NO300214B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklonaftyridinkarboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklonaftyridinkarboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO300214B1 NO300214B1 NO920599A NO920599A NO300214B1 NO 300214 B1 NO300214 B1 NO 300214B1 NO 920599 A NO920599 A NO 920599A NO 920599 A NO920599 A NO 920599A NO 300214 B1 NO300214 B1 NO 300214B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- azabicyclo
- formula
- hydrogen
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title 1
- -1 quinolone carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N methylaminomethyl Chemical compound [CH2]NC AQIAIZBHFAKICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NMJRXNUMGKZPHG-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol Chemical compound C1C2C(CO)C2CN1CC1=CC=CC=C1 NMJRXNUMGKZPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCC1=CC=CC=C1 MWTGBAURSCEGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOHSMHNKEIRAEH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carbonitrile Chemical compound C1C2(C#N)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 BOHSMHNKEIRAEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFFQYGDIFWFUAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C2=O)C1C(=O)N2CC1=CC=CC=C1 SFFQYGDIFWFUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JUOOTPCVPUXCDN-UHFFFAOYSA-N (3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methanamine Chemical compound C1C2(CN)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 JUOOTPCVPUXCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVWFJCCMIWNEO-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-4-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-yl)methanol Chemical compound C1C2C(CO)C2CCN1CC1=CC=CC=C1 QOVWFJCCMIWNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTBHVFLPUFDBTK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dihydropyridin-6-one Chemical compound O=C1C=CCCN1CC1=CC=CC=C1 OTBHVFLPUFDBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWOLNYDQVWTEDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(oxan-2-yloxymethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1C=CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1COC1CCCCO1 HWOLNYDQVWTEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIRJFTFGHZXRRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCC=CC1 SIRJFTFGHZXRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=N1 CHGSOZQIOPLYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDCAAAEWCMIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical compound O=C1CC2CC2C1COC1CCCCO1 SLDCAAAEWCMIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGBQPTYOFPMKAL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CNCC1=CC=CC=C1 CGBQPTYOFPMKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQJIKIAKFMLWGV-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]propanenitrile Chemical compound OCC(O)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 RQJIKIAKFMLWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRMPZHHNVFBUBI-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl-[2,3-bis(methylsulfonyl)propyl]amino]propanenitrile Chemical compound CS(=O)(=O)CC(S(C)(=O)=O)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 FRMPZHHNVFBUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMQPVXOVZUTPH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-1-carbonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC2(CC2CC1)C#N XRMQPVXOVZUTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUEIESMWBQBJPU-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-6-carbonitrile Chemical compound C1CC2(C#N)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 CUEIESMWBQBJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKAMAJHUXJUEN-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-(oxan-2-yloxymethyl)-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-4-one Chemical compound C12CC2CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1COC1CCCCO1 QIKAMAJHUXJUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSLZBSYUJAPNS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Chemical compound C1C2C(C(=O)O)C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ICSLZBSYUJAPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZGNWNMWPFESC-UHFFFAOYSA-N 4-[benzyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]butanenitrile Chemical compound N#CCCCN(CC(O)CO)CC1=CC=CC=C1 GNZGNWNMWPFESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWOHYJTPMZOHT-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC2CC21 KNWOHYJTPMZOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFQJBMXUXJUHF-UHFFFAOYSA-N 4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CNCC2CC21 MZFQJBMXUXJUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDJAPHGWHEMAY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(oxan-2-yloxymethyl)-4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1C2CC2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1COC1CCCCO1 RTDJAPHGWHEMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVHVVFCGZVFEH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-one Chemical compound O=C1CC2CC2CN1CC1=CC=CC=C1 FEVHVVFCGZVFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRVRPHELFNBNU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CC2CC2CN1CC1=CC=CC=C1 AWRVRPHELFNBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQSNOBINHWXIL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-5-(oxan-2-yloxymethyl)-4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C12CC2CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1COC1CCCCO1 IMQSNOBINHWXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTJWOSANAYUMMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCBr FTJWOSANAYUMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOSCTROYKFSMX-UHFFFAOYSA-N 5-(oxan-2-yloxymethyl)-4-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-one Chemical compound N1C(=O)CC2CC2C1COC1CCCCO1 AWOSCTROYKFSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- IYTJVFPPNVSBDD-UHFFFAOYSA-N 7-(6-amino-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(N)CC2CN1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F IYTJVFPPNVSBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F WTCJJEJMYYASNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AKAWUSHHPBVMME-UHFFFAOYSA-N [3-[benzyl(2-cyanoethyl)amino]-2-methylsulfonyloxypropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(OS(C)(=O)=O)CN(CCC#N)CC1=CC=CC=C1 AKAWUSHHPBVMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEIVXAYKPKEKT-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate Chemical compound C1C2C(NC(=O)OC(C)(C)C)C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BQEIVXAYKPKEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HBHZKFOUIUMKHV-UHFFFAOYSA-N chembl1982121 Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HBHZKFOUIUMKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWICPWJRZJARAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dioxoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)CC(C)=O CWICPWJRZJARAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTDJLOFWEDKRPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-benzyl-5-oxo-4-azabicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylate Chemical compound O=C1C2C(C(=O)OCC)C2CCN1CC1=CC=CC=C1 RTDJLOFWEDKRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-propyl ketone Natural products CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N heptanal Chemical compound CCCCCCC=O FXHGMKSSBGDXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUIVRIDDCHRQT-UHFFFAOYSA-N hexan-3-one Chemical compound [CH2]CC(=O)CCC BOUIVRIDDCHRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILMJHHPMIRQHV-UHFFFAOYSA-N n-[(3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C1C2(CNCC)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 AILMJHHPMIRQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYNJIKGRPHFAM-UHFFFAOYSA-N n-heptylidenehydroxylamine Chemical compound CCCCCCC=NO BNYNJIKGRPHFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår fremstilling av nye 7-azabicyklo-substituerte naftyridinkarboksylsyrer med terapeutisk aktivitet.
US-patent 4.571.396 omtaler diazabicyklo-substituerte naftyridin-, kinolin- og benzoksazin-karboksylsyrer som har antibakteriell virkning. Europeisk patentpublikasjon nr. 215650 omtaler tilsvarende antibakterielle diazabicyklo-substituerte forbindelser.
Sammenfatnin<g> av oppfinnelsen
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle forbindelser med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor
R<1> er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation, eller
(C1-C6)alkyl;
Y er etyl, t-butyl, vinyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, p-fluorfenyl eller o,p-difluorfenyl;
R 2 er en 3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl-gruppe med formelen
hvor R3r)4T,5_,6_,7 nQ , . , , TT VOr R3 , R , R , R , R og R3 uavhengig av hverandre er H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 eller CH2NHC2H5, og R<5>, R6, R7 og R9 også uavhengig av hverandre, kan være NH_, NHCH^ eller NHC-H^, 3 4 5 6 7 9 forutsatt at ikke mer enn to av R , R , R , R , R og R er forskjellig fra hydrogen; eller r<2> er en 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylgruppe med formelen:
hvor R<7> er -CH2<N>H2' -CH2NHCH3, -CH2NHC2H5, -NH2, -NHCH3
eller -NHC2H5-
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, hvor R<1> er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt kation, så som natrium eller kalium.
Andre foretrukne forbindelser er slike med formel I hvor Y er cyklopropyl eller o,p-difluorfenyl.
Spesifikke forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er
7-[6-aminometyl-3-azabicyklo[4.1.0]nept-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-[6-amino-3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,
7-[(la,5a,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og
7-[(la,5S,6a)-6-amino-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.
Forbindelsene med formel I fremstilt i henhold til oppfinnelsen, innbefatter de racemiske blandinger og de optiske isomerer av samtlige slike konfigurasjoner.
En pasient, så som et dyr eller et menneske, som har en bakteriell infeksjon, kan behandles ved å gi pasienten en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.
Oppfinnelsen innbefatter også mellomprodukter til bruk i fremstillingen av en forbindelse med formel I. Mellom-produktene har formelen
hvor Y er hydrogen, benzyl eller benzyloksykarbonyl, og
R1<5> er karboksyl, hydroksymetyl, CHO, CH NR11R12 eller
11 12 11 12
NR R hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, og R er hydrogen, C1-Cgacyl, C2-Cgalkoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silyl, trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenylsulfonyl, difenylfosfonyl, p-toluensulfonyl eller benzyl.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Betegnelsen "C1-Cgalkyl" benyttet i definisjonen av R<1>, står for mettede monovalente rette eller forgrenede alifatiske hydrokarbon-radikaler som har ett til seks karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl, etc.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved å omsette en forbindelse med formel med en forbindelse med formel R 2 H, hvor R 1 er hydrogen eller (C2-C6)alkyl, og R 2og Y er som definert ovenfor i forbindelse med formel I, bortsett fra at R 2 innbefatter de N-beskyttede grupper av NH2, CH2NH2, NHCH^, CH2NHCH3, NHC"2H5, og CH2NHC2H5, og X er en utgående gruppe, så som fluor, klor, brom eller C1-C3alkylsulfonyl. Nitrogen-beskyttende grupper er kjent på området. Eksempler på egnede nitrogen-beskyttende grupper er C1-Cgacyl, C2-Cgalkoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silyl, trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenylsulfonyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl og benzyl. Den nitrogen-beskyttende gruppe fjernes etter kjente fremgangsmåter, så som hydrogenering eller hydrolyse.
Reaksjonen kan foretas med eller uten oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet må, dersom det benyttes, være inert under reaksjonsbetingelsene. Egnede oppløsningsmidler er acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, vann eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra ca. 20°C til ca. 150°C.
Reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av en syre-akseptor, så som en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -bikarbonat, eller et tertiært amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller pikolin.
Når R<1> er C1-Cgalkyl, kan omdannelse til den tilsvarende syre utføres under konvensjonelle sure eller basiske betingelser for hydrolyse av karboksylsyreestere, ved ca. 2 0°
til 150°C.
Utgangsmaterialene med formel II er kjente, beskrevet f.eks. i US-patent 4.571.396 og 4.775.668. Utgangsmaterialene med formel R H har følgende formler
hvor R3, R<4>, R<5>, R6, R<7> og R<9> er som definert ovenfor i tilknytning til en forbindelse med formel R 2H. Spesifikke eksempler på slike utgangsmaterialer er følgende forbindelser: R7 7 R<9>
6 « O H <5H
H
VIII XV XVI
N R XN N R<*>
H H H
XVII XVIII XIX
H H
XX XXI
C^C< Ca* l^A4
H H H
XXII XXIII XXIV
hvor R<3>, R4, R5, R6, R7, R<9> og R<10> er som definert ovenfor, med unntak av H.
Fremstillingen av de foregående forbindelser I til XXI er omtalt nedenfor, hvor det er réferert til hvert avsnitt ved formelen for de fremstillede forbindelser.
6- R7- substituerte- 3- azabicyklo[ 3. 1. 0] heksaner ( VIII)
Tilsetning av etyldiazoacetat til N-benzylmaleimid fører til et pyrazolin som etter termolyse gir 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion-6-karboksylsyre-etylester. Reduksjon med litiumaluminiumhydrid gir 3-benzyl-6-hydroksymetyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan; Swern-oksydasjon og deretter oksim-dannelse og reduksjon med litiumaluminiumhydrid produserer deretter det primære amin, som kan beskyttes eller behandles som ovenfor for å gi en forbindelse med formel VIII, hvor R<7> er CH2NHCH3 eller CH2NHCH2CH3.
Alternativt, kan 3-benzyl-6-hydroksymetyl-3-azabicyklo-[3.1.0]heksan behandles som i avsnitt VI for å gi 6-metyl-derivatet. For å fremstile forbindelser med en 6-aminogruppe, etterfølges hydrogenolytisk fjerning av benzylgruppen fra 3-benzyl-6-hydroksymetyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan av innføring av en benzyloksykarbonyl-gruppe; Jones oksydasjon på dette punkt fører til 3-benzyloksykarbonyl-3-azabicyklo[3.1.0]-heksan-6-karboksylsyre. Curtius-omleiring som i avsnitt VII ved bruk av difenylfosforylazid, fører til 3-benzyloksykarbonyl-6-tert-butoksykarbonylamino-3-azabicyklo[3.1.0]-heksan, som kan føres videre til den analoge forbindelse som har et primært amin, eller som kan avblokkeres og håndteres videre som i avsnitt VII for å gi forbindelsene med formel VIII, hvor R<7> er NHCH3 eller NHC2H5.
3- azabicvklor4. 1. 0lheptan ( XV)
Omsetning av 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin med diazometan og sinkjodid, i henhold til Attia, Ind. J. Chem., 16B, 98 (1978) fører til 3-benzyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Hydrogenolytisk fjerning av benzylgruppen gir 3-azabicyklo-[4.1.0]heptan.
6- R9- substituerte 3- azabicyklo[ 4. 1. 0] heptaner ( XVI)
Omsetning av 3-benzylamino-1,2-dihydroksypropan med 4-brombutannitril fører til 4-[(benzyl) (2,3-dihydroksy-propyl)-amino]butannitril. Videre opparbeidelse av denne forbindelse som i avsnitt VII fører til 3-benzyl-6-cyano-3-azabicyklo-[4.1.0]heptan. Nitrilgruppen i denne forbindelse kan omdannes til de ønskede 6-R 9-substituenter som beskrevet i avsnitt VII.
5- R5- substituerte- 3- azabicyklo[ 4. 1. 0] heptaner ( XVII)
Disse forbindelsene kan fremstilles fra 3-azabicyklo-[4.1.0]heptan-4-on, beskrevet i US-patent 4.262.124. Omsetning med natriumhydrid og benzylbromid fører til 3-benzyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-4-on, som kan behandles med sterk base, så som litium-heksametyldisilazid og deretter omsettes med formaldehyd. Etterfølgende beskyttelse av den resulterende primære alkohol som tetrahydropyranyleteren gir 3-benzyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl-3-azabicyklo[4.1.0]-heptan-4-on. Reduksjon med litiumaluminium- hydrid fører deretter til det bicykliske system med formel XVII, hvor 5-substituenten er tetrahydropyranyl-beskyttet hydroksymetyl. Denne substituenten kan, etter syre-indusert fjerning av THP-gruppen, omdannes til den ønskede 5-R<5->substituent ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet i avsnitt VIII.
4- R3- substituerte- 3- azabicyklo[ 4. 1. 0] heptaner ( XVIII)
Disse forbindelsene kan fremstilles fra 2-hydroksymetyl-pyridin ved å beskytte den primære alkohol som tetrahydropyranyleteren og etterfølges av omsetning med benzyljodid og natriumborhydrid-reduksjon, i henhold til fremgangsmåten angitt av Sashida & Tsuchiya, Chem. Pharm. Bull., 32 4600
(1984), for å gi l-benzyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Cyklopropanering med diazometan/sinkjodid, etter fremgangsmåten til Attia i avsnitt XV, gir deretter 3-benzyl-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy] metyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Syre-indusert fjerning av tetra-hydropyranylgruppen kan etterfølges av fremgangsmåtene beskrevet i avsnitt VIII, for å gi den ønskede 4-R - substituent.
2- R4- substituerte- 3- azabicyklo[ 4. 1. 0] heptaner ( XIX)
Forbindelser av denne type kan fremstilles fra bicyklo-
[3.1.0]heksan-3-on ved deprotonering med en sterk base, så som litium-heksametyldisilazid, etterfulgt av "quenching" av det oppnådde enolat med formaldehyd og beskyttelse av den resulterende primære alkohol som tetrahydropyranyleteren, for å gi 2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl-bicyklo[3.1.0]-heksan-3-on. Beckmann-omleiring av denne forbindelse, via det tilsvarende oksimtosylat, fører til 2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]metyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-4-on. Omsetning med benzylbromid, etterfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid, gir deretter 3-benzyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oksy]metyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan, hvorpå den beskyttede hydroksymetyl-2-substituent kan omdannes til den ønskede 2-substituent ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet i avsnitt
IX.
l- R6- substituerte- 3- azabicyklo f4. 1. 0] heptaner ( XX)
Omsetning av 3-(benzylamino)propannitril med 4-brom-l,2-butandiol fører til 3-[(benzyl)(3,4-dihydroksybutyl)-amino]-propannitril. Behandling av denne forbindelse som i avsnitt VII, gir 3-benzyl-1-cyano-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Nitrilgruppen kan omdannes til den ønskede 1-R<6->substituent som beskrevet i avsnitt VII.
7- R7- substituerte- 3- azabicyklo f 4. 1. 0] heptaner ( XXI)
Disse forbindelsene kan fremstilles fra l-benzyl-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon ved omsetning med etyldiazoacetat med molybdenheksakarbonyl-katalysator, for å gi 3-benzyl-2-okso-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-7-karboksylsyre-etylester, som kan reduseres med litiumaluminiumhydrid for å gi 3-benzyl-7-hydroksymetyl-3-azabicyklo[4.1.0]heptan. Bruk av fremgangsmåtene i avsnitt VIII fører deretter til den ønskede 7-R 7-substituent.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelse (I) fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. én kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Konvensjonell konsentrerings- og omkrystalliserings-teknikk benyttes for å isolere saltene. Eksempler på egnede syrer er eddik-, melke-, rav-, malein-, vin-, sitron-, glukon-, ascorbin-, benzo-, metansulfon-, p-toluensulfon-, kanel-, fumar-, fosfon-, salt-, hydrogenbromid-, hydrogenjodid-, sulfamin- og sulfon-syre.
De farmasøytisk akseptable kationiske salter av forbindelsene (I) kan fremstilles etter konvensjonelle fremgangsmåter, fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved omsetning med ca. én ekvimolar mengde av en base. Disse kationiske saltene øker ikke giftigheten av forbindelsen overfor dyriske organismer. Eksempler på egnede kationiske salter er salter av alkali-metaller, så som natrium eller kalium, jordalkalimetaller, så som magnesium eller kalsium, samt ammonium eller organiske aminer, så som dietanolamin eller N-metylglukamin.
De nye forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er anvendelige ved behandling av bakterielle infeksjoner over et bredt spektrum, særlig ved behandling av gram-positive bakteriestammer.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres for seg, men vil i alminnelighet bli administrert i en blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsmåte og vanlig farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres peroralt eller i form av tabletter som inneholder hjelpestoffer som stivelse eller laktose, eller i kapsler, enten for seg eller i blanding med hjelpestoffer, eller i form av miksturer eller suspensjoner som inneholder smaksforbedrende midler eller farvestoffer. Anvendt til dyr, gis de fortrinnsvis i dyreforet eller drikkevann i en konsentrasjon på 5-5000 ppm, fortrinnsvis 25-500 ppm. De kan injiseres parenteralt, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant. For parenteral administrasjon kan de best benyttes i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, for eksempel tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre oppløsningen isotonisk. Til dyr, kan forbindelsene administreres intramuskulært eller subkutant i doser på ca. 0,1-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,2-10 mg/kg/dag, gitt som en enkelt døgndose eller som opp til 3 avdelte doser.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres til mennesker for behandling av bakterielle sykdommer enten peroralt eller parenteralt, og kan administreres oralt i en dose på ca. 0,1 til 500 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,5-50 mg/kg/dag gitt i en enkelt dose eller som opp til 3 avdelte doser. For intramuskulær eller intravenøs administrasjon er dosenivåene ca. 0,1-200 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,5-50 mg/kg/dag. Mens intramuskulær administrasjon kan være en enkelt dose eller opp til 3 avdelte doser, kan intravenøs administrasjon innbefatte et kontinuerlig drypp. Variasjoner vil nødvendigvis forekomme avhengig av pasientens vekt og tilstand og den valgte administrasjonsmåte.
Den antibakterielle virkning av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen, er vist ved undersøkelser i henhold til Steer's replikator-teknikk, som er en standard in vitro bakteriell testmetode beskrevet av E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Temperaturer er angitt i grader Celsius i de etter-følgende fremstillinger og eksempler.
Fremstilling A
1. N- benzyl- N-( 2- cyanoetvl)- 3- amino- 1, 2- propandiol
En oppløsning av glycidol (25,4 ml, 0,383 mol) og 3-(benzylamino)propionitril (50 ml, 0,319 mol) i etanol (383 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 65 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk etterlot en gul olje, som ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørket over natriumsulfat. Filtrering og konsentrering i vakuum førte til en olje (75 g) som ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: 5% metanol i kloroform) for å gi tittelproduktet (55,3 g, 0,236 mol, 74% utbytte) som en farveløs olje.
<:>H NMR (CDC13): 7,35 (m, 5H), 3,86 (d, J=13Hz, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,64 (d, J=13Hz, 1H), 3,53 (dd, J=13, 5Hz, 1H), 3,20 (bs, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (m, 1HJ, 2,75 (dd, J=12, 8Hz, 1H),
2,63 (dd, J=13, 4Hz, 1H), 2,50 (m, 2H).
2. N- benzyl- N-( 2- cyanoetvl)- 3- amino- l, 2- bis( metan-sulfonyloksy) propan
En oppløsning av tittelforbindelsen i Fremstilling A.l.
(11,2 g, 47,8 mmol) og trietylamin (8,14 ml, 105 mmol) i metylenklorid (480 ml) ble avkjølt til -10° og behandlet med metansulfonylklorid (16,6 ml, 119 mmol). Etter 85 minutter ved
-10-°, ble reaksjonsblandingen helt over i en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske lagene tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum førte til tittelproduktet som en gul olje (18,0 g, 47,6 mmol, 99% utbytte), som ble benyttet uten videre rensing. <X>H NMR (CDC13): 7,31 (m, 5H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (dd, J=12, 3, 1H), 4,27 (dd, J=12, 6Hz, 1H), 3,68 (AB kvartett, J=12Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 2H) 3. 3- benzyl- l- cyano- 3- azabicyklo f3. 1. 01heksan N-benzyl-N-(2-cyanoetyl)-2,3-dimetansulfonylpropylamin (32,25 g, 85,2 mmol) ble oppløst i benzen (800 ml), avkjølt til -10° og behandlet med natrium-heksametyldisilazid (170 ml av en IM oppløsning i tetrahydrofuran, 170 mmol). Etter 2 timer ble reaksjonen avbrutt med mettet ammoniumklorid- opp-løsning, hvorpå blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Kromatografisk rensing (eluent: 4:1 heksan:etylacetat) ga tittelproduktet som en gul olje (8,23 g, 41,5 mmol, 49% utbytte) <X>H NMR (CDC13): 7,26 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,11 (d, J=9Hz, 1H), 2,94 (d, J=9Hz, 1H), 2,54 (d, J=9Hz, 1H), 2,47 (dd, J=10, 4Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,10 (dd, J=8, 5Hz, 1H) 4. l- aminometyl- 3- benzvl- 3- azabicyklo\ 3 . 1. 01 heksan Litiumaluminiumhydrid (70 ml av en IM oppløsning i dietyleter, 70 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-benzyl-l-cyano-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (3,35 g, 16,9 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). Etter 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet suksessivt med vann (2,6 ml), natriumhydroksyd (2,6 ml av en 15% vandig oppløsning) og vann (7>8 ml). Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk for å gi tittelproduktet som en viskøs, svakt gul olje (3,47 g, 100% utbytte), som ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (CDC13) : 7,20 (m, 5H) , 3,54 (AB kvartett, J=12Hz, 2H) , 2.92 (d, J=8Hz, 1H), 2,87 (d, J=9Hz, 1H), 2,81 (d, J=13Hz, 1H), 2,59 (d, J=13Hz, 1H) , 2,33 (dd, J=8, 4Hz, 1H) , 2,25 (d, J=7Hz, 1H) , 1,10 (m, 1H) , 0,97 (m, 1H) , 0,30 (dd, J=8, 5Hz,. 1H)
5. 3- benzyl- l-[( N- tert- butoksvkarbonyl) aminometyll-3- azabicyklo[ 3. 1. 01heksan
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling A.4.
(2,19 g, 10,8 mmol) og trietylamin (1,8 ml, 13 mmol) i vandig dioksan (8,8 ml vann og 80 ml dioksan) ble behandlet med di-tert-butyl-dikarbonat (2,6 g, 11,9 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en viskøs, svakt gul olje. Rensing ved kolonnekromatografi (eluent: 95:5:0,5 kloroform:metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd) førte til tittelproduktet som en farveløs olje (3,27 g, 10,8 mmol, 100% utbytte)
<X>H NMR (CDC13): 7,26 (m, 5H), 4,54 (bs, 1H), 3,60 (AB kvartett, J=13Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.93 (m, 2H) , 2,41 (dd, J=10, 4Hz, 1H) , 2,31 (d, J=8Hz, 1H) , 1,44 (s, 9H) , 1,23 (m, 1H) , 1,07 (m, 1H) , 0,40 (dd, J=8, 4Hz, 1H)
6. 1-[( N- tert- butoksykarbonvl) aminometyll - 3- azabicyklo[ 3. 1. 01 heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling A.5. (3,27 g,
10,8 mmol) og 10% palladium på kull (3,44 g) ble blandet med etanol (50 0 ml) og den resulterende suspensjon behandlet med ammoniumformiat (2,04 g, 32,5 mmol) og oppvarmet til 60° i 7 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)), hvorpå den faste filterkaken ble renset grundig med kloroform. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum førte til et gul-hvitt residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: 89:10:1 kloroform :metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd) for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 131,5-132,5° (1,53 g, 7,2 mmol, 67% utbytte)
<1>H NMR (CDC13): 4,63 (bs, 1H), 3,31 (dd, J=12, 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H) , 2,88 (m, 4H) , 1,40 (s, 9H) , 1,23 (m, 1H) , 0,54 (m,.
1H), 0,42 (m, 1H)
Fremstilling B
1 - 1- r( N- acetvl) aminometyll- 3- benzyl- 3- azabicyklo-[ 3. 1. 01heksan
En blanding av tittelforbindelsen fra Fremstilling A. 4.
(1,65 g, 8,16 mmol) og trietylamin (1,7 ml, 12 mmol) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (20 ml) og fikk omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med kloroform, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og mettet vandig natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum førte til tittelproduktet som en viskøs gul olje (1,97 g, 8,06 mmol, 99% utbytte).
^"H NMR (CDC13) : 7,25 (m, 5H) , 5,46 (bs, 1H) , 3,61 (d, J=13Hz, 1H) , 3,51 (d, J=13Hz, 1H), 3,48 (m, 1H) , 3,16 (dd, J=14, 5Hz, 1H) , 2,90 (d, J=9Hz, 2H) , 2,38 (dd, J=9, 3Hz, 1H) , 2,25 (d, J=9Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,39
(dd, J=8, 4Hz, 1H)
2 . 1-[( N- acetyl) aminometyll - 3- azabicyklo[ 3. 1. 01 heksan
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Eksempel B.l.
(197,4 mg, 0,80 mmol) i etanol (15 mol) ble behandlet med palladium på kull (10%, 254,4 mg, 0,24 mmol) og ammonium-
formiat (151,3 mg, 2,4 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter og ble deretter filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)). Det farveløse filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et farveløst halvfast stoff (149,4 mg, kvantitativt)
<1>H NMR (CT>3OD) : 3,42 (s, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 2,00 (s, 3H) , 1,6 (m, 1H) , 0,84 (m, 1H) , 0,71 (m, 1H)
Fremstilling C
1. 3- benzyl- l- [ N-( tert- butoksykarbonvl) etylamino-metyl]- 3- azabicyklo f3. 1. 01 heksan
Forbindelsen fra Fremstilling A.4. (1,1 g, 5,4 mmol) ble oppløst i metanol (55 ml) og behandlet med eddiksyre (0,31 ml, 5,4 mmol), acetaldehyd (0,30 ml, 5,4 mmol) og natriumcyano-borhydrid (341 mg, 5,4 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Den ble deretter fortynnet med vann og metylenklorid og surgjort til pH 1 med 6N saltsyre. Kaliumkarbonat ble deretter tilsatt inntil det organiske lag hadde en pH på 10. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske lagene tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel (eluent: 89:10:1 kloroform :metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd) for å gi en farveløs olje (3 90 mg, 2:1 blanding av 3-benzyl-1-etyl-aminometyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan og l-aminometyl-3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan). Dette materialet ble oppløst i dioksan (18 ml) og vann (2 ml) og behandlet med trietylamin (0,7 ml, 5,0 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (1,1 g,
5,0 mmol). Reaksjonsblandingen fikk omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble fordelt mellom metylenklorid og mettet vandig natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske lagene tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Den resulterende farveløse olje ble renset på Chromatotron (varemerke) (eluent: 400:10:1 kloroform :metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd) for å gi tittelproduktet som en gul olje (277 mg, 0,84 mmol, 16% utbytte)
"*"H NMR (CDC13) : 7,30 (m, 5H) , 3,65 (bs, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) , 1,25 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,12 (t, J=7Hz, 3H), 0,46 (bs, 1H)
2. 1- TN-( tert- butoksvkarbonvl) etvlaminometyll - 3- azabicyklo f 3. 1. 01 heksan
Tittelf orbindelsen fra Fremstilling Cl. (266,2 mg,
0. 8 0 mmol) ble oppløst i etanol (8 ml), behandlet med ammoniumformiat (152 mg, 2,4 mmol) og 10% palladium på kull (280 mg) og oppvarmet til 60° i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)) og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble blandet med kloroform og filtrert en gang til for, etter fjerning av opp-løsningsmidlet, å gi en farveløs olje. Dette materialet ble renset ved silikagelkromatografi (eluent: 95:5:0,5 kloroform :metanol:kons. ammoniumhydroksyd) for å gi tittelproduktet som en farveløs olje (45,6 mg, 0,19 mmol, 24% utbytte)
<1>H NMR (CDC13) : 3,43 (bs, 2H) , 3,24 (bs, 2H) , 2,90 (m, 3H) , 2,46 (bs, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (bs, 1H), 1,08 (t, J=7Hz, 3H), 0,55 (m, 1H), 0,46 (m, 1H)
Fremstilling D
1. 3- benzyl- 3- azabicyklo \ 3 . 1. 01 heksan- l- karboksylsvre
En blanding av 3-benzyl-1-cyano-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (2,77 g, 14,0 mmol) og bariumhydroksyd (4,47 g, 14,2 mmol) i vann (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og bragt til nøytral pH med svovelsyre. Den tykke hvite blandingen ble filtrert og vasket to ganger med etanol og to ganger med vann. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet blandet med varm etanol og filtrert på nytt. Filtratet ble konsentrert for å gi tittelproduktet (2,91 g, 13,4 mmol, 96% utbytte)
<1>H NMR (D20): 7,50 (bs, 5H), 4,36 (s, 2H), 3,9 (bs, 1H), 3.6 (m, 1H), 3,5 (bm, 2H), 2,14 (bs, 1H), 1,53 (bs, 1H), 1,09 (bs, 1H)
2. 3- benzyl- 1- i sopropoksykarbonylamino-3- azabicyklo \ 3 . 1. 0] heksan
En blanding av tittelforbindelsen fra Fremstilling D.l.
(4,72 g, 21,7 mmol), difenylfosforylazid (4,68 ml, 21,7 mmol) og trietylamin (6 ml, 43 mmol) i isopropanol (210 ml) ble oppvarmet til 8 0° i 18 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje oppløst i benzen. Benzenoppløsningen ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat, mettet natriumklorid og deretter tørket over magnesiumsulfat. Filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum førte til en mørk olje som ble renset ved silikagelkromatografi (eluent: 289:10:1 kloroform:metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd) for å gi tittelproduktet som et gult faststoff, smp. 88° (3,5 g, 12,8 mmol, 59% utbytte)
<X>H NMR (CDC13) : 7,26 (m, 5H) , 4,92 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,03 (d, J=8Hz, 1H), 2,87 (d, J=9Hz, 1H), 2,61 (bs, 1H), 2,51 (d, J=8Hz, 1H), 1,52 (bs, 1H), 1,32 (bs, 1H), 1,21 (d, J=6Hz, 6H), 0,73 (dd, J=8, 4Hz, 1H)
3. l- amino- 3- benzyl- 3- azabicyklo r 3. 1. 01heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling D.2. (1,43 g,
5,21 mmol) ble behandlet med saltsyre (7 ml av en 12M opp-løsning) og oppvarmet til 100° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum for å gi en viskøs olje, som ble renset ved silikagelkromatografi (eluent: 18 9:10:1 deretter 89:10:1 deretter 85:14:1 kloroform:metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd). På denne måte ble tittelproduktet oppnådd som en olje (661 mg, 3,51 mmol, 67% utbytte)
<1>H NMR (CDC13): 7,27 (m, 5H), 3,60 (s, 2H), 3,02 (d, J=8Hz, 1H) , 2,84 (d, J=9Hz, 1H) , 2,50 (dd, J=8, 4Hz, 1H) , 2,33 (d, J=8Hz, 1H) , 1,9 (vbs, 2H) , 1,18 (m, 1H) , 1,09 (m, 1H) , 0,63
(dd, J=8, 4Hz, 1H)
4. l- acetylamino- 3- benzyl- 3- azabicvklo f3. 1. 01 heksan
Acetylklorid (0,273 ml, 3,85 mmol) ble i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling D.3. (144,7 mg, 0,77 mmol), dimetylaminopyridin (47 mg, 0,3 8 mmol) og trietylamin (1,6 ml, 11,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ., Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fortynnet med metylenklorid. Den organiske oppløsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter med mettet vandig natriumklorid, hvoretter oppløsningen etter tørking over magnesiumsulfat, ble filtrert og konsentrert i vakuum for å gi en mørkerød olje. Rensing ved kolonnekromatografi (eluent: 189:10:1 kloroform : metanol : konsentrert ammoniumhydroksyd) førte til tittelproduktet som en gul olje (89,5 mg, 0,39 mmol, 51% utbytte)
<X>H NMR (CDC13): 7,25 (m, 5H), 5,96 (bs, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (d, J=8Hz, 1H), 2,87 (d, J=9Hz, 1H), 2,63 (dd, J=9, 4Hz, 1H), 2,51 (d, J=8Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,70 (dd, J=9, 5Hz, 1H)
5. l- acetvlamino- 3- azabicyklo T3. 1. 01heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling D.4. (77,8 mg,
0. 34 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml) og behandlet med palladium på kull (10%, 105 mg, 0,09 mmol). Etter tilsetning av ammoniumformiat (78 mg, 1,24 mmol) ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 6 0° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom kiselgur (Celite (varemerke)), kiselguren vasket grundig med etanol og de kombinerte filtratene konsentrert i vakuum for å gi en gul-grønn olje. Rensing ved silikagelkromatografi (eluent: 1:1 kloroform:metanol med 1% ammoniumhydroksyd) førte til tittelproduktet som en viskøs olje
(26,1 mg, 0,186 mmol, 55% utbytte)
<1>H NMR (CD30D) : 3,10 (m, 2H) , 2,87 (d, J=llHz, 1H) , 2,84 (d, J=llHz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 0,88 (d, J=7Hz, 2H)
Fremstilling E
1. 5- benzyl- 1, 3a, 4, 5, 6. 6a- heksahydro- 4, 6- dioksopyrrolo-[ 3 . 4- cl- pvrazol- 3- karboksvlsyre- etylester Etyldiazoacetat (13 g, 114 mmol) i dietyleter (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av N-benzylmaleimid (10 g, 53 mmol) i dietyleter (250 ml). Den resulterende blanding fikk omrøres i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og det resulterende residuum fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 145-146° under dekomponering (16 g, 53 mmol, 100% utbytte)
■"■H NMR (CDC13) : 7,31 (m, 5H) , 7,02 (bs, 1H) , 4,89 (dd, J=ll, 2Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (d, J=10Hz, 1H), 4,36 (q, J=7Hz, 2H), 1,37 (t, J=7Hz, 3H)
2 . [ la, 5a, 6a] - 3- benzyl- 3- azabicyklo [ 3. 1. 0] heksan-2, 4- dion- 6- karboksvlsyre- etylester
Tittelforbindelsen fra Fremstilling E.l. (99 g,
0,33 mmol) ble termolysert i et 185° oljebad. Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og produktet omkrystallisert fra dietyleter for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 100-101° (31,2 g, 114 mmol, 35% utbytte) <X>H NMR (CDC13): 7,29 (s, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (q, J=7Hz,
2H), 2,86 (d, J=3Hz, 2H), 2,28 (t, J=3Hz, 1H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H)
3. [ la, 5a, 6a]- 3- benzyl- 6- hydroksymetyl- 3 - azabicyklo[ 3. 1. 01 heksan
En oppløsning av etyl 3-benzyl-3-azabicyklo[3.1.0]heksan-2,4-dion-6-karboksylat (2,73 g, 10 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1,5 g, 40 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml). Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 28 timer. Reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) og blandingen filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som en farveløs olje (1,69 g, 8,3 mmol, 83% utbytte) <X>H NMR (CDC13): 7,27 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 3,43 (d, J=7Hz, 2H), 2,96 (d, J=8Hz, 2H), 2,35 (bd, J=9Hz, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,28 (s, 2H)
4 . [ lo?. 5o?. 6o?1 - 3- benzvl- 3- azabicyklo [ 3. 1. 01 heksan-6- karboksaldehyd
Dimetylsulfoksyd (0,48 ml, 6,8 mmol) ble tilsatt til en -65° oppløsning av oksalylklorid (0,33 ml, 3,8 mmol) i metylenklorid (80 ml). En oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling E.3. (0,75 g, 3,7 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, fremdeles ved -65°. Etter tilsetning av trietylamin (2,0 ml, 16 mmol), fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og dietyleter. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi en lysebrun olje. Kolonnekromatografi (eluent: 20% etylacetat i heksaner) førte til tittelproduktet som en lysegrønn olje (574 mg,
2,85 mmol, 77% utbytte)
<2>H NMR (CDC13): 9,26 (d, J=5Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,03 (d, J=9Hz, 2H), 2,45 (bd, J=9Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,06 (bs, 2H)
5 . [ lo?. 5o?, 6q?1 - 3- benzyl- 3- azabicyklo [ 3. 1. 01 heksan-6- karboksaldehyd- oksim
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling E.4.
(3,2 g, 16 mmol) i etanol (160 ml) ble behandlet med natrium-acetat (4,25 g, 60 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (3,2 g, 46 mmol) og omrørt i 18 timer. Etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum, ble residuet fordelt mellom metylenklorid og vandig kaliumkarbonat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi tittelproduktet (3,29 g, 15,2 mmol, 95% utbytte)
H NMR (CDC13> blanding av geometriske isomerer omkring oksimet): 7,28 (m, 5H), 7,07 og 6,06 (d, J=8, 9Hz, 1H), 3,61 og 3,60 (s, 2H), 3,07 og 3,04 (d, J=9Hz, 2H), 2,75 og 2,10 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,64 (m, 2H)
6 . [ la, Sa , 6a ] - 6- aminometyl- 3- benzyl- 3- azabicvklo-f3 . 1. Ol heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling E.5. (3,2 g, 14 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml) og behandlet med litiumaluminiumhydrid (1,85 g, 49 mmol). Den resulterende suspensjon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Vann (5 ml) og en mettet oppløsning av natrium-kaliumtartrat (2 ml) ble tilsatt, hvorpå blandingen fikk omrøres i 1 time. Magnesiumsulfat ble tilsatt og blandingen filtrert. Fjerning av oppløsningsmiddel fra filtratet førte til tittelproduktet som en gul olje (2,3 g, 11 mmol, 78% utbytte)
<1>H NMR (CDC13): 7,27 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 2,96 (d, J=9Hz, 2H), 2,50 (d, J=7Hz, 2H), 2,34 (d, J=9Hz, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,32 (bs, 2H), 1,19 (bs, 2H)
7 . [ lo:, 5a , 6 al - 3- benzyl- 6 - [ ( tert- but oksykarbonyl) aminometyll - 3- azabicyklo[ 3. 1. 01heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling E.6. (150 mg,
0,74 mmol) ble oppløst i dioksan (9 ml) og vann (1 ml) og behandlet med trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (165 mg, 0,76 mmol). Den resulterende opp-løsning ble omrørt i 1,5 timer og ble deretter fordelt mellom dietyleter og vann. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som en blekgrønn olje (216 mg, 0,71 mmol, 96% utbytte)
1H NMR (CDC13): 7,27 (m, 5H), 4,73 (bs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,97 (m, 4H) , 2,34 (bd, J=9Hz, 2H) , 1,44 (m, 10H) , 1,25 (bs, 2H)
8 . [ lo;, 5a. 6a ] - 6- ( tert- butoksvkarbonyl) aminometyl-3- azabicyklo[ 3. 1. 01 heksan
En blanding av tittelforbindelsen fra Fremstilling E.7.
(240 mg, 0,79 mmol), 10% palladium på kull (240 mg) og ammoniumformiat (240 mg, 3,8 mmol) i etanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert for å gi et gummiaktig faststoff som ble blandet
med metylenklorid og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidlene under redusert trykk ga en gul olje, som ble krystallisert fra etyleter for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 95-97° (148 mg, 0,70 mmol, 89% utbytte)
^"H NMR (CDC13) : 8,47 (bs, 1H) , 4,80 (bs, 1H) , 3,33 (m, 4H) , 3,06 (m, 2H), 1,66 (bs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (bs, 1H)
Eksempel F
1. I" lex, 5a, 6a1 - 6- hydroksymetyl- 3- azabicyklo [ 3 . 1. 01 heksan
[1 ,5 ,6 ]-3-benzyl-6-hydroksymetyl-3-azabicyklo[3.1.0]-heksan (2,5 g, 12 mmol) ble oppløst i metanol (200 ml), behandlet med palladiumhydroksyd på kull (2 0% palladium-inn-hold, 500 mg) og omrørt under 1 atm. hydrogen i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvorpå residuet ble blandet med acetonitril og satt til krystallisering. Filtrering førte til tittelproduktet som et amorft hvitt faststoff, smp. 98-100° (1,16 g, 10,2 mmol, 85% utbytte)
<1>H NMR (CDC13): 3,49 (d, J=7Hz, 2H), 2,98 (d, J=llHz, 2H), 2,85 (bd, J=12Hz, 2H), 1,67 (bs, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,89 (m, 1H)
2 . [ la, 5a, 6a1 - 3- benzyloksykarbonyl- 6- hydroksymetyl-3- azabicyklo [ 3. 1. 0] heksan
Tittelforbindelsen fra Fremstilling F.l. (1,0 g,
8,8 mmol) ble oppløst i dioksan (40 ml) og vann (40 ml) og behandlet med natriumbikarbonat (3 g, 36 mmol) og benzylklor-formiat (1,3 ml, 9,1 mmol). Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som en olje (2,15 g, 8,7 mmol, 99% utbytte)
<1>H NMR (CDC13): 7,32 (bs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (m, 1H)
3 . fla-, 5a, 6a1 - 3- benzyloksykarbonyl- 3- azabicyklo f3. 1. 01 heksan- 6- karboksylsyre
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling F.2.
(2,1 g, 8,5 mmol) i aceton (50 ml) ble dråpevis behandlet med Jones' reagens inntil permanent orange farve. Isopropanol ble deretter tilsatt for å dekomponere overskudd av oksydasjons-middel, hvorpå den resulterende blanding ble fordelt mellom vann og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelproduktet som en olje (2,08 g, 8,0 mmol, 94% utbytte)
<X>H NMR (CDC13): 7,32 (bs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (bs, 2H), 2,13 (bs, 2H), 1,47 (t, J=3Hz, 1H)
4. fla, 5a, 6a]- 3- benzyloksvkarbonvl- 6- tert- butoksykarbonylamino- 3- azabicyklor3. 1. 01 heksan
Difenylfosforylazid (865 ul, 4 mmol), trietylamin
(1,1 ml, 8 mmol) og tittelforbindelsen fra Fremstilling F.3.
(1,0 g, 3,83 mmol) ble oppløst i t-butanol (4 5 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi et residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: 40% etylacetat i heksan). Tittelproduktet ble oppnådd som en olje (772 mg,
2,3 mmol, 60% utbytte)
^■H NMR (CDC13) : 7,31 (s, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 4,65 (bs, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,26 (bs, 1H), 1,67 (bs, 2H), 1,41
(s, 9H)
5. ria, 5a, 6a1 - 6- tert- butoksykarbonylamino-3- azabicyklo[ 3. 1. 01heksan
En oppløsning av tittelforbindelsen fra Fremstilling F.4.
(58 mg, 0,17 mmol) ble behandlet med palladium på kull (10 vekt% , 60 mg) og ammoniumformiat (60 mg, 1 mmol) og oppvarmet til 65° i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Super-cel og filtratet konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som et faststoff (28 mg, 0,14 mmol,
82% utbytte)
^ NMR (CDC13) : 4,65 (bs, 1H), 3,14 (d, J=12Hz, 2H) , 2,93 (m, 2H), 2,30 (bs, 1H), 1,59 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H)
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A. 7-( ria. 5a, 6a ]- 6- [ ( N- tert- butoksvkarbonyl) aminometyl- 3-azabicyklo[ 3. 1. 01 heks- 3- yl)- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4-dihvdro- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre- etylester
En oppløsning av [1 ,5 , 6 ]-6-[(tert-butoksykarbonyl)-aminometyl]-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (75 mg, 0,35 mmol) i acetonitril (10 ml) og trietylamin (2 ml) ble behandlet med etylesteren av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (105 mg, 0,34 mmol) og oppvarmet til 80° i 18 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga et residuum som ble kolonnekromatografert (eluent: kloroform, deretter 5% metanol i kloroform) for å gi tittelproduktet (132 mg, 0,27 mmol, 79% utbytte)
^ NMR (CDC13): 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J=13Hz, 1H), 4,7 (bs, 1H), 4,35 (q, J=7Hz, 2H), 4,08 (bd, J=llHz, 2H), 3,72 (bd, J=llHz, 2H), 3,45 (bs, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,55 (bs, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (t, J=7Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,98 (bs, 2H), 0,90 (bs, 1H)
B. 7-( ria, 5a, 6a1- 6- aminometvl- 3- azabicyklo[ 3. 1. 01-heks- 3- yl)- 1- cvklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4 - okso- 1, 8- naftvridin- 3- karboksylsyre, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen fra Eksempel IA (110 mg, 0,23 mmol) ble oppløst i saltsyre (6N, 6 ml) og eddiksyre (6 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlene ble deretter fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril-metanol. Tittelproduktet ble oppnådd som fine hvite nåler, smp. 272° under dekomponering (27 mg, 0,068 mmol, 3 0% utbytte)
■"■H NMR (D20, 93°): 9,5 (s, 1H) , 8,6 (d, J=14Hz, 1H) , 5,0 (bd, J=10Hz, 2H), 4,7 (bd, J=10Hz, 2H), 4,5 (bs, 1H), 3,8 (d, J=6Hz, 2H), 2,7 (bs, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (bs, 3H)
Eksempel 2
A. 7- [ la, 5a?, 6a] - 6- tert- butoksykarbonylamino- 3-azabicyklo [ 3. 1. 01heks- 3- yl)- l- cyklopropyl- 6-£luor- l, 4- dihydro- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3-karboksylsyre- etylester
En oppløsning av [la,5a,6a]-6-tert-butoksykarbonylamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (149 mg, 0,75 mmol) i acetonitril (25 ml) og trietylamin (3 ml) ble behandlet med etylesteren av 7-klor-1-cyklopropyl-6 - fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (230 mg, 0,74 mmol) og oppvarmet til 80° i 15 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum ga et residuum som ble kolonnekromatografert (eluent: kloroform) for å gi et materiale som etter utgnidning med dietyleter, ga tittelproduktet (206 mg, 0,45 mmol, 60% utbytte)
■ha NMR (CDC13) : 8,46 (s, 1H) , 8,04 (d, J=13Hz, 1H) , 4,80 (bs, 1H), 4,37 (q, J=7Hz, 2H), 4,17 (bd, J=llHz, 2H), 3,81 (bd, J=llHz, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,38 (bs, 1H), 1,89 (bs, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (m, 2H), 0,99 (m, 2H)
B. 7-([ lg, 5a, 6al- 6- amino- 3- azabicyklo[ 3. 1. 0] heks- 3- yl)-l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin-3- karboksylsyre, dihydrokloridsalt
Tittelforbindelsen fra Eksempel 2A (170 mg, 0,37 mmol) ble oppløst i saltsyre (6N, 10 ml) og kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra acetonitril-metanol. Tittelproduktet ble oppnådd som et blekgult faststoff, smp. 180° under dekomponering (52 mg, 0,12 mmol, 34% utbytte)
^ NMR (metanol-d4): 8,65 (s, 1H), 7,93 (d, J=13Hz, 1H), 4,3 (bm, 2H) , 3,98 (bm, 2H) , 3,72 (bs, 1H) , 2,68 (bs, 1H) , 2,26 (bs, 2H), 1,30 (bs, 2H), 1,12 (bs, 2H)
Eksempel 3
A. 7-( ria, 5a, 6a]- 6- tert- butoksykarbonylamino- 3-azabicyklo r3. 1. Olheks- 3- vl)- 6- fluor- 1-( 2, 4-difluorfenyl)- 1, 4- dihydro- 4- okso- 1, 8- naftyridin-3- karboksylsyre- etylester
En oppløsning av [la,5a,6a]-6-tert-butoksykarbonylamino-3-azabicyklo[3.1.0]heksan (200 mg, 1,01 mmol) i acetonitril (35 ml) og trietylamin (5 ml) ble behandlet med etylesteren av 7-klor-6-fluor-1- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (385 mg, 1,01 mmol) og oppvarmet til 90° i 18 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum ga et residuum som ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble behandlet med aktivkull, filtrert og konsentrert. Residuet ble deretter kolonnekromatografert (eluent: 5% metanol i kloroform). Det således oppnådde materiale ble omkrystallisert fra dietyleter for å gi tittelproduktet (296 mg, 0,54 mmol, 54% utbytte)
<X>H NMR (CDC13): 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J=13Hz, 1H), 7,37
(m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 4,72 (vbs, 1H) , 4,37 (q, J=7Hz, 2H) , 3,81 (vbs, 2H), 3,55 (bm, 2H), 2,26 (bs, 1H), 1,78 (bs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (t, J=7Hz, 2H)
B. 7-([ la, 5a, 6a]- 6- amino- 3- azabicyklo[ 3. 1. 01heks- 3- vl)-6- fluor- 1-( 2, 4- difluorfenyl)- 1, 4- dihvdro- 4- okso- 1, 8-naftyridin- 3- karboksylsyre, hydrokloridsalt
Tittelforbindelsen fra Eksempel 3A (250 mg, 0,46 mmol) ble oppløst i saltsyre (6N, 20 ml) og kokt under tilbakeløps-kjølirig i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet utgnidd med acetonitril, vasket med dietyleter og omkrystallisert fra acetonitril-metanol. Tittelproduktet ble oppnådd som et blekgult faststoff, smp. 246° under dekomponering (116 mg, 0,26 mmol, 57% utbytte)
"<*>"H NMR (metanol-d4) : 8,68 (s, 1H) , 7,96 (d, J=13Hz, 1H) , 7,57
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor
R<1> er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation, eller (C1-C6)alkyl;
Y er etyl, t-butyl, vinyl, cyklopropyl, 2-fluoretyl, p-fluorfenyl eller o,p-difluorfenyl ;
R 2 er en 3-azabicyklo[4.1.0]hept-3-yl-gruppe med formelen
hvor R3, R4, R5, R6, R7 og R<9> uavhengig av hverandre er H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 eller CH2NHC2H5, og R<5>, R<6>, R<7> og R<9 >også uavhengig av hverandre, kan være NH2, NHCH3 eller NHC2H5, forutsatt at ikke mer enn to av R3, R4, R5, R6, R7 og R9 er forskjellig fra hydrogen; eller
R<2> er en 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-ylgruppe med formelen:
hvor R<7> er -CH2<N>H2, -CH2NHCH3, -CH2NHC2H5, -NH2, -NHCH3 eller -NHC2H5
karakterisert ved
omsetning av en forbindelse med formel
hvor Y er som definert ovenfor, R<1> er hydrogen eller (CL-L -C^b)-alkyl og X er en utgående gruppe,
med en forbindelse med formel R 2 H, hvor R 2 er som definert ovenfor og også innbefatter de N-beskyttede grupper av NH^, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC^ og CH2NHC2H5, og eventuelt omsetning med en syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, eller når R<1> er hydrogen, omsetning med en base for å danne en forbindelse hvor R<1> er et farmasøytisk akseptabelt kation, og eventuelt fjernelse av beskyttende grupper.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en for-bmdelse hvor R 1 er hydrogen, Y er o, p-dif luorfenyl, Rz 9 er III-a', og R<7> er amino,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel
hvor Y er hydrogen, benzyl eller benzyloksykarbonyl, og
R<15> er karboksyl, hydroksymetyl, CHO, CH NR11R12 eller NR 11 R 12 hvor R 11 er hydrogen, metyl eller etyl, og R 12 er hydrogen, C.-C_acyl, CL-C^alkoksykarbonyl, eventuelt
X b Å b
substituert benzyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silyl, trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenylsulfonyl, difenylfosfonyl, p-toluensulfonyl eller benzyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/003489 WO1991002526A1 (en) | 1989-08-16 | 1989-08-16 | Azabicyclo quinolone carboxylic acids |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920599D0 NO920599D0 (no) | 1992-02-14 |
| NO920599L NO920599L (no) | 1992-04-14 |
| NO300214B1 true NO300214B1 (no) | 1997-04-28 |
Family
ID=22215165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920599A NO300214B1 (no) | 1989-08-16 | 1992-02-14 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklonaftyridinkarboksylsyrer |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0413455B1 (no) |
| JP (2) | JPH072734B2 (no) |
| KR (1) | KR930004844B1 (no) |
| CN (1) | CN1025192C (no) |
| AT (1) | ATE124040T1 (no) |
| AU (1) | AU623801B2 (no) |
| BA (1) | BA98299A (no) |
| CA (2) | CA2127561C (no) |
| CY (2) | CY1969A (no) |
| CZ (1) | CZ281127B6 (no) |
| DD (1) | DD298399A5 (no) |
| DE (3) | DE19875052I2 (no) |
| DK (1) | DK0413455T3 (no) |
| EG (1) | EG19251A (no) |
| ES (1) | ES2074131T4 (no) |
| FI (2) | FI108228B (no) |
| GR (1) | GR3017072T3 (no) |
| HK (1) | HK1000207A1 (no) |
| HU (2) | HU219403B (no) |
| IE (1) | IE66202B1 (no) |
| IL (1) | IL95331A (no) |
| LU (2) | LU90310I2 (no) |
| NL (2) | NL980033I2 (no) |
| NO (1) | NO300214B1 (no) |
| NZ (1) | NZ234920A (no) |
| PL (1) | PL166381B1 (no) |
| PT (1) | PT94998B (no) |
| RU (1) | RU2049777C1 (no) |
| WO (1) | WO1991002526A1 (no) |
| ZA (1) | ZA906450B (no) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| FR2675144B1 (fr) * | 1991-04-10 | 1995-06-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| DK0641339T3 (da) * | 1991-06-19 | 1999-12-20 | Pfizer | Antibakterielle midler med azaspiroquinolon |
| US5256791A (en) * | 1992-03-02 | 1993-10-26 | Pfizer Inc. | Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics |
| EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
| US5527910A (en) * | 1992-12-30 | 1996-06-18 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria |
| US5591766A (en) * | 1993-12-03 | 1997-01-07 | Cheil Foods & Chemicals, Inc. | Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids |
| PT812838E (pt) * | 1994-02-04 | 2002-10-31 | Dainippon Pharmaceutical Co | Derivado de acido piridonacarboxilico substituido com o grupo amino biciclico seu ester seu sal e amina biciclica como seu intermediario |
| DE69627985T2 (de) * | 1995-02-02 | 2004-02-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterozyklische verbindungen |
| JPH08213881A (ja) * | 1995-02-02 | 1996-08-20 | Fujitsu Ltd | 周波数制御回路 |
| DE69628158T2 (de) * | 1995-02-07 | 2004-03-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclische spiroderivate |
| DK0789697T3 (da) * | 1995-06-06 | 1998-10-19 | Pfizer | Krystalform af vandfrit 7-([1alfa, 5alfa, 6alfa,]-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-d |
| JP3029293B2 (ja) * | 1995-06-15 | 2000-04-04 | ファイザー・インコーポレーテッド | ジペプチドを含む、アザビシクロナフチリジンカルボン酸の誘導体を調製するための方法 |
| PT882725E (pt) * | 1996-02-09 | 2003-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Derivados do acido quinolonacarboxilico ou os seus sais |
| AP788A (en) * | 1996-08-26 | 1999-12-03 | Pfizer | Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt. |
| TW519542B (en) * | 1996-09-27 | 2003-02-01 | Daiichi Seiyaku Co | Bicyclic amine derivative |
| EP0947513B1 (en) | 1996-10-25 | 2004-05-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic amine derivatives |
| US20020032216A1 (en) | 1997-03-21 | 2002-03-14 | Lg Chemical Ltd. | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative |
| MA24500A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| DE19733439A1 (de) * | 1997-08-02 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften |
| SK286420B6 (sk) | 1997-09-15 | 2008-09-05 | The Procter & Gamble Company | Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie |
| US6184380B1 (en) * | 1999-01-25 | 2001-02-06 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| PA8464701A1 (es) * | 1998-01-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas |
| US7019142B2 (en) | 1998-01-16 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Process for preparing naphthyridones and intermediates |
| GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| WO2002048143A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses |
| AU3089102A (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Procter & Gamble | Antimicrobial quinolones |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| AU2002345266B2 (en) | 2002-07-08 | 2009-07-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7288562B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-10-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2004089898A1 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| ATE362364T1 (de) | 2003-04-10 | 2007-06-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten |
| US20070021487A1 (en) | 2003-04-11 | 2007-01-25 | Mohammad Salman | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EP1670759A1 (en) * | 2003-09-18 | 2006-06-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1a, 5a, 6a)-6-AMINOME THYL-3-BENZYL-3-AZABICYCLO 3.1.0 HEXANE |
| AU2007230630B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-12-20 | Taigen Biotechnology Co., Ltd | Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| EP2621902B1 (en) | 2010-09-28 | 2017-04-12 | Panacea Biotec Ltd | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane compounds useful for the treatment of cns disorders |
| US20210395222A1 (en) * | 2018-10-05 | 2021-12-23 | New York University | Fused Bicyclic Heterocycles as Therapeutic Agents |
| CN112442084B (zh) * | 2020-12-03 | 2022-09-09 | 国药集团致君（深圳）制药有限公司 | 一种抗菌药中间体的制备方法 |
| CN113307768B (zh) * | 2021-04-29 | 2023-12-12 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0676400B2 (ja) * | 1987-08-25 | 1994-09-28 | 大日本製薬株式会社 | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| US4973091A (en) * | 1989-09-20 | 1990-11-27 | Truth Incorporated | Sliding patio door dual point latch and lock |
-
1989
- 1989-08-16 RU SU5011662/04A patent/RU2049777C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 PL PL90286484A patent/PL166381B1/pl unknown
- 1989-08-16 WO PCT/US1989/003489 patent/WO1991002526A1/en active IP Right Grant
- 1989-08-16 IE IE295090A patent/IE66202B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-16 HU HU9200460A patent/HU219403B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-30 DE DE19875052C patent/DE19875052I2/de active Active
- 1990-07-30 AT AT90308331T patent/ATE124040T1/de active
- 1990-07-30 DK DK90308331.9T patent/DK0413455T3/da active
- 1990-07-30 EP EP90308331A patent/EP0413455B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 ES ES90308331T patent/ES2074131T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 DE DE69020262T patent/DE69020262T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-30 DE DE19875050C patent/DE19875050I2/de active Active
- 1990-08-09 IL IL9533190A patent/IL95331A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 PT PT94998A patent/PT94998B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 CA CA002127561A patent/CA2127561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 EG EG48390A patent/EG19251A/xx active
- 1990-08-14 CA CA002023217A patent/CA2023217C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-14 KR KR1019900012528A patent/KR930004844B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-15 AU AU61042/90A patent/AU623801B2/en not_active Expired
- 1990-08-15 CN CN90106794A patent/CN1025192C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-15 ZA ZA906450A patent/ZA906450B/xx unknown
- 1990-08-15 NZ NZ234920A patent/NZ234920A/en unknown
- 1990-08-15 DD DD90343474A patent/DD298399A5/de unknown
- 1990-08-16 JP JP2216461A patent/JPH072734B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-16 CZ CS904027A patent/CZ281127B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-14 FI FI920632A patent/FI108228B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-14 NO NO920599A patent/NO300214B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-08 JP JP6157008A patent/JPH0819099B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00380P patent/HU211681A9/hu unknown
- 1995-08-09 GR GR950402200T patent/GR3017072T3/el unknown
-
1996
- 1996-11-11 FI FI964520A patent/FI103879B1/fi active
-
1997
- 1997-09-05 CY CY196997A patent/CY1969A/xx unknown
- 1997-09-12 HK HK97101767A patent/HK1000207A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-30 BA BA980299A patent/BA98299A/bs unknown
- 1998-11-04 LU LU90310C patent/LU90310I2/xx unknown
- 1998-11-04 LU LU90311C patent/LU90311I2/xx unknown
- 1998-11-17 NL NL980033C patent/NL980033I2/nl unknown
- 1998-11-17 NL NL980032C patent/NL980032I2/nl unknown
-
1999
- 1999-05-24 CY CY1999010C patent/CY99010I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300214B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive azabicyklonaftyridinkarboksylsyrer | |
| US5164402A (en) | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| EP0641339B1 (en) | Azaspiro quinolone antibacterial agents | |
| CA3194690A1 (en) | Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same | |
| US5266569A (en) | Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents | |
| JPH09501182A (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| US5391763A (en) | 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexanes which are intermediates for anti-bacterial azabicyclo quinolone carboxylic acids | |
| WO1995021163A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci | |
| AU4620900A (en) | Optically active quinoline carboxylic acid derivatives with 7-pyrrolidine substituents causing optical activity and a process for the preparation thereof | |
| CA1334413C (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| US5147873A (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters | |
| KR100245982B1 (ko) | 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 | |
| US5929240A (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| HU205756B (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acids substituted with azabicyclic group of bridged structure and substituted with amino group, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |