KR100245982B1 - 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이를 활성 성분으로 함유하는 항균 조성물에 관한 것으로, 일반식(I)의 화합물은 항균력이 우수하고, 광범위한 항균 스펙트럼을 가지므로 항균제로 유용하다.
Figure kpo00000
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 X는 명세서중에서 정의한 바와 같다).

Description

신규한 퀴놀론카르복실산 유도체
본 발명은 항균력이 우수한 신규 퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
지금까지 보고된 퀴놀론 유도체 및 임상에서 사용되고 있는 퀴놀론계 항균제들은 항균력이 우수한 것으로 알려져 있으나, 그램 음성균에 비해 그램 양성균에 대한 항균력이 열세이거나 그램 음성균뿐만 아니라 그램 양성균에 대한 항균력은 우수하지만 물에 대한 용해도가 나쁘거나 세포독성, 광독성 등을 나타내는 등의 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 항균력이 우수하고 항균 스펙트럼이 넓으며, 물에 대한 용해도가 개선되고 세포독성이 적은 퀴놀론 유도체, 특히 그램 양성균 및 메티실린(methyciline) 내성균에 대한 항균력이 우수하며 선택독성이 낮은 퀴놀론계 항균제를 개발하기 위해 계속 연구한 결과, 퀴놀론카르복실산과 아민 유도체를 축합반응시켜 제조된, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 3-카바모일피롤리딘 유도체를 갖는 퀴놀론 유도체가 그램 음성균 뿐만 아니라 그램 양성균 및 메티실린 내성균주에 대한 항균력이 매우 우수하며 선택독성이 낮은 것을 밝혀내어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며 물에 대한 용해도가 개선되고 세포독성이 낮은 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 포함하는 항균제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 일반식 (I)의 신규한 퀴놀론카르복실산 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 에틸, 시클로프로필, 1-t-부틸기와 같은 C1-C4저급 알킬기, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기를 의미하고;
R2는 수소, 아미노 또는 메틸기를 의미하며;
R3및 R4는 각각 수소, C1-C4저급 알킬기, 또는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기를 의미하고;
X는 질소, 메틴(CH), 또는 할로겐, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기로 치환된 메틴기를 의미한다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 일반식(Ⅱ)의 퀴놀론 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)의 아민 유도체를 축합반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, R1, R2, R3, R4, 및 X는 상기 정의한 바와 같고, Y는 불소, 염소 또는 술포닐기를 의미한다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함되는 항균제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 이들의 라세미 화합물, 거울상 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
상기 일반식(I)의 화합물중에서, R1은 에틸, 시클로프로필, 1-t-부틸기와 같은 C1-4의 저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-4저급 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기이고, R2가 수소, 아미노 또는 메틸이며, R3및 R4는 각각 수소, C1-4저급 알킬기, 또는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 C1-4저급 알킬기이고, X가 질소, 메틴, 할로메틸, 메톡시메틴 또는 메틸메틴인 화합물이 바람직하다.
상기 일반식(I)의 화합물중에서, 특히 R1이 시클로프로필 또는 2,4-디플루오르페닐이고, R2가 수소 또는 아미노이며, R3및 R4가 각각 수소 또는 메틸이고, X가 질소, 메틴, 플루오르메틴, 클로르메틴 또는 메톡시메틴인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산;
1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 및
1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 하기 반응도식(1)에 도시된 바와 같이 일반식(II)의 퀴놀론카르복실산과 일반식(III)의 아민유도체를 축합반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 축합반응은 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물을 1:1 내지 1:1.3 의 몰비로 물 또는 유기용매에 용해시키거나 현탁시키고, 여기에 무기 또는 유기 염기를 가한 후, 20 내지 120℃의 온도에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이때, 유기 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔, 디이소프로필아민 등의 3급 아민이 적합하다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 출발물질로 사용된 상기 일반식(II)의 화합물은, 문헌[Chem. Pharm. Bull., 34, 4098(1986);J. Med. Chem., 34, 168(1991);J. Med. Chem., 23, 1358(1980);J. Med. Chem., 31, 503(1988); 일본국 특허 공개 제 소62-25772 호; 유럽 특허출원 공개 제0 183 129 A1 호; 및 PCT 국제출원공개 제 WO 95/10519 호]에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 또한 출발물질로 사용된 상기 일반식(III)의 화합물은, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 방법 (i), (ii) 및 (iii)의 3가지 방법으로 제조할 수 있으며, 이들의 라세미 화합물, 각각의 거울상 이성질체는 별도로 분리하여 제조될 수 있다.
방법 (i)
Figure kpo00005
방법 (ii)
Figure kpo00006
방법 (iii)
Figure kpo00007
상기식에서, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고, W는 이탈기이고, Boc는 t-부톡시카르보닐기이고, Bn은 벤질이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 이의 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염이 포함된다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항균제로 유용하다. 따라서 본 발명에서는 또한 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들어 정제, 캅셀제등이 있는데, 이들 제형은 활성 성분이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)등을 함유할 수 있다. 정제에는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제가 함유될 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제가 함유될 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
이들 제형은 멸균되고/되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 활성 성분은 약 1 내지 99.5%, 바람직하게는 약 5 내지 95%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 1 내지 300kg의 포유 동물에 대한 단위 제형은 약 20 내지 3000mg의 활성성분을 함유한다.
이하 하기 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
제조예 1 : 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
단계 1) N-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘의 제조
N-벤질-N-에톡시카르보닐메틸-β-알라닌 에틸에스테르 600g을 무수 톨루엔 3ℓ에 넣고, 반응용기의 온도를 0℃로 낮춘 후, 여기에 소디움에톡사이드 165g을 몇 번에 걸쳐서 가했다. 실온에서 5시간 정도 교반시킨 후 반응이 완결되면 얼음물 30㎖를 넣고 격렬하게 교반시켜 생성된 고체를 여과한 후, 헥산과 에테르로 세척하고, 물에 용해시켜 진한 황산으로 pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트 2ℓ로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압증류하여 목적 화합물 295g(수율: 58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ1.25(3H,t) 2.80-3.50(4H,m) 3.72(2H,s) 4.05-4.40(3H,m) 7.30(5H,m).
단계 2) N-벤질-3-옥소피롤리딘의 제조
N-벤질-3-에톡시카르보닐-4-옥소피롤리딘 295g(1.19mol)을 6N 염산 용액에 용해시키고, 60 내지 70℃에서 밤새 교반시켰다. 가성소다수용액으로 중화시킨후 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 156g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 2.35-2.81(6H,m), 3.71(2H,q), 7.3(5H,m)
단계 3) N-벤질-3-아미노-3-시아노피롤리딘의 제조
얼음중탕에서 물 20㎖에 시안화칼륨 3.25g, 염화암모늄 3g을 용해시키고 수산화암모늄 15㎖을 가한 다음 교반하면서 N-벤질-3-옥소피롤리딘 8.65g을 에탄올 40㎖에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 반응기를 밀폐시킨 후 60-70℃로 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고 물과 에틸 아세테이트를 가한 다음 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피(용출책: 헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 3.37g을 얻었다.
1HNMR(CDCl3): δ 1.85-1.97(1H,m) 2.37-2.47(1H,m) 2.56-2.78(3H,m) 2.96(1H,d) 3.58(2H,s) 7.17-7.28(5H,m)
단계 4) N-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-카바모일피롤리딘의 제조
진한 황산 50㎖를 얼음중탕에서 온도를 낮춘 후, N-벤질-3-아미노-3-시아노피롤리딘 2g을 가한여 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 끝난 후 가성소다수용액으로 온도를 20℃ 이하에서 중화시켰다. 생성된 황산나트륨을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압증발시켰다. 잔사에 메탄올 50㎖ 및 디-t-부틸디카르보네이트 2.5g을 차례로 가하고, 5시간 동안 교반시킨 후, 용매를 제거하였다. 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 2번 추출하고, 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 감압 농축시킨 후 관 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:4)하여 목적화합물 2.41g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.42(9H,s) 2.13-2.27(1H.m) 2.32-2.47(1H,m) 2.69-2.80(1H,m) 2.91-3.03 (3H,m) 3.68(2H,m) 5.61(1H,b) 5.96(1H,s) 7.22-7.34(5H,m) 7.95(1H,s)
단계 5) N-1-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-카바모일피롤리딘의 제조
N-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-카바모일피롤리딘 2.41g을 메탄올에 용해시키고, 10% Pd-C 300mg을 가하여 수소(초기압력 60psi)화 시켰다. Pd-C를 셀라이트를 통해 여과시켜 제거하고, 여과액에 디-t-부틸디카르보네이트 2.0g를 가하여 5시간 동안 교반시켰다. 용액을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 고체화하여 목적화합물 1.4g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3-CD3OD):δ 1.39(18H,s) 2.02-2.43(2H.m) 3.23-3.61(3H,m) 3.77(1H,m)
단계 6) 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
N-1-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-카바모일피롤리딘 700mg을 메탄올, 클로르포름 혼합용매 5㎖에 용해시킨 후, 염화수소기체를 에탄올에 용해시칸 포화용액 10㎖을 가하여 3시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 목적화합물 330mg을 얻었다.
1H NMR(D2O): δ 2.37-2.48(2H,m), 2.56-2.67(2H,m), 3.46-3.62(3H,m), 3.88(1H,d), 5.63(1H,b), 6.01(1H,s)
제조예 2 : 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
단계 1) N-1-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘의 제조
N-1-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-카바모일피롤리딘 3.1g을 디메틸포름아미드10㎖에 용해시키고, 포타시움 t-부톡사이드 1.1g을 실온에서 가하고 2시간 동안 교반하였다. 여기에 디메틸술페이트 1㎖을 가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물 100㎖에 붓고 잘 교반한 후 에틸 에테르로 추출하여 감압 증발시키고 잔사를 관 크로마토그래피(용출액: 메탄올:에틸 아세테이트=1:5)하여 목적화합물 2.8g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.55(9H,s), 2.35(2H,m), 2.88-3.10(7H,m), 3.73(2H,q), 7.3(5H,m)
단계 2) 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
N-1-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 2.4g을 제조예 1의 단계 6)과 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 1.1g을 얻었다.
1H NMR(D2O): δ 2.20(1H,m) 2.37(1H,m) 2.82(3H,s) 3.35-3.58(4H,m)
제조예 3 : 3-메틸아미노-3-N-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
단계 1) N-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-시아노피롤리딘의 제조
N-벤질-3-아미노-3-시아노피롤리딘 10.5g을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 15g을 가하여 30℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 12.6g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(9H,s), 2.21(1H.m), 2.40(1H,m), 2.69-2.80(1H,m), 2.91-3.03(3H,m), 3.68(2H,m), 7.22-7.34(5H,m)
단계 2) N-벤질-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노피롤리딘의 제조
N-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-시아노피롤리딘 12.0을 디메틸포름아미드10㎖에 용해시키고, 여기에 60% 소디움히드리드 2.5g를 가한 후 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 요오드화메탄 6.2g을 가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물 500㎖에 붓고 잘 교반한 후 에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 감압 증발시키고 잔사를 관 크로마토그래피(용매: 헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 10.1g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(9H,s), 2.21-2.38(2H,m), 2.52(3H,s), 2.75(1H,m), 2.91-3.03(3H,m), 3.70(2H,m), 7.31(5H,m)
단계 3) N-벤질-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-카바모일피롤리딘의 제조
N-벤질-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노피롤리딘 9.4g을 얼음중탕에서 진한 황산 50㎖에 가한뒤 상온에서 3시간 교반시켰다. 반응이 완결된 후, 20℃ 이하의 온도에서 가성소다수용액으로 중화시켰다. 생성된 황산나트륨을 여과하여 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 2번 추출한 후, 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 감압 농축시킨 후 잔사를 관 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:4)하여 목적화합물 6.8g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(9H,s), 2.19(1H.m), 2.43(1H,m), 2.69-2.80(4H,m), 2.91-3.03(3H,m), 3.68(2H,m), 5.61(1H,b), 5.96(1H,s), 7.22-7.34(5H,m)
단계 4) N-1-t-부톡시카르보닐-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-카바모일피롤리딘의 제조
N-벤질-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-카바모일피롤리딘 6.0g을 메탄올에 용해시키고, 10% Pd-C 1.2g을 가하여 수소(초기압력 60psi)화 시켰다. Pd-C를 셀라이트를 통해 여과하여 제거한 후, 여과액에 디-t-부틸디카르보네이트 2.0g를 가하여 5시간 동안 교반시켰다. 용액을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 고체화하여 목적화합물 4.4g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.43-46(18H,s), 2.23(1H.m), 2.51(1H,m), 2.71-2.86(4H,m), 2.96-3.13(3H,m), 3.68(2H,m), 5.63(1H,b), 6.01(1H,s)
단계 5) 3-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
1-N-부톡시카르보닐-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-카바모일피롤리딘 3.6g을 제조예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 2.7g을 얻었다.
1H NMR(D2O): δ 2.23(1H.m), 2.41-2.51(4H,m), 2.71-2.86(1H,m), 2.96-3.13(3H,m), 5.62(1H,b), 5.98(1H,s)
제조예 4 : 3-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
단계 1) 1-N-부톡시카르보닐-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘의 제조
1-N-부톡시카르보닐-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 3.1g을 디메틸포름아미드10㎖에 용해시키고, 여기에 60% 소디움히드리드 0.57g를 가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메탄 1.1g을 가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물 100㎖에 붓고 잘 교반한 후 에틸 에테르로 추출하도, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:5)하여 목적화합물 2.1g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 2.23(1H,m), 2.56(1H,m), 3.10(1H,s), 3.21(3H,s), 3.65-3.80(4H,m)
단계 2) 3-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
1-N-부톡시카르보닐-3-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 1.8g을 제조예 1의 단계 6)과 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 0.7g을 얻었다.
1H NMR(D2O): δ 2.35-2.41(2H,m), 2.55(3H,s), 2.84(3H,s), 3.30-3.60(4H,m)
제조예 5) 3-(2-플루오르에틸)아미노-3-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
단계 1) N-벤질-3-(N-(2-플루오르에틸)-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노피롤리딘의 제조
N-벤질-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-시아노피롤리딘 12.0을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 60% 소디움히드리드 2.5g를 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 1-브로모-2-플루오르에탄 5.2g을 가하고 10시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음-물 500㎖에 붓고 잘 교반한 후 에틸 에테르로 추출하고, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 관 크로마토그래피(용출액: 헥산:에틸 아세테이트=1:1)하여 목적화합물 8.1g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(9H,s), 2.21-2.42(4H,m), 2.75(1H,m), 2.91-3.03(3H,m), 3.70(4H,m), 7.31(5H,m)
단계 2) 3-(2-플루오르에틸)아미노-3-카바모일피롤리딘 이염산염의 제조
N-벤질-3-(N-(2-플루오르에틸)-N-t-부톡시카르보닐)아미노-3-시아노피롤리딘 6.8g을 사용하여 제조예 3의 단계 3 내지 5와 동일한 방법으로 반응시켜 목적화합물 1.1g을 얻었다.
1H NMR(D2O): δ 2.37-2.40(2H,m), 2.57(2H,m), 2.81(1H,m), 3.30-3.60(2H,m), 3.72(2H,m), 5.59(1H,b), 6.03(1H,s)
실시예 1 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 280mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg, 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 200mg을 아세토니트릴 5㎖에 가하여 6시간 동안 환류시킨 후 냉각하고 여과하여 건조한 후 연노랑색의 목적 화합물 324mg을 얻었다.
원소분석 (C18H18N4O4F2)
실측치(%) ; C: 55.29 H: 4.68 N: 14.37
이론치(%) ; C: 55.38 H: 4.62 N: 14.36
실시예 2 : 1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 298mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하얀 고체의 목적 화합물 376mg을 얻었다.
원소분석 (C18H18N4O4FCl)
실측치(%) ; C: 53.21 H: 4.43 N: 13.68
이론치(%) ; C: 53.00 H: 4.42 N: 13.74
실시예 3 : 1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 293mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 312mg을 얻었다.
원소분석 (C19H21N4O5F)
실측치(%) ; C: 56.51 H: 5.29 N: 13.87
이론치(%) ; C: 56.58 H: 5.21 N: 13.90
실시예 4 : 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 295mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 노랑색의 목적 화합물 356mg을 얻었다.
원소분석 (C18H19N5O4F2)
실측치(%) ; C: 53.37 H: 4.76 N: 17.41
이론치(%) ; C: 53.33 H: 4.69 N: 17.28
실시예 5 : 1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 263mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하얀 고체의 목적 화합물 301mg을 얻었다.
원소분석 (C18H19N4O4F)
실측치(%) ; C: 57.86 H: 5.11 N: 15.12
이론치(%) ; C: 57.91 H: 5.09 N: 15.01
실시예 6 : 9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
9,10-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 287mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 334mg을 얻었다.
원소분석 (C18H19N4O5F)
실측치(%) ; C: 55.47 H: 4.91 N: 14.40
이론치(%) ; C: 55.53 H: 4.88 N: 14.40
실시예 7 : 1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 264mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 293mg을 얻었다.
원소분석 (C17H18N5O4F)
실측치(%) ; C: 54.51 H: 4.87 N: 18.91
이론치(%) ; C: 54.55 H: 4.81 N: 18.72
실시예 8 : 1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 334mg, 3-아미노-3-카바모일피롤리딘 140mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 413mg을 얻었다.
원소분석 (C20H16N5O4F3)
실측치(%) ; C: 54.08 H: 3.69 N: 15.71
이론치(%) ; C: 54.05 H: 3.60 N: 15.77
실시예 9 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 280mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 320mg을 얻었다.
원소분석 (C19H20N4O4F2)
실측치(%) ; C: 56.37 H: 4.91 N: 13.79
이론치(%) ; C: 56.44 H: 4.95 N: 13.86
실시예 10 : 1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 297mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하얀 고체의 목적 화합물 362mg을 얻었다.
원소분석 (C19H20N4O4FCl)
실측치(%) ; C: 54.01 H: 4.68 N: 13.40
이론치(%) ; C: 54.09 H: 4.74 N: 13.29
실시예 11 : 1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-디플루오르-8-클로로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 293mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 하얀 고체의 목적 화합물 320mg을 얻었다.
원소분석 (C20H23N4O5F)
실측치(%) ; C: 57.51 H: 5.41 N: 13.38
이론치(%) ; C: 57.55 H: 5.52 N: 13.34
실시예 12 : 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 295mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 6)과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 320mg을 얻었다.
원소분석 (C19H21N5O4F2)
실측치(%) ; C: 54.31 H: 4.96 N: 16.68
이론치(%) ; C: 54.42 H: 5.01 N: 16.71
실시예 13 : 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 295mg, 3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 6)과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 287mg을 얻었다.
원소분석 (C19H21N5O4F2)
실측치(%) ; C: 54.51 H: 4.96 N: 16.68
이론치(%) ; C: 54.42 H: 5.01 N: 16.71
실시예 14 : 9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산의 제조
9,10-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산 278mg 및 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 290mg을 얻었다.
원소분석 (C19H21N4O5F)
실측치(%) ; C: 56.51 H: 5.24 N: 13.97
이론치(%) ; C: 56.58 H: 5.21 N: 13.90
실시예 15 : 1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-6,7-플루오르-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 264mg 및 3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 6)과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 312mg을 얻었다.
원소분석 (C18H20N5O4F)
실측치(%) ; C: 55.59 H: 5.21 N: 18.11
이론치(%) ; C: 55.67 H: 5.15 N: 18.04
실시예 16 : 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 295mg, 3-N-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 188mg을 실시예 6)과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 327mg을 얻었다.
원소분석 (C20H23N5O4F2)
실측치(%) ; C: 55.48 H: 5.31 N: 16.41
이론치(%) ; C: 55.43 H: 5.31 N: 16.17
실시예 17 : 1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
1-(2,4-디플루오르페닐)-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 334mg, 3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘 170mg을 실시예 6)과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 335mg을 얻었다.
원소분석 (C21H18N5O4F3)
실측치(%) ; C: 55.08 H: 3.96 N: 15.32
이론치(%) ; C: 55.02 H: 3.93 N: 15.28
본 발명의 화합물 및 비교화합물들의 시험관내 항균력 및 선택독성을 하기의 시험예에 따라 측정하여 이를 비교하였다.
시험예 1 : 시험관내 항균력
본 발명의 화합물 및 비교 화합물에 대한 시험관내 항균력 시험은 뮐러-힌턴(Mueller Hinton) 한천 배지를 사용한 2배수 희석법에 의해 수행되었다. 사용한 용매는 물 또는 1N-NaOH 수용액이고, 균주는 훽스트(Hoechst) 표준균주이며 접종한 박테리아 수는 107CFU(Colony Forming Unit: 콜로니 형성 단위)/㎖였다. 실시예 1 및 4의 화합물 및 비교화합물로서 사이프로플록사신(ciprofloxacine)을 사용하여 37oC에서 약 18시간 배양한 후 균의 성장을 관찰하여, 저해정도를 측정하였다.
표 1은 본 발명의 실시예 1 및 4의 화합물 및 비교화합물인 사이프로플록사신의 시험관내 항균력을 나타낸 것이다.
균주 MIC (㎍/㎖)
실시예 1의 화합물 실시예 4의화합물 사이프로플록사신
스트렙토코쿠스 피오게네스 308a(Streptococcus pyogenes 308a) 0.391 0.391 3.125
스트렙토코쿠스 피오게네스 77A(Streptococcus pyogenes 77A) 0.195 0.195 0.781
스트렙토코쿠스 파에키쿰 MD 8b(Streptococcus faecium MD 8b) 0.391 0.391 0.391
스트렙토코쿠스 아우레우스 SG 511(Staphylococcus aureus SG 511) 0.025 0.098 0.195
스트렙토코쿠스 아우레우스 285(Staphylococcus aureus 285) 0.049 0.049 0.781
스트렙토코쿠스 아우레우스 503(Staphylococcus aureus 503) 0.025 0.049 0.391
시험예 2 : 선택독성(Selectivity Index)
시험 화합물의 선택독성은 토포이소메라제(topoisomerase) II에 대한 시험 화합물의 억제 작용(IC100, Topo II(㎍/㎖))과 E. Coli의 DNA 자이라제(gyrase)에 대한 시험 화합물의 억제 작용(IC100, Gyrase(㎍/㎖))의 비의 값으로 나타내었다. 표 2은 본 발명의 실시예 1 및 4의 화합물, 및 비교화합물인 사이프로플록사신 및 스파플록사신의 선택독성을 나타낸 것이다.
IC100, Topo II(㎍/㎖) IC100, Gyrase(㎍/㎖) 선택독성(IC100, Topo II/IC100, Gyrase)
실시예 1의 화합물실시예 4의 화합물사이프로플록사신스파플록사신 1,0001,000500500 0.51.00.51.0 2,0001,0001,000500
상기 표 1 및 2의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 항균력이 우수하면서 선택독성은 낮음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 퀴놀론카르복실산과 아민 유도체를 축합반응시켜 제조된, 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 3-카바모일피롤리딘 유도체를 갖는 퀴놀론 유도체는 항균력이 매우 우수하고, 선택독성이 낮아 항균제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식 (I)의 퀴놀론카르복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 1
    Figure kpo00008
    상기식에서,
    R1은 C1-C4저급 알킬기, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기를 의미하고;
    R2는 수소, 아미노 또는 메틸기를 의미하며;
    R3및 R4는 각각 수소, C1-C4저급 알킬기, 또는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기를 의미하고;
    X는 질소, 메틴(CH), 또는 할로겐, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기로 치환된 메틴기를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 C1-C4저급 알킬기, 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기, 페닐기 또는 피리딜기이고, R2가 수소, 아미노 또는 메틸이며, R3및 R4는 각각 수소, C1-C4저급 알킬기 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4저급 알킬기이고, X가 질소, 메틴, 할로메틴, 메톡시메틴 또는 메틸메틴인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
    1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-8-클로로-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-8-메톡시-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산;
    9-플루오르-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-10-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데]-1,4-벤조옥사진-6-카르복실산;
    1-시클로프로필-6-플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산;
    1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-7-[(3-N-메틸아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산; 또는
    1-(2,4-디플루오르페닐)-6-플루오르-7-[(3-아미노-3-N-메틸카바모일피롤리딘)-1-일]-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실산.
  4. 하기 일반식(Ⅱ)의 퀴놀론 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)의 아민 유도체를 1:1 내지 1:1.3의 몰비로 물 또는 유기 용매에 용해시키거나 현탁시키고, 여기에 염기를 가한 후, 20 내지 120℃에서 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    화학식 2
    Figure kpo00009
    화학식 3
    Figure kpo00010
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Y는 불소, 염소 또는 술포닐기를 의미한다
  5. 하기 일반식 (III)의 아민 유도체:
    화학식 3
    Figure kpo00011
    상기 식에서, R3및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 항균 효과량의 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항균제 조성물.
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