 용액을 여전히 -65℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 트레에틸아민(2.0ml, 16밀리몰)을 첨가한 후, 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 합해진 유기층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 옅은 갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 헥산 중의 20% 에틸아세테이트)시켜 옅은 녹색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(574mg, 2.85밀리몰, 수율 77%).
1H NMR(CDCl3) : 9.26(d, J=5Hz, 1H), 7.24(m, 5H), 3.59(s, 2H), 3.03(d, J=9Hz, 2H), 2.45(bd, J=9Hz, 2H), 2.40(m, 1H), 2.06(bs, 2H).
5. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복스알데히드 옥심
에탄올(160ml) 중의 제조예 E. 4.의 표제 화합물(3.2g, 16밀리몰)의 용액을 아세트산나트륨(4.25g, 60밀리몰)과 히드록실아민 염산염(3.2g, 46밀리몰)으로 처리한 다음, 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 염화 메틸렌과 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다(3.29g, 15.2밀리몰, 수율 95%).
1H NMR(CDCl3, 옥심 주위의 기하 이성질체의 혼합물) : 7.28(m, 5H), 7.07 및 6.06(d, J=8.9Hz, 1H), 3.61 및 3.60(s, 2H), 3.07 및 3.04(d, J=9H, 2H), 2.75 및 2.10(m, 1H), 2.41(m, 2H), 1.64(m, 2H).
6. 〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 E. 5.의 표제 화합물(3.2g, 14밀리몰)을 테트라히드로푸란(150ml) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬(1.85g, 49밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 물(5ml)와 타르타르산 나트륨 칼륨(2ml)의 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 황산마그네슘을 첨가한 다음, 혼합물을 여과시키고, 여액으로부터 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(2.3g, 11밀리몰, 수율 78%).
1H NMR(CDCl3) : 7.27(m, 5H), 3.58(s, 2H), 2.96(d, J=9Hz, 2H), 2.50(d, J=7Hz, 2H), 2.34(d, J=9Hz, 2H), 1.38(m, 1H), 1.32(bs, 2H), 1.19(bs, 2H).
7. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-6-〔(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 E. 6.의 표제 화합물(150mg, 0.74밀리몰)을 디옥산(9ml)과 물(1ml) 중에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(0.15ml, 1.1밀리몰)과 중탄산 디-tert-부틸(165mg, 0.76밀리몰)로 처리하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 옅은 녹색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(216mg, 0.71밀리몰, 수율 96%).
1H NMR(CDCl3) : 7.27(m, 5H), 4.73(bs, 1H), 3.57(s, 2H), 2.97(m, 4H), 2.34(bd, J=9Hz, 2H), 1.44(m, 10H), 1.25(bs, 2H).
8. 〔1α, 5α, 6α〕-6-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
에탄올(10ml) 중의 제조예 E. 7.의 표제 화합물(240mg, 0.79밀리몰), 탄소 기재 10% 팔라듐(240mg) 및 포름산 암모늄(240mg, 3.8밀리몰)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 고무상 고상물을 얻고, 이것을 염화메틸렌과 혼합시킨 후, 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 얻고, 이것을 에틸에테르로부터 결정화시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(148mg, 0.70밀리몰, 수율 89%). 융점 95-97℃.
1H NMR(CDCl3) : 8.47(bs, 1H), 4.80(bs, 1H), 3.33(m, 4H), 3.06(m, 2H), 1.66(bs, 2H), 1.43(s, 9H), 1.23(bs, 1H).
〔제조예 F〕
1. 〔1α, 5α, 6α〕-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(2.5g, 12밀리몰)을 메탄올(200ml) 중에 용해시키고, 탄소 기재 수산화팔라듐(20% 팔라듐 함량, 500mg)으로 처리한 다음, 수소 1기압 하에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 아세토니트릴과 혼합시키고, 결정화시켰다. 여과시켜 무정형의 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(1.16g, 10.2밀리몰, 수율 85%). 융점 98-100℃.
1H NMR(CDCl3) : 3.49(d, J=7Hz, 2H), 2.98(d, J=11Hz, 2H), 2.85(bd, J=12Hz, 2H), 1.67(bs, 2H), 1.33(m, 2H), 0.89(m, 1H).
2. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 F. 1.의 표제 화합물(1.0g, 8.8밀리몰)을 디옥산(40ml)와 물(40ml) 중에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨(3g, 36밀리몰)과 클로로포름산 벤질(1.3ml, 9.1밀리몰)로 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(2.15g, 8.7밀리몰, 수율 99%).
1H NMR(CDCl3) : 7.32(bs, 5H), 5.08(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.46(m, 4H), 1.45(m, 2H), 0.91(m, 1H)
3.〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산
아세톤(50ml) 중의 제조예 F. 2.의 표제 화합물(2.1g, 8.5밀리몰)의 용액을 오렌지색이 지속될 때까지 존스(Jones)시약으로 적가 처리하였다. 이어서, 이소프로판올을 첨가하여 과량의 산화를 급냉시키고, 생성된 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(2.08g, 8.0밀리몰, 수율 94%).
1H NMR(CDCl3) : 7.32(bs, 5H), 5.08(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.50(bs, 2H), 2.13(bS, 2H), 1.47(t, J=3Hz, 1H).
4. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
디페닐포스포릴 아지드(865μℓ, 4밀리몰), 트리에틸아민(1.1ml, 8밀리몰) 및 제조예 F. 3.의 표제 화합물(1.0g, 3.83밀리몰)을 t-부탄올(45ml) 중에 용해시킨 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 핵산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 오일로서 표제 생성물을 얻었다(772mg, 2.3밀리몰, 수율 60%).
1H NMR(CDCl3) : 7.31(s, 5H), 5.06(s, 2H), 4.65(bs, 1H), 3.70(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.26(bs, 1H), 1.67(bs, 2H), 1.41(s, 9H).
5. 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
제조예 F. 4.의 표제 화합물(58mg, 0.17밀리몰)의 용액을 탄소기재 팔라듐(10중량 %, 60mg)과 포름산 암모늄(60mg, 1밀리몰)으로 처리한 다음, 65℃까지 15분 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 슈퍼 셀(Super-cel)을 통해 여과시킨 다음, 여액을 진공 중에서 농축시켜 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(28mg, 0.14밀리몰, 수율 82%).1H NMR(CDCl3) : 4.65(bs, 1H), 3.14(d, J=12Hz, 2H), 2.93(m, 2H), 2.30(bs, 1H), 1.59(bs, 2H), 1.44(s, 9H).
〔실시예 G〕
1. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-4-히드록시-4-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-2-온-6-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-2, 4-디온-6-카르복실산, 에틸 에스테르(26g, 95밀리몰)을 테트라히드로푸란(800ml) 중에 용해시킨 다음, -78℃까지 냉각시켰다. 메틸리튬(에테르 중의 0.98M 용액 105ml, 102밀리몰)을 적가하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(26.86g, 93밀리몰, 수율 98%). 이것은 정제시키지 않고 사용하였다.1H NMR(CDCl3) : 7.27(m, 5H), 4.63(bd, J=16Hz, 1H), 4.17(m, 3H), 2.54(d, J=3Hz, 2H), 1.75(t, J=3Hz, 1H), 1.63(s, 1H), 1.34(s, 3H), 1.28(t, J=7Hz, 3H).
2. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질-6-히드록시메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
실시예 G. 1.의 화합물(28g, 95밀리몰)을 테트라히드로푸란(800ml) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬(18g, 470밀리몰)으로 처리한 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄(30ml), 물(90ml)로 처리하고, 백색 침전물이 형성될 때까지 교반시켰다. 고상물을 여과시킨 다음, 여액을 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 이어서 40%, 이어서 에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(10.86g, 50밀리몰, 수율 53%).1H NMR(CDCl3) : 7.23(m, 5H), 3.88(d, J=13.5Hz, 1H), 3.38(m, 2H), 3.13(d, J=13.5Hz, 1H), 2.90(d, J=9Hz, 1H), 2.69(m, 1H), 2.30(dd, J=9.3Hz, 1H), 1.76(bs, 1H), 1.50(m, 1H), 1.27(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.14(d, J=6Hz, 3H).
3. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복스알데히드
디메틸술폭시드(0.6ml, 7.8밀리몰)을 염화메틸렌(200ml) 중의 염화옥살릴(0.67ml, 7.7밀리몰)의 -65℃용액에 첨가하였다. 이어서, 염화메틸렌(500ml) 중의 실시예 G. 2.의 화합물(1.5g, 7밀리몰)의 용액을 -65℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민(4.3ml, 30밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 염산(3N, 150ml)을 첨가한 다음, 유기층을 추가량의 염산(3N, 100ml)으로 세척하였다. 수용액 층을 탄산칼륨으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 합해진 에테르층들을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 헥산과 혼합하고, 여과시킨 후, 농축시켜 오일로서 조 표제 생성물을 얻었다(1.26g, 5.8밀리몰, 수율 83%).
1H NMR(CDCl3) : 9.23(d, J=5Hz, 1H), 7.26(m, 5H), 3.91(d, J=13.5Hz, 1H), 3.15(d, J=13.5Hz, 1H), 2.95(d, J=9Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 2.42(dd, J=9.6, 3.3Hz, 1H), 2.34(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.16(d, J=6Hz, 3H).
4. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복스알데히드 옥심
에탄올(50m) 중의 실시예 G. 3.의 화합물(1.0g, 4.6밀리몰)의 용액을 아세트산나트륨(1.5g, 18밀리몰)과 히드록실아민 염산염(0.915g, 13밀리몰)으로 처리한 다음, 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 클로로포름과 탄산칼륨 수용액 사이에 분배시켰다. 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 이와 같이 하여 얻은 고상 물질을 헥산으로부터 재결정시켜 백색 침상 결정으로서 표제 생성물을 얻었다(729mg, 3.16밀리몰, 수율 69%). 융점 104-107℃.
5. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
실시예 G. 4.의 화합물(4.2g, 18밀리몰)을 테트라히드로푸란(250ml) 중에 용해시키고, 수소화알루미늄리튬(4.2g, 111밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 가열환류시켰다. 염화나트륨 포화 수용액(24ml)와 물(5ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 오일로서 조 생성물을 얻었다(3.68g, 17밀리몰, 수율 94%).
1H NMR(CDCl3) : 7.23(m, 5H), 3.87(d, J=13.5Hz, 1H), 3.11(d, J=13.5Hz, 1H), 2.88(d, J=9.0Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.28(dd, J=9.4Hz, 1H), 1.54(bs, 2H), 1.30(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.12(d, J=5.9Hz, 3H), 1.09(m, 1H).
6. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
실시예 G. 5.의 화합물(3.4g, 15.7밀리몰)을 디옥산(50ml)와 물(6ml) 중에 용해시킨 다음, 중탄산 디-tert-부틸(3.4g, 15.7밀리몰)로 처리하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(4.8g, 15.2밀리몰, 수율 97%).
7. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
메탄올(350ml) 중의 실시예 G. 6.의 화합물(3.4g, 11밀리몰)과 10% 수소화팔라듐(3.5g)의 혼합물을 대기압에서 18시간 동안 수소로 처리하였다. 여과시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켰다. 에테트로 처리하여 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(1.86g, 8.2밀리몰, 수율 75%). 융점 89.5°-91.5℃.
1H NMR(CDCl3) : 4.82(bs, 1H), 3.16(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.81(m, 2H), 1.33(s, 10H), 1.16(m, 2H), 1.00(d, J=6.3Hz, 3H), 0.72(m, 1H).
〔실시예 H〕
1. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-히드록시메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
〔1α, 2β,5α, 6α〕-3-벤질-6-히드록시메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(4.2g, 19.3밀리몰)을 메탄올(150밀리몰) 중에 용해시키고, 탄소 기재 수산화팔라듐(10% 팔라듐 함량, 3.0g)으로 처리한 다음, 수소 1기압 하에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서 표제생성물을 얻었다(2.45g, 19.3밀리몰, 수율 100%). 융점 85°-87℃.
1H NMR(CDCl3) : 3.39(dd, J=7.10Hz, 1H), 3.28(dd, J=7.9Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 2.84(m, 4H), 1.24(m, 2H), 1.05(d, J=6Hz, 3H), 0.82(m, 1H).
2. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-히드록시메틸-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
실시예 H. 1.의 화합물(2.3g, 18밀리몰)을 디옥산(50ml)와 물(50ml) 중에 용해시킨 다음, 중탄산염 포화수용액(50ml)와 클로로포름산 벤질(2.8ml, 19밀리몰)로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시키고, 합해진 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(3.68g, 14밀리몰, 수율 78%).
1H NMR(CDCl3) : 7.30(m, 5H), 5.18(AB사중선, J=12.5Hz, 2H), 3.98(m, 1H), 3.54(d, J=2Hz, 2H), 3.43(m, 2H), 2.31(s, 1H), 1.55(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.32(d, J=6Hz, 3H), 1.02(m, 1H).
3. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-2-메틸-3-아자바시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산
아세톤(100ml) 중의 실시예 H. 2.의 화합물(3.2g, 12밀리몰)의 용액을 오렌지색이 지속될 때까지 존스(Jones)시약으로 적가 처리하였다. 이어서, 이소프로판올을 첨가하여 과량의 산화제를 급냉시킨 다음, 생성된 혼합물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 에테르와 혼합하고, 황산나트륨 상에서 한번 더 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 고무로서 표제 생성물을 얻었다(3.06g, 11.1밀리몰, 수율 94%).1H NMR(CDCl3) : 10.2(vbs, 1H), 7.33(m, 5H), 5.09(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.64(bs, 2H), 2.27(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.59(t, J=3Hz, 1H), 1.38(bs, 3H).
4. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
디페닐포스포릴 아지드(2.3ml, 10.6밀리몰), 트리에틸아민(2.85ml, 20밀리몰) 및 실시예 H. 3.의 화합물(2.85g, 10밀리몰)을 t-부탄올(120ml) 중에 용해시킨 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(11.7g, 4.9밀리몰, 수율 49%). 융점 118°-120℃.
5. 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
메탄올(150ml) 중의 실시예 H. 4.의 화합물(1.5g, 4.3밀리몰)의 용액을 탄소 기재 수산화팔라듐(10% 팔라듐 함량, 1.5g)으로 처리한 다음, 수소 1기압 하에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 고무로서 표제 생성물을 얻었다(771mg, 3.6밀리몰, 수율 84%).
1H NMR(CDCl3) : 9.15(bvs, 1H), 4.72(s, 1H), 3.94(m, 1H), 3.56(bd, J=11Hz, 1H), 3.35(m, 1H), 2.88(s, 1H), 1.86(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.58(d, J=6.2Hz, 3H), 1.40(s, 9H).
〔실시예 I〕
1. N-벤질-N-(1-시아노프로프-2-일)-3-아미노-1, 2-프로판디올
에탄올(800ml) 중의 글리시돌(70ml, 1.05몰)과 3-(벤질아미노) 부티로니트릴(111g, 0.64몰)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 추가량의 글리시돌(50ml, 0.75몰)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름 중의 5% 메탄올)로 정제시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.31(m, 5H), 3.77(d, J=13.4Hz, 1H), 3.67(m, 3H), 3.49(d, J=13.5Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.55(m, 4H), 2.30(m, 1H), 1.16 및 1.08(d, J=6.5Hz, 3H).
2. 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-시아노-1-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
클로로포름(300ml) 중의 실시예 I. 1.의 화합물(7.5g, 30밀리몰)과 트리에틸아민(10.6ml, 76밀리몰)의 용액을 염화메탄술포닐(5.2ml, 67밀리몰)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름과 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 조 비스-메실레이트 유도체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(50ml) 중에 용해시킨 다음, 테트라히드로푸란(300ml) 중의 소듐 헥사메틸디실라지드(테트라히드로푸란 중의 1N 용액 62ml, 62밀리몰)의 용액에 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액(500ml)과 에테르(300ml)에 부었다. 수용액 층을 추가의 에테르로 추출한 다음, 합해진 유기층들을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸아세테이트)로 정제시켜 〔1α, 2α, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자바시클로〔3.1.0〕헥산(0.97g, 4.6밀리몰, 수율 15%)과 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(0.84g, 4.00밀리몰, 수율 13%)을 얻었다.
〔1α, 2β, 5α〕이성질체에 대한1H NMR(CDCl3) : 7.24(m, 5H), 3.88(d, J=13.6Hz, 1H), 3.19(d, J=13.5Hz, 1H), 2.88(q, J=6Hz, 1H), 2.85(d, J=9.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=9.2, 3.7Hz, 1H), 1.95(m, 1H), 1.48(겉보기 t, J=4.9, 4.6Hz, 1H), 1.25(d, J=5.9Hz, 3H), 0.97(dd, J-8.2, 5.1Hz, 1H).
〔1α, 2α, 5α〕이성질체에 대한1H NMR(CDCl3) : 7.24(m, 5H), 3.69(d, J=13.5Hz, 1H), 3.57(d, J=13.5Hz, 1H), 3.31(q, J=6.6Hz, 1H), 2.73(m, 2H), 2.03(m, 1H), 1.60(겉보기 t, J=5.0, 4.5Hz, 1H), 1.14(d, J=6.7Hz, 3H), 1.13(m, 1H).
3. 〔1α, 2β, 5α〕-1-아미노메틸-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
수소화알루미늄리튬(테트라히드로푸란 중의 1M 용액 4.3ml, 4.3밀리몰)을 테트라히드로푸란(10ml) 중의 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(224mg, 1.05밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물(0.16ml), 수산화나트륨(15% 수용액 0.16ml) 및 물(0.48ml)의 순서대로 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(213.3mg, 0.99밀리몰, 수율 94%).
1H NMR(CDCl3) : 7.24(m, 5H), 3.91(d, J=13.5Hz, 1H), 3.16(d, J=13.6Hz, 1H), 2.95(d, J=13.5Hz, 1H), 2.83(d, J=8.9Hz, 1H), 2.68(q, J=5.9Hz, 1H), 2.61(d, J=13.5Hz, 1H), 2.28(dd, J=8.9, 3.6Hz, 1H), 1.19(bs, 2H), 1.13(m, 1H), 1.11(d, J=5.6Hz, 3H), 0.88(겉보기 t, J=4.4, 3.5Hz, 1H), 0.20(dd, J=8.0, 4.3Hz, 1H).
4. 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
아세트산 무수물(5ml) 중의 실시예 I. 3.의 화합물(213mg, 0.98밀리몰)과 트리에틸아민(0.2ml, 1.47밀리몰)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 클로로포름으로 희석시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 용액과 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 189 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(168mg, 0.65밀리몰, 수율 66%).
1H NMR(CDCl3) : 7.26(m, 5H), 5.46(bs, 1H), 3.93(d, J=13Hz, 1H), 3.54(dd, J=13, 6Hz, 1H), 3.23(m, 2H), 2.86(d, J=9Hz, 1H), 2.63(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.19(m, 1H), 1.14(d, J=6Hz, 3H), 0.98(bs, 1H), 0.28(dd, J=8, 4Hz, 1H).
5. 〔1α, 2β, 5α〕-1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
실시예 I. 4.의 화합물(164mg, 0.63밀리몰)과 탄소 기재 10% 팔라듐(200mg)을 에탄올(15ml)와 혼합하였다. 생성된 현탁액을 포름산 암모늄(119mg, 1.89밀리몰)으로 처리한 다음, 60℃까지 40분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 규조토(Celite(상표명))를 통해 여과시킨 다음, 고상 케익을 에탄올로 완전히 헹구었다. 진공 중에서 용매를 제거하여 점성 오일로서 표제 생성물을 얻었다(101.4mg, 0.62밀리몰, 수율 96%).
1H NMR(CDCl3) : 5.46(bs, 1H), 3.50(dd, J=14.3, 5.7Hz, 1H), 3.30(dd, J=14.3, 5.8Hz, 1H), 3.15(q, J=6.2Hz, 1H), 2.93(dd, J=11.3, 3.1Hz, 1H), 2.81(d, J=11.2Hz, 1H), 1.96(s, 3H), 1.28(m, 1H), 1.08(d, J=6.4Hz, 3H), 0.42(m, 2H).
〔실시예 J〕
1. 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산 염산염
물(100ml) 중의 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(2.25g, 10.6밀리몰)과 수산화바륨 8수화물(5.0g, 15.8밀리몰)의 혼합물을 5일 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 6N 염산을 첨가하여 반응물을 산성화한 다음, 물을 진공 중에서 제거하였다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 무기염을 여과시켜 제거한 다음, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 클로로포름으로 처리하여 백색 고상물을 생성하고, 이것을 클로로포름으로부터 재결정시켜 표제 생성물(2.5g, 9.3밀리몰, 수율 88%)을 얻었다. 융점 228°-229℃.
2. 〔1α, 2β, 5α〕-3-벤질-1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
아세톤(15ml)와 물(15ml) 중의 실시예 J. 1.의 화합물(2.5g, 9.3밀리몰)의 용액을 클로로포름산 에틸(0.92ml, 9.6밀리몰)로 처리한 다음, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 아지드 나트륨(625mg, 9.6밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시키고, 생성된 오일을 톨루엔(10ml) 중에 용해시킨 다음, 100℃까지 1시간 동안 가열시켰다. tert-부탄올(40ml)를 첨가한 후, 반응 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 고상물로서 표제 생성물(1.46g, 4.83밀리몰, 수율 52%)을 얻었다. 융점 91°-92℃.
3. 〔1α, 2β, 5α〕-1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헤산
실시예 J. 2.의 화합물(380mg, 1.25밀리몰)을 메탄올(50ml) 중에 용해시키고, 탄소 기재 수산화나트륨(10% 팔라듐 함량, 350mg)으로 처리한 다음, 2시간 동안 수소 첨가 반응(수소 30psi)시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(136mg, 0.64밀리몰, 수율 51%)을 얻었다. 융점 132-135℃.
1H NMR(CDCl3) : 5.35 및 5.19(bs, 1H), 3.17(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.65(d, J=11.6Hz, 1H), 1.43(m, 1H), 1.30(s, 9H), 0.97(d, J=6.3Hz, 3H), 0.63(m, 2H).
〔실시예 K〕
1. 〔1α, 2α, 5α〕-3-벤질-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-1-카르복실산 염산염
〔1α, 2α, 5α〕-3-벤질-1-시아노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(1.4g, 6.6밀리몰)을 염산(12N, 50ml)와 혼합한 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 정제시켜 고무상 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(1.1g, 4.8밀리몰, 수율 73%). 아세톤으로부터 재결정시켜 분석 시료를 제조하였다. 융점 157-158℃.1H NMR(CDCl3) : 7.28(m, 5H), 3.75(d, J=13.6Hz, 1H), 3.59(d, J=13.6Hz, 1H), 3.39(q, J=6.3Hz, 1H), 2.76(d, J=8.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=8.8, 3.2Hz, 1H), 2.08(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.15(d, J=6.3Hz, 3H).
2. 〔1α, 2α, 5α〕-3-벤질-1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
표제 화합물은 실시예 H. 4.의 방법에 따라서 단계 1의 화합물로부터 합성하였다. 생성물은 43%의 수율로 얻었다. 분석시료는 헥산으로부터 재결정시켜 제조하여 고상물을 얻었다. 융점 141-142℃.
1H NMR(CDCl3) : 7.26(m, 5H), 5.03(bs, 1H), 3.64(AB 사중선, J=13.7Hz, 2H), 3.33(bm, 1H), 2.77(bm, 1H), 2.60(d, J=8.8Hz, 1H), 1.48(m, 2H), 1.42(s, 9H), 0.97(d, J=6.5Hz, 3H), 0.85(m, 1H).
3. 〔1α, 2α, 5α〕-1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
표제 화합물을 가수소분해를 30psi에서 행하는 것을 제외하고는 실시예 H. 5.의 방법에 따라서 단계 2의 화합물로부터 제조하였다. 생성물은 85%의 수율로 얻었다. 분석 시료는 2차 크로마토그래피 정제(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄), 이어서 에테르로부터 재결정시켜 제조하여 백색 고상물을 얻었다. 융점 93°-95℃.
1H NMR(CDCl3) : 5.01(bs, 1H), 3.41(m, 1H), 3.15(dd, J=11.5, 3.2Hz, 1H), 2.69(d, J=11.5Hz, 1H), 1.54(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.08(d, J=6.7Hz, 3H), 0.90(m, 2H).
〔실시예 L〕
1. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산, 에틸 에스테르 및 〔1α, 5α, 6β〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산, 에틸 에스테르
염화메틸렌(32ml) 중의 에틸 디아조아세테이트(5.8ml, 55밀리몰)의 용액을 염화메틸렌(140ml) 중의 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤린(9.25g, 50.0밀리몰)과 아세트산 로듐(1.0g, 2.3밀리몰)의 혼합물에 서서히 첨가하였다(주사기 펌프 사용, 70시간에 걸침). 첨가 종료 시에 반응 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과시킨 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 회수된 출발물질(3.2g, 17.3밀리몰)과 표제 생성물을 얻었다.
〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산, 에틸 에스테르(2.61g, 9.02밀리몰, 회수된 출발 물질을 기준으로 수율 28%).1H NMR(CDCl3( : 7.32(m, 5H), 5.08(s, 2H), 4.10(q, J=7.4Hz, 2H), 3.71(dd, J=14, 11.4Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 2.07(m, 2H), 1.46(m, 1H), 1.23(t, J=7.4Hz, 3H).
〔1α, 5α, 6β〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산, 에틸 에스테르(5.4g, 18.7밀리몰, 회수된 출발 물질을 기준으로 수율 57%) :
1H NMR(CDCl3) : 7.30(m, 5H), 5.06(s, 2H), 3.97(q, J=7Hz, 2H), 3.80(d, J=11.2Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.12(t, J=7Hz, 3H).
2. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산
메탄올(200ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-6-카르복실산, 에틸 에스테르(2.0g, 6.9밀리몰)의 용액을 수산화나트륨 수용액(15중량 %, 200ml)으로 처리하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 염화메틸렌으로 추출한 다음, 6N 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 유기 추출물을 따라내고, 수용액 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합해진 유기층들은 항산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시켜 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(1.36g, 5.2밀리몰, 수율 75%). 융점 101°-102℃.
1H NMR(CDCl3) : 7.33(m, 5H), 5.10(d, J=5.3Hz, 2H), 3.87(d, J=11.4Hz, 2H), 3.61(bd, J=11.1Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.83(m, 1H).
3. 〔1α, 5α, 6β〕-3-벤질옥시카르보닐-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
표제 생성물을 반응을 48시간 동안 진행시키는 것을 제외하고는, 실시예 H. 4.에서 기재한 방법으로 단계 2의 화합물로부터 제조하고, 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 행하였다. 표제 생성물을 60%의 수율로 얻었으며, 분석 시료를 헥산-에테르로부터 재결정시켜 고상물을 얻었다. 융점 99°-103℃.
1H NMR(CDCl3) : 7.31(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.40(bs, 1H), 3.63(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.80(m, 1H), 1.77(m, 2H), 1.39(s, 9H).
4. 〔1α, 5α, 6β〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
에탄올(50ml) 중의 단계 3의 화합물(1.25g, 3.75밀리몰)의 용액을 탄소 기재 팔라듐(200mg)으로 처리한 다음, 2.5시간 동안 파르(Parr) 수소 첨가 반응 조건(수소 30psi) 하에 두었다. 촉매를 여과시켜 제거한 다음, 여액을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)시켜 표제 생성물을 얻었다(682mg, 3.44밀리몰, 수율 91%). 분석 시료를 헥산으로부터 재결정시켜 백색 고상물을 얻었다. 융점 85°-86℃.
1H NMR(CDCl3-MeOH-d4) : 3.55(bd, J=11.7Hz, 2H), 3.32(d, J=12.3Hz, 2H), 2.68(t, J=6.8Hz, 1H), 1.99(m, 2H), 1.42(s, 9H).
〔실시예 M〕
1. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-(N-메틸)tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
테트라히드로푸란(10ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질옥시카르보닐-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(1.25g, 3.75밀리몰)과 요오드화 메틸(1.9ml, 30.5밀리몰)의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60%, 500mg, 75밀리몰)으로 조금씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 염화암모늄 포화수용액에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 오일로서 표제 생성물을 얻었다(1.12g, 3.23밀리몰, 수율 86%).
1H NMR(CDCl3) : 7.32(m, 5H), 5.08(s, 2H), 3.68(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.20(bs, 1H), 1.76(bs, 2H), 1.43(s, 9H).
2. 〔1α, 5α, 6α〕-6-(N-메틸)tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산
메탄올(50ml) 중의 단계 1의 화합물(1.3g, 3.75밀리몰)의 용액을 탄소 기재 수산화팔라듐(500mg)으로 처리한 다음, 파르(Parr)수소 첨가 반응 조건(수소 30psi, 실온) 하에 두었다. 2시간 후, 촉매를 여과시키고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 회백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(773mg, 3.64밀리몰, 수율 97%). 분석 시료는 에테르로 처리함으로써 제조하여 고상물을 얻었다. 융점 159°-162℃.
1H NMR(CDCl3) : 6.50(vbs, 1H), 3.45(d, J=11.9Hz, 2H), 3.35(d, J=11.5Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.62(bs, 1H), 1.92(bs, 2H), 1.42(s, 9H).
〔실시예 N〕
1. 1-벤질옥시카르보닐-1, 2, 5, 6-테트라히드로-3-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르
염화메틸렌(60ml) 중의 1, 2, 5, 6-테트라히드로-3-피리딘카르복실산, 염산염(1.8g, 10밀리몰)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 클로로포름산 벤질(2.74ml, 19.2밀리몰)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(7.2ml, 51.2밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공 중에서 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 20%, 이어서 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 옅은 황색 오일로서 생성물을 얻었다(21.4g, 7.7밀리몰, 수율 77%).
1H NMR(CDCl3) : 7.35-7.33(m, 5H), 7.05(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.18(d, J=2.3Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.53(t, J=5.5Hz, 2H), 2.30(m, 2H).
2. 1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘
-20℃에서 테트라히드로푸란(30ml) 중의 단계 1의 화합물(2.0g, 7.33밀리몰)의 용액에 DIBAL-H를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온시킨 다음, 이 온도에서 5시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 메탄올(5ml), 이어서 로셀염의 포화용액(10ml)를 첨가하여 백색 슬러리를 생성시켰다. 2시간 더 교반시킨 후, 이것을 여과시키고, 여액을 에테르로 추출한 다음, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 옅은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.14g, 4.6밀리몰, 수율 63%).
1H NMR(CDCl3) : 7.34(m, 5H), 5.80(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.03(bs, 2H), 3.98(d, J=2.0Hz, 2H), 3.53(t, J=6.0Hz, 2H), 2.14(m, 2H).
3. 3-벤질옥시카르보닐-1-히드록시메틸-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
사마륨 금속(6.54g, 43.5밀리몰)을 함유한 플라스크를 염광 건조시킨 다음, 테트라히드로푸란(50ml)로 채웠다. 염화제이수은(1.12g, 4.14밀리몰)의 테트라히드로푸란 용액(25ml)를 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 단계 2의 생성물(2.56g, 10.4밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 클로로요오도메탄(3.01ml, 41.4밀리몰)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화된 K2CO3로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출하고, 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 조야한 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(1.62g, 6.2밀리몰, 수율 60%).
1H NMR(CDCl3) : 7.37-7.27(m, 5H), 5.10(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.42(m, 3H), 3.08(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.67(m, 1H), 0.96(m, 1H), 0.61(m, 1H), 0.37(t, J=5.1Hz, 1H).
4. 3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔4.1.0〕헥산-1-카르복실산
아세톤(10ml) 중의 단계 3의 화합물(580mg, 2.22밀리몰)의 용액에 존스(Jones)시약(2.8ml)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올(5ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고, 합한 유기층들을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(570mg, 2.1밀리몰, 수율 93%).
1H NMR(CDCl3) : 7.32(m, 5H), 5.11(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.47(m, 1H), 0.81(t, J=5.3Hz, 1H).
5. 3-벤질옥시카르보닐-1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헥산
아세톤(8ml) 중의 단계 4의 화합물(540mg, 1.96밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(0.303ml, 2.16밀리몰)을 첨가하고, 생성된 용액을 빙조에서 0℃까지 냉각시켰다. 클로로포름산 에틸(0.224ml, 2.35밀리몰)을 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물(4ml) 중의 아지드나트륨(1.27g, 19.6밀리몰)의 용액을 첨가하고, 추가로 0℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 25°-30℃에서 수조가 장치된 회전 증발기 상에서 농축시켜 황색 오일로서 아지드 아실을 얻었다.
t-부틸 알코올(4.5ml)와 톨루엔(20ml) 중의 토실화 피리듐(1.5mg, 촉매량)의 용액을 105℃까지 가열하였다. 톨루엔(5ml) 중의 아지드 아실의 용액을 적가한 다음, 생성된 용액을 환류온도에서 철야 교반시켰다.
실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔을 회전 증발기 상에서 제거하여 연갈색의 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 25%, 이어서 40% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(478mg, 1.38밀리몰, 수율 71%).
1H NMR(CDCl3) : 7.31-7.27(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.90(bs, 1H), 4.12(bd, J=2.0Hz, 1H),3.55(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.27(m, 1H), 0.80(m, 1H), 0.51(t, J=5.9Hz, 1H).
6. 1-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헥산
에탄올(20ml) 중의 단계 5의 화합물(1.24g, 3.58밀리몰)의 용액에 포름산 암모늄(678mg, 10.76밀리몰), 이어서 활성 탄소 기재 팔라듐(10% 팔라듐 함량, 113.8mg, 1.1밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시켰다. 고상 물질을 여과시켜 제거한 다음, 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(1.78g, 100중량 % 이상 회수).
1H NMR(CDCl3) : 5.90(bs, 1H), 5.26(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.25(m, 1H), 0.95(m, 1H), 0.78(m, 1H).
〔실시예 O〕
1. 〔1α, 5β, 6α〕-3-벤질옥실카르보닐-5-히드록시-3-아자비시클로〔4.1.0〕헥산
사마륨 금속(2.7g, 18.0밀리몰)을 함유한 플라스크를 염광 건조시킨 다음, 테트라히드로푸란(40ml)로 채웠다. 염화제이수은(467mg, 1.72밀리몰)의 테트라히드로푸란 용액(30ml)를 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 1-벤질옥시카르보닐-5-히드록시-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘을 첨가한 후, 플라스크를 -78℃까지 냉각시키고, 클로로요오도메탄(1.25ml, 17.2밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, K2CO3포화수용액으로 급냉시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 조 물질을 중성 알루미나-활성 I상에서 크로마토그래피(용출제 ; 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(750mg, 3.0밀리몰, 수율 81%).
1H NMR(CDCl3) : 7.34(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.21(bs, 1H), 3.68(d, J=13.2Hz, 1H), 3.59(dd, J=13.4, 5.2Hz, 1H), 3.36(dd, J=13.9, 4.9Hz, 1H), 3.16(dd, J=13.9, 5.6Hz, 1H), 1.44(m, 1H), 1.32(bm, 1H), 0.65(m, 1H), 0.49(q, J=5.2Hz, 1H).
2. 〔1α, 5β, 6α〕-3-벤질-5-히드록시-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
에탄올(150ml) 중의 단계 I의 화합물(3.55g, 14.36밀리몰)의 용액에 포름산 암모늄(2.71g, 43.1밀리몰), 이어서 활성탄 기재 팔라듐(10% 팔라듐 함량, 456mg, 4.3밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 이급 아민(1.62g, 14.3밀리몰, 수율 100%)을 얻었다.
메탄올(150ml) 중의 상기한 이급 아민의 용액에 벤즈알데히드(1.6ml, 15.8밀리몰)과 아세트산(0.82ml, 14밀리몰), 이어서 수소화붕소 시아노 나트륨(1.6g, 14밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 생성된 용액을 용액의 pH가 약 3이 될 때까지 HCl로 처리하였다. 소량의 가스방출이 관찰되었다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 K2CO3수용액(pH＞10)으로 처리하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다(2.7g, 13.3밀리몰, 수율 93%).
1H NMR(CDCl3) : 7.34(m, 2H), 7.25(m, 3H), 4.16(m, 1H), 3.43(d, J=13.1Hz, 1H), 3.36(d, J=13.1Hz, 1H), 2.62(d, J=10.8Hz, 1H), 2.52(dd, J=11.3Hz, 5.3, 1H), 2.28(dd, J=11.8Hz, 4.5, 1H), 2.14(dd, J=11.8Hz, 4.6, 1H), 1.68(bs, 1H), 1.38(m, 1H), 1.24(m, 1H), 0.64(m, 1H), 0.52(m, 1H).
3. 3-벤질-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-5-온
-78℃에서 염화메틸렌(150ml) 중의 디메틸술폭시드(4.8ml, 68.5밀리몰)의 용액에 염화옥살릴(2.9ml, 34밀리몰)을 첨가하였다. 15분 후, 단계 2의 화합물(3.4g, 17밀리몰)을 이 온도에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(14.32ml, 102.8밀리몰)을 첨가하였다. 5분 동안 교반을 더 계속한 다음, 반응물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 용액에 붓고, 염화에틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 조물질을 얻었다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(용출제 ; 15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켰다. 점성 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.23g, 11.1밀리몰, 수율 65%).
1H NMR(CDCl3) : 7.32-7.21(m, 5H), 3.50(d, J=13.2Hz, 1H), 3.42(d, J-13.2Hz, 1H), 3.26(d, J=18.5Hz, 1H), 3.09(d, J=11.1Hz, 1H), 2.58(d, J=18.5Hz, 1H), 2.45(dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H), 1.92(c, J=4.6Hz, 1H), 1.79(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.06(m, 1H).
4. 3-벤질-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-6-온 옥심
80% 에탄올(110ml) 중의 단계 3의 화합물(2.23g, 11.1몰)과 히드록실아민 염산염(1.0g, 14.4밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에테르 중에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 점성의 황색 오일로서 3-벤질-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-5-온 옥심을 얻었다(2.28g, 10.6밀리몰, 수율 95%).
1H NMR(CDCl3, 2가지 이성질체의 혼합물) : 8.75(br m, 2H), 7.34-7.17(m, 10H), 3.77(d, J=17.8Hz, 1H), 3.47(이중선, J=13.2Hz, 2H), 3.46(이중선, J=13.2Hz, 2H), 3.43(m, 1H), 3.15(d, J=14.0Hz, 1H), 2.96(d, J=11.0Hz, 1H), 2.73(d, J=17.8Hz, 1H), 2.67(d, J=14.0Hz, 1H), 2.47(dd, J=11.0, 3.6Hz, 1H), 2.31(d, J=11.0Hz, 1H), 2.17(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.43(m, 1H), 1.36(m, 1H), 1.05(m, 1H), 0.99(m, 1H), 0.76(m, 1H).
5. 〔1α, 5α, 6α〕-3-벤질-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
테트라히드로푸란(50ml) 중의 단계 4의 화합물(2.28gm, 10.6밀리몰)의 용액에 테트라히드로푸란(606밀리몰) 중의 수소화 알루미늄 리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(11.6ml), 이어서 물(2ml), NaOH수용액(15%, 6.9ml) 및 물(6.9ml)로 급냉시켰다. 생성된 침전물을 여과시켜 제거하고, 여액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석시킨 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 점성의 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.95g, 9.65밀리몰, 수율 91%). 이것은 다음의 2가지 경로 중 하나에 의해 정제시키지 않고 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
a) 중탄산 디-t-부틸 및 트리에틸아민에 의함
디옥산(90ml)와 물(10ml) 중의 3-벤질-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(1.95g, 9.6밀리몰)과 중탄산 디-t-부틸(2.3g, 10.5밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(1.6ml, 11.5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 포화용액으로 희석한 다음, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 고 Rf치를 갖는 분획물(Rf 0.82, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로부터 표제화합물을 얻었다(1.3g, 4.3밀리몰, 수율 45%). 저 Rf치를 갖는 분획물(Rf 0.68, 30% 에틸 아세테이트/헥산)은 〔1α, 5β, 6α〕이성질체를 제공하였다(0.56g, 1.85밀리몰, 수율 19%).
표제 화합물에 대한1H NMR(CDCl3) : 7.31-7.19(m, 5H), 5.24(d, J=8.1Hz, 1H), 3.92(bs, 1H), 3.38(d, J=13.2Hz, 1H), 3.31(d, J=13.2Hz, 1H), 2.95(dd, J=11.2, 7.6Hz, 1H), 2.31(d, J=11.9Hz, 1H), 2.13(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.09(m, 1H), 0.95(m, 1H), 0.63(m, 1H), 0.26(m, 1H).
〔1α, 5β, 6α〕이성질체에 대한1H NMR(CDCl3) : 7.30-7.20(m, 5H), 4.70(bd, 1H), 4.10(m, 1H), 3.42(d, J=13.2Hz, 1H), 3.34(d, J=13.1Hz, 1H), 2.61(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.31(dd, J=11.9, 4.9Hz, 1H), 2.11(dd, J=11.9, 3.5Hz, 1H), 1.40(s,9H), 1.31(m, 1H), 1.17(m, 1H), 0.47(m, 2H).
b) 중탄산 디-t-부틸 및 수산화나트륨에 의함
디옥산(15ml) 중의 3-벤질-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(518mg, 2.56밀리몰)과 중탄산 디-t-부틸(671mg, 3.58밀리몰)의 용액에 분말 수산화나트륨(143mg), 이어서 물(5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물로 희석시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 회백색 고상물을 얻고, 이것은 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 30% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 백색 고상물로서 표제 화합물(187mg, 0.619밀리몰, 수율 24%), 표제 생성물의〔1α, 5β, 6α〕이성질체(144mg, 0.477밀리몰, 수율 19%) 및 표제 화합물과 그 이성질체의 혼합물(263mg, 0.87밀리몰, 수율 34%)를 얻었다.
6. 〔1α, 5α, 6α〕-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
에탄올(50ml) 중의 단계 5의 표제 화합물(1.3g, 4.3밀리몰)의 용액에 포름산 암모늄(0.81g, 12.9밀리몰), 이어서 활성탄 기재 팔라듐(10% 팔라듐 함량, 0.316g, 1.29밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(830mg, 3.9밀리몰, 수율 91%).
1H NMR(CD3OD) : 3.60(m, 1H), 3.10(dd, J=13.1, 5.7Hz, 1H), 2.83(d, J=13.1Hz, 1H), 2.61(dd, J=13.1, 4.7Hz, 1H), 2.27(dd, J=13.1, 7.1Hz, 1H), 1.43(s, 9H), 0.99(m, 1H), 0.89(m, 1H), 0.69(m, 1H), 0.30(q, J=5.4Hz, 1H).
〔실시예 P〕
〔1α, 5β, 6α〕-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
에탄올(50ml) 중의 실시예 O. 5.의 부 이성질체로서 얻은 〔1α, 5β, 6α〕-3-벤질-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(800mg, 2.64밀리몰)의 용액에 포름산암모늄(500mg, 7.92밀리몰), 이어서 활성탄 기재 팔라듐(10% 팔라듐 함량, 837mg, 0.79밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 밀납과 같은 황색 고상물로서 표제 화합물 570mg을 얻었다(570mg, 100중량 % 이상 회수).
1H NMR(CDCl3) : 4.80(bm, 1H), 4.01(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.33(m, 1H), 1.19(m, 1H), 0.57(m, 1H), 0.45(m, 1H).
〔실시예 Q〕
1. 〔1α, 6α, 7α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산, 에틸 에스테르
염화메틸렌(92ml) 중의 벤질 1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-카르복실 레이트(20g, 92밀리몰)의 용액을 아세트산 로듐(1.2g, 5.5밀리몰)으로 처리하였다. 이어서, 염화메틸렌(8.6ml) 중의 에틸디아조아세테이트(31.5g, 276밀리몰)의 용액을 22시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 얻었는데, 이것을 정제시키지 않고 단계 2에서 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) : 7.32-7.23(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.09(q, J=7.3Hz, 2H), 3.96(d, J=13.8Hz, 1H), 3.55(dd, J=13.8, 4.1Hz, 1H), 3.45(bm, 1H), 3.01(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.78-1.66(bm, 3H), 1.45(t, J=4.3Hz, H), 1.23(t, J=7.3Hz, 3H).
2. 〔1α, 6α, 7α〕-3-벤질옥시카르보닐-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄-7-카르복실산
단계 1의 표제 화합물을 디옥산 수용액(20 용적%, 200ml) 중에 용해시켰다. 분말 수산화나트륨(38g)을 첨가한 다음, 혼합물을 85℃에서 철야 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 에테르로 추출하였다. 수용액 층에 중황산나트륨을 첨가하여 pH 2로 산성화한 다음, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 층들을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(13.09g, 47.5밀리몰, 조야한 물질). 이 물질은 다음 반응 단계에서 정제시키지 않고 이용되었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.32-7.23(m, 5H), 5.09(s, 2H), 3.96(d, J=13.8Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 3.56(dd, J=13.8, 3.9Hz, 1H), 3.47(m, 1H), 3.02(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.46(t, J=3.9Hz, 1H).
3. 〔1α, 6α, 7α〕-3-벤질옥시카르보닐-7-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
아세톤(150ml) 중의 단계 2의 화합물(13.09g, 47.5밀리몰)과 트리에틸아민(7.28ml, 52.2밀리몰)의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 클로로포름산 에틸(5.4ml, 57.0밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 물(70ml) 중의 아지드 나트륨(30.85g, 475밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 추가 2시간 후, 혼합물을 물로 희석한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 아지드 아실(7.90g, 26.3밀리몰, 조 물질)을 얻는데, 이것은 다음 반응에 직접 사용되었다.
톨루엔(150ml) 중의 아지드 아실의 용액을 100℃에서 t-부탄올(30ml)와 피리디늄 토실레이트(9mg)의 톨루엔 용액(150ml)에 적가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 20% 에틸 아세테이트/헥산)시켜, 점성의 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(2.4g, 6.9밀리몰, 벤질 1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트로부터 수율 7.5%).
1H NMR(CDCl3) : 7.31(m, 5H), 5.08(s, 2H), 4.72(bs, 1H),3.88(bd, J=13.5Hz, 1H), 3.62(bm, 1H), 3.32(bm, 1H), 3.00(bm, 1H), 2.27(bm, 1H), 1.94(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.41(s,9H), 1.19(m, 2H).
4. 〔1α, 6α, 7α〕-7-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄
에탄올(100ml) 중의 단계 3의 혼합물(2.3g, 6.6밀리몰)의 용액에 포름산 암모늄(1.24g, 19.8밀리몰), 이어서 활성탄 기재 팔라듐(10% 팔라듐 함량, 2.09g, 1.9밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안, 실온에서 철야로 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 다음, 여액을 진공 중에서 농축시켜 점성의 옅은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(1.38g, 6.51밀리몰, 수율 91%).
1H NMR(CD3OD) : 3.20(dd, J=13.2, 5.8Hz, 1H), 2.97(dd, J=13.2, 1.5Hz, 1H), 2.45(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.11(m, 1H), 1.03(m, 1H).
하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
〔실시예 1〕
7-(3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
디메틸술폭시드(13ml) 중의 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산의 염산염(157mg, 1.31밀리몰)(미합중국 특허 제4,183,857호에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조함)의 용액을 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(348mg, 1.31밀리몰)과 트리에틸아민(0.58ml, 3.9밀리몰)로 처리한 다음, 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름 중의 1% 아세트산, 이어서 클로로포름 중의 5% 아세트산, 이어서 메탄올)로 정제시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(186mg, 0.43밀리몰, 수율 33%). 융점 290℃.
1H NMR(DMSO-d6) : 8.54(s, 1H), 7.75(d, J=14Hz, 1H), 7.08(d, J=9Hz, 1H), 3.83(dd, J=4, 10Hz, 2H), 3.73(bs, 1H), 3.62(bd, J=10Hz, 2H), 1.77(m, 2H), 1.30(d, J=6Hz, 2H), 1.14(bs, 2H), 0.77(m, 1H), 0.30(m, 1H).
〔실시예 2〕
A. 7-｛1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일｝-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
아세토니트릴(20ml) 중의 1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(0.30g, 1.41밀리몰)과 트리에틸아민(0.39ml, 2.8밀리몰)의 혼합물을 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(0.375g, 1.41밀리몰)로 처리한 다음, 50℃에서 21시간 동안 가열시켰다. 이어서, 온도를 24시간 동안 80℃까지 증가시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(508mg, 1.11밀리몰, 수율 79%)을 얻었다. 융점 235.5°-236℃.
1H NMR(CDCl3/CD3OD) : 8.62(s, 1H), 7.84(d, J=14Hz, 1H), 6.88(d, J=7Hz, 1H), 5.06(vbs, 1H), 3.84(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.36(bs, 2H), 1.64(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.36(m, 2H), 1.17(m, 2H), 0.87(m, 1H), 0.66(m, 1H).
B. 7-(1-아미노메틸)-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 2A의 표제 화합물(442.8mg, 0.97밀리몰)을 염산(6M용액 3.0ml) 및 아세트산(3.0ml)과 혼합한 다음, 100℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 톨루엔으로 공비 증류시켜 진공 중에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올로 처리한 다음, 여과시켰다. 백색 고상물로서 표제 생성물(350mg, 0.89밀리몰, 수율 92%)을 얻었다. 융점 261℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.57(s, 1H), 7.79(d, J=13Hz, 1H), 7.11(d, J=7Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.71(d, J=9Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 3.18(d, J=11Hz, 1H), 3.06(d, J=11Hz, 1H), 1.88(m, 1H), 1.38(bd, J=7Hz, 2H), 1.16(bs, 2H), 1.06(m, 1H), 0.68(m, 1H).
〔실시예 3〕
A. 7-｛(1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일｝-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
아세토니트릴(25ml) 중의 1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(501mg, 2.35밀리몰)과 트리에틸아민(0.655ml, 4.7밀리몰)의 혼합물을 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(668.3mg, 2.35밀리몰)으로 처리한 다음, 80℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(851mg, 1.79밀리몰, 수율 76%)을 얻었다. 융점 188°-189.5℃.
1H NMR(CDCl3) : 14.6(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.80(dd, J=13.2Hz, 1H), 4.67(bs, 1H), 3.94(m, 1H), 3.83(d, J=14.6Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.66(d, J=10Hz, 1H), 3.42(dd, J=14.6Hz, 1H), 3.29(bdd, J=14.6Hz, 1H), 1.44(bs, 10H), 1.24(m, 2H), 1.12(m, 2H), 0.70(m, 2H).
B. 7-〔1-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 3B의 표제 화합물(779.4mg, 1.63밀리몰)을 염산(6M용액 5.0ml) 및 아세트산(5.0ml)와 혼합한 다음, 100℃까지 1.75시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 톨루엔으로 공비 증류시켜 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올로 처리한 다음, 여과시켰다. 옅은 황색 고상물로서 표제 생성물(556mg, 1.35밀리몰, 수율 83%)을 얻었다. 융점 251℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.63(s, 1H), 7.74(dd, J=13.2Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.90(d, J=10Hz, 1H), 3.70(m, 3H), 3.17(d, J=13Hz, 1H), 3.03(d, J=13Hz, 1H), 1.73(m, 1H), 1.15(m, 4H), 0.93(m, 1H), 0.66(m, 1H).
〔실시예 4〕
A. 7-(1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
아세토니트릴(3ml) 중의 1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(52.5mg, 0.24밀리몰)과 트리에틸아민(66μℓ, 0.48밀리몰)의 혼합물을 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산(70mg, 0.24밀리몰)으로 처리한 다음, 80℃까지 20시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(89.0mg, 0.19밀리몰, 수율 79%)을 얻었다. 융점 234℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 8.66(s, 1H), 7.96(d, J=12Hz, 1H), 4.72(bs, 1H), 4.11(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.36(d, J=6Hz, 2H), 1.60(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.22(m, 2H), 1.02(m, 2H), 0.88(m, 1H), 0.58(m, 1H).
B. 7-〔1-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 4A의 표제 화합물(89mg, 0.194밀리몰)을 염산(6M용액 1.5ml) 및 아세트산(1.5ml)와 혼합한 다음, 100℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시킨 다음, 톨루엔으로 공비 증류시켜 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올로 처리한 다음, 여과시켰다. 담황색 고상물로서 표제 생성물(48.4mg, 0.122밀리몰, 수율 64%)을 얻었다. 융점 283℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.52(s, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.95(d, J=13Hz, 1H), 4.18(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.86(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.08(m, 2H), 1.86(m, 1H), 1.24(m, 2H), 1.06(m, 3H), 0.61(m, 1H).
〔실시예 5〕
A. 7-(1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
디메틸술폭시드(10ml) 중의 1-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(209.6mg, 0.99밀리몰)과 트리에틸아민(0.273ml, 1.96밀리몰)의 혼합물을 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(242.9mg, 0.82밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 42시간 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 생성된 고상물로서 이소프로판올로 처리하여 백색 고상물로서 표제 생성물(183mg, 0.376밀리몰, 수율 46%)을 얻었다. 융점 212°-213℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 8.79(s, 1H), 7.79(d, J=13Hz, 1H),4.69(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.66(m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.48(m, 1H), 3.27(m, 1H), 1.58(bs, 1H), 1.46(s, 9H), 1.19(m, 2H), 0.98(m, 2H), 0.72(m, 2H).
B. 7-〔1-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥소-3-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 5A의 표제 화합물(166.7mg, 0.34밀리몰)을 염산(6M용액 2.5ml) 및 아세트산(2ml)와 혼합한 다음, 100℃까지 3.5시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시킨 다음, 헵탄으로 공비 증류시켜 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올과 에테르로 처리하였다. 이어서, 생성물을 물(2ml) 중에 용해시키고, 수산화나트륨 용액(0.1N)을 첨가하여 pH 8.5로 조절시킨 다음, 여과시켜 녹색을 띤 고상물로서 표제 생성물(36.6mg, 0.095밀리몰, 수율 28%)을 얻었다. 융점 194°-196℃.
1H NMR(D2O/NaOD) : 8.50(s, 1H), 7.62(d, J=14Hz, 1H), 4.05(bs, 1H), 3.71(d, J=10Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.5(m, 3H), 2.90(bd, J=13Hz, 1H), 2.70(bd, J=13Hz, 1H), 1.44(bs, 1H), 1.11(m, 2H), 0.90(bs, 2H), 0.62(m, 2H).
〔실시예 6〕
A. 7-(1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(20ml) 중의 1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(115.5mg, 0.75밀리몰) 및 트리에틸아민(312μℓ, 2.25밀리몰)의 혼합물을 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸에스테르(283mg, 0.74밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 20시간 동안 가열시켰다. 추가의 1-(N-아세틸)-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(97mg)을 박층 크로마토그래피가 출발 나프티리딘의 부재를 나타낼 때까지 2.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 189 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화 암모늄)시켰다. 무색 오일로서 표제 생성물(283.3mg, 0.56밀리몰, 수율 76%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.36(s, 1H), 7.93(d, J=13Hz, 1H), 7.37(bs, 1H), 7.07(bs, 2H), 6.15(bs, 1H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 3.48(m, 6H), 2.02(s, 3H), 1.50(m, 1H), 1.37(t, J=7Hz, 3H), 0.81(m, 1H), 0.43(m, 1H).
B. 7-〔1-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 6A의 표제 화합물(231.2mg, 0.46밀리몰)을 염산(6M용액 3ml) 및 아세트산(3ml)과 혼합한 다음, 100℃까지 24시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올 및 이소프로필 에테르와 혼합하고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 생성물을 소량의 냉각시킨 이소프로판올로 처리하여 백색 고상물을 얻고, 이것을 최소량의 수산화나트륨 용액 중에 용해시킨 다음, 침전물이 나타날 때까지 염산으로 산성화하였다. 여과시켜 황색을 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 201°-203℃(40mg, 0.086밀리몰, 수율 19%).
1H NMR(D2O/NaOD) : 8.25(s, 1H), 7.80(d, J=13Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.15(m, 2H), 3.5(vbm, 4H0, 2.70(bd, J=13Hz, 1H), 2.60(bd, J=13Hz, 1H), 1.39(bs, 1H), 0.68(bs, 1H), 0.20(bs, 1H).
〔실시예 7〕
A. 7-(1-〔N-tert-부톡시카르보닐)에틸아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
아세토니트릴(5ml) 중의 1-〔N-(tert-부톡시카르보닐)에틸아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(45.3mg, 0.18밀리몰) 및 트리에틸아민(50μℓ, 0.36밀리몰)의 혼합물을 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(50.0mg, 0.18밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(26.8mg, 0.055밀리몰, 수율 31%).
1H NMR(CDCl3) : 8.67(s, 1H), 7.90(d, J=15Hz, 1H), 6.89(d, J=7Hz, 1H), 3.87(bs, 2H), 3.5(m, 5H), 3.3(bs, 2H), 1.6(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.33(m, 2H), 1.14(m, 5H), 0.83(m, 1H), 0.68(m, 1H).
B. 7-(1-에틸아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필--6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 7A의 표제 화합물(20.2mg, 0.42밀리몰)을 염산(6M용액 0.75ml) 및 아세트산(0.75ml)과 혼합한 다음, 100℃까지 2시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 이소프로판올로 처리하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고상물로서 표제 생성물(11.2mg, 0.027밀리몰, 수율 63%)을 얻었다. 융점 289°-293℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6, 107°) : 8.6(s, 1H), 7.85(d, J=14Hz, 1H), 7.2(d, J=7Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.75(m, 4H), 3.3(d, J=10Hz, 1H), 3.2(d, J=10Hz, 1H), 2.9(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.3(t, J=7Hz, 3H), 1.2(m, 3H), 0.75(m, 1H).
〔실시예 8〕
A. 7-(1-아세틸아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산
아세토니트릴(7ml) 중의 1-아세틸아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(150mg, 0.70밀리몰) 및 트리에틸아민(0.48ml, 3.5밀리몰)의 혼합물을 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산(192.1mg, 0.68밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(135.8mg, 0.35밀리몰, 수율 51%)을 얻었다. 융점 275℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 8.55(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.96(d, J=18Hz, 1H), 4.22(m, 1H), 3.98(bs, 2H), 3.81(m, 1H), 3.68(m, 1H), 1.82(bs, 4H), 1.12(m, 5H), 0.78(m, 1H).
B. 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 8A의 표제 화합물(133mg, 0.34밀리몰)을 염산(6M용액 2.5ml) 및 아세트산(2.5ml)과 혼합한 다음, 100℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 헵탄으로 공비 증류시켜 진공 중에서 농축함으로써 잔류물을 얻고, 이것을 이소프로판올로 처리하였다. 황색 고상물로서 표제 생성물(114.7mg, 0.30밀리몰, 수율 88%)을 얻었다. 융점 230℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.57(s, 1H), 8.01(d, J=12Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.00(m, 3H), 3.66(bs, 1H), 2.15(bs, 1H), 1.40(m, 1H), 1.18(m, 2H), 1.09(bs, 2H), 0.91(bs, 1H).
〔실시예 9〕
A. 7-(1-아세틸아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(10ml) 중의 1-아세틸아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(60mg, 0.28밀리몰) 및 트리에틸아민(195μℓ, 1.4밀리몰)의 혼합물을 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로-페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(95.6mg, 0.25밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 20시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 클로로포름으로 희석한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 189 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암묘늄)시켜 황색 오일로서 표제 생성물을 얻었다(120.8mg, 0.25밀리몰, 수율 100%).
1H NMR(CDCl3) : 8.35(s, 1H), 8.01(d, J=13Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.11(bs, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 3.96(vbs, 1H), 3.69(vbs, 3H), 1.96(s, 3H), 1.73(m, 1H), 1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 0.71(m, 1H).
B. 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 9A의 표제 화합물(116mg, 0.24밀리몰)을 염산(6M용액 3ml) 및 아세트산(3ml)과 혼합한 다음, 100℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 생성된 용액을 냉각시킨 다음, 진공 중에서 잔류물을 얻고, 이것을 에테르/메탄올로부터 결정화시켰다. 생성된 고상물을 0.5N 수산화나트륨 용액 중에 용해시킨 다음, 여과시켰다. 이어서, 여액에 염산을 첨가하여 침전물이 나타날 때까지 산성화하였다. 생성된 혼합물을 여과시켜 황갈색 고상물로서 표제 생성물(31.2mg, 0.069밀리몰, 수율 29%)을 얻었다. 융점 205℃(분해).
1H NMR(D2O/NaOH) : 8.26(s, 1H), 7.76(d, J=13Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.15(m, 2H), 3.82(vbs, 1H), 3.4(vbm, 3H), 1.41(bs, 1H), 0.86(m, 1H), 0.29(bs, 1H).
〔실시예 10〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(10ml)와 트리에틸아민(2ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(75mg, 0.35밀리몰)의 용액을 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(105mg, 0.34밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올)시켜 표제 생성물(132mg, 0.27밀리몰, 수율 79%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.41(s, 1H), 7.98(d, J-13Hz, 1H), 4.7(bs, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 4.08(bd, J=11Hz, 2H), 3.72(bd, J=11Hz, 2H), 3.45(bs, 1H), 3.10(m, 2H), 1.55(bs, 2H), 1.40(s, 9H), 1.36(t, J=7Hz, 3H), 1.15(m, 2H), 0.98(bs, 2H), 0.90(bs, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 10A의 표제 화합물(110mg, 0.23밀리몰)을 염산(6N, 6ml) 및 아세트산(6ml) 중에 용해시킨 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정시켰다. 순백색의 침상 결정으로 표제 생성물(27mg, 0.068밀리몰, 수율 30%)을 얻었다. 융점 272℃(분해).
1H NMR(D2O, 93°) : 9.5(s, 1H), 8.6(d, J=14Hz, 1H), 5.0(bd, J=10Hz, 2H), 4.7(bd, J=10Hz, 2H), 4.5(bs, 1H), 3.8(d, J=6Hz, 2H), 2.7(bs, 2H), 2.1(m, 2H), 1.8(bs, 3H).
〔실시예 11〕
A. 7-〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(25ml) 및 트리에틸아민(3ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(149mg, 0.75밀리몰)의 용액을 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(230mg, 0.74밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 15시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름)시켜 물질을 얻었으며, 디에틸 에테르로 처리한 후, 표제 생성물을 얻었다(206mg, 0.45밀리몰, 수율 60%).
1H NMR(CDCl3) : 8.46(s, 1H), 8.04(d, J=13Hz, 1H), 4.80(bs, 1H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 4.17(bd, J=11Hz, 2H), 3.81(bd, J=11Hz, 2H), 3.46(m, 1H), 2.38(bs, 1H), 1.89(bs, 2H), 1.45(s, 9H), 1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.18(m, 2H), 0.99(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 이염산염
실시예 11.A의 표제 화합물(170mg, 0.37밀리몰)을 염산(6N, 10ml) 중에 용해시킨 다음, 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정시켰다. 옅은 황색 고상물로서 표제 생성물(52mg, 0.12밀리몰, 수율 34%)을 얻었다. 융점 180℃(분해).
1H NMR(메탄올-d4) : 8.65(s, 1H), 7.93(d, J=13Hz, 1H), 4.3(bm, 2H), 3.98(bm, 2H), 3.72(bs, 1H), 2.68(bs, 1H), 2.26(bs, 2H), 1.30(bs, 2H), 1.12(bs, 2H).
〔실시예 12〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(35ml)와 트리에틸아민(5ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(200mg, 1.01밀리몰)의 용액을 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(385mg, 1.01밀리몰)로 처리한 다음, 90℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 활성탄으로 처리하고, 여과시킨 후, 농축시킨 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름 중의 5% 메탄올)시켰다. 이와 같이 하여 얻은 물질을 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 표제 생성물(296mg, 0.54밀리몰, 수율 54%)을 얻었다. 융점 256°-258℃.
1H NMR(CDCl3) : 8.35(s, 1H), 8.06(d, J=13Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.05(m, 2H), 4.72(vbs, 1H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 3.81(vbs, 2H), 3.55(bm, 2H), 2.26(bs, 1H), 1.78(bs, 2H), 1.43(s, 9H), 1.38(t, J=Hz, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 12A의 표제 화합물(250mg, 0.46밀리몰)을 염산(6N, 20ml) 중에 용해시킨 다음, 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 아세토니트릴메탄올로부터 재결정시켰다. 담황색 고상물로서 표제 생성물(116mg, 0.26밀리몰, 수율 57%)을 얻었다. 융점 246℃(분해).
1H NMR(메탄올-d4) : 8.68(s, 1H), 7.96(d, J=13Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.14(m, 1H), 3.82(vbs, 2H), 3.62(vbs, 2H), 2.37(bs, 1H), 2.03(bs, 2H).
〔실시예 13〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(20ml)와 트리에틸아민(5ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(210mg, 1.06밀리몰)과 6, 7-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(365mg, 1.0밀리몰)의 용액을 80℃까지 60시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 클로로포름)로 정제시켰다. 황색 포말체로서 표제 생성물(432mg, 0.79밀리몰, 수율 79%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.23(s, 1H), 7.96(d, J=15Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.14(m, 2H), 5.65(d, J=6.9Hz, 1H), 4.73(bs, 1H), 4.34(q, J=7Hz, 2H), 3.68(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.31(s, 1H), 1.78(s, 2H), 1.40(s, 9H), 1.36(t, J=7Hz, 3H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 메실레이트 염
디옥산(25ml)와 물(25ml) 중의 실시예 13. A의 화합물(400mg, 0.73밀리몰)의 현탁액을 메탄술폰산(0.25ml, 3.8밀리몰)으로 처리한 다음, 100℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리한 후, 셀리트(Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 에테르로 처리하여 담황색 분말로서 표제 생성물(108mg, 0.22밀리몰, 수율 30%)을 얻었다. 융점 256℃(분해).
1H NMR(MeOD-d4/D2O) : 8.62(s, 1H), 7.85(d, J=13Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 7.35(m, 2H), 5.90(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.45(bs, 1H), 2.13(s, 2H).
〔실시예 14〕
A. 10-〔(1α, 5α, 6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산
디메틸술폭시드(6ml)와 트리에틸아민(1ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(75mg, 0.38밀리몰)과 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산(10mg, 0.36밀리몰)의 용액을 80℃에서 72시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켜 황색 분말을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(용출제 ; 50 : 50 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)로 추가 정제시켜 황색 고상물로서 표제 생성물(98mg, 0.21밀리몰, 수율 59%)을 얻었다. 융점 170°-173℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 8.60(s, 1H), 7.68(d, J=13Hz, 1H), 4.77(bs, 1H), 4.48(m, 2H), 4.33(bd, J=12Hz, 1H), 3.96(m, 2H), 3.71(m, 2H), 2.64(bs, 1H), 1.77(s, 2H), 1.62(d, J=7Hz, 3H), 1.48(s, 9H).
B. 10-〔(1α, 5α, 6α)-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일〕-9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산, 염산염
6N 염산염(5ml) 중의 실시예 14. A의 화합물(85mg, 0.19밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 아세노니트릴-메탄올-에테르로부터 재결정시켜 고상물로서 표제 생성물(48mg, 0.12밀리몰, 수율 63%)을 얻었다. 융점 186°-188℃(분해).
1H NMR(D2O) : 8.62(s, 1H), 7.07(d, J=13.3Hz, 1H), 4.55(bd, J=11Hz, 1H), 4.38(bd, J=10Hz, 1H), 3.96(dd, J=14.2, 9.8Hz, 2H), 3.69(dd, 겉보기 t, J=10Hz, 2H), 2.77(s, 1H), 2.09(s, 2H), 1.57(d, J=6.8Hz, 3H).
〔실시예 15〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
디메틸술폭시드(3ml)와 트리에틸아민(0.3ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(115mg, 0.58밀리몰) 및 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(125mg, 0.42밀리몰)의 현탁액을 80℃에서 19시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 표제 생성물을 얻었다(146mg, 0.31밀리몰, 수율 74%).
1H NMR(CDCl3) : 8.58(s, 1H), 4.71(bs, 1H), 3.90(m, 3H), 3.69(d, J=9Hz, 2H), 2.52(s, 1H), 1.75(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.15(m, 2H), 1.00(bs, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 메탄술폰산염
디옥산(20ml)와 물(20ml) 중의 실시예 15. A의 화합물(135mg, 0.28밀리몰) 및 메탄술폰산(28μℓ, 0.41밀리몰)의 용액을 100℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메탄올과, 이소프로판올 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리한 다음, 셀리트(Celite)를 통해 여과시켰다. 생성된 여액을 진공 중에서 부분적으로 농축시켜 분말이 생성되었으며, 이것을 여과시켜 수집하여 표제 생성물(57mg, 0.12밀리몰, 수율 43%)을 얻었다. 융점＞275℃.
1H NMR(MeOD-d4) : 8.52(s, 1H), 3.96(m, 1H0, 3.94(d, J=10.5Hz, 2H), 3.71(D, J=9.7Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.04(s, 2H), 1.15(m, 2H), 1.09(bs, 2H).
〔실시예 16〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(50ml)와 트리에틸아민(5ml) 중의 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(370mg, 1.74밀리몰) 및 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 에틸 에스테르(600mg, 1.57밀리몰)의 용액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)시켜 오일로서 표제 생성물(345mg, 0.62밀리몰, 수율 39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) 로테이머의 혼합물 : 8.35 및 8.33(s, 1H), 8.03 및 8.01(d, J=12.5Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.02(m, 2H), 4.73(bs, 1H), 4.33(q, J=7Hz, 2H), 3.99(m, 2H), 3.58(m, 1H), 2.39(s, 1H), 1.77(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.34(t, J=7.4Hz, 3H), 1.00 및 0.88(d, J=5.7Hz, 3H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
아세토니트릴(30ml)와 물(15ml) 중의 실시예 16. A의 화합물(0.30mg, 0.53밀리몰) 및 메탄술폰산(0.10ml, 1.53밀리몰)의 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 메탄올-아세토니트릴, 이어서 이소프로판올-에테르로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(56mg, 0.11몰, 수율 21%)을 얻었다. 융점＞275℃(208℃에서 감광).
1H NMR(DMSO-d6, 87℃) : 8.79(s, 1H), 8.11(d, J=12.6Hz, 1H), 7.79(dt, J=5.9, 8.7Hz, 1H), 7.52(ddd, J=10.3, 9.0, 2.7Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.96(dd, J=11, 5Hz, 1H), 3.83(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.15(m, 2H), 0.96(m, 3H).
〔실시예 17〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
디메틸술폭시드(5ml)와 트리에틸아민(0.5ml) 중의 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(135mg, 0.64밀리몰) 및 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(120mg, 0.45밀리몰)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 중에 용해시키고, 활성탄으로 처리하고, 셀리트(Celite)를 통해 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 고상물을 에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정시켜 표제 생성물(137mg, 0.30밀리몰, 수율 67%)을 얻었다. 융점 214°-216℃(분해).
1H NMR(CDCl3) : 8.70(s, 1H), 7.94(d, J=13.5Hz, 1H), 7.08(d, J=7.3Hz, 1H), 4.73(bs, 1H), 4.21(m, 2H), 3.44(m, 2H), 2.61(s, 1H), 1.98(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.36(d, J=5.6Hz, 3H), 1.32(m, 1H), 1.20(m, 2H), 1.13(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 메탄술폰산염
아세토니트릴(10ml)와 물(10ml) 중의 실시예 17. A의 화합물(130mg, 0.28밀리몰) 및 메탄술폰산(0.03ml, 0.44밀리몰)의 현탁액을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 잔류물을 이소프로판올-메탄올로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(38mg, 0.084밀리몰, 수율 30%)을 얻었다. 융점＞275℃.
1H NMR(DMSO-d6) : 8.65(s, 1H), 8.14(bs, 1H), 7.89(d, J=13.4Hz, 1H), 7.33(d, J=7.7Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.71(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.29(d, J=5.5Hz, 3H), 1.25(m, 3H), 1.11(m, 1H).
〔실시예 18〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
디메틸술폭시드(1ml)와 트리에틸아민(0.1ml) 중의 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(65mg, 0.31밀리몰) 및 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(80mg, 0.27밀리몰)의 현탁액을 85℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 추가로 3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(10mg, 0.047밀리몰)을 첨가한 다음, 16시간 동안 계속 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 표제 생성물(51mg, 0.10밀리몰, 수율 37%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.62(s, 1H), 6.44(vbs, 2H), 4.66(bs, 1H), 4.30(m, 1H), 3.94(m, 2H), 3.31(dd, J=9.2, 3.6Hz, 1H), 2.70(s, 1H), 1.72(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.19(m, 3H), 1.16(d, J=5.9Hz, 3H), 0.98(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 메탄술폰산염
디옥산(3ml)와 물(3ml) 중의 실시예 18. A의 화합물(48mg, 0.098밀리몰) 및 메탄술폰산(15μℓ, 0.21밀리몰)의 용액을 24시간 동안 100℃까지 가열시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 이소프로판올로 처리하여 고상물로서 표제 생성물(32mg, 0.066밀리몰, 수율 67%)을 얻었다. 융점＞275℃.
1H NMR(DMSO-d6) : 8.52(s, 1H), 8.11(m, 2H), 4.20(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.79(D, J=9.6Hz, 1H), 3.36(m, 1H), 2.61(bs, 1H), 2.31(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.11(m, 5H), 1.02(m, 2H).
〔실시예 19〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(3ml)와 트리에틸아민(0.3ml) 중의 〔1α, 2β, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(122mg, 0.57밀리몰) 및 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 에틸 에스테르(208mg, 0.54밀리몰)의 용액을 85℃까지 3.5시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 생성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)로 정제시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(217mg, 0.39밀리몰, 수율 72%)을 얻었다. 융점 254℃(분해).
1NMR(CDCl3) : 8.33(s, 1H), 8.05(bd, J=12Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 6.99(m, 2H), 4.90(bs, 1H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 3.90(m, 2H0, 3.73(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 0.88(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α〕-1-아미노-2-메틸3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
디옥산(10ml)와 물(10ml) 중의 실시예 19. A의 화합물(190mg, 0.34밀리몰) 및 메탄술폰산(50μℓ, 0.73밀리몰)의 용액을 19시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 메탄올-이소프로판올 중에 용해시키고, 활성탄을 처리하였다. 진공 중에서 농축시켜 고상물로서 표제 생성물(59mg, 0.14밀리몰, 수율 40%)을 얻었다. 융점＞275℃.
1H NMR(DMSO-d6), 로테이머의 혼합물 : 8.91 및 8.87(s, 1H), 8.19 및 8.18(d, J=12.5Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.37(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.86(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.05 및 0.88(D, J=6.0Hz, 3H), 0.96(m, 3H).
〔실시예 20〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(3.5ml)와 트리에틸아민(0.3ml) 중의 〔1α, 2β, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(130mg, 0.61밀리몰) 및 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 에틸 에스테르(180mg, 0.58밀리몰)의 현탁액을 80℃에서 26시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)시킨 후, 에테르로부터 재결정시켰다. 황색 고상물로서 표제 생성물(96mg, 0.20밀리몰, 수율 34%)을 얻었다. 융점 181°-183℃.
1H NMR(CDCl3) : 8.48(s, 1H), 8.06(d, J=12.3Hz, 1H), 5.06(bs, 1H), 4.42(q, J=5.9Hz, 1H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 4.08(dd, J-10.4, 5.5Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 3.49(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.40(m, 6H), 1.18(m, 2H), 1.03(m, 4H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α〕-1-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
디옥산(10ml)와 물(10ml) 중의 실시예 20. A의 화합물(80mg, 0.16밀리몰) 및 메탄술폰산(11μℓ, 0.17밀리몰)의 용액을 42시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세톤으로 처리한 후 이소프로판올-메탄올로부터 재결정시켰다. 고상물로서 표제 생성물(33mg, 0.073밀리몰, 수율 46%)을 얻었다. 융점＞275℃.
1H NMR(DMSO-d6) : 8.64(s, 1H), 8.13(d, J-13.0Hz, 1H), 4.64(bq, J=5.9Hz, 1H), 3.97(m, 2H), 3.72(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.17(m, 1H), 1.50(d, J=5.9Hz, 3H), 1.16(m, 6H).
〔실시예 21〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α〕-1-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(15ml) 중의 〔1α, 2β, 5α〕-〔(N-아세틸)아미노메틸〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(101mg, 0.60밀리몰) 및 트리에틸아민(0.25ml, 1.8밀리몰)의 혼합물을 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(206mg, 1.8밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 24시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 실릴카겔 판을 사용하여 크로마토트론(Chromatotron) 상에서 크로마토그래피(용출제 ; 89 : 10 : 1=클로로포름 : 메탄올 : 진한 수산화암모늄)시켜 표제 생성물(244mg, 0.47밀리몰, 수율 87%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 로테이어의 혼합물) : 8.40 및 8.35(s, 1H),7.96(bd, J=12.4Hz, 1H), 7.23(m, 3H), 5.91(bs, 1H), 4.34(q, J=7Hz, 2H), 3.86(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.20 및 2.96(m, 1H), 2.03 및 1.97(s, 3H), 1.54(m, 1H), 1.36(t, J=7Hz, 3H), 0.90 및 0.74(d, J=5.7Hz, 3H), 0.67(m, 1H), 0.57(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 2β, 6α〕-1-아미노메틸)-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 21. A의 화합물(232mg, 0.45밀리몰)을 염산(6N 용액 3ml) 및 아세트산(3ml)와 혼합시킨 다음, 100℃까지 7일 동안 가열시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 이소프로판올로 처리하여 크림색 고상물로서 표제 생성물(90.1mg, 0.19밀리몰, 수율 42%)을 얻었다. 융점 239℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6, 87℃) : 8.75(s, 1H), 8.09(d, J=12.9Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.85(dd, J=11.0, 4.8Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.21(d, J=13.9Hz, 3H), 2.79(d, J=13.9Hz, 1H), 1.94(m, 1H), 0.98(d, J=5.8Hz, 3H), 0.91(dd, J=8.4, 5.4Hz, 1H), 0.72(dd, 분명한 t, J=4.9Hz, 1H).
〔실시예 22〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(40ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(307mg, 1.45밀리몰) 및 트리에틸아민(8ml)의 혼합물을 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(525mg, 1.37밀리몰)로 처리한 다음, 80℃까지 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름)로 정제시켜 포말체로서 표제 생성물을 얻었다(608mg, 1.12밀리몰, 수율 77%).
1H NMR(CDCl3) : 8.32(s, 1H), 8.00(d, J=12.9Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.03(m, 2H), 4.66(bs, 1H), 4.33(q, J=Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.02(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.40(s, 9H), 1.35(t, J=7Hz, 3H), 0.77(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 22. A의 화합물(600mg, 1.1밀리몰)을 염산(6N 용액 25ml)으로 처리한 다음, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 제거하여 고상물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정시킨 다음 에테르로 세척하여 백색 고상물로서 표제 생성물(186mg, 0.398밀리몰, 수율 36%)을 얻었다. 융점＞275℃(186mg, 0.389밀리몰, 수율 36%)
1H NMR(D2O, 87℃) : 9.40(s, 1H), 8.63(d, J=12.8Hz, 1H), 8.24(m, 1H), 7.94(m, 2H), 4.48(m, 2H), 4.28(m, 2H), 3.66(d, J=7.2Hz, 2H), 2.45(s, 2H), 1.59(s, 1H).
〔실시예 23〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(8ml)와 트리에틸아민(1ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(350mg, 0.61밀리몰)을 실시예 22. A에서와 같이 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산의 에틸 에스테르(352mg, 1.2밀리몰)로 처리하여 고상물로서 표제 생성물(296mg, 0.61밀리몰, 수율 51%)을 얻었다. 융점 135°-137℃.
1H NMR(CDCl3) : 8.43(s, 1H), 7.93(d, J=14.9Hz, 1H), 6.79(d, J=7.3Hz, 1H), 4.69(bs, 1H), 4.35(q, J=6.8Hz, 2H), 3.82(dd, J=9.9, 2.9Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.08(m, 2H), 1.61(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.25(m, 2H), 1.08(m, 2H), 1.00(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 23. A의 화합물(225mg, 0.46밀리몰)을 실시예 22. B의 방법에 의해 전환시켜 황색 고상물로서 표제 생성물(146mg, 0.39밀리몰, 수율 85%)을 얻었다. 융점＞275℃
1H NMR(MeOD-d4) : 8.57(s, 1H), 7.66(d, J=14.7Hz, 1H), 7.05(d, J=7.7Hz, 1H), 3.96(bd, J=7Hz, 2H), 3.69(bd, J=9Hz, 2H), 2.97(d, J=7.6Hz, 2H), 1.92(s, 2H), 1.39(m, 2H), 1.20(m, 3H).
〔실시예 24〕
A. 10-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산
디메틸술폭시드(5ml)와 트리에틸(1ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-(〔N-tert-부톡시카르보닐〕아미노메틸)-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(300mg, 1.5밀리몰) 및 9, 10-디플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산(260mg, 0.92밀리몰)의 혼합물을 실시예 22. A에서와 같이 처리하여 표제 생성물을 얻었다(96mg, 0.22밀리몰, 수율 24%).
1H NMR(CDCl3) : 8.54(s, 1H), 7.67(d, J=13.1Hz, 1H), 4.60(bs, 1H), 4.41(m, 2H), 4.28(m, 1H), 3.80(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.08(m, 2H), 1.58(d, J=6.4Hz, 3H), 1.54(s, 2H), 1.43(s, 9H), 1.10(m, 1H).
B. 10-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-9-플루오로-2, 3-디히드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도〔1, 2, 3-de〕-1, 4-벤즈옥사진-6-카르복실산, 메탄술폰산염
아세톤(2.5ml)와 물(2.5ml) 중의 실시예 24. A의 화합물(80mg, 0.17밀리몰)의 현탁액을 메탄술폰산염(0.10ml, 1.5밀리몰)으로 처리한 다음, 증기조에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 아세톤으로 처리하여 황색 고상물로서 표제 생성물(38mg, 0.08밀리몰, 수율 47%)을 얻었다. 융점 276℃(분해).
1H NMR(D2O) : 8.66(s, 1H), 7.18(d, J=13.6Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 1.73(s, 2H), 1.58(d, J=6.1Hz, 3H), 1.27(m, 1H).
〔실시예 25〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(5ml)와 트리에틸아민(1ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(225mg, 1.06밀리몰)을 실시예 22. A에서와 같이 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산의 에틸 에스테르(365mg, 1.0밀리몰)로 처리하여 포말체로서 표제 생성물을 얻었다(226mg, 0.406밀리몰, 수율 41%).
1H NMR(CDCl3) : 8.22(s, 1H), 7.96(d, J=13Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.12(m, 2H), 5.67(bd, J=Hz, 1H), 4.60(bs, 1H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 3.60(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.05(m, 2H), 1.55(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 0.92(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 메탄술폰산염
실시예 25. A의 화합물(200mg, 0.35밀리몰)을 실시예 24. B에서와 같이 메탄술폰산염(95리터, 1.43밀리몰)로 처리하여 황색 분말로서 표제 생성물(82mg, 0.16밀리몰, 수율 44%)을 얻었다. 융점 255℃(분해).
1H NMR(D2O, 97℃) : 9.43(s, 1H), 8.47(m, 2H), 8.16(m, 2H), 6.64(m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.24(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.57(s, 3H), 2.60(s, 2H), 1.80(m, 1H).
〔실시예 26〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(50ml) 중의 〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-〔(N-tert-부톡시카르보닐)아미노메틸〕2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(400mg, 1.75밀리몰) 및 트리에틸이민(5ml)의 혼합물을 실시예 22. A의 방법에 의해 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(625mg, 1.63밀리몰)로 처리하여 표제 생성물을 얻었다(687mg, 1.2밀리몰, 수율 74%).
1H NMR(CDCl3, 로테이머의 혼합물) : 8.35 및 8.34(s, 1H), 8.04 및 8.02(d, J=12.5Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.03(m, 2H), 4.63(bs, 1H), 4.33(q, J=7Hz, 2H), 3.95(m, 2H), 3.53(m, 1H), 2.99(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.35(t, J=7Hz, 3H), 0.94(m, 1H), 0.91 및 0.79(d, J=5.9Hz, 3H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 26. A의 화합물(650mg, 1.13밀리몰)을 실시예 22. B에서와 같이 전환시켜 표제 생성물을 얻었다(78mg, 0.16밀리몰, 수율 14%).
1H NMR(MeOD-d4, 로테이머의 혼합물) : 8.73 및 8.71(s, 1H), 8.00(d, J=12Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.22(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.70(m, 1H), 2.87(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.11(m, 1H), 0.96 및 0.85(d, J=6Hz, 3H).
〔실시예 27〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸술폭시드(10ml)와 트리에틸아민(2ml) 중의 〔1α, 5α, 6α〕-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산(275mg, 1.38밀리몰) 및 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(335mg, 1.14밀리몰)의 현탁액을 실시예 22. A에서와 같이 처리하여 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(261mg, 0.625밀리몰, 수율 55%). 융점 202°-204℃.
1H NMR(CDCl3) : 8.44(s, 1H), 7.93(d, J=13Hz, 1H), 6.78(d, J=6Hz, 1H), 4.80(bs, 1H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 3.91(m, 2H), 3.55(bd, J=8Hz, 2H), 3.31(m, 1H), 2.45(s, 1H), 1.88(s, 2H), 1.45(s, 9H), 1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.25(m, 2H), 1.09(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 27. A의 화합물(200mg, 0.48밀리몰)을 실시예 22. B에서와 같이 처리하여 고상물로서 표제 생성물(64.6mg, 0.17밀리몰, 수율 35%)을 얻었다. 융점 202°-204℃(분해).
1H NMR(D2O, 87℃) : 9.23(s, 1H), 8.08(d, J=14.5Hz, 1H), 7.59(d, J=7.5Hz, 1H), 4.62(dd, J=10.6, 2.9Hz, 2H), 4.37(bd, J=10.7Hz, 2H), 4.25(m, 1H), 3.38(s, 1H), 3.01(s, 2H), 2.09(m, 2H), 1.81(m, 2H).
〔실시예 28〕
A. 7-(〔1α, 2α, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 2α, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르를 실시예 23. A의 방법에 따라서 반응시키고, 정제시켜 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 181°-183℃(수율 72%).
1H NMR(MeOH-d4) : 8.57(s, 1H), 7.96(bd, J=12.4Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.26(m, 2H), 4.3(vbm, 1H), 4.28(q, J=7.0Hz, 2H), 3.8(vbm, 2H), 1.72(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.31(t, J=7.0Hz, 3H), 0.98(m, 4H), 0.65(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 2α, 5α〕-1-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
7-(〔1α, 2α, 5α〕-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르를 실시예 25. B의 방법에 의해 표제 생성물로 가수분해시켰다. 생성물을 아세톤으로부터 재결정시킴으로써 정제하여 고상물을 얻었다. 융점＞275℃(수율 82%)
1H NMR(D2O, 67℃) : 9.30(s, 1H), 8.39(d, J=12.4Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 7.79(m, 2H), 4.96(m, 1H), 4.37(m, 2H), 3.30(s, 3H), 2.64(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.69(bs, 3H), 1.33(m, 1H).
〔실시예 29〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)-tert-부톡시카르보닐아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)-tert-부톡시카르보닐아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 실시예 18. A의 방법에 따라서 반응시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시킴으로써 정제를 행하여 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 253°-256℃(수율 40%).
1H NMR(CDCl3) : 8.66(s, 1H), 7.90(d, J=14.3Hz, 1H), 6.89(d, J=73.Hz, 1H), 3.97(m, 2H), 3.72(bd, J=92.Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.05(bs, 2H), 1.50(s, 9H), 1.35(m, 2H), 1.18(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 메탄술폰산염
단계 A의 화합물을 실시예 25. B의 방법에 따라서 가수분해시켰다. 이소프로판올-메탄올로부터 재결정시켜 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점＞275℃(수율 46%).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.75(bs, 1H), 8.59(s, 1H), 7.83(d, J=14.5Hz, 1H), 7.11(d, J=7.7Hz, 1H), 3.91(m, 2H), 3.70(m, 3H), 2.73(s, 1H), 2.68(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.26(s, 2H), 1.28(m, 2H), 1.15(m, 2H).
〔실시예 30〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)-tert-부톡시카르보닐아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 5α, 6α〕-6-(N-메틸)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프트리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르를 실시예 22. A의 방법에 따라서 반응시켰다. 반응 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정시킴으로써 정제를 행하여 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 171°-173℃(수율 84%).
1H NMR(CDCl3) : 8.37(s, 1H), 8.06(d, J=12.7Hz, 1H), 7.39(m, 1H), 7.06(m, 2H), 4.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.82(vbm, 2H), 3.60(vbm, 2H), 2.83(s, 3H), 2.21(m, 1H), 1.86(bs, 2H), 1.45(s, 9H), 1.39(t, J=7.1Hz, 3H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-6-〔(N-메틸)아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프틸딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
단계 A의 화합물을 실시예 25. B의 방법에 따라서 가수분해시켰다. 아세톤-메탄올로부터 재결정시켜 회백색 분말로서 표제 생성물을 얻었다. 융점＞275℃(수율 53%).
1H NMR(D2O, 77℃) : 9.35(s, 1H), 8.35(d, J=13Hz, 1H), 8.15(m, 2H), 7.90(m, 2H), 4.45(d, J=8Hz, 2H), 4.25(d, J=8Hz, 2H), 3.45(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.20(s, 1H), 2.90(s, 2H).
〔실시예 31〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6β〕-6-〔tert-부톡시카르보닐아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 5α, 6β〕-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르를 실시예 22. A의 방법에 따라서 반응시켰다. 반응 용매를 제거한 후, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 물질을 얻은 다음, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 248℃(분해)(수율 72%).
1H NMR(CDCl3) : 8.33(s, 1H), 8.00(d, J=12.5Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.02(m, 2H), 4.51(bs, 1H), 4.34(q, J=7Hz, 2H), 3.67(bm, 2H), 3.56(bm, 2H), 2.75(m, 1H), 1.86(bs, 2H), 1.36(m, 12H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6β〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프틸딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
단계 A의 화합물을 실시예 25. B의 방법에 따라서 가수분해시켰다. 생성된 분말을 아세톤으로 처리하여 백색 분말을 얻었다. 융점＞275℃(수율 77%).
1H NMR(D2O-MeOH-d4) : 8.76(s, 1H), 7.85(d, J=12.0Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.21(m, 2H), 3.85(m, 4H), 2.84(t, J=7.4Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 2.08(bd, J=7.5Hz, 2H).
〔실시예 32〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6β〕-6-〔tert-부톡시카르보닐아미노〕-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 5α, 6β〕-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르를 실시예 22. A의 방법에 따라서 반응시켰다. 반응 용매를 제거한 후, 전류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 농축시켜 물질을 얻은 다음, 이것을 크로마토그래피(용출제 : 클로로포름 중의 5% 메탄올)로 정제시켜 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 226°-228℃(분해)(수율 94%).
1H NMR(CDCl3) : 8.44(s, 1H), d, J=12.8Hz, 1H), 4.59(bs, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 3.93(m, 4H), 2.86(m, 1H), 1.96(m, 2H), 1.36(m, 12H), 1.16(m, 2H), 0.98(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6β〕-6-아미노-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
단계 A의 화합물을 실시예 25. B의 방법에 따라서 가수분해시켰다. 생성된 분말을 아세톤으로 처리하여 백색 분말을 얻었다. 융점＞275℃(수율 88%).
1H NMR(D2O) : 8.47(s, 1H), 7.73(d, J=12.3Hz, 1H), 4.16(s, 4H), 3.65(m, 1H), 2.96(t, J=7.5Hz, 1H), 2.73(s, 3H), 2.23(d, J=7.5Hz, 2H), 1.27(m, 2H), 1.02(m, 2H).
〔실시예 33〕
A. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-〔tert-부톡시카르보닐아미노〕-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥산과 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르를 실시예 20. A의 방법에 따라서 반응시켰다. 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 206°-209℃(분해)(수율 65%).
1H NMR(CDCl3) : 8.47(s, 1H), 8.05(d, J=12.9Hz, 1H), 4.71(bs, 1H), 4.55(m, 1H), 4.35(q, J=7.4Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.48(m, 1H), 2.55(s, 1H), 1.95(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.47(d, J=5.9Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.37(t, J=7.4Hz, 3H), 1.18(m, 2H), 1.01(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 2β, 5α, 6α〕-6-아미노-2-메틸-3-아자비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
단계 A의 화합물을 실시예 25. B의 방법에 따라서 가수분해시켰다. 이 방법으로 얻은 물질을 아세톤으로부터 결정화시켜 고상물로서 표제 생성물을 얻었다. 융점 289℃(분해)(수율 76%).
1H NMR(D2O) : 8.52(s, 1H), 7.49(d, J=12.4Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.79(m, 4H), 2.42(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.48(d, J=5.7Hz, 3H), 1.29(m, 2H), 1.05(m, 2H).
〔실시예 34〕
A. 7-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플로오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴(12ml) 중의 1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(200mg, 0.94밀리몰) 및 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(327mg, 0.85밀리몰)의 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 : 50% 에틸 아세테이트/헥산)시켜 회백색 고상물로서 표제 생성물을 얻었다(423mg, 0.758밀리몰, 수율 88%).
1H NMR(CDCl3) : 8.33(s, 1H), 8.02(d, J=13Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.01(m, 2H), 4.83(bs, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 4.11(bd, J=13Hz, 1H), 3.52(bm, 2H), 3.09(bm, 1H), 1.99(bm, 1H), 1.58(bm, 1H), 1.40(s, 9H), 1.35(t, J=7Hz, 3H), 0.78(dd, J=12.6Hz, 1H), 0.42(t, J=4Hz, 1H).
B. 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
에틸 아세테이트(6ml)와 3N 염산(6ml) 중의 단계 A의 화합물(300mg, 0.54밀리몰)의 용액을 철야로 가열 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 메탄올-아세토니트릴로부터 재결정시켜 백색 고상물로서 표제 생성물(155.5mg, 0.338밀리몰, 수율 62)을 얻었다. 융점 192℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.86(s, 1H), 8.16(d, J=13.7Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.34(m, 1H), 4.04(dd, J=13.8, 8.2Hz, 1H), 3.87(dd, J=13.8, 9.2Hz, 1H), 3.40(m, 1H), 3.18(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.46(m, 2H), 1.10(m, 1H), 0.64(m, 1H).
〔실시예 35〕
A. 7-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 34. A의 방법에 따라서, 1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(270.0mg, 1.27밀리몰)과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(275.6mg, 1.03밀리몰)을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다(3.04mg, 0.606밀리몰, 65%).
1H NMR(CDCl3) : 8.70(s, 1H), 7.93(d, J=13.3Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 5.03(bs, 1H), 3.82(m, 1H), 3.46(m, 3H), 3.19(bm, 1H), 2.24(bm, 1H), 1.93(bm, 1H), 1.63(bm, 1H), 1.43(s, 9H), 1.37(m, 2H), 1.16(bs, 2H), 0.94(dd, J=9.7, 5.5Hz, 1H), 0.80(t, J=6.0Hz, 1H).
B. 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서 단계 A의 화합물(287.2mg, 0.63밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 화합물을 얻었다(152.4mg, 0.387밀리몰, 수율 62%). 융점 235℃.
〔실시예 36〕
A. 7-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1, -(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에테르 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 1-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(270.0mg, 1.27밀리몰)과 6, 7-디플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 에틸 에스테르(463.6mg, 1.27밀리몰)을 반응시켜 표제 화합물(333.3mg, 0.59밀리몰, 수율 47%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.24(s, 1H), 7.92(d, J=14Hz, 1H), 7.54(m, 1H), 7.13(m, 2H), 6.03(m, 1H), 4.99(bs, 1H), 4.31(q, J=7Hz, 2H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.09(bm, 1H), 1.77(m, 1H), 1.38(m, 13H), 0.84(dd, J=9, 6Hz, 1H), 0.71(m, 1H).
B. 7-(1-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 B의 화합물(333.3mg, 0.59밀리몰)을 염사을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(128.5mg, 0.276밀리몰, 수율 47%)을 얻었다. 융점 223℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.84(s, 1H), 7.98(d, J=13.5Hz, 1H), 7.93(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.46(m, 1H), 6.22(d, J=7.3Hz, 1H), 3.62(d, J=12.3Hz, 1H), 3.40(dd, J=12.3Hz, 1H), 3.15(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.14(dd, J=10.4, 5.7Hz, 1H), 0.71(m, 1H).
〔실시예 37〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(122.0mg, 0.57밀리몰)과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(218mg, 0.57밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물(205mg, 0.367밀리몰, 수율 64%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.36(s, 1H), 8.09(d, J=13.8Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.05(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 3.87(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.20(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.36(t, J=7Hz, 3H), 1.08(m, 2H), 0.73(m, 1H), 0.24(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물을 얻었다(50.1mg, 0.11밀리몰, 수율 40%), 융점 200°-210℃(분해).
1H NMR(D2O) : 8.83(bs, 1H), 7.88(bm, 1H), 7.60(bm, 1H), 7.29(bm, 2H), 3.9-3.6(m, 5H), 1.38(bm, 1H), 1.24(bm, 1H), 0.92(bm, 1H), 0.42(bm, 1H).
〔실시예 38〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(150mg, 0.7밀리몰)과 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(217.3mg, 0.7밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물을 얻었다(230mg, 0.47밀리몰, 수율 67%).
1H NMR(CDCl3) : 8.47(s, 1H), 8.06(d, J=13.2Hz, 1H), 5.33(bs, 1H), 4.35(q, J=7.3Hz, 2H), 4.20(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.79(m, 2H), 3.55-3.35(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.37(t, J=7.3Hz, 3H), 1.21(m, 4H), 0.98(m, 2H), 0.81(m, 1H), 0.34(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(220mg, 0.45밀리몰)을 디옥산(15ml)와 물(15ml) 중의 메탄술폰산을 사용하여 전환시켜 표제 화합물(153.8mg, 0.339밀리몰, 수율 75%)을 얻었다. 융점＞260℃.
1H NMR(D2O) : 8.58(s, 1H), 7.72(d, J=12.6Hz, 1H), 4.33(bm, 1H), 4.08-3.84(m, 5H), 2.81(s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.33(bs, 3H), 1.07(bs, 3H), 0.60(bs, 1H).
〔실시예 39〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6ａ〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 34. A의 방법에 따라서,〔1α, 5α, 6ａ〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(187.8mg, 0.88밀리몰)과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(210mg, 0.79밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물(195mg, 0.426밀리몰, 수율 48%)을 얻었다. 융점 167℃.
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(195mg, 0.43밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(113.4mg, 0.289밀리몰, 수율 67%)을 얻었다. 융점 210℃(분해).
1H NMR(D2O) : 8.53(bs, 1H), 7.47(m, 2H), 4.00(bs, 1H), 3.88(m, 1H), 3.68-3.40(m, 3H), 3.21(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.37(m, 1H), 1.18(m, 2H), 1.09(m, 1H), 0.73(m, 1H).
〔실시예 40〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(200mg, 0.94밀리몰)과 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(313mg, 0.94밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물을 얻었다(290mg, 0.61밀리몰, 수율 65%).
1H NMR(CDCl3) : 8.74(s, 1H), 7.84(d, J=11.6Hz, 1H), 4.98(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.70(dd, J=12.3, 5.6Hz, 1H), 3.40(d, J=12.3Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 2.89(m, 1H), 1.39(s, 9H), 12.4(m, 2H), 1.12(m, 2H), 1.04(m, 1H), 0.79(m, 1H), 0.51(m, 1H), 0.29(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 메탄술폰산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(290mg, 0.61밀리몰)을 디옥산(10ml)와 물(10ml) 중의 메탄술폰산으로 전환시켜 표제 생성물(51.1mg, 0.11밀리몰, 수율 18%)을 얻었다. 융점＞250℃.
1H NMR(D2O-NaOH) : 8.50(s, 1H), 7.66(d, J=12.4Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.45(d, J=11.6Hz, 1H), 3.30(d, J=11.6Hz, 1H), 3.22(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.79(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.10(m, 2H), 0.98(m, 1H), 0.74(m, 1H), 0.46(m, 1H), 0.22(m, 1H).
〔실시예 41〕
A. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5β, 6α〕-1-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(110mg, 0.52밀리몰)과 5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(140mg, 0.46밀리몰)을 디메틸술폭시드 중에서 반응시켜 표제 생성물(220mg, 0.45밀리몰, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) : 8.48(s, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.10(d, J=1Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.61(bd, J=10Hz, 1H), 3.47(d, J=12Hz, 1H), 2.76(t, J=10Hz, 1H), 1.38(s, 9H), 1.16(m, 1H), 097(m, 1H), 0.69(m, 1H), 0.35(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5α, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(220mg, 0.45밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(76.5mg, 0.18밀리몰, 수율 40%)을 얻었다. 융점＞238℃.
1H NMR(DMSO-d/D2O) : 8.50(s, 1H), 3.99(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.01(m, 2H), 1.32(m, 1H), 1.07(m, 5H), 0.81(m, 1H), 0.53(m, 1H).
〔실시예 42〕
A. 7-(〔1α, 5β, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5β, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(212mg, 1.0밀리몰)과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(363.3mg, 0.95밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물을 얻었다(389mg, 0.70밀리몰, 수율 73%).
1H NMR(CDCl3) : 8.35(s, 1H), 8.08(d, J=13Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.05(m, 2H), 4.58(m, 1H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 4.05(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.30(m, 1H), 1.44(bs, 10H), 1.38(t, J=7Hz, 3H), 1.22(m, 1H), 0.54(m, 1H), 0.26(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5β, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(383.4mg, 0.68밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(173.1mg, 0.377밀리몰, 수율 55%)을 얻었다. 융점＞200℃.
1H NMR(D2O) : 8.85(s, 1H), 7.95(d, J=12.8Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.32(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.96-3.73(m, 2H), 3.53(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.46(m, 1H), 0.84(m, 1H), 0.56(m, 1H).
〔실시예 43〕
A. 7-(〔1α, 5β, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 5β, 6α〕-5-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(133mg, 0.62밀리몰)과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산(164mg, 0.62밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물(99.6mg, 0.218밀리몰, 수율 35%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.72(s, 1H), 7.96(d, J=13.3Hz, 1H), 7.38(d, J=7.2Hz, 1H), 4.82(bd, J=7.6Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 3.58(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.44(m, 13H), 1.15(m, 2H), 0.71(m, 1H), 0.62(m, 1H).
B. 7-(〔1α, 5β, 6α〕-5-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(99mg, 0.21밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(32mg, 0.081밀리몰, 수율 38%)을 얻었다. 융점 252℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.71(s, 1H), 8.39(bs, 2H), 7.97(d, J=13Hz, 1H), 7.62(bs, 1H), 4.0-3.2(m, 6H), 1.57(m, 2H), 1.41(m, 2H), 12.4(m, 2H), 1.00(m, 1H), 0.81(m, 1H).
〔실시예 44〕
A. 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 6α, 7α〕-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(300mg, 1.41밀리몰)과 7-클로로-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(535.5mg, 1.40밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물을 얻었다(780mg, 1.39밀리몰, 수율 99%).
1H NMR(CDCl3) : 8.40(s, 1H), 8.12(d, J=13Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.09(m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.43(q, J=7Hz, 2H), 3.92(d, J=12Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.28(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.42(t, J=7Hz, 3H), 1.21(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(283mg, 0.51밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(150mg, 0.322밀리몰, 수율 63%)을 얻었다. 융점 204℃(분해).
1H NMR(D2O) : 8.81(s, 1H), 7.76(d, J=13.5Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.29(m, 2H), 4.01(d, J=14.9Hz, 1H), 3.81(dd, J=13.3Hz, 1H), 3.45(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.50(bs, 1H), 2.05(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.61(bs, 2H).
B. 2 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-6-플루오로-1-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 메탄술폰산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(770mg, 1.37밀리몰)을 디옥산(10ml)와 물(10ml) 중의 메탄술폰산으로 전환시켜 표제 생성물(249.5mg, 0.474밀리몰, 수율 35%)을 얻었다. 융점 219℃(분해).
1H NMR(D2O-NaOH) : 8.35(s, 1H), 7.93(d, J=13.4, 11H), 7.54(m, 1H), 7.24(m, 2H), 3.85-3.60(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.00(bs, 2H).
〔실시예 45〕
A. 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 에틸 에스테르
실시예 34. A의 방법에 따라서, 〔1α, 6α, 7α〕-7-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵탄(325mg, 1.53밀리몰)과 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 에틸 에스테르(402mg, 1.29밀리몰)을 반응시켜 표제 생성물(609mg, 1.25밀리몰, 수율 97%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 8.44(s, 1H), 8.02(d, J=13Hz, 1H), 4.77(bs, 1H), 4.35(q, J=7Hz, 2H), 4.25(d, J=13Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.34(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.26(m, 2H), 1.19(m, 2H), 0.99(m, 2H).
B. 7-(〔1α, 6α, 7α〕-7-아미노-3-아자비시클로〔4.1.0〕헵트-3-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산, 염산염
실시예 34. B의 방법에 따라서, 단계 A의 화합물(585mg, 1.20밀리몰)을 염산을 사용하여 전환시켜 표제 생성물(265.7mg, 0.675밀리몰, 수율 56%)을 얻었다. 융점 180℃(분해).
1H NMR(DMSO-d6) : 8.58(s, 1H), 8.40(bs, 2H), 8.02(d, J=13.6H, 1H), 4.19(d, J=14.1Hz, 1H), 4.06(dd, J=13.8, 5.2Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.19(m, 2H), 1.10(m, 2H).

Claims (8)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 수소, 제약상 허용되는 양이온, 또는 (C1-C6)알킬기이고, Y는 독립적으로 에틸, t-부틸, 비닐, 시클로프로필, 2-플루오로에틸, p-플루오로페닐 또는 o, p-디플루오로페닐이고, W는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 아미노메틸이고, A는 CH, CF, CCl, COCH3, C-CH3, C-CN 또는 N이거나, 또는 A는 탄소로서, Y 및 A가 Y가 결합되어 있는 탄소 및 질소와 함께 5원 또는 6원 고리로 형성하며, 이 고리는 산소 또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 메틸 또는 메틸렌인 R8이 결합될 수 있으며, R2는
    Figure kpo00019
    로서, 여기서 R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25는 독립적으로 H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3또는 CH2NHC2H5이고, R5, R6, R7및 R9는 독립적으로 NH2, NHCH3또는 NHC2H5일 수 있으나, 단 R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25중의 3개 이하는 수소 이외의 것이며, 이들 치환체 중의 3개가 수소가 아닌 경우, 이들 중 적어도 1개의 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 W가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 CH 또는 N이거나, 또는 A가 탄소로서, Y 및 A와 Y가 결합되어 있는 탄소 및 질소와 함께 다음과 같은 6원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure kpo00020
  4. 제3항에 있어서, A가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10및 R25중의 1개 또는 2개가 수소 이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10중의 1개는 CH2NH2또는 CH2NHCH3이며, 임의로 R3, R4, R5, R6, R7, R9또는 R10중의 또 다른 1개가 메틸이거나, 또는 R5, R6, R7또는 R9중의 1개가 NH2또는 NHCH3이며, 임의로 R5, R6, R7또는 R9중의 또 다른 1개 또는 R3, R4또는 R10중의 1개가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R6, R7또는 R9이 아미노이며, 임의로 R3, R4, R5, R6, R9, R10또는 R25중의 1개가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7이 아미노이며, 임의로 R3, R4, R5, R6, R9, R10또는 R25중의 1개가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
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