DD298399A5 - Azabicyclo-chinolon-carbonsaeuren - Google Patents

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DD298399A5
DD298399A5 DD90343474A DD34347490A DD298399A5 DD 298399 A5 DD298399 A5 DD 298399A5 DD 90343474 A DD90343474 A DD 90343474A DD 34347490 A DD34347490 A DD 34347490A DD 298399 A5 DD298399 A5 DD 298399A5
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azabicyclo
methyl
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Katherine E Brighty
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Chinolon-Carbonsaeuren, die an Position 7 mit einer Azabicyclogruppe substituiert sind, haben antibakterielle Aktivitaet.{3-Azabicyclo-Derivate; substituierte Chinolon-Carbonsaeuren; Naphthyridincarbonsaeuren; Benzoxazincarbonsaeuren; substituierte * substituierte * 3-Azabicyclo-Methylsulfonatsalze; 3-Azabicyclo-Hydrochloridsalze; Arzneimittel, antibakteriell}

Description

oder eines pharmazoutir'1 annehmbaren Säure-Additionssalzns davon, worin R1 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine (Ci-Cgl-Alkylgruppe ist; Y, wenn unabhängig genommen, eine Ethyl-, t-Butyl-, Vinyl-, Cyclopropyl-, 2-Fluorethyl-, p-Fluorpheny!· oder ο,ρ-Difluorphenylgruppe ist; W Wasserstoff, F, Cl, Br, eine C,-C4-Alky! ruppe, C,-C4-Alkoxygruppe, NH2, NHCH3 ist;
A CH, CF, CCI, COCH3, C-CH3, C-CN oder N ist oder A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an die A und Y gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet, der Sauerstoff oder eine Doppelbindung enthalten kann und an den R8, der eine Methyl- oder Methylengruppe ist, gebunden sein kann und R2
ist. worin R3, R4, R6, R', R7, R8, R10 und R26 Jeweils unabhängig H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 oder CH2NHC2H6 bedeuten und R8, R6,
R7 und (λ9 unabhängig auch NH2, NHCH3 oder NHC2He sein können, mit dem Vorbehalt, daß nicht mehr als drei der Reste R3, R4, R6, Re, R7, R9, Rt0 und R26 etwas anderes als Wasserstoff bedeuten und daß, wenn drei dieser Substituenten nicht Wasserstoff
sind, mindestens einer von ihnen Methyl ist und Arzneimittel-Vorläufer dieser Verbindungen der Formel I, die eine freie
Aminogruppe haben. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation wie Natrium oder Kalium ist und Hydrate davon. Andere bevorzugte Verbindungen sind p-Toluolsulfonat-, Methylsulfonat- und Hydrochloridsalze der Verbindungen der Formel I. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, worin A CH oder N ist oder A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die A und Y gebunden sind, einen sechsgliedrigen Ring wie folgt bildet:
Bevorzugter ist A, CH oder N und am meisten bevorzugt ist A N. Spezifischere Verbindungen sind solche, worin ein oderzwei der Reste R3, R4, R6, R9, R7, R9, R10 und R25 etwas anderes als Wasserstoff sind. Noch spezifischere Verbindungen sind solche, worin einer der Reste R3, R4, R5, Re, R7 oder R10 CH2NH2 oder CH2NHCH3 ist und gegebenenfalls ein anderer der Reste R3, R4, R5, Re, R7, R9 und R10 Methyl ist oder solche, worin einer der Reste R6, Re, R7 oder R9 NH2 oder NHCH3 ist und gegebenenfalls ein weiterer der Reste R6, Re, R7 oder R9 oder einer der Reste R3, R4 oder R10 Methyl ist, statt Wasserstoff. Bevorzugt sind solche, worin Re, R7 oder R9 Amino ist und gegebenenfalls einer der Reste R3, R4, R6, Re, R7, R9 oder R10 Methyl ist und noch bevorzugter ist R7 Amino und gegebenenfalls einer der Reste R3, R4, R5, Re, R7, R9 und R10 Methyl. Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen ist R7 Amino und R3, R4, R6, R», R7, R9 und R10 sind jeweils Wasserstoff.
Andere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin Y eine Propyl- oder ο,ρ-Difluorphenylgruppe ist und solche, worin W Wasserstoff ist.
Spezifische Verbindungen der Erfindung sind
7-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0)hex-3-yl)-e-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsfiure, 7-(I1a,2ß,5a,6a]-6-Amino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hex-3-yl)-e-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure,
7-([1a,6a,7a]-7-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure,
7-((1a,6a,7a)-7-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbons8i're, 7-([1a,5a,6a]-6-Amino-3-azabicyclol3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 7-(1-Amino-3-azabicyclo(4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure, 7-111 a,5a6al-6-((N-methyl)-aminoi-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäure,
7-[(1a,5a,6a)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrldin-3-carbonsäure,
7-[(1a,5a,6a)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yll-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrat,
7-[(1 a,5a,6a)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0)hex-3-yll-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz,-Möthansulfonsa'uresalz,
7-([1a,5a,6ß]-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0)hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
7-(1a,5a,6a]-6-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
Die Verbindungen der Formel I der Erfindung, worin R3, R4, RB, R7, R10 und R26 etwas anderes als Wasserstoff sind, können diese Substituenten in einer von zwei sterischen Konfigurationen, bezogen auf die Cyclopropylgruppo in R2 tragen. Die Verbindungen der Formel I der Erfindung schließen die razemischen Mischungen und die optischen Isomeren all dieser Konfigurationen ein. Die Erfindung schließt Arzneimittel-Vorläufer der Verbindungen der Formel I mit freien Aminogruppen ein. Unter Arzneimittel-Vorläufer wird ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette von zwei oder mehr Aminosäureresten verstanden, die kovalent durch Peptidbindungen verbunden sind. Die Aminosäurereste, die verwendet werden, schließen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die durch die 3-Buchstabensymbole bezeichnet werden, 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alamin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon ein. Bevorzugte Aminosäuren, te sind solche mit nicht polaren Gruppen wie Ala, VaI, Nval, Leu, Met, GIy, Pro, Phe oder einer basisch polaren Gruppe wie Lys.
Die Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die ein pharmazeutisch annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel I in einer antibakteriell wirksamen Menge umfaßt. Die Erfindung schließt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten wie eines Tieres oder eines Menschen mit einer bakteriellen Infektion ein, das die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten umfaßt.
Die Erfindung schließt auch Zwischenprodukte für die Verwendung bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I ein. Beispielhafte Zwischenprodukte haben die Formeln
,13
worin Y1 Wasserstoff oder Benzyl und R" Methyl, Cyano, Hydroxymethyl, Carboxyl oder CH3NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R12 Wasserstoff, C1-C6-ACyI, Cj-Cj-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyioxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn Y1 Wasserstoff ist, R11 eine Methylgruppe oder CH2NR11R12 wie oben definiert ist; und
worin Y1 Wasserstoff oder Benzyl ist und R14 Hydroxymethyl, Ch2NR11R12 oder NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R12 Wasserstoff, C|-Ce-Acyl, Cr-Cg-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyioxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-ToluolsuKonyl oder Benzyl ist; und
worin Y2 Wasserstoff, Benzyl oder Benzyioxycarbonyl ist und R1S Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, CHjNR11R12 oder NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, C1-C6-ACyI, Cz-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyioxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Triiyl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
worin Y1 Wasserstoff oder Benzyl ist, R18 Methyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxy methyl-tetrahydropy ranylether oder CHjNR" R12 ist und R" Methyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxymethyl oder CH2NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, Ci-C6-ACyI, Cj-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyioxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
18
worin Y2 Wasserstoff, Benzyl oder Ber>?yloxycarbonyl ist, R18 Methyl, Cyano, Hydroxymethyl oder CH2NR11R12 ist und R19 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxymethyltetrahydropyranylether, CH1NR11R12 oder NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, Ci-C6-ACyI, C2-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
worin Y2 Wasserstoff, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, R" Methyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxymethyltetrahydropyranylether oder CH2NR11R12 ist und R20 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, CH2NR11R12 oder NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, C,-Ce-Acyl, Cj-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
«22
,21
worin Y2 Wasserstoff, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, R21 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxymethyltetrahydropyranylether, t-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, CH2NR11R12 oder NR11R12 ist und R22 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Ethoxycarbonyl, CH2NR11R12 oder NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, C1-C8-ACyI, Cj-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
,24
.23
worin Y2 Wasserstoff, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, R23 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Methoxycarbonyl, CH2NR11R12 oder NR11R12 ist und R24 Methyl, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxymethyl-tetrahydropyranylether, CH2NR11R12OdBr NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, C-Ce-Acyl, Cr-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl
o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist; und
worin Y1 Wasserstoff oder Benzyl ist, R" Methyl, Hydroxymethyl, CHO, Hydroxymethyl-tetrahydropyranylether oder CH2NR11R12 ist und R17 Methyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxymethyl, CHO oder CH2NR11R12 ist, worin R11 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und R12 Wasserstoff, C,-Ce-Acyl, Cj-Cj-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphonyl, p-Toluolsulfonyl oder Benzyl ist. Andere Zwischenprodukte zur Verwendung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden in der Beschreibung unten gezeigt, insbesondere in mit römischen Ziffern numerierten Sektionen sind.
Der Ausdruck „C,-Ce-Alkyl", der zur Definition von R' verwendet wird, bezeichnet gesättigte monovalente geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl etc. Wenn A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und dem Stickstoff an die A bzw. Y gebunden sind, einen fünfgliedrigen Ring oder einen sechsgliedrigen Ring bildet, haben die Verbindungen der Formel I in einer spezifischen Ausführungsform die folgende Formel:
worin Z CH2,0 oder eine kovalente Bindung ist und D CH2, CHCH3 oder C=CH2 ist und D CH=CH sein kann, wenn Z eine kovalente
Bindung ist. Die Verbindungen (I) der Erfindung können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel
O W
mit einer Verbindung der Formel R2H umgesetzt wird, woran R1, R2, A, W und Y wie oben in Verbindung mit Formel I definiert sind, mit der Ausnahme, daß für R2 in die Definitionen der Reste R3, R4, R5, R*, R7, R9, R10 und R11 die N-geschützten Gruppen von NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2H6 und CH2NHC2H6 eingeschlossen sind und X eine Abgangsgruppe ist wie Fluor, Chlor, Brom oder CHVAIkylsulfonyl. Stickstoff-Schutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt. Beispiele für geeignete Stickstoff-Schutzgruppen sind Ci-Cg-Acyl, Cj-Ce-Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, SiIyI, Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, O-Nitrophenylsulfonyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl. Die Stickstoff-Schutzgruppe wird durch im Stand der Technik bekannte Verfahron wie durch Hydrierung oder Hydrolyse entfernt. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel, wenn verwendet, muß inert sein unter den Reaktionsbedingungen. Geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Wasser oder Mischungen davon.
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa 20°C bis etwa 15O0C.
Die Reaktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer anorganischen oder organischen Base, z. B. eines Alkali- oder Erdaikalicarbonats oder -bicarbonate oder eines tertiären Amins, z. B. Triethylamin, Pyridin oder Picolin durchgeführt werden.
Wenn R1 eine Ci-Ce-Alkylgruppe ist, kann die Umwandlung in die entsprechende Säure unter sauren oder basischen Bedingungen, die üblich für die Hydrolyse vor. Carbonsäureestern sind, bei etwa 20 bis 1500C durchgeführt werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel Il rind in der Technik bekannt, z. B. sind sie in den US-Patenten 4,571,396 und 4,775,668 offenbart. Die Ausgangsmaterialien H0, Formel R2H haben die folgenden Formeln:
N-H
III
IV
worin R3, R4, Rs, Re, R7, R9, R10 und R26 wie oben im Zusammenhang mit einer Verbindung der Formel R2H definiert sind. Spezifische Beispiele solcher Ausgangsmaterialien sind die folgenden Verbindungen:
VII
R'
/V
XI
XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII
XVIII
XX
XXI
XXIII
XXV
XXVI
,6 „5
V«
L/'
N' R
XIX
N XXIV
XXVII
XXVIII
XXIX XXX
XXXI „9
XXXIV
XXXV
-7
Ar«
XXJfVIII
R7 R25 XXXIII
XXXVI
R10 N
XL
XLI
Rl R25
10
XLII „7
R"
XLIII
XLIV XLV
XLVI
XLIX
XLVII
R25 R7
R"
ι6
,4
XLVIII
R'
LI
N LIII
LIV
LV
LVI LVII
LVIII
LIX LX
LXI
LXII
LXIII
LXIV
LXV
LXVI
LXVII
A/
LXIX
LXX
LXXI
worin R3, R4, R6, Re, R7, R9, R10 und R25 wie oben definiert sind, mit Ausnahme von Wasserstoff.
Die Herstellung der beispielhaften vorhergehenden Verbindungen I bis XXI wird unten diskutiert, wobei sich jede Sektion auf die Formel der hergestellten Verbindungen bezieht.
3-Azabicyclo[3.1.0]hexan (V)
3-Azabicyclo[3.1.0]hexan kann aus 1,2-Cyclopropandicarbonsäure hergestellt werden mit dem Verfahren von D.A.Wood et al.,
europäische Patentschrift 0010799. 2-R3-substituierte 3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (Vl)
2-Cyano-3-azabicyclo[3.1.0]hexan kann hergestellt werden durch das Verfahren von D.A.Wood et al., EP 0010799. Der Schutz des Ringstickstoffs, z.B. durch eine Benzylgrupne, liefert dann S-Benzyl^-cyano-S-azabicycloß.LOlhexan. Die Reduktion des Nitrils mit Lithiumaluminium-hydrid gibt eine Verbindung der Formel Vl, worin R3 CH2NH2 ist und das 3-N benzyliert ist. Diese Verbindung und alle im folgenden beschriebenen aminosubstituierten Azabicyclo[3.1.0)h3xylsysteme können vorteilhafterweise geschützt werden, z. B. mit einer Alkoxycarbonylgruppe wie tert.-Butoxycarbonyl oder einer Caronsäuregruppe wie Formyl oder Acetyl und anschließend über eine Hydrierung debenzyliert werden, um das geschützte 2-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan zu liefern. Nach Kuppeln dieses debenzylierten Diamins an einan Chinolon- oder Naphthyridinring durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel Il kann die Aminoschutzgruppe, z. B. die tert.-8utoxycarbonyl- oder Acetylgruppe entfernt werden, indem sie sauren Bedingungen ausgesetzt wird.
Alternativ kann das Diamin 2-Aminomethyl-3-bonzyl-3-azabicyclo[3.1.Olhexan formyliert oder acetyliert werden durch Erhitzen am Rückfluß mit Ethylformiat gemäß dem V'.rfahron von Moffat et al., J. Org. Chem., 27,4058 (1962) oder mit Acetylchlorid. Diese Amide können zu den entsprechenden Aminen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, um eine Verbindung der Formel Vl zu liefern, worin R3 CH2NHCH3 oder CH2NHC]Hs ist. Diese Verbindung kann geschützt werden wie im Fall der Umwandlung des obigen Diamins 2-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabieyclo(3.1.0)hexan zu 2-((N-Acetyl)-aminomethyl]- oder 2-((N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-Denzyl-3-azabicyclo(3.1.0]hexan, dann debonzyliert und an den Chinolon- oder Naphthyridinring durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel Il angehängt werden.
Für den Fall, worin R3 CH3 ist, kann das obige Nitril 3-Benzyl-2-cyano 3-azabicyclo[3.1.0)hexan unter sauren oder basischen Bedingungen zu der entsprc henden Carbonsäure hydrolysiert werden und mit Lithium-Aluminium-Hydrid zu dem Alkohol 3-Benzyl-2-hydroxymethyl-3-azaüicyclo[3.1 .Olhexan reduziert werden. Die Bildung des Tosylats, gefolgt von einer weiteren Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid liefert die zugehörige 2-Meth/l-Verbindung 3-benzyl-2-methyl-3-azabicyuio[3.1 .Olhexan, die wie oben debenzyliert werden kann.
1-R8-substltulerte3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (VII)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus dem Nitril S-Benzyl-i-cyano-S-azabicyclolS.I.Olhexan, dessen Herstellung
von Achini und Oppolzer, Tetrahedron Letters, 1975,369 berichtet wird. Alternativ kann das Nitril aus 3-[(Benzyl)(2,3-dihydroxypropyD-aminol-propannitril über Bismesylierung, gefolgt von einem Doppelringschluß mit Natriumhexamethyldisilazid synthetisiert werden. Die Umwandlung der Nitrilfunktionalität des 3Benzyl-1 -cyano-S-azabicycloß.i .Ojhexans in CH3,
CH2NH2, CH2NHCHj oder CH2NHC2H6 kann wie in Sektion Vl oben durchgeführt werden. Die Hydrolyse von 3-Benzyl-1-cyano-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan zu S-Benzyl-S-azabicyclolS.I.Olhexan-i-carbonsäure kann unter
basischen Bedingungen ausgeführt werden. Anschließende Reaktion mit Diphenylphosphorylazid in t-Butanol unter
Verwendung des von Ninomiya et al., Tetrahedron 1974,30,2151 berichteten Verfahrens liefert das geschützte Amin 3-Benzyl-1 -
tert.-butoxycarbonylamino-S-azabicyclo-lS.I .Olhexan. Eine Debenzylierung wie oben liefert ein Amin, das an den Chinolon- oder
Naphthyridinring durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel Il gekuppelt werden kann; die saure Entfernung der tert,- Butoxycarbonylgruppe liefert das Endprodukt mit einer Aminogruppe als 1-Substituent in der 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan- Seitenkette. Die Entfernung der tert.-Butoxycarbonylgruppe von dem geschützten Amin unter Bildung von 1-Amino-3-benzyl-3-
azabicycloId.i.GJhexan kann gefolgt sein von Acetylierung oder Formylierung und Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid, wie oben, um eine Verbindung der Formel VII zu liefern, worin R8 NHCH3 oder NHC2H6 ist. Diese kann weiter aufgearbeitet werden wie in Sektion Vl, um das Endprodukt zu liefern, das ein Methylamin oder Ethylamin am C) der 3-Azabicyclo[3.1 .Ojhexan-
Seitenkette trägt. Alternativ kann S-BenzyM-tert.-butoxycarbonyl-amino-S-azabicyclolS.I.Olhexan durch Behandlung mit Natriumhydrid und Methyl- oder Ethyljodid N-alkyliert werden. Die entstehenden digeschützten N-Alkylverbindungen können debenzyliert werden
und wie in Sektion Vl aufgearbeitet werden.
6-R7-substituierte 3-Azab!cyclo[3.1.0]hexane (VIII)
Die Zugabe von Ethyldiazoacetat zu N-Benzyimaleimid erzeugt ein Pyrazolin, das bei Thermolyse 3-Benzyl-3-azabicyclo^.i.Olhexan^^-dion-e-carborisäureethylester liefert. Die Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid ergibt 3-Benzylfi-hydroxymethyl-S-azabicyclolS.I.OlhexanjSwern-Oxidation, gefolgt von Oximbildung und Lithium-Aluminium-Hydrid-Reduktion erzeugt dann das primäre Amin, das geschützt we; den kann oder wie oben behandelt werden kann, um eine Verbindung der Formel Viii zu ergeben, worin R7 CH2NHCH3 oder CH2NHCH2CH3 ist.
Alternativ kann 3-Benzy!-6-hydroxymethy!-3-azabicyclo!3.1.Olhexan wie in Sektion Vl behandelt werden, um das 6-Methylderivat zu liefern. Um Verbindungen mit einer 6-Aminogruppe herzustellen, schließt sich an die hydrogenolytische Entfernung der Benzylgruppe von 3-Benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.Olhexan die Einführung einer Benzyloxycarbonylgruppe an; Jones-Oxidation an diesem Punkt liefert 3-Benzyloxy-carbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure. Curtius-Umlagerung wie in Sektion VII unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid liefert 3-Benzyloxycarbonyl-6-tert,-butoxycarbonylamino-S-azabicyclolS.1.0]hexan, das als ein eine primäre Aminogruppe tragendes Analog angesehen werden kann oder bei dem die Schutzgruppen abgespalten werden können und das weiter manipuliert werden kann wie in Sektion VII, um die Verbindungen der Formel VIII zu liefern, worin R7 NHCH3 oder NHC2H6 ist.
Ein anderer Weg zu diesen Verbindungen betrifft die Behandlung von N-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolin mit Ethyldidzoazetat unter Katalyse von Rhodiumacetat, um die Ethylester von 3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure zu liefern. Basische Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid in Methanol, ergibt dann die entsprechende Carbonsäure, die wie oben beschrieben aufgearbeitet werden kann. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden und die Stickstoff-Funktionalität als Benzylderivat geschützt werden durch Behandlung mit Benzylbromid. Eine anschließende Lithium-Aluminium-Hydrid-Reduktion ergibt dann 3-Benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo(3.1 .Olhexan, das wie oben beschrieben weiter funktionalisiert werden kann.
1,2-R8,R3-disubstituierte 3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (IX)
Eine Modifikation des Oppolzer-Verfahrens, das in Sektion VII erwähnt wird, liefert dieses Substitutionsmuster. Für die 2-Methylsubstituierten Verbindungen wird 3-Benzylaminobutannitril als Ausgangsmaterial verwendet. Für alle anderen 2-Substituenten kann 3-(Benzylamino)-4-[(tetrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxyl-butannitril, das aus ß-Cyanoalanin über Carbonsäurereduktion, Schutz der Alkoholgruppen und N-Benzylierung erhältlich ist, mit Glycidol umgesetzt werden, um 3-[(Benzyl)-(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-butannitiil zu liefern. An die Tcsylierung des primären Alkohols schließt sich ein baseninduzierter Ringschluß zu 3-[(Benzyl)-(2,3-epoxypropyl)-amino]-4-[(totrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxy)-butannitrilan; die Behandlung mit Natriumhexamethyl-disilazid liefert 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-pyrrolidin-carbonitril. Eine zweite Tosylierung kann sich anschließen durch basendinduzierten Ringschluß zum 3-Azabicyclo[3.1.Olhexan der Foimel IX, worin der 2-SubstituentTetrahydropyranyloxymothyl ist, der 1-Substituent Cyano ist und der 3-Azastickstoff benzyliert ist. Die Nitrilfunktionalität des letzteren kann umgewandelt werden in all die Substituenten R9 wie in Sektion VII.
Für die Bearbeitung des C-2-Substituenten R3 können die End-C-1 -Substituenten R9, die Aminogruppen tragen, als entsprechende Acetamide geschützt werden. Anschließende säureinduzierte Entfernung der Tetrahydropyran-(THP)-Schutz-
Gruppen ergibt einen primären Alkohol, der einer Swern-Oxidation unterzogen werden kann; reduktive Aminierung des abgeleiteten Aldehyds mit Ammoniumacetat, Methylamin oder Ethylamin liefert dann die entsprechenden Amine der Formel IX, worin Re CH3 ist oder aminogeschützt CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHC2H6, NH2, NHCH3 oder CHC2HS und R3 CH2NH2, CH2NHCH3 oder CH2NHC2Hs ist. Das entstehende 2-Amin kann wie oben mit der tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe geschützt werden; die Entfernung der Benzylgruppe über Hydrierung liefert das freie sekundäre Amin, das an den Chinolon- oder Naphthyridinring gekuppelt werden kann, gefolgt von einer säureinduzierten Entfernung des Acetamids und der tert.-Butoxycarbonylgruppen.
2,6-R3,R7-dlsubstltulerte 3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (X)
Die.se Verbindungen können hergestellt werden aus 3-Benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan; Schutz als THP-Ether gefolgt von Debenzylierung liefert 6-[(1 etrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-aiabicyclo[3.1.0]hexan. Eine Cyanogruppe kann dann in die 2-Position durch das Verfahren von Wood wie in Sektion Vl eingeführt werden. Eine Wiedereinführung der Benzylgruppe liefert S-Benzyl^-cyano-ö-Ktetrahydro^H-pyran^-yll-oxyJ-methyl-S-arabicycloIS.I.Olhexan, worin die zwei Substituenten verschieden funktionalisiert sind. Die Cyanogruppe kann in die gewünschten 2-Substituenten umgewandelt werden wie η Sektion Vl beschrieben. An diesem Punkt kann sich an den Schutz jeder primären oder sekundären Aminfunktion als Acetamid die saure Entfernung der Tetrahydropyran-Schutzgruppe und die Bearbeitung des primären Alkohols zu den gewünschten Substituenten durch die in Sektion VIII ausgeführten Verfahren anschließen.
Wenn der 6-Substituent eine Methylgruppe ist, wird die Bearbeitung des Tetrahydropyranylethers vor der Einführung der Cyanogruppe an C-2 durchgeführt. Wenn der 2-Substituent eine Methylgruppe ist, betrifft ein alternativer Weg die Rhodiumacetat-katalysierte Cyclopropanylierung des N-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-pyrrolins (erhältlich über die Chemie, die bei Takano, Heterocycles, 1989,28,1861, beschrieben ist, ausgehend von 4-Hydroxy-1-penten) mit Ethyldiazoacetat. Die Estergruppe kann dann bearbeitet werden zu dem gewünschten 6-Substituenten, wie in Sektion VIII.
1,4-R9,Rl-disubstitulerte3-Azablcyclo[3.1.0]hexana(XI)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus Methylacrylat und 2-Benzylamino-3-[(tetrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxy]-propansäure-methylester; ein Erhitzen dieser Reagenzien in Methanol liefert ein Addukt, das mit Natriumhexamethyl-disilazid zu 1 -Benzyl-4-oxo-5-I(tetrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-pyrrolidin-carbonsäure-methylester cycliciert werden kann. Die Reduktion und Entfernung der Benzylgruppe wird mit Raney-Nickel bewirkt; an die Einführung einer Benzyloxycarbonylgruppe schließt sich dann eine Mesylierung deä sekundären Alkohols und die Diazabicyclononan-vermittelte Dehydrierung an, was i-Benzyloxycarbonyl^.B-dihydro-B-Ktetrahydro^H-pyran^-yD-oxyl-methyl-IH-pyrrol-S-carbonsäure-methylester ergibt. Cyclopropanylierung mit Dijodmethan und das Paar Zink/Silber, gemäß dem Verfahren von Denis et al., Synthesis, 1972,549, ergibt das Bicyclo(3.1.0]hexy!system von Formel Xl, worin der 1-Substituent CO2CH3, der 4-Substituent Tetrahydropyranyloxymethyl ist und der 3-Stickstoff mit Benzyloxycarbonyl geschützt ist. Der Ester kann mit Lithiumborhydrid reduziert werden zu dem entsprechenden Alkohol, in dem der 1-Substituent Hydroxymethyl ist. Auf die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse unter Verwendung von 10% Palladium auf Kohlenstoff kann dann eine Benzylierung mit Benzylbromid folgen, um die Verbindung der Formel Xl zu liefern, worin der 1-Substituent Hydroxymethyl ist, der 4-Substituent Tetrahydropyranyloxymethyl ist und der 3-Stickstoff mit Benzyl geschützt ist. Alternativ kann das oben erhaltene Cyclopropanylierungsprodukt mit Natriumhydroxid zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden, worin der 1-Substituent CO2H ist. Diese zwei Verbindungen können wie in Sektion VIII behandelt werden, um den gewünschten 1-Substituenten R9 zu liefern; nach Schützen des 1-Substituenten kann der 4-Substituent R3 aus dem Tetrahydropyranylgeschützten Alkohol wie in Sektion IX erzeugt werden. Die Entfernung der 3-Benzyloxy-carbonylgruppa kann dann durch Hydrierung bewirkt werden.
Wenn der gewünschte 4-Substituent eine Methylgruppe ist, kann die oben beschriebene Chemie durchgeführt werden, wobei mit 2-Benzylaminopropansäure-methylester begonnen wird.
1,6-R',R7-disubstitulerte3-Azabicyclo[3.1.0]hexane (XII)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus tert.-Butylacrylat und N-Benzylglycinmethylester; i-Benzyloxycarbonyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol-3-carbonsäure-tert.-butylester wird dann synthetisiert über die in Sektion Xl beschriebenen Verfahren. Molybdän-hexacarbonyl vermittelte Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat liefert dann das bicyclische System der Formel XII, worin der 1 -Substituent t-Butyloxycarbonyl ist, der 6-Substituent Ethyloxycarbony! ist und der 3-Stickstoff mit Benzyloxycarbonyl substituiert ist. An die selektive Hydrolyse des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure kann sich die Diboranvermittelte Reduktion der freigesetzten Carbonsäure und der Schutz des abgeleiteten primären Alkohols als Tetrahydropyranylether anschließen. Die 6-Carboethoxygruppe kann dann umgewandelt werden in den gewünschten 6-Substituenten wie oben mit Bezug auf die Verbindungen der Formel Xl beschrieben. Für einen 6-Methylsubstituenten wird die Schutzgruppe am Stickstoff von Benzyloxycarbonyl in Benzyl geändert, wie in Sektion IX ausgeführt. Nach Schützen aller primären oder sekundären Amine kann die Tetrahydropyranylgruppe unter sauren Bedingungen entfernt werden und der primäre Alkohol kann in den gewünschten 1-Substituenten durch die in Sektion VIII ausgeführten Verfahren umgewandelt werden.
Für den Fall eines 1-Methylsubstituenten wird N-Benzyloxycarbonyl-S-methyl-e-pyrrolin (erhältlich über N-Schutz von 3-Methyl-3-pyrrolin, dessen Herstellung bei Gajda, Liebiys Ann. Chem., 1986,992 beschrieben wird) cyclopropanyliert inter Verwendung von Ethyldiazoacetat unter Katalyse von Rhodiumacetat, um eine Verbindung der Formel XII zu ergeben, worin der 1-Substituent Methyl ist, der 3-Substituent Benzyloxycarbonyl ist und der 6-Substituent Ethoxycarbonyl ist. Die Esterfunktion wird dann wie oben beschrieben bearbeitet.
1,5-R°,R'-disubstitulerte 3-Azablcyclo[3.1.OJhexane (XIII)
Diese Verbindungen leiten sich ab von 1 -Benzyl^-hydroxymethyl-S-pyrrolidin-carbonitril, dessen Herstellung bei Achini und Oppolzer, wie in Sektion VII erwähnt, beschrieben ist. Der Schutz des primären Alkohols, gefolgt von Nitrilhydrolyse und Diazomethan-Veresterung liefert 1 -Benzyl-4-[(tetrahydro-2 H-pyran^-yO-oxyl-methyl-S-pyrrolidin-carbonsäure-methylester. Die Benzylgruppe kann durch Hydrierung entfernt werden und durch eine Benzyloxycarbonylgruppe ersetzt werden. Die Einführung einer Thiophenylgruppe kann dann bewirkt werden über Deprotonlerung mit Natriumhydrid und Reaktion des sich ableitenden Enolats mit S-Phenylbenzolthiosulfonat, um 1-Benzyloxycarbonyl-4-l(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-meihyl-3-thiophenyl-3-pyrrolidin-carbon8äure-methylesterzu ergeben. Oxidation des Schwefels mit Wasserstoffperoxid, gefolgt von
Thermolyse des sich ableitenden Sulfoxide ergibt dann Alken-1 -benzyloxycarbonyl^.B-dihydKM-Ktetrahydro^ H-pyran-2-yl)-oxyj-methyl-1 H-pyrrol-S-carbonsäure-methylester. Cyclopropanylierung mit Dijodmethan liefert das bicyclische System der Formel XIII, worin der 1 -Substituent Methoxycarbonyl ist, der 5-Substituent Tetrahydro-pyranyloxymethyl ist und 3-aza substituiert ist mit Benzyloxycarbonyl, das dann weiter wie in Sektion XII verarbeitet werden kann, um all die disubstituierten Verbindungen zu ergeben.
Wenn der 1-Substituent Methyl ist, wird die Benzyloxycarbonylgruppe durch eine Benzylgruppe ersetzt wie in Sektion Xl vor der Umwandlung der Tetrahydro-pyranyloxy-methylgruppe in eine Methylgruppe.
2,4-R3,R10-dlsubstitulerte 3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (XIV)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus 3-Benzyl-2-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan durch Schutz des primären Alkohols als Tetrahydropyranylether, Debenzylierung, Einführung einer Cyanogruppe an der 4-Position und Umwandlung in die gewünschten 2- und 4-Substituenten gemäß den in Sektion X beschriebenen Verfahren.
3-Azabicyc!o[4.1.0]heptan (XV)
Die Reaktion des 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridins mit Diazomethan und Zinkjodid gemäß dem Verfahren von Attia, Ind. J. Chem., 16B, 98 (1978) liefert 3-Benzyl-3-azabicyclo[4.1 .Olheptan. Die hydrogenolytische Entfernung der Benzylgruppe ergibt 3-Azabicyclo[4.1 .OJheptan.
6-R'-substltulerte3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (XVI)
Die Reaktion von 3-Benzylamino-1,2-dihydroxypropan mit 4-Brombutannitril liefert 4-[(Benzyl)-(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-
butannitril. Die Aufarbeitung dieser Verbindung wie in Sektion VII liefert 3-Benzy!-6-cyano-3-azabicyclo[4.1 .Ojheptan. Die
Nitrilgruppe dieser Verbindung kann umgewandelt werden in die gewünschten ΘΠ'-Substituenten wie in Sektion VII
beschrieben.
Alternativ kann Methyl-i-benzyloxycarbonyl-i^.ö.e-tetrahydropyridin^-carboxylat mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert
werden, um 1-Benzyloxycarhonyl-4-hydroxymethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin zu liofern. Cyclopropanylierung unter
Verwendung von Samarium-Amalgam und Jodchlormethan ergibt dann S-Benzyloxy-carbonyl-e-hydroxymethyl-d-
8iabicyclo[4.1.0]heptan. Die Hydroxymathylgruppe kann umgewandelt werden in den gewünschten Substituenten durch die in
Sektion VIII ausgeführten Verfahren.
5-R5-substitulerte 3-Azabicyclo[4.1.0]heptane (XVII)
Oiese Verbindungen können hergestellt werden au.- 3-Azabicyclo[4.1.0]heptan-4-on, das offenbart ist in US-Patent 4,262,124. Die Reaktion mit Natriumhydrid und Benzylbrorr.id liefert 3-Benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-4-on, das einer Behandlung mit einer starken Base wie Lithiumhexamethyl-disilazid unterworfen werden kann und dann mit Formaldehyd umgesetzt werden kann. Anschließender Schutz des entstehenden primären Alkohols als Tetrahydropyranylether ergibt 3-Benzyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-methyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-4-on. Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid liefert dann das bicyclische System der Formel XVII, worin der 5-Substituent eine Tetrahydropyranyl-geschützte Hydroxymethylgruppe ist. Dieser Substituent kann nach säureinduzierter Entfernung der THP Gruppe umgewandelt werden in den gewünschten 5-R5-Substituenten durch Verwendung der in Sektion VIII beschriebenen Verfahren.
Alternativ können, wenn R5 Amino oder substituiertes Amino ist, die Verbindungen hergestellt werden, ausgehend von 1-Bonzyloxycarbonyl-5-hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin. Samarium-promovierte Cyclopropanylierung wie in Sektion XVI kann dann gefolgt werden von einem Ersatz der Benzyloxy-carbonylgruppe durch eine Benzylgruppe, wie in Sektion VIII (der Benzylbromidschritt kann ersetzt werden durch Behandlung mit Benzaldehyd/Natriumcyanoborhydrid), um 3-Benzyl-5-hydroxy-3-azabicyclo[4.1.OJheptan zu ergeben. Eine Swern-Oxidation liefert das entsprechende Keton und anschließende Behandlung rn't Hydroxylamin-hydrochlorid, gefolgt von einer Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid des erhaltenen Oxims ergibt dann 3-Benzyl-5-amino-3-azabicyclo(4.1 .OJheptan. An den Schutz des primären Amins als tert.-Butoxycarbonylderivat kann sich dann, falls erwünscht, die Einführung einer N-Methyl- oder N-Ethylgruppe, wie in Sektion VII anschließen.
4-R3-substituierte 3-Azabicyclo[4.1.0]heptane (XVIII)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus 2-Hydroxymethylpyridin durch Schutz des primären Alkohols als Tetrahydropyranylether, gefolgt von einer Reaktion mit Benzyljodid und Reduktion mit Natriumborhydrid, gemäß dem von Sashida und Tsuchiya, Chem. Pharm. Bull., 32,4600(1984) beschriebenen Verfahrenem 1-Benzyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-1,2,3,6-tetr hydropyridin zu liefern. Cyclopropanylierung mit Diazomethan/Zinkjodid gemäß dem Verfahren von Attia in Sektion XV ergibt dann 3-Benzyl-4-[(tetrahydro-2 H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-azabicyclo-[4.1 .Olheptan. Die säureinduzierte Entfernung der Tetrahydropyranylgruppe kann gefolgt worden von Verfahren, die in Sektion VIII beschrieben wurden, um die gewünschten 4-R3-Substituenten zu liefern.
2-R4-substltulerte 3-Azabicyclo[4.1.0]heptane (XIX)
Verbindungen dieser Art können hergestellt werden aus Bicyclo-[3.1.0]hexan-3-on durch Deprotonierung mit einer starken Base
wie Lithiumhexamethyl-disilazid, gefolgt von einem Absättigen des erhaltenen Enolats mit Formaldehyd und Schutz des entstehenden primären Alkohols als Tetrahydropyranylether, um 2-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-methylbicyclo(3.1.0]hexan-3-on zu liefern. Beckmann-Umlagerung dieser Verbindung über das entsprechende Oximtosylat liefert 2-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-azabicyclo(4.1.0"|heptan-4-on. Die Reaktion mit Natriumhydrid und Benzylbromid, gefolgt von einer Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid ergibt dann 3-Benzyl-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-methyl-3-azabicyclo[4.1 .Olheptan; der geschützte Hydroxymethyl-2-Substituent kann umgewandelt werden in den gewünschten 2-
Substituenten unter Verwendung der in Sektion IX beschriebenen Verfahren.
1 -R'-substitulerte 3 Azabicyclo[4.1 .OJheptane (XX)
Diese Verbindungen können hergestellt werden am Methyl-1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tf trahydropyridin-3-carboxylat unter Verwendung der in Sektion XV beschriebenen Methodik, um 3-Benzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl-3-azabicyclo[4.1.Olheptan zu erzeugen. Die Methodik, die in Sektion VIII beschrieben ist, kann verwendet werden, um die Hydroxymethylgruppe in den
gewünschten Substituenten umzuwandeln. In diesem Fall ebenso wie in anderen, wo die Curtius Umlagerung angewendet wird, können gute Ergebnisse erhalten werden unter Verwendung der modifizierten Curtius-Reaktion, die von Overman, Org. Synth. Coil. Volume Vl, 95 beschrieben wird.
7.R7-substltulerte 3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (XXI)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus 1-Benzyl-5,6-dlhydro-2-(1 H)-pyridinon durch Reaktion mit Ethyldiazoacetat
mit Molybdänhexacarbonyl als Katalysator, um 3-Benzyl-2-oxo-3-azabicyclo(4.1.0]heptan-7-carbonsäureethylester zu liefern, der mit Lithium-Aluminium-Hydrid reduziert werden kann, um 3-Benzyl-7-hydroxymethyl-3-azabicyclo(4.1.0]heptan zu liefern.
Die Verwendung dieser Verfahren von Sektion VIII ergibt dann den gewünschten 7-R7-SubstiUienten. Alternativ kann 1-BenzyloxycarbonyM,2,5,6-tetrahydropyridin der Reaktion mit Ethyldiazoacetat unterworfen werden unter Katalyse von Rhodiumacetat, um Ethyl-3-benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[4.1.0)heptan-7-carboxylatzu liefern. Esterhydrolyse
mit Natriumhydroxid liefert dann die entsprechende Carbonsäure, die wie in Sektion VIII beschrieben umgewandelt werden kann, um Amino- oder substituierte Aminoderivate zu ergeben.
2,7-R4,R7-disubstltulerte 3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (XXIII)
Diese Verbindungen leiten sich ab von 1-Methyl-2-tetra-hydro-pyranyloxymethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, das hergestellt werden kann aus 2-(Hydroxymethyl)-pyridin unter Verwendung der in Sektion XVIII ausgeführten Prozeduren. Die Behandlung von 1 -Methyl-2-tetrahydropyranyloxymethyM,2,5,6-tetrahydropyridin mit a-Chlorethylchlorformiat und anschließend Methanol dient dazu, die 1 -Methylgruppe zu entfernen; die Behandlung des sekundären Amins mit Benzylchlorformiat ergibt dann 1-Benzyloxycarbonyl^-tetrahydropyranyl-oxymethyl-i,2,5,6-tetrahydropyridin. Cyclopropanylierung dieser Verbindung mit Ethyldiazoacetat in Gegenwart von katalytischem Rhodiumacetat ergibt Ethyl-3-bonzyloxycarbonyl-2-tetf ahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0)-heptan-7-carboxylat. Dieses kann umgewandelt werden in eine Verbindung mit dom gewünschten Substitutionsmuster unter Verwendung der in Sektion Xl beschriebenen Chemie.
2,6-R4,R'-disubstltulerte 3-Azablcyelo[4.1.0]heptane (XXIV)
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus Methy 1-1 -benzyloxycarbony 1-1,2,5,6-tetrahydropy ridin-4-carboxylat. An die Deprotoniorung mit einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyl-disilazid kann sich die Reaktion mit Formaldehyd und der Schutz dos entstehenden primären Alkohols als Tetrahydropyranylderivat anschließen, um Methy 1-1-benzyloxycarbonyl^-tetrahydropyranyl-oxymethyl-I^.S.e-tetrahydropyridin^-carboxylat zu ergeben. Die Aufarbeitung dieser Verbindung unter Verwendung der in Sektion XVI beschriebenen Methodik liefert 3-Benzyloxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1 .OJheptan, das in die gewünschte disubstituierte Verbindung unter Verwendung der in den Sektionen VIII und Xl beschriebenen Chemie umgewandelt werden kann.
1,7-R',R7-disubstltulerte 3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (XXVII)
Methyl-i-benzyloxycarbonyl-i^^.ß-te'rahydropyridin-S-carboxylat kann mit Diisobutyl-aluminiumhydrid reduziert werden und der entstehende primäre Alkohol als Tetrahydropyranylderivat geschützt werden. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat in Gegenwart von Rhodiumacetat liefert dann den Ethylester von S-BenzyloxycarbonyM-tetrahydropyranyl-oxymethyl-S-azabicyclo(4.1 .OJheptan^-carbonsäure. Die Aufarbeitung dieser Verbindung wie in Sektion XtI liefert die gewünschte Substitution.
Alternativ kann tert.-ButyM-benzyloxycarbonyl-I^.S.e-tetrahydropyridin-S-carboxylat cyclopropanyliert werden unter Verwendung von Ethyldiazoacetat unter Katalyse von Molybdän-hexacarbonyl, um 1-tert.-Buty!-7-ethyl-3-benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-1,7-dicarbonsäure zu ergeben. Die Anwendung der in Sektion XII beschriebenen Chemie kann verwendet werden, um die gewünschte disubstituierte Verbindung zu synthetisieren.
1,6-Re,R9-disubstituierte 3-Azabicyclo[4.1.0]heptane (XXVIII)
Die Zugabe von Benzylamin zu 1-Tetrahydropyranyloxy-3-buten-2-on und anschließende Wittig-Olefinierung des Ketons mit Methyltriphenylphosphoniumbromid und Base liefert 4-Benzylamino-2-methylen-1'(totrahydro-pyranyloxy)-butan. Amidbildung mit Motioethylmalonat unter Verwendung von Carbonyldürnidazol als Kondensierungsmittel liefert dann eine Dicarbonylverbindung, die einem Diazotransfer unterworfen wird unter Verwendung von p-Toluolsulfonylazid oder p-Carhoxyphenylsulfonylazid unter dem Einfluß von Kalium-t-butoxid oder K.aliumhydrid. Alternativ kann das Verfahren von Koskinen, J. Chem. Soc. Commun., 1990,652 verwendet werden. Die entstehende Diazoverbindung wird mit Rhodiumacetat in rückfließendes Benzol umgesetzt, gemäß dem Verfahren von Kametani, Chem. Pharm. Bull., 1985,61, um den Ethylester von 3-Benzyl-2-oxo-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azablcyclo[4.1.0)heptan-1-carbonsäure zu liefern. Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid ergibt eine Verbindung der Formel XXVIII, worin der 1 -Substituent Hydroxymethyl und der 6-Substituent Tetrahydropyranyloxymethyl ist. Diese Verbindung kann zu der gewünschten Seitenkette mit der in den Sektionen Xl und VIII beschriebenen Chemie aufgearbeitet werden.
1,5-R',Rs-dlsubstltuIerte 3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (XXIX)
2-Ethenyl-1,3-propandiol kann hergestellt werden unter Verwendung der Methodik von Meyer, Syn. Commun., 1986,261. Alleinigor Schutz als Tetrahydropyranylderivat kann gefolgt werden von einer Mesylierung des verbleibenden primären Alkohols und Ersatz durch Benzylamin, um 4-(Benzylamino)-3-tetrahydropyranyl-oxymethyl-1-buten zu liefern. Amidbildung mit Monoethylmalonat, Diazotransfer und Cyclisierung wie in Sektion XXVIII liefert dann den Ethylester von 3-Benzyi-2-oxo-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo(4.1.0]heptan-1-carbonsäure. Die Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid ergibt S-BenzyM-hydroxymethyl-S-tetrahydropyranyloxy-methyl-S-azabicycloKi.Olheptan, das in den gewünschten Substituenten überführt werden kann unter Verwendung der in den Sektionen Xl und VIII aufgeführten Chemie.
5,7-R5,R7-disubstituierte 3-Azabicyclo[4.1.0]heptane (XXXII)
Cycloaddition von 5-Tetrahydropyranyloxy-i,3-pentadien an den Benzylester von Methylencarbamidsäure liefert 1-Benzyloxycarbonyl-S-tetrahydropyranyloxymethyl-I^.S.e-tetrahydropyridin. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat und Rhodiumacetat ergibt dann den Ethylester von 3-Benzyloxycarbonyl-5-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-carbonsäure. Die Umwandlung in die gewünschte disubstituierte Verbindung kann dann wie in Sektion XII beschrieben durchgeführt werden.
5,6-R5,R'-dlsubstltulerte Azabtcyclo[4.1.0]heptane (XXXIV)
Die Zugabe von Allylamin zu Ethyl^-chloracetoacetat, gefolgt von einem Schutz des entstehenden sekundären Amins als Benzyloxycarbonylderivat liefert Ethyl-N-allyl-N-benzyloxycarbonyM-amino-S-oxobutansäure. Diazotransfer und Rhodiumvermittelte Cyclisierung kann dann ausgeführt werden, wie in Sektion XXVIII beschrieben, um Ethyl-3-benzyloxycarbonyl-5-oxo-3-azabicyclo[4.1 .Ol-heptan-6-carboxylat zu liefern. Olefinierung mit (Methoxymethyl)-triphenyl-phosphoniumchlorid und Base, gefolgt von milder, saurer Hydrolyse, gibt dann Ethyl-3-benzyloxycarbonyl-5-carboxaldehyd-3-azabicyclo(4.1.0]-heptan-6-carboxylat. Die Oxidation des Aldehyds zu einer Carbonsäure kann ausgeführt werden mit Natriumchlorid oder Tetra-nbutylammonium-permanganat. Die entstehende Verbindung der Formel XXXIV, worin R5 eine Carbonsäure und R9 ein Ethylester ist, kann umgewandelt werden in die gewünschte disubstituierte Verbindung unter Verwendung des in Sektion XII ausgeführten Verfahrens.
6,6-R7,RM-dlsubstitu|erte 3-Aüablcyclo[3.1.0]hexane (XXXVII)
Diese Verbindungen leiten sich ab von Methyl-tert.-butyl-S-benzyloxycarbonyl-S-azabicycloIS.1.0]hexan-6,6-dicarbonsäure, die durch Cyclopropanylierung von i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolin unter Verwendung der Methode von Ohishi, Synthesis, 1980, 690 oder Peace und Wulfman, Synthesis, 1973,137 hergestellt werden kann. Die Entfernung des tert.-Butylesters kann bewirkt werden durch kurze Behandlung mit Trifluoressigsäure; die freigesetzte Carbonsäure kann dann umgewandelt werden in eine Aminogruppe durch das Verfahren von Baldwin, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988,775. Die entstehende Verbindung der Formel XXXVII, worin der 3-Substituent Benzyloxycarbonyl ist und die 6-Substituenten Amino- und Methoxycarbonyl sind, kann dann als tert.-Butoxycarbonylderivat geschützt werden; die Alkylierung des Amins, wie in Sektion VII, kann durchgeführt werden, um die N-Methyl- und N-Ethylderivate zu liefern. Die Reduktion der Esterfunktion mit Lithiumborhydrjd gibt den primären Alkohol, der wie in Sektion IX verarbeitet werden kann, um Aminomethylsubstituenten zu ergeben. Wenn mindestens einer der 6-Substituenten Methyl ist, wird die Carbonsäure, die aus dem Abspalten der Schutzgruppe des tert.-Butylesters entsteht, mit Diboran reduziert, um eine Verbindung der Formel XXXVII zu liefern, worin der 3-Substituent Benzyloxycarbonyl ist und die 6-Substituenten Hydroxymethyl und Methoxycarbonyl sind. Der Ersatz der Benzyloxycarbonylgruppe durch eine Benzylgruppe wie in Sektion Xl wird dann gefolgt von der Tosylierung des Alkohols. Die Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid liefert eine Verbindung der Formel XXXVIi, worin der 3-Substituent Benzyl ist und die 6-Substituenten Methyl und Hydroxymethyl sind. Die Hydroxymethylgruppe kann in den gewünschten Substituenten durch die in Sektion VIII aufgeführten Verfahren umgewandelt werden.
Alternativ kann, um Verbindungen zu erzeugen, worin mindestens einer der 6-Substituenten Methyl ist, die Methodik von Loozen, J. Org. Chem., 1976,2965 angewendet werden. Dabei kann 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolin mit Dibromcarben umgesetzt werden, um S-Benzyloxycarbonyl-e.e-dibrom-S-azabicyclolS.I.OJhexan zu bilden. Eines der Bromatome wird durch Methyl ersetzt unter Verwendung von n-Butyllithium und Methyljodid. Die entstehende Verbindung wird wieder einem Metali-Halogen-Austausch unterworfen unter Verwendung von Butyllithium bei niedriger Temperatur und das Anion wird mit Formaldehyd abgesättigt, um 3-Benzyl-6-hydroxymethyl-6-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zu liefern. Die Bildung des anfänglichen gem-Dibromcyclopropan kann auch erfolgen unter Verwendung von Phenyl(tribrommethyl)-Ouücksilber. Die Hydroxymethylgruppe kann in den gewünschten Substituenten durch die in Sektion VIII aufgeführten Verfahren umgewandelt werden.
Um Verbindungen zu schaffen, in denen beide 6-Substituenten Aminomethylderivate sind, wird Methyl-tert.-butyl-3-benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6,6-dicarbonsäure noch einmal mit Trifluoressigsäure von den Schutzgruppon befreit. Die freigesetzte Carbonsäure wird mit Ammoniak, Methylamin oder Ethylamin kondensiert unter Verwendung eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexyl-carbodiimid oder Carbonyldiimidazol, um das entsprechende Amid zu bilden. Dar Methylester wird dann zur Carbonsaure unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert und ein zweites Amid wird in gleicher Weise gebildet. Die entstehende Verbindung der Formel XXXVII, worin beide 6-Substituenten Amide sind, die gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sind, wird dann vom N-Benzyloxycarbonylderivat in die N-Benzylverbindung umgewandelt wie in Sektion Xl. Die anschließende Reduktion mit Lithium-Aluminium-Hydrid liefert die Verbindung, die zwei Aminomethylgruppen an der 6-Position trägt, die gegebenenfalls mit einer Methyl- oder einer Ethylgruppe substituiert sind. Der Schutz als Di-tert-butoxycarbonyl-derivat und die Entfernung der Benzylgruppe durch Hydrogenolyse liefert die Verbindung in einer Form, die geeignet ist zum Kuppeln an Verbindung II.
1,2,6-R6, RJ, R7-trisubstitulerte 3-Azablcyclo[3.1.0]-hexane (XXXVIII)
A. R7 ist eine Methylgruppe.
Diese Verbindungen leiten sich ab von 1 -Benzylamino-2-buten, das erhältlich ist aus der Reaktion von Benzylamin mit 1 -Brom-2-buten. Die Amidbildung mit Monoethylmalonat, Diazotransfer und Cyclisierung unter Verwendung von Rhodiumacetat kann wie in Sektion XXVIII ausgeführt werden, um den Ethylester von S-Benzyl-e-methyl^-oxo-S-azabicyclolS.I.Olhexan-icarbonsäurezu liefern. Reduktion mit Lithiumborhydrid und Schutz derentstehünden Hydroxymethylgruppe als Tetrahydropyranylether liefert eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R3 eine Doppelbindung an Sauerstoff ist, Re eine Tetrahydropyranyloxymethylgruppe und R7 eine Methylgruppe ist. Wenn diese Verbindung Methyllithium und anschließend Natriumcyanoborhydrid ausgesetzt wird, gemäß der Arbeit von Shibagaki, Heterocycles, 1986,423, ergibt sich 3-Benzyl-2,6-dimethyl-1 -tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo-(3.1 .OJhexan, worin der 1-Substituent wie in Sektion X aufgearbeitet werden kann, um Verbindungen der Formel XXXVIII zu ergeben, worin R3 und R7 Methylgruppen sind. Alternativ kann die Amidfunktion der 1-Tetrahydropyranyl-oxymethylverbindung reduziert werden zum Carbinolamin mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy).-aluminiumhydrid (Red-ΑΙ) bei -780C. An die Methylierung der Alkoholfunktion mit Methyljodid kann sich ein Ersatz durch Trimethylsilylcyanid anschließen, um eine Verbindung der Formel XXXVIII zu liefern, worin R3 Cyano ist, R6 Tetrahydropyrar.yl-oxymethyl und R7 Methyl ist. Die Cyanogruppe kann an diesem Punkt in den gewünschten Substituenten durch die in Sektion Vl aufgeführten Verfahren umgewandelt werden. Der 1 -Substituent wird vom Tetrahydropyranyloxymethyl-Substituenten umgewandelt durch die in Sektion IX oder X beschriebene Chemie.
B. R6 ist eine Methylgruppe.
Die Reaktion von 3-Methyl-1,4-pentadien mit weniger als einem Äquivalent Osmiumtetroxid liefert ein Diol, das am primären Alkohol monogeschützt sein kann, um 2-hydroxy-3-methyl-1-tetrahydropyranyloxy-4-penten zu ergeben. Wird diese
Verbindung der von Takano, Heterocycles 1989,1861 beschriebenen Chemie unterzogen, ergibt sich 1-Benzyloxycarbonyl-S-methyl^-tetrahydropyranyloxymethyl-S-pyrrolin. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat unter Katalyse von Rhodiumacetat liefert eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R3Tetrahydropyranyloxymethyl ist, Re Methyl ist und R7 Ethoxycarbonyl ist. Hydrolyse des Ethylesters unter basischen Bedingungen liefert eine Carbonsäure als 6-Substituent; diese kann in ein Amin oder ein alkyliertes Amin unter Verwendung der in Sektion VIII beschriebenen Chemie umgewandelt werden. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe gegen eine Benzylgruppe ausgetauscht werden, wie in Sektion Xl; die Estergruppe kann dann umgewandelt werden in eine (Alkyl)-aminomethylgruppe wie in Sektion VIII. Nach Schutz aller Amingruppen in 6-Position kann dieTetrahydropyranyloxymethylgruppe umgewandelt werden in den gewünschten Substituenten unter Verwendung der in den Sektionen IX oder X beschriebenen Chemie.
Wenn sowohl 1- als auch 6-Substltuenten Methyl sind, kann dieselbe Chemie angewendet werden, ausgehend vom 1-Benzyloxycarbonyl-2,3-dimethyl-3-pyrrolin.
C. R3 ist eine Methylgruppe.
In diesem Fall ist das Ausgangsmaterial der tert.-Butylester von 1 -Benzyloxycarbonyl^-methyl-S-pyrrolin-S-carbonsäure, erhältlich mit der in Sektion XII beschriebenen Chemie, wobei tert.-Butylcrotonat statt tert.-Butylacrylat verwendet wird. Cyclopropanylierung wie oben mit Ethyldiazoacetat liefert eine Verbindung der Formel XXXVIII, worin R3 Methyl ist, R6 tert.-Butoxycarbonyl ist und R7 Ethoxycarbonyl !st. Trifluoressigsäure kann verwendet werden, um den tert.-Butylester zu hydrolysieren; nachfolgende Curtius-Umlagerung mit Diphenylphosphorylazid in tert.-Butanol liefert einen geschützten 1 -Aminosubstituenten, der wie in Sektion VIII alkyliert werden kann, wenn gewünscht. Alternativ kann der Säurerest an der 1 -Position reduziert werden mit Diboran, um einen Hydroxymethyl-Substituenten zu liefern, der wie in Sektion VIII oder IX bearbeitet werden kann. Der Ethylester an der 6-Position wird dann entweder hydrolysiert unter basischen Bedingungen und die entstehende Säure der gleichen Curtius-Umlagerung unterworfen und weiter aufgearbeitet oder reduziert zu Hydroxymethylgruppe mit Lithiumborhydrid. Die Hydroxymethylgruppe kann dann in den gewünschten Substituenten durch die in Sektion IX beschriebene Chemie umgewandelt werden.
1,6,6-R', R7, R25-trisubstitulerte 3-Azabicyclo[3.1.0]-hexane (XLI)
A. R6 ist eine Methylgruppe.
Diese Verbindungen können hergestellt werden aus 1-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-3-pyrrolin durch Cyclopropanylierung mit tort.-Butylmethylmalonai oder seinem Diazoderivat wie in Sektion XXXVII ausgeführt. Die entstehende tert.-Butylmethyl-3-benzyloxycarbonyl-1 -methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6,6-dicarbonsäure kann weiter funktionalisiert werden wie in Sektion XXXVII beschrieben.
B. R7 ist eine Methylgruppe.
Verbindungen dieser Art leiten sich ab von 1-Benzyloxycarbonyl-3-tetf ahydropyranyl-oxymethyl-3-pyrrolin. Dieses Ausgangsmaterial kann hergestellt werden aus i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidinon durch Deprotonierung mit einer starken Base wie Lithiumhexamethyl-disilazid, gefolgt von einem Absättigen mit.Formaldehyd. Der freie Alkohol wird dann geschützt als Tetrahydropyranyl-Derivat und das Keton wird mit Natriumborhydrid reduziert. Die Dehydrierung dos entstehenden Alkohols mit Phosphoroxychlorid in Pyridin ergibt das erforderliche Ausgangsmaterial Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat unter Katalyse von Rhodiumacetat liefert den Ethylester von 3-Benzyl-oxycarbonyl-1 -tetrahydropyranyl-oxymethyl-3-azab!cyclo-[3.1.0.]hexan-6-carbonsäure, die an der 6-Position durch Deprotonierung mit einer starken Base wie Kaliumhydrid oder Lithium-hexamethyldisilazid und Reaktion des sich bildenden Enolats mit Methyljodid methyliert werden kann. Der Ester kann dann hydrolysiert werden unter Verwendung von Natriumhydroxid in Methanol und die entstehende Carbonsäure kann wie gewünscht funktionalisiert werden unter Verwendung der in den Sektionen Xl oder XXXVIII (c) beschriebenen Verfahren.
Alternativ kann das Pyrrolinausgangsmaterial cyclopropanyliert werden wie in Sektion XXXVII, um t-Butylmethyl-3-benzyloxycarbonyl-1 -tetrahydropyranyloxymeihyl-S-azabicycloIS.I.Olhexan-B.ö-dicärbonsäure zu liefern. Diese kann verarbeitet werden wie in Sektion XXXVII, um S-Benzyloxycarbonyl-e-hydroxymethyl-B-methyl-i-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0.]hexan zu erzeutjjn. Die Verwendung der in Sektion Xl aufgeführten Chemie ergibt dann das gewünschte Substitutionsmuster.
1,5,6-R6, R9, RMrisubstituierte 3-Azabicyclo[3.1.0.]hexane (XLII)
A. R7 ist eine Methylgruppe
1 -Brorn-2-tetrahydropyranyloxymethyl-2-buten kann mit Benzylamin umgesetzt werden und das entstehende sekundäre Amin mit dem Monoethylester der Malonsäure kondensiert werden, wie in Sektion XXVIII. Diazotransfer und intramolekulare Cyclopropanylierung, wie in Sektion XXVIII beschrieben, liefert dann Ethyl-3-benzyl-6-methyl-2-oxo-B-tetrahydropyranyloxymethyl-S-azabicyclolS.I.Olhexan-i-carbonsäure. Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt eine Verbindung der Formel XLII, worin der 1-Substituent Hydroxymethyl ist, der 5-Substituent Tetrahydropyranyloxymethyl ist und der 6-Substituent Methyl ist. Diese Verbindung kann zu der gewünschten Seitenkette umgesetzt werden unter Verwendung der in den Sektionen Xl und VIII beschriebenen Chemie.
B. R* ist eine Methylgruppe
Diese Verbindungen leiten sich ab von i-Chlor^-methyM-tetrahydropyranyloxy^-buten, dessen Herstellung Schmid. HeIv. Chim. Acta, 1982,684 beschrieben hat. Die Aufarbeitung dieser Verbindung wie in Sektion A liefert 3-Benzy 1-1-hydroxymöthyl-5-methyl-6-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexan. Diese Verbindung kann auch umgewandelt werdon in die gewünschte Seitenkette unter Verwendung der in den Sektionen Xl und VIII beschriebenen Chemie.
-18- 298 399 2,4,6-R'R'°,R7-trisubst!tuierte 3-Azablcyclo[3.1.0]hexane (XLV)
A. R7 ist eine Methylgruppe
Um Verbindungen dieser Art herzustellen wird 3-Benzyl-6-methyl-3-nzabicyclo[3.1 .Ojhexan (dessen Herstellung In Sektion VIII dargestellt ist) umgewandelt In S-Benzyl^-cyano-e-methyl-S-azabicycloß.i .OJhexan durch das In Sektion X beschriebene Verfahren. An die nachfolgende Hydrolyse des Nitrils unter sauren oder basischen Bedingungen kann sich die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und der Schutz des entstehenden primären Alkohols als Tetrahydropyranylderivat anschließen. Eine weitere Funktionalisierung kann wie in Sektion XIV durchgeführt werden, um das gewünschte Substitutionsmuster zu liefern.
B. R3 ist eine Methylgruppe
Diese Verbindungen leiten sich ab von 1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-pyrrolin. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat, wie in Sektion X beschrieben, wird gefolgt von einer Esterreduktion mit Lithiumborhydrid und Schutz des entstehenden primären Alkohols als Teirahydropyranyldorivat, um S-Benzyloxycarbonyl-Z-methyl-e-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zu liefern. An die Entfernung der Bonzyloxycarbonylgruppe durch Hydrogenolyse kann sich dann die Einführung einer Cyanogruppe an 4-Position anschließen, das 4-Cyano-2-methyl-6-tetrahydropyranyloxymethyl· 3-azabicyclo[3.1 .OJhexan, das auf diesem Weg erhalten wird, kann dann umgewandelt werden in das gewünschte trisubstituierte 3-Azabicyclo(3.1.0]hexan durch die in Sektion X aufgeführten Verfahren.
1,2,7-R',R\R7-trlsubstltulerte 3-Azablcyclo[3.1.0]heptane (XLVI)
A. R7 ist eine Methylgruppe
Die Reaktion von Benzylamin mit 5-Brompent-2-en ergibt 5-Benzylamino-2-penten, das mit dem Halbester der Malonsäure, wie in Sektion XXVIII beschrieben, kondensiert werden kann. Anschließender Diazotransfer und Cycloaddition gemäß Sektion XXVIII liefert Ethyl-3-benzyloxycarbonyl-7-methyl-2-oxo-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-1-carboxylat. Die Aufarbeitung dieser Verbindung wie in Sektion XXXVIII liefert die gewünschte trisubstituierte Verbindung.
B. Reist eine Methylgruppe
Cycloaddition des Benzylesters der Methylencarbamidsäure an 3-Methyl-5-tetrahydropyranyloxy-1,3-pentadien ergibt i-Benzyloxycarbonyl-S-methyl^-tetrahydropyranyloxymethyM^.B.e-tetrahydropyridin. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat, wie oben beschrieben, liefert dann eine Verbindung der Formel XLVI, worin R7 ein Ethylester ist, Rs Methyl ist und R4 Tetrahydropyranyloxymethyl ist. Diese Verbindung kann in die gewünschte trisubstituierte Seitenkette umgewandelt werden unter Verwendung der in Sektion Xl beschriebenen Methodik.
C. R4 ist eine Methylgruppe
Cycloaddition des Benzylesters der Methylencarbamidsäure an 3-Tetrahydropyranyloxymethyl-1,3-pentadien liefert i-Benzyloxycarbonyl^-methyl-S-tetrahydropyranyloxymethyl-I^.B.e-tetrahydropyridin. Cyclopropanylierung mit Ethyldiazoacetat ergibt eine Verbindung der Formel XLVI, worin R7 eine Ethylestergruppe ist, R6 Tetrahydropyranyloxymethyl ist und R4 Methyl ist. Die in Sektion XII beschriebene Chemie kann verwendet werden, um diese Verbindung in die gewünschte Seitenkette umzuwandeln.
2,7,7-R4,R7,RM-trlsubstltulerte 3-Azablcyclo[4.1 .OJheptane (L)
A. R4 ist eine Methylgruppe
Cycloaddition des Benzylesters der Methylencarbamidsäure an 1,3-Petandien ergibt 1-Benzyloxycarbonyl-2-mothyl-i,2,5,6-tetrahydropyridin. Die Cyclopropanylierung mit tert.-Butylmethylmalonat oder seinem Diazoderivat, wie in Sektion XXXVII ausgeführt, ergibt dann eine Verbindung der Formel L, worin R4 eine Methylgruppe ist, R7 eine Methylestergruppe ist und R'6 eine tert.-Butylestergruppe ist. Die in Sektion XXXVII ausgeführte Chemie wird dann verwendet, um diese Verbindung umzuwandeln.
B. R7 ist eine Methylgruppe
Die Reaktion von i-Benzyloxycarbonyl^-tetrahydropyranyloxymethyl-I^B.e-tetrahydropyridin mit Bromoform unter basischen Bedingungen, wie in Sektion XXXVII, ergibt S-Benzyloxycarbonyl^-dibrom^-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclol4.1.0]heptan, das weiter umgewandelt werden kann in die gewünschte Verbindung durch Anwendung der in Sektion XXXVII beschriebenen Verfahren.
1,6,7-R6.R',R7-trisubstituierte3-Azabicyclo[4.1.0]-heptane (LVIII)
A. R7 ist eine Methylgruppe
Addition von Benzylamin an 1-Tetrahydropyranyloxy-3-buten-2-on gefolgt von einer Wittig-Olefinierung des Ketons mit Ethylidentriphenylphosphoran liefert B-Benzylamino-S-tetrahydropyranyloxymethyl^-penten. Die Amidbildung mit Monoethylmalonat gefolgt von einem Diazotransfer und einer Rhodium-katalysierten Cycloaddition kann ausgeführt werden wie in Sektion XXVIII beschrieben, um den Ethylester von S-Benzyl^-methyl^-oxo-B-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1 .Olheptan-1-carbonsäure zu liefern. Diese Verbindung kann weiter aufgearbeitet werden wie in Sektion XXVIII.
B. R9 ist eine Methylgruppe
Die Addition von Benzylamin an Methylvinylketon gefolgt von einer Peterson-Oiefinierung des Ketons mit Ethyl-2-trimethylsilylacetat und einer Base ergibt einen ungesättigten Ester, der mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden kann. Der entstehende primäre Alkohol wird geschützt als Tetrahydropyranyloxyderivat, um das tetrahydropyranyl-geschützte 5-Benzylamino-3-methyl-pent-2-en-1-ol zu ergeben. Amidbildung und Cycloaddition wie in Sektion XXVIII beschrieben, liefert dann den Ethylester von 3-Benzyl-6-methyl-2-oxo-7-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo(4.1.0]heptan-1 -carbonsäure. Diese kann zu dem gewünschten Derivat weiter verarbeitet werden unter Verwendung der in Sektion XXVIII ausgeführten Chemie.
C. R6 ist eine Methylgrupp«
Die Addition von Benzylamin an 1-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3-but6n-2-on gefolgt von einer Peterson-Olefinierung des Ketons mit Ethyl-2-trimethylsilylacetat und einer Base ergibt einen ungesättigten Ester, der mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert werden kann. Der entsprechende primäre Alkohol kann als Tetrahydropyranyloxyderivat geschützt werden. Amidbildung, Cycloaddition und Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Sektion XXVIII ergibt dann 3-Benzyl-6-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-1-hydroxymethyl-7-tetrahydvopyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan. Die Reduktion des primären Alkohols zu einer Methylgruppe an Position 1 kann ausgeführt werden unter Verwendung der in Sektion Vl beschriebenen Methodik. Die anschließende Entfernung der tert.-Butyldimethylsilylschutzgruppe an Position 6 kann dann bewirkt werden unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuranlösung. Das entstehende 3-Benzyl-6-hydroxymethyM-methyl-7-tetrahydropyranyloxyrnethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan kann in die gewünschte Verbindung umgewandelt werden unter Verwendung der in Sektion Xl und VIII beschriebenen Chemie.
4,5,7-R3,R5,R7-trlsubstitulerte 3-Azablcyclo[4.1.0]heptane (LXX)
A. R3 ist eine Methylgruppe
1 -Benzyloxycarbonyl-1,6-dihydro-3(2H)-pyridinon kann cyclopropanyliert werden mit Ethyldiazoacetat unter dem Einfluß von Molybdänhexacarbonyl, um den Ethylestar von 3-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-carbonsäure zu ergeben. Die Behandlung dieser Verbindung mit einer Base wie Lithiumhexamethyldisilazid oder Kalium-tert.butoxid gefolgt von Methyljodid dient dazu, eine Methylgruppe an der 4-Position einzuführen. Wittigreaktion und weitere Aufarbeitung dieser Verbindung wie in Sektion XXXIV liefert die gewünschte trisubstituierte Verbindung.
B. R5 ist eine Methylgruppe
Deprotonierung des Ethylesters von 3-Benzybxycarbonyl-5-oxo-3-azebicyclo(4.1.0]heptan-7-carbonsäure mit einer starken Base wie Lithiumhexamethyldisilazid oder Kaliumtert.-butoxid gefolgt von einem Absättigen des Enolats mit Formaldehyd ergibt einen primären Alkohol, der als Tetrahydropyranyloxyderivat geschützt werden kann. Das entstehende Ethyl-3-benzyloxycarbonyl-5-oxo-4-tetra-hydropyranyldxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-carboxylatwird einer Olefinierung mit Base und Methyltriphenylphosphoniumbromid unterworfen. Die katai/tische Hydrierung der Doppelbindung gefolgt von einer Wiedereinf Jhrung der Benzyloxycarbonylgruppe ergibt den Ethylester von 3-Benzyloxycarbonyl-5-methyl-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-7-carbonsäure, die weiter wie in Sektion Xl verarbeitet werden kann.
C. R7 ist eine Methylgruppe
1-Benzyloxycarbonyl-B-hydroxy-I^.B.e-tetrahydr.opyridin kann in S-Benzyloxycarbonyl^-brom^-methyl-B-hydroxy-3-azabicyclo[4.1.0]heptan umgewandelt werden unter Verwendung der in Sektion XXXVII beschriebenen Verfahren. Die Reaktion mit Tri-(n-butyl)-zinnhydrid liefert dann die debromierte Verbindung. Die Oxidation des Alkohols zum Keton mit Pyridiniumchlorchromat oder eine Swem-Oxidation liefert 3-Benzyloxycarbonyl-7-methyl-5-oxo-3-azabicyclo[4.1.0]heptan. Deprotonierung, Sättigen mit Formaldehyd und Schutz als Tetrahydropyranylderivat wie in Sektion B oben beschrieben, liefert S-Benzyloxycarbonyl^-methyl-ö-oxo^-tetrahydropyranyloxymethyl-S-azabicycloW.I.Olheptan. Die Umwandlung des Ketons in die homologe Carbonsäure kann bewirkt werden wie in Sektion XXXIV beschrieben. Die entstehende 3-Benzyloxycarbonyl-7-methyl-4-tetrahydropyranyloxymethyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-carbonsäure kann wie in Sektion Xl umgewandelt werden, um die gewünschten S'jbstituenten zu ergeben.
Die pharmazeutisch an lehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen (I) werden in üblicher Weise hergestellt durch Behandeln ein^r Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure. Übliche Konzentrations- und Rekristallisationsverfahren werden angewendet, um die Salze zu isolieren. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zimt-, Fumar-, Phosphon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Sulfamin- und Sulfonsäure.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der Verbindungen (I) können durch übliche Methoden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion mit einer equimolaren Menge einer Base. Diese kationischen Salze erhöhen nicht die Toxizität der Verbindung gegenüber Tierorganismen. Beispiele geeigneter kationischer Salze sind solche von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallen wie Magnesium oder Calcium und Ammonium oder organischen Aminen wie Diethanolamin oder N-Methylglucamin.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzc davon sind geeignet zur Behandlung bakterieller Infektionen eines breiten Spektrums, insbesondere zur Behandlung grampositiver Bakterienstämme. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der ausgewählt wird in bezug auf den gewünschten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Zum Beispiel können sie oral oder in Form von Tabletten, die Trägermittel wie Stärke oder Lactose enthalten oder als Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Trägermitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungsmittel oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Im Fall von Tieren sind sie vorteilhafterweise im Tierfutter oder Trinkwasser in einer Konzentration von 5 bis 5000ppm, vorzugsweise 25 bis 500ppm enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für die parenteral Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. genug Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. Im Fall von Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subkutan verabreicht werden mit Dosierungshöhen von etwa 0,1 bis 50mg/kg/Tag, bevorzugt 0,2 bis 10mg/kg/Tag, gegeben in einer einzelnen täglichen Dosis oder bis zu drei aufgeteilten Dosen.
Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbin Jungen können an Menschen verabreicht werden für die Behandlung bakterieller Erkrankungen entweder über orale oder parenterale Wege und können oral verabreicht werden mit Dosishöhen von etwa zu drei aufgeteilten Dosen. Für intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung betragen die Dosishöhen etwa 0,1 bis 200 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5 bis 50mg/kg/Tag. Während die intramuskuläre Verabreichung in einer Einzeldosis oder bis zu drei verteilten Dosen erfolgen kann, kann die intravenöse Verabreichung einen kontinuierlichen Tropf einschließen. Variationen
treten notwendigerweise auf, abhängig von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem ausgewählten speziellen Verabreichungsweg, wie es dem Fachmann bekannt ist. Die antibakterielle Aktivitätder erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Untersuchungen gemäß Steer'Replicatortechnlk gezeigt, die ein Standard für in vitro Bakterienuntersuchungsmethoden ist, beschrieben von E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9,307 (1959).
Ausführungsbeispiele Die Temperaturen sind in 0C in den folgenden Präparaten und Beispielen angegeben. Herstellungsbeisplel A
1. N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-3-amino-1,2-propandiol
Eine Lösung von Glycid (25,4ml, 0,383mol) und 3-(Benzylamino)-propionitril (50ml, 0,319mol) in Ethanol (383ml) wurde 65 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ließ ein gelbes Öl zurück, das zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum lieferte ein Öl (75g), das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutiorismittel: 5% Methanol in Chloroform), was das Titelprodukt als farbloses Öl ergab (55,3g, 0,236mol, 74% Ausbeute).
)^1So (m,5H).3,86(d,J = 13 Hz, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 3,64 (d, J = 13Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 13,5Hz,1H),3,20(bs,1H), 2,95 (m,1H), 2,84 (m,1H), 2,75 (dd.J = 12,8Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,4Hz,1 H), 2,50 (m,2H).
2. N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-3-amino-1,2-bis-(methansulfonyloxy)propan
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel A.1. (11,2g, 47,8mmol) und Triethylamin (8,14ml, 105mmol) in Methylenchlorid (480ml) wurde auf -100C gekühlt und mit Methansulfonylchlorid (16,6ml, 119mmol) behandelt. Nach 85 Minuten bei - 10°C wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das Titelprodukt als gelbes Öl (1 iJ,0g, 47,6 mmol, 99% Ausbeute), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
'H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 5H), 4,75 (m, 1 H), 4,45 (dd, J = 12,3Hz, 1 H), 4,27 (dd, J = 12,6Hz, 1 H), 3,68 (AB-Quartett, J = 12Hz, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,88 (m, 4 H), 2,48 (m, 2 H).
3. 3-Benzyl-1-cyano-3-azabicyclo[3.1.0lhexan
N-Benzyl-N-(2-cyanoethyl)-2,3-dimethansulfonylpropylamin (32,25g, 85,2mmol) wurde In Benzol (800ml) gelöst, auf -1O0C gekühlt und mit Natriumhexamethyldisilazid (170ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran, 170mmol) behandelt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und die Mischung wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Im Vakuum konzentriert. Die chromatographische Reinigung (Elutionsmittel: 4:1 Hexan:Ethylacetat) ergab das Titelprodukt als gelbes Öl (8,23g, 41,5mmol, 49% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 7,26 (m,5H),3,59(s,2H),3,11(d,J = 9Hz,1H),2,94(d,J = 9Hz,1 H), 2,54(d, J = 9Hz, 1H),2,47(dd, J = 10,4Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,10 (dd, J = 8,5Hz, 1 H).
4. 1-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0)hexan
Lithiumaluminiumhydrid (70ml einer 1M Lösung in Diethylether, 70mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Benzyl-1-cyano-3-azabicyclo|3.1.0)hexan (3,35 g, 16,9 mmol) in Tetrahydrofuran (200ml) zugegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser (2,6ml), Natriumhydroxid (2,6ml einer 15% wäßrigen Lösung) und Wasser (7,8 ml) behandelt. Die Mischung wurde filtriert uno das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Titelprodukt als viskoses, hellgelbes Öl zu ergeben (3,47g, 100% Ausbeute), das ohne Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (CDCI3): 7,20 (m, 5H), 3,54 (AB Quartett, J = 12Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 8Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 9Hz, 1 H), 2,81 (d, J = 13Hz,
1 H), 2,59 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2,33 (dd, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,25 (d, J = 7 Hz, 1 H), 1,10 (m, 1 H), 0,97 (m, 1 H), 0,30 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H).
5. 3-Benzyl-1 -[(N-tert.-butoxycarbonyO-aminomethyll-S-azabicyclolS.I.0]hexan
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel A.4. (2,19g, 10,8mmol) und Triethylamin (1,8ml, 13mmot) in wäßrigem Dioxan (8,8ml Wasser und 80ml Dioxan) wurde mit Di-tert.-butyl-dicarbonat (2,6g, 11,9mmol) versetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Dichlormethan aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein viskoses, hellgelbes Öl zu liefern. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 95:5:0,5 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid) lieferte das Titelprodukt als farbloses Öl (3,27g, 10,8mmol, 100% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,26 (m, 5H), 4,54 (bs, 1 H), 3,60 (AB Quartett, J - 13Hz, 2H), 3,35 (m, 1 H), 3,11 (dd, J = 14,6Hz, 1 H), 2,93 (m,
2 H), 2,41 (dd, J = 10,4 Hz, 1 H), 2,31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,23 (m, 1 H), 1,07 (m, 1 H), 0,40 (dd, J = 8,4 Hz, 1 H).
6. i-llN-tert.-butoxycarbonyD-aminomethyl-S-azabiazablcycloß.i.Olhexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel A. 5. (3,27g, 10,8mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (3,44g) wurde mit Ethanol (500ml) gemischt und die entstehende Suspension wurde mit Ammoniumformiat (2,04g, 32,5mmol) versetzt und
7 Minuten auf 6O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, durch Diät meenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert und der feste Kuchen wurde sorgfältig mit Chloroform gespült. Die Entfernung des Löt ungsmittels im Vakuum lieferte einen gelb-weißen Rückstand, der durch Säulenchrornatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 131,5 bis 132,5°C (1,53g, 7,2mmol, 67% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 4,63 (bs, 1 H), 3,31 (dd, J = 12,6Hz, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 2,88 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (m, 1 H), 0,54 (m, 1 H), 0,42 (m,1H).
Herstellungsbeispiel B
1. 1 -[(N-Acetyl)-aminomethyl]-3-benzyl-3-azabicyclo(3.1.0]hexan
Eine Mischung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel A.4. (1,65g, 8,16mmol) und Triethylamin (1,7 ml, 12mmol) wurde mit Acetanhydrid (20ml) versetzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden rühren gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte das Titelprodukt als viskoses gelbes Öl (1,97 g, 8,06mmol, 99% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 7,25 (m,5H),5,46 (bs, 1H),3,61(d, J = 13Hz, 1H), 3,51 (d, J = 13Hz, 1 H),3,48(m,1H),3,16(dd, J = 14,5Hz, 1H), 2,90(d,J = 9Hz,2H),2,38(dd,J = 9,3Hz,1H),2,25(d,J = 9Hz,1H),1,94(s,3H),1,22(m,1H),1,05(m,iH),0,39(dd,J = 8,4Hz, 1H).
2. 1-[(N-Acetyl)-aminomethyl]-3-<izabicyclo[3.1.0.]hexan
Eine Lösung der Titelverbindung voi. Beispiel B. 1. (197,4mg, 0,80mmol) in Ethanol (15mol) wurde mit Palladium auf Kohlenstoff (10%, 254,4mg, 0,24mmol) und Ammoniumformiat (151,3mg, 2,4mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen, dann durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen)) filtriert. Das farblose Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was das Titelprodukt als farblosen Semi-Feststoff lieferte (149,4mg, quantitativ).
1H-NMR (CD3OD): 3,42 (s, 2H),3,25(m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,6(m, 1 H), 0,84 (m, 1 H), 0,71 (m, 1 H).
Horstellungsbelsplel C
1. 3-Benzyl-i [N-ltert.-butoxycarbonyll-ethylamino-methyl-S-azabicycloIS.1.0]hexan Die Verbindung von Herstellungsbeispiel A.4. (1,1 g, 5,4mmol) wurde in Methanol (55ml) gelöst und mit Essigsäure (0,31 ml, 5,4mmol), Acetaldehyd (0,30ml, 5,4mmol) und Natriumcyanoborhydrid (341 mg, 5,4mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen; sie wurde dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt und auf pH 1 mit 6 N Salzsäure angesäuert. Kaliumcarbonat wurde dann zugegeben, bis der pH der wäßrigen Phase 10 war; die Mischung wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen (Elutionsmittel: 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid) um ein farbloses Öl zu liefern (390mg, 2:1 Mischung von 3-Benzyl- 1-ethylaminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und 1-Amino-3-benzyl-3-azabicyc!o[3.1.0]hexan. Dieses Material wurde in Dioxan (18ml) und Wasser (2 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,7 ml, 5,0mmol) und Di-tert.-butyldicarbonct (1,1 g, 5,0mmol) versetzt; die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Lösung wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat aufgetronnt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende farblose öl wurde einer Reinigung auf einem Chromatotron (Warenzeichen) unterworfen (Elutionsmittel: 400:10:1 Chloroform:Methanol:konz9ntriertem Ammoniumhydroxid), um die Titolverbindun^ als gelbes öl zu liefern (277 mg, 0,04 mmol, 16% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,30 (m, 5 H), 3,65 (bs, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,25 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,12 (t,J = 7Hz,3H),0,46(bs,1H).
2.1-(N-(tert.-butoxycarbonyl)-ethylaminomethyl]-3-azablcyclo[3.1.0lhexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel C. 1. (266,2 mg, 0,80mmol) wurde in Ethanol (8 ml) gelöst, mit Ammoniumformiat (152 mg, 2,4mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (280mg) versetzt und 10 Minuten auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde (Deute (Warenzeichen)) filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde mit Chloroform vermischt und noch einmal filtriert, um nach Entfernung des Lösungsmittels oin farbloses Öl zu liefern. Dieses Material wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 95:5:0,5 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), um das Titelprodukt als farbloses Öl zu liefern (45,6mg, 0,19mmol, /4% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 3,43 (bs,2H), 3,24 (bs,2H),2,90(m,3H), 2,46(bs, 2H), 1,42 (s,9H), 1,22 (bs, 1 H), 1,08(t, J = 7Hz,3H),0,55(m, 1 H), 0,46 (m, 1 H).
Herstellungsbeispiel D
1. SBenzyl-S-azabicyclolS.I.OJhexan-i-carbonsäure
Eine Mischung von S-BenzyM-cyano-S-azabicycloIS.I.OJhexan (2,77g, 14,0mrnol) und Bariumhydroxid (4,47g, 14,2mmol) in Wasser (100ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und auf neutralen pH mit Schwefelsäure gebracht. Die dicke weiße Mischung wurde filtriert und zweimal mit Ethanol und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit heißem Ethanol vermischt und noch einmal filtriert. Das Filtrat
wurde konzentriert, um das Titelprodukt zu liefern (2,91 g, 13,4mmol, 96% Ausbeute)
1H-NMR (D2O): 7,50 (bs, 5H), 4,36 (s, 2H), 3,9 (bs, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,5 (bm, 2 H), 2,14 (bs, 1 H), 1,53 (bs, 1 H), 1,09 (bs, 1 H).
2. S-BenzyM-isopropoxycarbonylamino-S-azabicycloß.i.Olhexan
Eine Mischung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.1. (4,72 g, 21,7mmol), Diphenylphosphory' id (4,68ml, 21,7mnriol) und Triethylamin (6ml, 43mmol) in Isopropanol (210ml) wurde 18 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und daszurückbleibende Öl wurde In Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit Wasser, wäßrigem Natriumcarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magenesiumsulfal getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergaben ein dunkles Öl, das durch Silicagel-Chromatographie gereinigt wurde (Elutionsnittel: 289:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), um das Titelprodukt als gelben Feststoff zu liefern, Schmp. 880C (3,5g, 12,8mmol, 59% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,26 (m, 5H), 4,92 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,03 (d, J = 8Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 9Hz), 2,61 (bs, 1 H), 2,51 (d, J = 8Hz, 1 H), 1,52 (bs, 1 H), 1,32 (bs, 1 H), 1,21 (d, J = 6Hz, 6H), 0,73 (dd, J = 8,4Hz, 1 H).
3. 1-Amino-3-benzyl-3-azabicyclo(3.1.0]hexan
Die Verbindung des Herstellungsbeispiels D. 2. (1,43g, 5,21 mmol) wurde mit Salzsäure (7 ml einer 12-M-Lösung) versetzt und 18 Stunden UuMOO0C erhitzt. Der Ansatz wurde dann im Vakuum konzentriert, um ein viskoses Öl zu liefern, das durch Silicagel-Chromatogrjphie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 189:10:1 dann 89:10:1 dann 85:14:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Amn lOniumh /droxid). Auf diese Weise wurde das Titelprodukt als öl erhalten (661 mg, 3,51 mmol, 67% Ausbeute).
1H-NMR(CDCIa):7,27(m,5H),3,60(s,2H),3,02(d,J = 8Hz,1H),2,84(d,J=9Hz,1H),2,50(dd,J = 8,4Hz,1H),2,33(d,J = 8Hz, 1H),1,9(vbs,2.H),1,18(m,1H),1,09(m,1H),0,63(dd,J = 8,4Hz,1H).
4. 1-Acetylamino-3-benzyl-3-azabicycio[3.1.0]hexan
Acetylchlorid (0,273ml, 3,85mmol) wurde tropfenweise 5 Minuten lang zu einer Lösung der Titolverbindung von HerstellungsbeiiipielD.3. (144,7 mg, 0,77 mmol), Dimethylaminopyridin (47mg, 0,38mmol)undTriethylamin (1,6ml, 11,5mmol) in Tetrahydrofuran (10ml) zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen; das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt. Diese organische Lösung wurde mit wäßrigem NaUiumbicarbonat und anschließend gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen; nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein dunkelrotes öl zu liefern. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 189:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid) lieferte das Titelprodukt als gelbes Öl (89,5mg, 0,39 mmol, 51 % Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,25 (m, 5H), 5,96 (bs, 1 H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (d, J = 8Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 9Hz, 1 H), 2,63 (dd, J = 9,4Hz, 1 H), 2,51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 1,90 (s, 3 H), 1,52 (m, 1 H), 1 ;35 (m, 1 H), 0,70 (dd, J = 9,5 Hz, 1 H).
5. i-Acetylamino-S-azabicycIoß.i.Olhexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel D.4. (77,8mg, 0,34mmol) wurde in Ethanol (20ml) gelöst und mit Palladium auf Kohlenstoff (10%, 105mg, 0,09mmol) behandelt; nach Zugabe von Ammoniumformiat (78mg, 1,24mmol) wurde die Reaktionsmischung eine Stunde auf 6O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde (Celite [Warenzeichen]) filtriert, die Diatomeenerde gut mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum konzentriert, um ein gelbgrünes Öl zu liefern. Die Reinigung durch Silicagol-Chromatographle (Elutionsmittel: 1:1 Chloroform !Methanol mit 1 % Ammoniumhydroxid) lieferte das Titelprodukt als viskoses öl (26,1 mg, 0,186mmol, 55% Ausbeute).
'H-NMR (CD3OD): 3,10 (m, 2H), 2,87 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,84 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1,90 (s, 3H), 1,55 (m, 1 H), 0,88 (d, J = 7Hz, 2H).
Herstellungsbeispiel E
1. 5-Benzyl-1,3a,4,5,6,6a-hexahydro-4,G-dioxopyrrol[3,4-c]pyrazol-3-carbonsäureethylester
Ethyldiazoacetat (13 g, 114 mmol) in Diethylether (100ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-Benzylmaleimid (10g,
53mmol) in Diethylether (250ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 18 Stunden rühren gelassen; das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der entsprechende Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 145-1460C bei Zersetzung (16g, 53mmol, 100% Ausbeute).
):^! (m,5H),7,02(bs, 1H),4,89(dd, J - 11,2Hz, 1H),4,65(s,2H),4,55(d, J = 10Hz, 1H),4,36(q, J = 7Hz,2H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H).
2. lia.öa.eal-S-Benzyl-S-azabicycloIS.I.Olhexan^^-dion-e-carbonsäureethylester
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E. 1. (99g, 0,33mol) wurde in einem 1850C ölbad thermolysiert; nach 1,5 Stunden wurde der Ansatz auf Raumtemperatur gekühlt um das Produkt aus Diethylether rekristallisiert, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 100-1010C (31,2g, 114mol, 35% Ausbeute).
'H-NMR'CDCbl^gfs.SHJASOIs^HM/tfiqJ = 7 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 3 Hz, 2 H), 2,28 (t, J = 3Hz,1H),1,26(t,J = 7Hz,3H).
3. [1a,5a,6a]-3-Ber^yl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Eine Lösung von Ethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2,4-dion-6-carboxylat (2,73g, lOmmol) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,5g, 40mmol) in Tetrahydrofuran (250ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 28 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (2 ml) abgeschreckt und filtriert; das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als farbloses Öi zu lie 'srn (1,69g, 8,3 mmol, 83% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,27 (m, 5 H), 3,58 (s, 2 H), 3,43 (d, J = 7 Hz, 2 Hz), 2,96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2,35 (bd, J = 9 Hz, 2 H), 1,58 (m, 1 H), 1,28 (s, 2H).
4. [1a,5a,6a]-3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-e-carboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (0,48ml, 6,8mmol) wurde zu einer -650C Lösung von Oxalylchlorid (0,33ml, 3,8mmol) in Methvlenchlorid (80ml) zugegeben. Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E.3. (0,75g, 3,7 mmol) in Methylenchlorid (20ml) wurde dann zu der Reaktionsmischung bei noch Immer -650C zugegeben. Nach Zugabe von Triethylamin (Ü,0ml, 16mmol) wurde sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu liefern. Säulenchiomatographie (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan) lieferte das Titelprodukt als hellgrünes Öl (574mg, 2,85mmol, 77% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 0,26 (d, J = 5Hz, 1 H), 7,24 (m, 5H),3,59 (s,2H),3,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 2,45(bd, J = 9Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,06 (bs, 2H).
5. [1 α, 5α,6a]-3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-8-carboxaldehydoxim
Ei,ie Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E.4. (3,2g, 16mmol) in Ethanol (160ml) wurde mit Natriumcarbonat (4,25g, 60mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,2g, 46mmol) versetzt und 18 Stunden rühren gelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde dor Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Kaliumcarbonat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um u.s Titelprodukt zu liefern (3,29g, 15,2 mmol, 95% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3, Mischung geometrischer Isomerer um das Oxim): 7,28 (m, 5H), 7,07 und 6,06 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 3,61 und 3,60 (s, 2H), 3,07 und 3,04 (d, J = 9Hz, 2H), 2,75 und 2,10 (m, 1 H), 2,41 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
6. (1 α, 5α, 6al-8-Aminomethyl-3-benzyl-3-azablcyclo[3.1.0]hexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E.5. (3,2g, 14mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150ml) gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (1,85g, Ί9 mmol) behandelt. Die entstehende Suspension wurde 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Wasser (5ml) und eine gesättigte Lösung von Natrium-Kalium-Tartrat (2ml) wurde zugegeben; die Mischung wurde eine Stunde rühren gelassen. Magnesiumsulfat wurde zugegeben und die Mischung wurde filtriert; die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte das Titelprodukt als gelbes Öl (2,3g, 1 Ütnmol, 78% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,27 (m, 5 H), 3,58 (s, 2 H), 2,96 (d, J = 9 Hz, 2 H), 2,50 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2,34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 1,38 (m, 1H, 1,32 (bs, 2H), 1,19 (bs, 2H).
7. [1 α, 5α, 6α]-3- Benzyl-6-|tert.-butoxycarbonyl]-aminomethyl!-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E.6. (150mg, 0,74mmol) wurde in Dioxan (9ml) und Wasser {1 ml) gelöst und mit Triethylamin (0,15nn, 1,1 mmol) und Diteit.-butyldicarbonat (165mg, 0,76mmol) versetzt. Die entstehende Lösung wurde 1,5 Stunden rühren gelassen und wurde dann zwischen Diethylether und Wasser aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat g jirocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als fahlgrünes Öl zu liefern (216mg, 0,71 mmol, 36% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,27 (m, 5H), 4,73 (bs, 1 H( ,57 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,34 (bd, J = 9Hz, 2H), 1,44 (m, 10H), 1,25 (bs, 2H).
8. (1 α, 5α, 6a]-6-(tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl-3-azabiuyclo[3.1 .Ojhexan
Eine Mischung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel E.7. (240mg, 0,79mmol), 10% Palladium auf Kohlenstoff (240mg) und Ammonlumformiat (240mg, 3,8mmol) in Ethanol (10ml) wurde 0,5 Stunden be! Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, um einen gummiartigen Feststoff zu ergeben, der mit Methylenchlorid gemischt und filtriert wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergab ein gelbes Öl, das aus Ethylether kristallisiert wurde, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 95-970C (148mg, 0,70mmol, 89% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,47 (bs, 1 H),4,80 (bs, 1 H),3,33 (m,4H), 3,06(m, 2H), 1,66(bs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (bs, 1 H).
Herstellungsbelsplel F
1. |1a, 5a, 6a)-6-Hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
[1a, 5a, 6a)-3-Benzyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexan (2,5g, 12mmol) wurde in Methanol (200ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20% Palladiumgehalt, 500mg) versetzt und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde mit Acetonitril vermischt und kristallisieren gelassen. Die Filtration lieferte das Titelprodukt als amorphen weißen Feststoff, Schmp. 98-1000C (1,16g, 10,2mmol, 85% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3IiS^IdJ = 7Hz,2H),2,98(d,J = 11Hz,2H),2,85(bd,J = 12Hz,2H),1,67{bs,2H),1,33(m,2H),0,89(m, iH).
2. [1 α, 5α, 6α]-3- Benzyloxycarbonyl-6-hydroxymethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel F. 1. (1,0g, 8,8mmol) wurde in Dioxan (40 ml) und Wasser (40ml) gelöst und mit Natriumbicarbonat (3g, 36mmol) und Bsnzylchlorformiat (1,3ml, 9,1 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Titelprodukt als Öl zu liefern (2,15g, 8,7mmol, 99% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (bs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,65 (m, 2 H), 3,46 (m, 4H), 1,45 (m, 2 H), 0,91 (m, 1 H).
3. [1 α, 5α, 6al-3-Benzyloxycarbonyl-3-az2bicyclo-[3.1.0]hexan-6-carbonsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel F. 2. (2,1 g, 8,5mmol) in Aceton (50 ml) wurde tropfenweise mit Jones' Reagenz versetzt, bis eine orange Farbe bestehen blieb. Isopropanol wurde dann zugegeben, um überschüssiges
Oxidationsmittel abzusättigen und die entstehende Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um das Titelprodukt als Öl zu liefern (2,08g, 8,0mmol, 94% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (bs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (bs, 2H), 2,13 (bs, 2H), 1,47 (t, J = 3Hz, 1 H).
4. [1 α, 5α, 6a]-3-Benzyloxycarbonyl-6-tert.-butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Diphenylphosphorylazld (865μΙ, 4mmol), Triethylamin (1,1 ml, 8mmol) und die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel F.3. (1,0g, 3,83mmol) wurden in t-Butanol (45ml) gelöst und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wuiden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu liefern, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde {Elutionsmittel: 40% Ethylacetat in Hexan). Das Titelprodukt wurde als Öl erhalten (772 mg, 2,3 mmol, 60% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,31 (s, 5H), 5,06 (s, 2 H), 4,65 (bs, 1 H), 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,26 (bs, 1 H), 1,67 (bs, 2 H), 1,41 (s, 9H).
5. (1 α, 5α, eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloIS.1.0]hexan
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel F.4. (58 mg, 0,17 mmol) wurde mit Palladium auf Kohlenstoff
(10 Gew.-%, 60mg) und Ammoniumformiat (60mg, 1 mmol) versetzt und 15 Minuten auf 650C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Supercel filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als Feststoff zu liefern (28mg, 0,14mmol, 82% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 4,65 (bs, 1 H), 3,14 (d, J = 12Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (bs, 1 H), 1,59 (bs, 2H), 1,44 (s, 9H). ·
Herstellungsbeispiel Q
1. [1a, 5a, eal-S-Benzyl^-hydroxy^-methyl-S-azabicycloIS.I.Olhexan^-on-e-carbonsäureethylester
[1 a, 5a, eal-S-Berzyl-S-azabicyclolS.I.OJhexan^Adion-e-carbonsäureethylester (26g, 95mmol) wurde in Tetrahydrofuran (800ml) gelöst und auf -78°C gekühlt. Methyllithium (105ml einer 0,98M Lösung in Ether, 102mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid wurde zu der kalten Reaktionsmischung zugegeben; die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, mit entfärbender Aktivkohle versetzt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als braunes Öl zu liefern (26,86g, 93mmol, 98% Ausbeute). Dieses wurde ohne Reinigung verwendet.
'H-NMR(CDCI3):7,27(m,5H),4,63(bd,J = 16Hz,iH),4,17(m,3H),2,54(d,J = 3HZ,2H),1,75(t,J = 3Hz,1H),1,63(s,1H),1,34 (s,3H),1,28(t,J = 7Hz,3H).
2. (1 α, 2β, 5α, 6a]-3-Benzyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0)hexan
Die Verbindung von Herstellungsbeispiel G. 1. (28g, 95mmol) wurde in Tetrahydrofuran (800 ml) gelöst, mit Lithiumaluminiumchlorid (18g, 470 mmol) versetzt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid (30ml), Wasser (90ml) versetzt und rühren gelassen, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Dieses wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan, dann 40%, dann Ethylacetat), um das Titelprodukt als Öl zu liefern (10,86g, 50mmol, 53% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,23 (m, 5 H), 3,88 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,38 (m, 2 H), 3,13 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 9Hz,1H),2,69(m,1H), 2,30(dd,J = 9,3Hz,1H),1,76(bs,1H)/1,50(m,1H),1,27(m,1H),1,18(m,1H),1,14(d,J = eHz,3H).
3. [1 α, 2β, 5α, 6a]-3-Benzyl-2-methyl-3-azabicyclo-[3.1 .Ojhexan-6-carboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (0,6ml, 7,8mmol) wurde zu einer -65°C-Lösung von Oxalylchlorid (0,67ml, 7,7mmol) in Methylenchlorid (200ml) zugegeben. Eine Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel G.2. (1,5g,7mmol) in Methylenchlorid (50ml) wurde dann zu der Reaktionsmischung bei noch immer -650C zugegeben. Nach Zugabe von Triethylamin (4,3ml, 30mmol) wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Salzssäure (3N, 150ml) wurde zugegeben; die organische Phase wurde dann mit zusätzlicher Salzsäure (3 N, 100 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde basisch gemacht mit Kaliumcarbonat und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu liefern, der mit Hexan gemischt wurde, filtriert und konzentriert wurde, um das rohe Titelprodukt als Öl zu liefern (1,26g, 5,8 mmol, 83% Ausbeute).
'H-NMR (CDCI3): 9,23 (d, J = 5Hz, 1 H), 7,26 (m, 5H), 3,91 (d, J = 13,5Hz, 1 H), 3,15 (d, J = 13,5Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 9Hz, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,42 (dd, J = 9,6,3,3Hz, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6Hz, 3H).
4. [1 α, 2β, 6a]-3-Benzyl-2-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan-6-carboxaldehydoxim
Eine Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel G.3. (1,0g, 4,6mmol) in Ethanol (50ml) wurde mit Natriumacetat (1,5g, 18mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,915g, 13mmol) versetzt und eine Stunde rühren gelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Chloroform und wäßrigem Kaliumcarbonat aufgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene feste Material wurde rekristallisiert aus Hexan, um das Titelprodukt als weiße Nadeln zu liefern. Schmp. 104-1070C (729mg, 3,16mmol, 69% Ausbeute).
5. [1 α, 2β, 5α, 6a]-6-Aminomethyl-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die Verbindung von Beispiel G.4. (4,2g, 18mmol) wurde in Tetrahydrofuran (250ml) gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (4,2 g, 111 mmol) behandelt. Die entstehende Suspension wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Gesättigtes wäßriges Natriumchlorid (24ml) und Wasser (5ml) wurden zugegeben; der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert, um das Rohprodukt als Öl zu liefern (3,68g, 17 mmol, 94% Ausbeute).
Ή-ΝΜΗΚ:οα3):7,23(πι,5Η),3,87^,ϋ = 13,5Hz, 1H), 3,11 (d,J = 13,5 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,66 (m,1 H), 2,45 (m, 2 H), 2,28 (dd, J = 9,4Hz, 1 H), 1,54 (bs, 2H), 1,30 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,12 (d, J = 5,9Hz, 3H), 1,09 (m, 1 H).
6. [1α, 2β,Sa.eal-e-ttert.-ButoxycarbonyDaminomethyl^-methyl-S-azabicycloIS.I.Olhexan
Die Verbindung von Beispiel G.5. (3,4g, 15,7 mmoi) wurde in Dioxan (50ml) und Wasser (6ml) gelöst und mit Di-tert.-butyldicarbonat (3,4g, 15,7 mmol) versetzt. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde rühren gelassen und wurde dann im Vakuum konzentriert. Das entstehende Material wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 71-720C (4,8g, 15,2mmol, 97% Ausbeute).
7. [1 α, 2ß, 5a, eal-e-Uert.-ButoxycarbonyDaminomethyl^-methyl-S-azabicycloß.i.0]hexan
Eine Mischung der Verbindung von Beispiel G.6. (3,4g, 11 mmol) und 10% Palladiumhydroxid (3,5g) in Methanol (350ml) wurde mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck 18 Stunden behandelt. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid) gereinigt wurde. Verreiben mit Ether lieferte das Titelprodukt als weißen Feststoff, Schmp. 89,5-91,50C (1,86g, 8,2 mmol, 75% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 4,82 (bs, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 1.33 (s, 10H), 1,16 (m, 2 H), 1,00 (d, J - 6,3Hz, 3H), 0,72 (m, 1 H).
Beispiel H
1. 11 α, 2ß, 5a, 6a]-6-Hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
[1 a, 2ß, 5a, ea)-3-benzyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan (4,2g, 19,3mmol) wurde in Methanol (150ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 3,0g) behandölt und 18 Stunden bei einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu liefern, Schmp. 85-870C (2,45g, 19,3mmol, 100% Ausbeute).
'H-NMR (CDCI3): 3,39 (dd, J = 7,10Hz, 1 H), 3,28 (dd, J = 7,9Hz, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 2,84 (m, 4H), 1,24 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6Hz, 3H),0,82(m,1H).
2. [1 α,2ß, 5a,6a]-3-Benzyloxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-3-azabicycloI3.1.0]hexan
Die Verbindung von Beispiel H. 1. (2,3g, 18mmol) wurde in Dioxan (60ml) und Wasser (50ml) gelöst und mit gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung (50ml) und Benzylchlorformiat (2,8ml, 19mmol) versetzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ether aufgetrennt; die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 50% Ethylacetat in Hexan), was das Titelprodukt als Öl lieferte (3,68g, 14mmol, 78% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,30 (m, 5 H), 5,18 (AB Quartett, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,54 (d, J = 2 Hz, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 1,55 (m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6Hz, 3H), 1,02 (m, 1 H).
3. (1 α, 2β, 5α, 6a]-3-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-carbonsäure
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel H.2. (3,2g, 12mmol) in Aceton (100ml) wurde tropfenweise mit Jones rteagenz behandelt, bis eine orange Farbe bestehen blieb. Isopropanol wurde dann zugegeben, um überschüssiges Oxidationsmittel abzusättigen und die entstehende Mischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Ether gemischt wurde, noch einmal über Natriumsulfat getrocknet wurde, filtriert und im Vakuum konzentriert wurde, um das Titelprodukt als Gummi zu liefern (3,06g, 11,1 mmol, 93% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 10,2 (vbs, 1 H), 7,33 (m, 5H), 5,09 (m 2H), 4,08 (m, 1 H), 3,64 (bs, 2H), 2,27 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 1,59 (t, J = 3Hz, 1H), 1,38 (bs, 3H).
4. [1 α, 2β, 5α, 6a]-3-Benzyloxycarbonyl-6-tert.-butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo(3.1 .Ojhexan Diphenylphosphorylazid (2,3ml, 10,6mmol), Triethylamin (2,85ml, 20mmol) und die Verbindung von Beispiel H.3. (2,85g, lOmmol) wurden in t-Butanol (120ml) gelöst und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan). Das Titelprodukt wurde als Feststoff erhalten, Schmp. 118-120°C (11,7 g, 4,9 mmol, 49% Ausbeute).
5. [1 α, 2ß, 5a, 6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclol3.1.0]hexan
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel H.4. (1,5g, 4,3mmol) in Methanol (150ml) wurde mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 1,5g) behandelt und unter 1 Atmosphäre Wasserstoff 2,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), was das Titelprodukt als Gummi lieferte (771 mg, 3,6mmol, 84% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 9,15 (vbs, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,56 (bd, J = 11 Hz, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 2,88 (s, 1 H), 1,86 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,58 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,40 (s, 9 H).
Beispiel I
1. N-Benzyl-N-(1 -cyanoprop-2-yl)-3-amino-1,2-propandiol
Eine Lösung von Glycid (7OmI, 1,05mol) und 3-(Benzylamino)-butyronitril (111 g,0,64mol) in Ethanol (800ml) wurde 18 Stunden am Röckfluß erhitzt. Zusätzliches Glycid (50ml, 0,75mol) wurde zugegebun und die Mischung wurde weitere 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ließ einen Rückstand zurück, der zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum lieferte ein öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wui de (Elutionsmittel: 5% Methanol in Chloroform), was das Titelprodukt als Öl ergab (42g, 0,17 mol, 27 % Ausbeute).
'H-NMR(CDCl3):7,31(m,5H),3,77(d,J = 13,4Hz,iH),3,67(m,3H),3,49(d,J = 13,5Hz,1H),3,43(m,1H),3,18(m,1 H),2,55(m, 4H), 2,30 (m, 1 H),1,16und 1,08(d,J = 6,5Hz,3H).
2. [1 α,2ß,Sal-S-Benzyl-i-cyano^-methyl-S-azabicyclo-ß.i.OJhexsn; [1 α, 2α, öal-S-Benzyl-i-cyano^-methyl-S-azabicyclo-lS.I.Olhexan
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 1.1. (7,5g, 30mmol) und Triethylamin (10,6ml, 76mmol) in Chloroform (300ml) wurde mit Methansulfonylchtorid (5,2 ml, 67mmol) behandelt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was das rohe Bis-mesylatderivat lieferte. Dieses wurde in Tetrahydrofuran (50ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (62 ml einer 1-N-Lösung in tetrahydrofuran, (300ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung (500ml) und Ether (300 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit zusätzlichem Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende braune öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan), was [1 α, 2β, 5a]-3-Benzyl-1-cyano-2-methyl-3-azabicycloI3.1.0|hexan(0,97g,4,6mmol, 15% Ausbeute) und [1a, 2a, 5a]-3-Benzyl-1-cyano-2-methyl-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan lieferte (0,84g, 4,00 mmol, 13% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3) für(1a,2ß,5a]-lsomer: 7,24 (m, 5 H), 3,88 (d, J = 13,6Hz, 1H), 3,19 (d, J = 13,5Hz,1H),2,88(q,J = 6Hz,1H),2,85 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 9,2,3,7 Hz, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,48 (offensichtlich t, J = 4,9,4,6 Hz, 1 H), 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 0,97 (dd, J = 8,2,5,1 Hz, 1H).
1H-NMR (CDCI3) für 11a, 2a, 5a]-lsomer: 7,24 (m, 5H), 3,69 (d, J = 13,5Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 13,5Hz, 1H), 3,31 (q, J = 6,6Hz, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,03 (m, 1 H), 1,60 (offensichtlich t, J = 5,0,4,5Hz, 1 H), 1,14 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,13 (m, 1 H).
3. [1 a, 2ß, 5a)-1 -Aminomethyl-3-benzyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan
Lithiumaluminiumhydrid (4,3ml einer 1-M-Lösung in Tetrahydrofuran,.4,3mmol) wurde zu einer Lösung von (1 α, 2β, 5α]-3-benzyl-1-cyano-2-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan (224mg, 1,05mmol) ^Tetrahydrofuran (10ml) zugegeben. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser (0,16ml), Natriumhydroxid (0,16ml einer 15% wäßrigen Lösung) und Wasser (0,48ml) behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Fiitrat wurde im Vakuum konzentriert, was das Titelprodukt als hellgelbes Öl lieferte (213,3mg, 0,99 mmol, 94% Ausbeute).
= 13,5Hz,1H),3,16(d,J = 13,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,68 (q, J = 5,9Hi, 1H), 2,61 (d,J = 13,5Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 8,9,3,6Hz, IH), 1,19 (bs,2H), 1,13 (m,1 H), 1,11 (d,J = 5,6Hz,3H), 0,88 (offensichtlich t, J = 4,4,3,5 Hz, 1 H), 0,20 (dd, J = 8,0,4,3 Hz, 1 H).
4. (1 α,2ß, 5a]-3-Benzyl-1-[(N-acetyl)-aminomethyl)-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0)he><an
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel I.3. (213mg, 0,98 mmol) und Triethylamin (0,2ml, 1,47 mmol) in Acetanhydrid (5ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden rühren gelassen. Die Reaktionslösung wurde dann mit Chloroform verdünnt und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein gelbes Öl lieferte, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 189:10:1 Chloroform :Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), was das Titelprodukt als Öl lieferte (163mg, 0,65mmol, 66% Ausbeute).
lH-NMR(CDCI3):7,26(m,5H),5,46(bs,1H),3,93(d,J = 13Hz,1H),3,54(dd,J = 13,6Hz,1H),3,23(m,2H),2,86(d,J = 9Hz,1H!, 2,63(m,1H),2,32(m,1H),1,99(s,3H),1,19(m,1H),1,14(d,J=6Hz,3H),0,98(bs,1H),0,28(dd,J = 8,4Hz,1H).
5. lia^ß.öal-i-KN-AcetyD-aminomethyll^-methyl-S-azabicycloO.I.Olhexan
Die Verbindung von Beispiel 1.4. (164mg, 0,63mmol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (200mg) wurden mit Ethanol (15ml) gemischt. Die entstehende Suspension wurde mit Ammoniumformiat (119mg, 1,89 mmol) behandelt und 40 Minuten auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde (Celite (Warenzeichen]) filtriert und der foste Kuchen wurde sorgfältig mit Ethanol gespült. Die Entfernung des Lösungsmittels Im Vakuum lieferte das Titelprodukt als viskoses Öl (101,4 mg, 0,62 mmol, 96% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 5,46 (bs,1H),3,50(dd, J = 14,3,5,7 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 14,3,5,8,1 H),3,15(q,J = 6,2Hz,1H),2;93(dd,J = 11,3, 3,1 Hz, 1 H), 2,81 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,96 (s, 3 H), 1,28 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,42 (m, 2 H).
Beispiel J
1. [1 a^ß^al-S-Benzyl^-methyl-S-azablcvc' ^.LOl-hexan-i-carbonsäure-Hydrochlorid
Eine Mischung von (1α,2β,5α]-3-ΒβηζγΙ·1·ογβηο-2·ιηβΙΙινΙ·3-βζβΜογχΙο|3.1.0)Ιιβχ8η (2,25g, 10,6mmol) und Barlumhydroxid-Octahydrat (5,0g, 15,89mmol) in Wasser (100ml) wurde 5 Tage am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde dann mit 6N Salzsäure angesäuert und das Wasser wurde im Vakuum entfernt. Ethanol wurde zu dem Rückstand zugegeben, die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Verreiben mit Chloroform erzeugte einen weißen Feststoff, der aus Chloroform rekristallisiert wurde, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. 228-2290C (2,5g, 9,3mmol, 88% Ausbeute).
2. lia^p.Sal-a-Benzyl-i-KN-tert.-butoxycarbonyD-aminol^-methyl-S-azabicycloO.I.Olhexan
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel J.1. (2,5g, 9,3mmol) in Aceton (15ml) und Wasser (15ml) wurde mit Ethylchlorformiat (0,92ml, 9,6mmol) behandelt und 30 Minuten rühren gelassen. Natriumazid (625mg, 9,6mmol) wurde dann zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert; das entstehende Öl wurde in Toluol '1OmI) gelöst und eine Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von t-Butanol (40ml) wurde die Reaktionslösung 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen Rückstand, dor durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 20% Ethylacetat in Hexan), was das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 91-920C (1,46g, 4,83mmol, 52% Ausbeute).
3. (1 a^ß.SaH-KN-tert.-ButoxycarbonyD-aminol^-methyl-S-azabicycloß.i.Olhexan
Die Verbindung von Beispiel J.2. (380mg, 1,25mmol) wurde in Methanol (50ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 350mg) behandelt und 2 Stunden hydriert (30psi Wasserstoff). Die Reaktionsmischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, was ei, ,on Rückstand lieferte, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), wasdas Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. 132-1350C (136 mg, 0,64 mmol, 51 % Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 5,35 und 5,19 (bs, 1 H),3,17 (m, 1 H),3,05(m, 1 H), 2,65 (d, J = 11,6Hz, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,30 (s, 9H),0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,63 (m, 2 H).
Beispiel K
1. [1a,2a,5a]-Benzyl-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0l-hexan-1-carbonsäure-Hydrochlorid
(1 a,2a,5a)-3-Benzyl-1 -cyano-2-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]hexan (1,4g, 6,6mmol) wurde mit Salzsäure (12 N, 50ml) gemischt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum lieferte einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), was das Titelprodukt als gummiartigen Feststoff ergab (1,1 g, 4,8 mmol, 73% Ausbeute). Eine Analyseprobe wurde durch Rekristallisation aus Aceton hergestellt, Schmp. 157-158°C.
1H-NMR (CDCI3): 7,28 (m, 5H), 3,75 (d, J = 13.6H7,1 H), 3,59 (d, J = 13,6Hz, 1 H), 3,39 (q, J = 6,3Hz, 1 H), 2,76 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 8,8,3,2 Hz, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,73 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).
2. [1a,2a,5a]-3-Benzyl-1-((N-tert.-butoxycarbonyl)-amino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die Titelverbindung wurde synthetisiert aus der Verbindung von Schritt 1, gemäß dem Vorgehen von Beispiel H.4. Das Produkt wurde in 43% Ausbeute erhalten. Eine Analyseprobe wurde durch Rekristallisation aus Hexan hergestellt, was einen Feststoff ergab, Schmp. 141-142°C.
1H-NMR (CDCI3): 7,26 (m, 5H), 5,03 (bs, 1 H), 3,64 (AB Quartett, J = 13,7Hz, 2H), 3,33 (bm, 1 H), 2,77 (bm, 1 H), 2,60 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H)10,97 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,85 (m, 1 H).
3. (la^a.Sal-i-KN-tert.-ButoxycarbonyD-aminol^-methyl-S-azabicycloO.I.Olhexan
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus der Verbindung von Schritt 2 gemäß der Vorgehensweise von Beispiel H.5. mit der Ausnahme, daß die Hydrogenolyse bei 30psi durchgeführt wurde. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 85% erhalten. Eine Analyseprobe wurde durch eine zweite chromatographischß Reinigung hergestellt (Elutionsmittel 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), gefolgt von einer Rekristallisation aus Ether, was einen weißen Feststoff ergab, Schmp. 93-950C.
1H-NMR(CDCI3)^OI (bs,1H),3,41 (m,1H),3,15(dd,J = 11,5,3,2Hz, 1H),2,69(d, J = 11,5Hz,1H),1,54(m,1H),1,43(s,9H),1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,90 (m, 2 H).
Beispiel L
1. [1 a,5a,6a)-3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1,0]-hexan-6-carbonsäureethyIester und (1a,5a,6ß)-3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0.]-hexan-6-carbonsäureethylester
Eine Lösung von Ethyldiazoacetat (5,8ml, 55mmol) in Methylenchlorid (32ml) wurde langsam (70 Stunden lang, unter Verwendung einer Einspritzpumpe) zu einer Mischung von 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrrolin (9,25g, 50,0mmol) und Rhodiumacetat (1,0g, 2,3 mmol) in Methylenchlorid (140ml) zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel 10% Ethylacetat in Hexan), was das wiedergewonnene Ausgangsmaterial (3,2g, 17,3mmol) und die Titelprodukte [1a,5a,6a]-3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0.)hexan-6-carbonsäureethylester: (2,61 g,9,02mmol, 28% Ausbeute, bezogen auf wiedergewonnenes Ausgangsmaterial):
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (m, 5H), 5,08 (s, 2H),4,10 (q, J = 7,4Hz, 2H),3,71 (dd, J = 14,11,4Hz, 2H),3,49 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,46 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 7,4 Hz, 3 H)
und(1a,5a,eß|-3-Benzyloxycerbonyl-3-azabicyclo[3.1.0]-hexan-6-carbonsäureethylester: (5,4g, 18,7mmol, 57% Ausbeute bezogen auf wiedergewonnenes Ausgangsmaterial) lieferte:
1H-NMR(CDCI3):7,30(m,5H),5,06(s,2H),3,97(q,J=7Hz,2H),3,80(d,J = 11,2Hz,2H),3,49(m,2H),1,87(m,2H),1,75(m,1H), 1,12(t,J = 7Hz,3H).
2. [1a,5a.,6ßl-3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0.]-hoxan-6-carbonsäure
Eine Lösung von [1 a,5a,6ß]-3-8enzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[3.1.0lhexan-6-carbonsäureethylester (2,0g, 6,9mmol) in Methanol (200ml) wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung (15Gew.-%, 200ml) behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, mit Methylenchlorid extrahiert, dann auf pH 2 mit β Ν Salzsäure angesäuert. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 101-102°C (1,36g, 5,2 mmol, 75% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,33 (m, 5H), 5,10 (d, J = 5,3Hz, 2H), 3,87 (d, J = 11,4Hz, 2H),3,61 (bd, J = 11,1 Hz,2H), 2,03 (m, 2H), 1,83 (m, 1H).
3. [1a,5a,6ßl-3-Benzyloxycarbonyl-6-tert.-butoxycarbonyl-amino-3-azabicyclo(3.1.0]hexan
Das Titelprodukt wurde hergestellt aus der Verbindung von Schritt 2 durch die in Beispiel H.4. beschriebene Vorgehensweise mit der Ausnahme, daß die reaktion 48 Stunden fortschreiten gelassen wurde und die Säulenchromatographie durchgeführt wurde unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan. Das Titelprodukt wurde erhalten in 60%iger Ausbeute; eine Analyseprobe wurde durch Rekristallisation aus Hexan/Ether hergestellt, was einen Feststoff lieferte mit Schmp. 99-1030C.
1H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,40 (bs, 1 H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,80(m, 1 H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
4. [la.Sa.eßl-e-tert.-Butoxycarbonyl-aminol-S-azabicycloß.i.Olhexan
Eine Lösung der Verbindung von Schritt 3 (1,25g, 3,75mmol) in Ethanol (50ml) wurde mit Palladium auf Kohlenstoff (200mg) behandelt und Parr-Hydrierungsbedingungen (30psi Wasserstoff) 2,5 Stunden lang unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der chromatographiert wurde (Elutionsmittel 89:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), was das Titelprodukt ergab (682 mg, 3,44mmol, 91 % Ausbeute)
Eine Analyseprobe wurde durch Rekristallisierung aus Hexan hergestellt, was einen weißen Feststoff lieferte, Schmp. 85-86°C.
1H-NMR (CDCIr-MeOH-d4): 3,55 (bd, J = 11,7Hz, 2H), 3,32 (d, J = 12,3Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,8Hz, 1 H), 1,99 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Beispiel M
1. [1 a,5a,6a]-3-Benzyloxycarbonyl-6-(N-methyl)-tert.-butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1 .OJhexan
Eine Lösung von [1 a,5a,6a]-3-Benzyloxycarbonyl-6-tert.-butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (1,25g, 3,75mmol) und Methyljodid (1,9ml, 30,5mmol) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde anteilweise mit Natriumhydrid (60% in Öl, 500mg, 7,5mmol) behandelt. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden rühren gelassen und dann in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegosson. Diese Mischung wurde mit Ethyla' Mat ext. aliiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel 20% Ethylacetat in Hexan), was das Titelprodukt als Öl lieferte (1,12g, 3,23mmol, 86% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (m, 2H),3,46(m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,20 (bs, 1 H), 1,78(bs, 2H), 1,43 (s, 9H).
2. (1 a,5a,6a)-6-(N-methyl)-tert.-butoxycarbonylamino-3-azabicyclo!3.1.0)hexan
Eine Lösung der Verbindung von Schritt 1 (1,3g 3,75 mmo!) in Methanol (50ml) wurde mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (500 mg) behandelt und Parr-Hydrierungsbedingungen (30 psi Wasserstoff, Raumtemperatur) unterworfen. Nach zwei Stunden wurde der katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Titelprodukt wurde erhalten als grau-weißer Feststoff (773 mg, 3,64 mmol, 97 % Ausbeute)
Eine Analyseprobe wurde durch Verreiben mit Ether hergestellt, was einen Feststoff lieferte, Schmp. 159-162°C.
1H-NMR(CDCI3): 6,50 (vbs, 1 H), 3,45 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,35 (d, J = 11,5Hz,2H),2,77(s,3H), 2,62(bs,1H),1,92(bs,2H),1,42(s, 9H).
Beispiel N
1, i-Benzyloxycarbonyl-i^.ö.e-tetrahydro-S-pyridincarbonsäuremethylester
Eine Lösung von I^.S.e-Tetrahydro-S-pyridin-carbonsäure-Hydrochloridsalz (1,8g, lOmmol) in Methylenchlorid (60ml) wurde
auf O0C gekühlt. Benzylchlorformiat (2,74ml, 19,2mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von Triethylamin (7,2ml,
51,2mmol) und anschließendem Rühren bei Raumtemperatur 12 Stunden lang. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfen im Vakuum lieferte ein gelbes öl. Dieses wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: 20%, dann 30% Ethylacetat/Hexan), was das Produkt als hellgelbes öl ergab (2,14g, 7,7mmol, 77% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,35 bis 7,33 (m, 6H), 7,05 (m, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,18 (d, J = 2,3Hz, 2 H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,5Hz, 2 H), 2,30 (m,2H).
2. 1 -Benzyloxycarbonyl-S-hydroxymethyM ,2,5,6-tetrahydropy ridin
Zu einer Lösung der Verbindung von öchritt 1 (2,0g, 7,33mmol) in Tetrahydrofuran (30ml) bei -20°C wurde DIBAL-H zugegeben. Die Mischung wurde auf O0C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Zugabe von Methanoi (5ml) bei O0C gefolgt von der Zugabe einer gesättigten Lösung von Rochalle-Salz (10ml) bewirkte die Bildung einer weißen Aufschlämmung. Nach weiterem 2stündigem Rühren wurde diese filtriert; das Filtrat wurde mit Ether extrahiert und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei Verdampfung wurde die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten (1,14g, 4,6mmol, 63% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,34 (m, 5H), 5,80 (m, 1 H), 5,13 (s, 2H),4,03 (bs, 2H), 3,98(d, J = 2,0Hz, 2K), 3,53 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,14 (m, 2H).
3. 3-Benzyloxycarbonyl-1 -hydroxymethyl-3-azabicyclo-[4.1.0]heptan
Ein Kolben, der Samariummetall (6,54g, 43,5mmol) enthielt, wuroe durch Glühen getrocknet, dann mit Tetrahydrofuran (50ml) beschickt. Eine Tetrahydrofuranlösung (25ml) von Quecksilberchlorid (1,12g, 4,14mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe des Produkts von Schritt 2 (2,56g, 10,4mmol) wurde die Reaktionsmischung auf -780C gekühlt und Chlorjodmethan (3,01 ml, 41,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem K2CO3 abgeschreckt und mit Ether extrahiert; die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, was ein gelbes öl lieferte. Dieses rohe Material wurde chromatographiert auf Silicagel (Elutionsmittel: 50% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit lieferte (1,62g, 6,2mmol, 60% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,37-7,27 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3,42 (m, 3H), 3,08 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 0,96 (m, 1 H), 0,61 (m, 1 H), 0,37 (t, J = 5,1 Hz, 1 H).
4. 3-Benzy!oxycarbonyl-3-azabicyclo[4.1.0]hexan-1-carbonsäure
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 3 (580mg, 2,22 mmol) in Aceton (10ml) wurJs Jones' Reagenz (2,8ml) bei O0C zugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von Methanol (5ml) wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die Titelverbindung.als weißen Feststoff (570mg, 2,1 mmol, 93% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H),3,97 (m, 2H),3,45 (m, 1 H),3,06 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1,78 (m, 2H), 1,47 (m, 1 H),0,81 (t,J = 5,3Hz,1H).
5. 3-Benzyloxycarbonyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-3-azabicyclo[4.1.0)hexan
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 4 (540mg, 1,96mmol) in Aceton (8ml) wurde Triethylamin (0,303ml, 2,16mmol) zugegeben; die entstehende Lösung wurde auf O0C in einem Eisbad gekühlt. Ethylchlorformiat (0,224 ml, 2,35 mmol) wurde langsam zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (1,27g, 19,6mmol) in 4ml Wasser wurde zugegeben und das Rühren wurde weitere 2 Stunden bei O0C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer mit Wasserbad bsi 25-300C konzentiert; das Acylazid wurde als gelbes Öl erhalten.
Eine Lösung von Pyridiniumtosylat (1,5mg, katalytische Menge) in t-Butylalkohol (4,5ml) und Toluol (20ml) wurde auf 1050C erhitzt. Eine Lösung des Acylazids in Toluol (5ml) wurde tropfenweise und die entstehende Lösung wurde über Nacht am Rückfluß gerührt.
Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Toluol am Rotationsverdampfer entfernt, was ein hellbraunes Öl lieferte. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 24%, dann 40% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit lieferte (478mg, 1,38mmol, 71% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,31-7,27 (m, 5H), 5,09 (s, 2H),4,90 (bs, 1 H),4,12 (bd, J = 2,0Hz, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,09 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,27 (m, 1 H), 0,80 (m, 1 H), 0,51 (t, J = 5,9 Hz, 1 H).
6. Mtert.-ButoxycarbonyD-amino-S-azabicycloH.1.0]-hexan
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 5 (1,24g, 3,58mmol) in Ethanol (20ml) wurde Ammoniumformiat (678mg, 10,76mmol) und anschließend Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 113,8mg, 1,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat am Rotationsverdampfer konzentriert, wobei die Titelverbindung als fahlgelber Feststoff erhalten wurde (1,78g, > 100% Wiedergewinnung).
1H-NMR (CDCI3): 5,90 (bs, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H), 2,16 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (m, 1 H), 0,95 (m, 1 H), 0,78 (m, 1 H).
Beispiel O
1. [1 aSß.eal-S-Benzyloxycarbonyl-B-hydroxy-S-azabicyclo^.i.Olhexan
Ein Kolben, der Samariummetall (2,7g, 18,0mmol) enthielt, wurde durch Glühen getrocknet, dann mit Tetrahydrofuran (40ml) beschickt. EineTetrahydrofuranlösung (30ml) von Quecksilberchlorid (467mg, 1,72mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Nach Zugabe von i-Benzyloxycarbonyl-S-hydroxy-I^.B.e-tetrahydropyridin wurde der Kolben auf -780C gekühlt und Chlorjodmethan (1,25ml, 17,2mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter wäßriger K2CO3-Lösung abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und ImV ' >um konzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Dieses rohe Material wurde chromatographiert auf neutralem Aluminiumoxid-Aktivität I (Elutionsmittel: 50% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit lieferte (750mg, 3,0mmol, 81 % Ausbeute).
= 13,2Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,4,5,2Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,9, 4,9Hz, 1 H), 3,16 (dd, J = 13,9,5,6Hz, 1 H), 1,44 (m, 1 H), 1.32 (bm, 1 H), 0,65 (m, 1 H), 0,49 (q, J = 5,2Hz, 1 H).
2. [1 c,5ß,6al-3-Benzyl-5-hydroxy-3-azabicyclol4.1.0]-heptan
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 1 (3,55g, 14,36mmol) in Ethanol (150ml) wurde Ammoniumformiat (2,71 g, 43,1 mmol) und anschließend Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 456mg, 4,3mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer konzentriert, was das sekundäre Amin (1,62 g, 14,3mmol, 100%Ausbeute) lieferte. Zu einer Lösung des oben erwähnten sekundären Amins in Methanol (150ml) wurde Benzaldehyd (1,6ml, 15,Ömmol) und Essigsäure (0,82ml, 14 mmol) und anschließend Natriumcyanoborhydrid (1,6g, 14mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wurde mit HCI versetzt, bis der pH-Wert der Lösung etwa 3 war. Eine geringe Menge an Gasbildung wurde beobachtet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit wäßriger K2CO3-Lösung (pH > 10) behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung ergab (2,7g, 13,3mmol, 93% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 4,16 (m, 1 H), 3,43 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 2,62 (d, J = 10,8Hz, 1 H), 2,52 (dd, J = 11,3,5,3Hz, 1 H), 2,28 (dd, J = 11,8,4,5Hz, 1 H), 2,14 (dd, J = 11,8,4,6Hz, 1 H), 1,68 (bs, 1 H), 1,38 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 0,64 (m, 1 H), 0,52 (m, 1 H).
3. 3-Benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-on
Zu einer Lösung von Dimethylsulfoxid (4,8ml, 68,5mmol) in Methylenchlorid (150ml) bei -78°C wurde Oxalylchlorid (2,9ml, 34mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Verbindung von Schritt 2 (3,4g, 17 mmol) langsam bei dieser Temperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei -780C 40 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (14,32ml, 102,8mmol) zugegeben. Das Rühren wurde weitere 5 Minuten fortgesetzt und der Ansatz wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reoktionsmischung wurde in gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was das rohe Material ergab. Dieses wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 15% Ethylacetat/Hexan). Die Titelverbindung wurde als viskoses Öl erhalten (2,23g, 11,1 mmol, 65% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 7,32-7,21 (m, 5H), 3,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,1Hz, 1 H), 2,58 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 11,1,1,3 Hz, 1 H), 1,92 (q, J = 4,6Hz, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,69 (m, 1 H), 1,06 (m, 1 H).
4. 3-Benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-on-oxim
Eine Lösung der Verbindung von Schritt 3 (2,23g, 11,1 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,0g, 14,4mmol) in 80% Ethanol (110ml) wurde 30 Minuten am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ether aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesium getrocknet und verdampft, was 3-Benzyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-on-oxim als viskoses gelbes Öl ergab (2,28g, 10,6mmol, 95% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3, Mischung zweier Isomerer): 8,75 (br m, 2H), 7,34-7,17 (m, 10H), 3,77 (d, J = 17,8Hz, 1 H), 3,47 (2 Dupletts, J = 13,2Hz,2H),3,46(2 Dupletts.J = 13,2Hz,2H),3,43(m, 1H),3,15(d,J = 14,0Hz,1 H),2,96(d,J = 11,0Hz, 1H),2,73(d, J = 17,8Hz, 1 H),2,67 (d, J = 14,0Hz, 1 H),2,47 (dd, J = 11,0,3,6Hz, 1 H),2,31 (d, J = 11,0Hz, 1 H), 2,17 (m, 1H), 1,71 (m, 1 H), 1,43 (m, J> H), 1,36 (m, 1 H), 1,05 (m, 1 H), 0,99 (m, 1 H), 0,76 (m, 1 H).
5. (1 a,5a,6a]-3-Benzyl-5-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-3-azabicyclo(4.1 .Ojheptan
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 4 (2,28g, 10,6mmol) in Tetrahydrofuran (50ml) wurde eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (60,6mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und nachdem sie auf Raumtemperatur gekühlt worden war, mit Ethylacetat (11,6ml), anschließend Wasser (2 ml), wäßrigem NaOH (15% Lösung, 6,9 ml) und Wasser (6,9ml) abgeschreckt. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt; das Filtrat wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was die Titelverbindung als viskoses gelbes Öl ergab (1,95g, 9,65mmol, 91% Ausbeute). Dies wurde zur Titelverbindung geführt ohne Reinigung über einen der folgenden zwei Wege:
a) über Di-t-butyldicarbonat und Triethylamin
Zu einer Lösung von 3-Bonzyl-5-amino-3-azabicyclo[4.1.0]heptan (1,95g,9,6mmol) und Di-t-butyldicarbonat (2,3g,10,5mmol) in Dioxan (90ml) und Wasser (10ml) wurde Triethylamin (1,6ml, 11,5mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was ein gelbes Öl ergab. Dieses Öl
wurde auf Silicagel Chromatographien (Elutionsmittel: 30% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung (1,3g, 4,3mmol, 45% Ausbeute) aus der Fraktion mit hohem R(-Wert (R1- 0,82,30% Ethylacetat/Hexan) lieferte. Die Fraktion mit niederem R(-Wert (R1 -0,68,30% Ethylacetat/Hexan) lieferte das |1a,5ß,6a]-lsomer (0,56g, 1,35mmol, 19% Ausbeute).
1H-NMR (für die Titelverbindung) (CDCI3): 7,31-7,19 (m, 5H, 5,24 (d, J = 0,1 Hz, 1 H), 3,92 (bs, 1 H), 3,38 (d, J - 13,2 Hz, 1 H), 3,31 (d,J = 13,2Hz, 1 H), 2,95 (dd, J = 11,2,7,6Hz, 1H),2,3Hd, J = 11,9Hz, 1 H),2,13(m, 2H), 1,41 (s,9H), 1,09(m,1H),0,95(m, 1H), 0,63 (m, 1H), 0,26 (m, 1H).
1H-NMRfür(1a,5ß,6a]-lsomer(CDCI3):7l30-7,20(m,5H),4,70(bd,1H),4,10(m,1H),3,42(d,J = 13,1 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 13,1Hz, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,31 (dd, J = 11,9,4,9 Hz, 1 H), 2,11 (dd, J = 11,9,3,5 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,31 (m, 1 H), 1,17 (m, 1 H), 0,47 (m, 2H).
b) über Di-t-butyldicarbonat und Natriumhydroxid
Zu einer Lösung von 3-Benzyl-5-amino-3-azabicyclo-[4.1.0]heptan (518mg, 2,56mmol) und Di-t-butyldicarbonat (671 mg, 3,58mmol) in Dioxan (15ml) wurde pulverförmiges Natriumhydroxid (143mg) und anschließend Wasser (5ml) zugegeben. Die Mischung wurde ein Stunde gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was einen grau-weißen Feststoff ergab, der auf Silicagel chromatographiert wurde (Elutionsmittel. 30% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als weißen Feststoff (187mg, 0,619mmol, 24% Ausbeute), das [1 a,5ß,6a]-lsomer des Titelprodukts (144mg, 0,477mmol, 19% Ausbeute) und eine Mischung der Titelverbindung und ihres Isomers (263mg, 0,87 mmol, 34% Ausbeute) lieferte.
6. [1 a,5a,6a]-5-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-3-azabicyclo[4.1.0|heptan
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Schritt 5 (1,3g, 4,3mmol) in Ethanol (50ml) wurde Ammoniumformiat (0,81 g,
12,9 mmol) und anschließend Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 0,136g, 1,29 mmol) zugegeben. Die
Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (830mg, 3,9 mmol, Si % Ausbeute).
1H-NMR (CD3OD): 3,60 (m, 1 H), 3,10 (dd, J = 13,1,5,7 Hz, 1 H), 2,83 jd, J = 13,1 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 13,1,4,7 Hz, 1 H), 2,27 (dd, J = 13,1,7,1 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9H), 0,99 (m, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,69 (m, 1 H), 0,30 (q, J = 5,4Hz, 1 H).
Beispiel P
1.(1 aSß.eal-S-ltert.-ButoxycarbonyD-amino-S-azabicycloW.I .OJheptan
Zu einer Lösung von [la.Sß.eal-S-Benzyl-S-ftert.-butoxycarbonyD-amino-S-azabicyclo^.i .OJheptan, das als das geringere Isomer aus Herstellungsbeispiel O.5. erhalten wurde (800mg, 2,64mmol) in Ethanol (50ml) wurde Ammoniumformiat (500mg, 7,92mmol) und anschließend Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 837mg, 0,79mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was 570 mg der Titelverbindung als wachsartigen gelben Feststoff lieferte (570 mg, > 100 Gew.-% Wiederfindung).
(m,1H),0,45(m,1H)
Beispiel Q
1. [1 α,6α,7a)-3-Benzyloxycarbonyl-3-azabicyclo[4.1.0]-heptan-7-carbonsäure-ethylester
Eine Lösung von Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carboxylat (20g, 92mmol) in Methylenchlorid (92ml) wurde mit Rhodiumacetat (1,2g, 5,5mmol) behandelt. Eine Lösung von Ethyldiazoacetat (31,5g,'276mmol) in Methylenchlorid (8,6ml) wurde dann 22 Stunden lang über eine Einspritzpumpe zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert; die Konzentration des Filtrats lieferte die Titelverbindung, die in Schritt 2 ohne Reinigung verwendet wurde.
1H-NMR (CDCI3): 7,32-7,23 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 13,8Hz, 1 H), 3,55 (dd, J = 13,8,4,1 Hz, 1 H), 3,45 (bm, 1 H). 3,01 (rn, 1 H), 1,96 (m, 1 H), 1,78-1,66 (bm, 3 H), 1,45 (t, J = 4,3 Hz, 1 H), 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
2. (1 a.ea.yal-S-Benzyloxycarbonyl-S-azabicycloH.1.0]-heptan-7-carbonsäure
Die Titelverbindung von Schritt 1 wurde in wäßrigem Dioxan (20% bezogen auf Volumen, 200ml) gelöst. Pulverförmiges Natriumhydroxid (38g) wurde zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 85°C gerührt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Lösung mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbisulfat auf pH 2 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was die Titelverbindung lieferte (13,09g, 47,5mmol, roh). Dieses Material wurde im nächsten Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet.
= 13,8 Hz, 1H), 3,76 (m,1 H), 3,56 (dd, J = 13,8,3,9 Hz, 1H), 3,47 <m,1 H), 3,02 (m, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,75 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 3,9 Hz, 1 H).
3. |1a,6a,7a]-3-Benzyloxycarbonyl-7-(tert.-butoxycarbonyl)-amino-3-azabicyc!o[4.1.0lheptan Eine Mischung der Verbindung von Schritt 2 (13,09g, 47,5 mmol) und Triethylamin (7,28ml, 52,2 mmol) in Aceton (150ml) wurde auf O0C gekühlt; Ethylchlorformiat (5,4ml, 57,0mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde bei O0C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von Natriumazid (30,85g, 475mmol) in Wasser (70ml) wurde dann langsam zugegeben. Nach weiteren zwei Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, was das Acylazid ergab (7,90g, 26,3 mmol, roh), das direkt in der nächsten Reaktion verwendet wurde.
Eine Lösung des Acylazids in Toluol (150ml) wurde tropfenweise zu einer Toluollösung (150ml) von t-Butanol (30ml) und Pyridiniumtosylat (9mg) bei 1000C zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden auf 1000C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde auf Silicagel Chromatographien (Elutionsmittel 20% Ethylacetat/Hexan), was die Titelverbindung als viskoses gelbes öl lieferte (2,4g, 6,9mmol, 7,5% Ausbeute bezogen auf Benzyl-i^.ö.e-tetrahydropyridin-i-carboxylat).
'H-NMR (CDCI3): 7,31 (m, 5H), 5,08 (s, 2H),4,72 (bs, 1 H), 3,88 (bd, J = 13,5HZ, 1 H),3,62 (bm, 1 H), 3,32 (bm, 1 H), 3,00 (bm, 1 H), 2,27 (bm, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,77 (m, 1 H), 1,41 (s, 9H), 1,19 (m, 2H).
4. (1 aea^aJ^-ftert.-ButoxycarbonyD-amino-S-azabicyclofAI.Ojheptan
Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 3 (2,3g, 6,6mmol) in Ethanol (100ml) wurde Ammoniumformiat (1,24g, 19,8mmol)
und anschließend Palladium auf aktiviertem Kohlenstoff (10% Palladiumgehalt, 2,09g, 1,9mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 6O0C und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das
Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als viskoses, fahlgelbes Öl lieferte (1,38g, 6,51 mmol, 91 %
Ausbeute).
1H-NMR (CD3OD): 3,20 (dd, J = 1i,2,5,8Hz, 1 H), 2,97 (dd, J = 13,2,1,5Hz, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (m, 1 H), 1,03 (m, 1 H)
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-(3-Azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure Eine Lösung des Hydrochloridsalzes von 3-azabicyc|o[3.1.0]hexan (157 mg, 1,31 mmol) (hergestellt in gleicherweise wie in US-Patent 4,183,857 beschrieben) in Dimethylsulfoxid (13ml) wurde mit i-Cyclopropyl-ej-difluor-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (348mg, 1,31 mmol) und Triethylamin (0,58ml, 3,9mmol) versetzt und 18 Stunden erhitzt. Die Filtration der Reaktionsmischung lieferte einen weißen Feststoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 1 % Essigsäure in Chloroform, dann 5% Essigsäure in Chloroform, dann Methanol), was das Titelprodukt als weißen Feststoff ergab, Schmp. 290°C (18omg,0,43mmol, 33% Ausbeute).
1H-NMR(DMSO-de): 8,54 (s, 1H),7,75(d, J = 14Hz, 1 H),7,08(d,J = 9Hz,1 H),3,83(dd, J = 4,10Hz,2H),3,73(bs, 1H),3,62(bd, J = 10Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H), 0,77 (m, 1 H), 0,30 (m, 1 H).
Beispiel 2
A. 7-{1-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 1-((N-tert.-Butoxycarbonyl)-amlnomethyl]-3-azabicyclo|3.1.0]hexan (0,30g, 1,41 mmol) und Triethylamin (0,39ml, 2,8mmol) in Acetonitril (20ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-e,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,375g, 1,41 mmol) versetzt und 21 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Temperatur wurde dann 24 Stunden auf 800C erhöht. Die Filtration der Reaktionsmischung lieferte <'*s Titelprodukt als weißen Feststoff, Schmp. 235,5-236°C (508mg, 1,11 mmol, 79% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3ZCD3OD): 8,62 s, 1 H), 7,84 (d, J = 14Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7Hz, 1 H), 5,06 (vbs, 1 H), 3,84 (m, 2H), 3,68 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,36 (bs, 2H), 1,64 (m, 1 H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,87 (m, 1 H), 0,66 (m, 1 H).
B. 7-(1-Aminomethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chlnolin-3-carbons8ure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 2. A. (442,8mg, 0,97 mmol) wurde mit Salzsäure (3,OmI einer 6M Lösung) und Essigsäure (3,0ml) vermischt und eine Stunde auf 1000C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert durch azeotrope Destillation mit Toluol, was einen gelben Rückstand lieferte, der mit Isopropanol verrieben wurde und filtriert wurde. Das Titelprodukt wurde als weißer Feststoff erhalten, Schmp. 2610C unter Zersetzung (350 mg, 0,89 mmol, 92 % Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-D9): 8,57 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 13Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7Hz, 1H),4,00(m,1 H), 3,81 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9Hz, 2H), 3,70 (m, 1 H), 3,18 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3,06 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1,88 (m, 1 H), 1,38 (bd, J = 7 Hz, 2 H), 1,16 (bs, 2 H), 1,06 (m, 1 H), 0,68 (m,1H).
Beispiel 3
A. 7-{1-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)}-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von i-KN-tert.-ButoxycarbonyO-aminomethyll-S-azabicyclolS.I.Olhexan (501 mg, 2,35mmol) und Triethylamin (0,655ml, 4,7mmol) in Acetonitril (25ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-ca.'bonsäure (668,3mg, 2,35 mmol) versetzt und 24 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die Filtration der Reaktionsmischung lieferte dann das Titelprodukt als weißen Feststoff, Schmp. 188-189,50C (851 mg, 1,79mmol, 76% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 14,6 (s,1H),8,72(s,1H),7,80(dd,J = 13,2Hz,1H),4,67(bs,1H),3,94(m,1H),3,83(d,J = 10Hz,1H),3,76(s,2H), 3,66 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 14,6Hz, 1 H), 3,29 (bdd, J = 14,6Hz, 1 H), 1,44 (bs, 10H), 1,24 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
B. 7-[1-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0)hex-3-yll-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 3. B. (779,4mg, 1,63mmol) wurde mit Salzsäure (5,0ml einer 6M Lösung) und Essigsäure
(5,0ml) gemischt und 1,75 Stunden auf 1000C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum durch azeotrope Destillation mit Toluol konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Isopropanol verrieben und filtriert wurde. Das Titelprodukt wurde als hellgelber Feststoff erhalten, Schmp. 2510C unter Zersetzung (556 mg, 1,35mmol, 83% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,63 (s,1 H), 7,74 (dd, J = 13,2Hz,1H),4,08(m,1H),3,90(d,J = 10 Hz, 1 H), 3,70 (m, 3 H), 3,17 (d, J = 13Hz, 1H),3,03(d,J = 13Hz,1H),1,73(m,1H),1,15(m,4H),0,93(m,1H),0,66(m,1H).
Beispiel 4
A. 7-(1-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyll-3-azabicyclo|3.1.0)hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-flu'jr-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 1-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl)-3-azabicyclo|3.1.0]hexan (52,5mg, 0,24mmol) und Triethylamin (66μΙ, 0,48 mmol) in Acetonitril (3ml) wurde mit 7-Chlor-1·cyclopropyl-β-fluor-1,4·dihydro-4·oxo 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (70mg, 0,24mmol) versetzt und 20 Stunden auf 80°C erhitzt. Filtration der Reaktionsmischung lieferte dann das Titelprodukt als weißen Feststoff, Schmp. 2340C unter Zersetzung (89,0mg, 0,19mmol, 79% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,66 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 12Hz, 1 H), 4,72 (bs, 1 H), 4,11 (m, 2H), 3,80 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,36 (d, J = 6Hz, 2H), 1,60 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,22 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H), 0,88 im, 1 H), 0,58 (m, 1 H).
B. 7-(1-Aminomethyl-3-azabicyclol3.1.0]hex-3-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 4. A. (89mg, 0,194mmol) wurde mit Salzsäure (1,5ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (1,5ml) gemischt und eine Stunde auf 1000C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum durch azeotrope Destillation mit Toluol konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Isopropanol verrieben und filtriert wurde. Das Titelprodukt wurde als hellgelber Feststoff erhalten, Schmp. 283°C unter Zersetzung (48,4mg, 0,122 mmol, 64% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,52 (s, 1 H), 8,16(bs, 1 H), 7,95 (d, J = 13Hz, 1 H), 4,18 (m, 1 H),4,02 (m, 1 H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (m, 1 H),3,08 (m,2H), 1.86 (m, 1 H), 1,24 (m,2H), 1,06 (m, 3H), 0,61 (m, 1 H).
Beispiel 5
A. 7-(1-((N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-c.arbonsäure
Eine Mischung von i-KN-tert.-ButoxycarbonyD-aminomethyll-S-arabicyclolS.I.Olhexan (209,6mg, 0,99mmol) und Triethylamin (0,273ml, 1,96mmol) in Dimethylsulfoxid (10ml) wurde mit i-Cyclopropyl-e^-difluor-e-methoxy-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (242,9mg, 0,82 mmol) versetzt und 42 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert und der entstehende Feststoff wurde mit Isopropanol verrieben, was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. 212-2130C unter Zersetzung (183mg, 0,376mmol, 46% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,79 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 13Hz, 1 H), 4,69 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 0,48 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 1,58 (bs, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,19 (m, 2 H), 0,98 (m, 2 H), 0,72 (m, 2 H).
B. 7-[1-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0)hex-3-yl]-1-cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-<;arbonsäure Die Titelverbindung von Beispiel 5. A. (166,7mg, 0,34mmol) wurde mit Salzsäure (2,5ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (2,5ml) gemischt und 3,5 Stunden auf 1000C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum durch azeotrope Destillation mit Heptan konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Isopropanol und Ether verrieben wurde. Das Produkt wurde dann in Wasser (2 ml) gelöst und mit Natriumhydroxidlösung (0,1 N) auf pH8,5 gebracht und filtriert, was das Titelprodukt als grünlichen Feststoff lieferte, Schmp. 194-1960C (36,6 mg, 0,095 mmol, 28% Ausbeute).
1H-NMR (D2CVNaOD): 8,50 (s, 1 H),7,62 (d, J = 14Hz, 1 H),4,05 (be, 1 H),3,71 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,55 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 2,90 (bd, J = 13 Hz, 1 H), 2,70 (bd, J = 13 Hz, 1 H), 1,44 (bs, 1 H), 1,11 (m, 2 H), 0,90 (bs, 2 H), 0,62 (m, 2 H).
Beispiel 6
A. 7-(1-((N-Acetyl)-aminomethyl)-3-azabicyi:lo(3.1.0)hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridln-3-carbonsäureethylester
Eine Mischung von 1 -[(N-AcetyD-aminomethyll-S-azabicycloO.1.Ojhexan (115,5mg, 0,75mmol) und Triethylamin (312μΙ, 2,25mmo!) in Acetonitril (20ml) wurde mit dem Ethylester von 7-Chlor-6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (283mg, 0,74mmol) versetzt und 20 Stunden auf 8O0C erhitzt. Zusätzliches I-(N-Acetyl)-aminomethyl-3-azabicyclo-[3.1 .Ojhexan (97 mg) wurde portionsweise 2,5 Stunden lang zugegeben, bis Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausjgangsnaphthyridina anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: 189:10:1 Chloroform :Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid). Das Titelprodukt wurde als farbloses Öl erhalten (280,3mg, 0,56mmol, 76% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,36 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,37 (bs, 1 H), 7,07 (bs, 2 H), 6,15 (bs, 1 H), 4,36 (q, J = 7 Ht, 2 H), 3,48 (m, β H), 2,02 (s, 3 H), 1,50 (m, 1 H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,81 (m, 1 H), 0,43 (m, 1 H).
B. 7-[1-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl]-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 6. A. (231,2mg, 0,46mmol) wurde mit Salzsäure (3ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (3ml)
gemischt und 24 Stunden auf 10O0C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Isopropanol und Isopropylether gemischt und filtriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und das Produkt mit einer geringen Menge kaltem Isopropanol verrieben, was einen weißen Feststoff lieferte, der in einer geringen Menge Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Salzsäure angesäuert wurde, bis ein Niederschlag erschien. Die Filtration lieferte das Titellprodukt als gelben Feststoff, Schmp. 201-2030C (40mg, 0,086mmol, 19% Ausbeute).
1H-NMR (DjO/NaOD): 8,25 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,15 (m, 2H), 3,5 (vbm, 4H), 2,70 (bd, J = 13Hz, 1 H), 2,60 (bd, J = 13 Hz, 1 H), 1,39 (bs, 1 H), 0,68 (bs, 1 H), 0,20 (bs, 1 H).
Beispiel 7
A. 7-(1-IN-(tdrt.-Butoxycarbonyl)-ethylaminomethyl|-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-cxochinoIin-3-carbonsäure
Eine Mischung von i-IN-Uert.-ButoxycarbonyD-ethylaminomethyll-S-azabicycloIS.I.Olhexan (45,3mg, 0,18mmol) und Triethylamin (50 μΙ, 0,36 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde mit 1 -Cyclopropyl-6,7-difluor-1 ^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (50,0mg, 0,18mmol) versetzt und 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Filtration der Reaktionsmischung lieferte das Titelprodukt als weißen Feststoff (26,8 mg, 0,055 mmol, 31 % Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3):^ (s,1H),7,90(d,J = 15Hz,1H),6,89(d,J = 7Hz,1H),3,87(bs,2H),3,5(m,5H),3,3(bs,2H), 1,6 (m,1H),1,49 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,14 (m, 5H), 0,83 (m, 1 H), 0,68 (m, 1 H).
B. 7-(1-Ethylaminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 7. A. (20,2mg, 0,042 mmol) wurde mit Salzsäure (0,75ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (0,75ml) gemischt und 2 Stunden auf 10O0C erhitzt. Die entstehende Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Isopropanol verrieben und unter Vakuum getrocknet, was das Titelprodukt als gelben Feststoff lieferte, Schmp. 289-2930C unter Zersetzung (11,2mg, 0,027mmol, 63% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-D,, 107°C): 8,6 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 14Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 7Hz, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 3,75 (m, 4H), 3,3 (d, J = 10Hz, 1 H), 3,2 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2,9 (m, 2 H), 1,95 (m, 1 H), 1,45 (m, 2 H), 1,3 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,2 (m, 3 H), 0,75 (m, 1 H).
Beispiel 8
A. 7-(1-Acetylamino-3-azabicyno|3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure Eine Mischung von i-Acetylamino-S-azabicyclolS.I .Ojhexan (150mg, 0,70mmol) und Triethylamin (0,48ml, 3,5mmol) in Acetonitril (7 ml) wurde mit 7· Chlor-i-cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäure (192,1 mg, 0,68mmol) versetzt und 18 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die Filtration der Reaktionsmischung lieferte das Titelprodukt als weißen Feststoff, Schmp. 275°C unter Zersetzung (135,8 mg, 0,35 mmol, 51 % Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,55 (s, 1 H),8,49 (s, 1 H),7,96(d, J = 13Hz, 1 H),4,22 (m, 1 H), 3,98 (bs,2H), 3,81 (m, 1 H),3,68 (m, 1 H), 1,82 (bs, 4H),1,12(m,5H),0,78(m,1H).
B. 7-(1-Amino-3-azablcyclo|3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrldln-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 8.A. (133mg, 0,34mmol) wurde mit Salzsäure (2,5ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (2,5ml) gemischt und 18 Stunden auf 100°Cerhitzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum durch azeotrope Destillation mit Heptan konzentriert, was einen Rückstand lieferte, der mit Isopropanol verrieben wurde. Das Titelprodukt wurde als gelber Feststoff erhalten, Schmp. 230°C unter Zersetzung (114,7 mg, 0,30 mmol, 88% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,57 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 12Hz, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,00 (m, 3H), 3,66 (bs, 1 H), 2,15 (bs, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,18 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H), 0,91 (bs, 1 H).
Beispiel 9
A. 7-(1-Acetylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurearylester
Eine Mischung von i-Acetylamino-S-azabicyclolS.I.Olhexan (60mg, 0,28mmol) und Triethylamin (195μΙ, 1,4mmol) in Acetonitril (10ml) wurde mit dem Ethylestervon7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (95,6mg, 0,25mmol) versetzt und 20 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit Chloroform verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel Chromatographien (Elutionsmittel: 189:10:1 Chloroform:Methanol:konzentriertem Ammoniumhydroxid, wasdasTitelprodukt als gelbesÖI lieferte (120,8 mg, 0,25 mmol, 100% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,35 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 6,11 (bs, 1 H), 4,35 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,96 (vbs, 1 H), 3,69 (vbs, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 1,73 (m, 1 H), 1,37 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,06 (m, 1 H), 0,71 (m, 1 H).
B. 7-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphihyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 9. A. (116mg, 0,24mmol) wurde mit Salzsäure (3ml einer 6M Lösung) und Essigsäure (3ml) gemischt und 18 Stunden auf 1000C erhftzt. Die entstehende Lösung wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert, was einen
Rückstand lieferte, der aus Ether/Methanol kristallisiert wurde. Der entstehende Feststoff wurde in 0,5 N Natriumhydroxidlösung gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit Salzsäure angesäuert, bis ein Niederschlag erschien. Die Filtration der entstehenden Mischung lieferte das Titelprodukt als lohfnrbonen Feststoff, Schmp. 205°C unter Zersetzung (31,2 mg, 0,069 mmol, 29% Ausbeute).
'H-NMR (DjO/NaOH): 8,26 (s, 1 H), 7,76(d, J = 13Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H),7,15(m, 2H), 3,82 (vbs, 1 H),3,4 (vbm, 3H), 1,41 (bs, 1 H), 0,86{m,1H),0,29(bs,1H).
Beispiel 10
A. 7-((1a,5a,6al-6-l(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethy!-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yll-1-cyclopropyl-e-f:uor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsSureethylester
Eine Lösung von [1a,5a,6a]-6-[(t6rt.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl)-3-azabicyclo[3.1 .Ojhexan (75mg, 0,35mmol) in Acetonitril (10ml) und Triethylamin (2ml) wurde mit dem Ethylestervon7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (105mg, 0,34mmol) versetzt und 18 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der einer Säulenchromatographie unterworfen wurde (Elutionsmittel: Chloroform, dann 5% Methanol in Chloroform), was das Titelprodukt lieferte (132mg, 0,27 mmol, 79% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3):8,41(s,1H),7,98(d,J = 13Hz,1H),4,7(bs,1H),4,35(q,J = 7Hz,2H),4,08(bd,J = 11Hz,2H),3,72(bd,J = 11Hz, 2 H), 3,45 (bs, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 1,55 (bs, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,15 (m, 2 H), 0,98 (bs, 2 H), 0,90 (bs, 1 H).
B. 7-((1a,5a,6a]-6-Aminomethyl-3-azabicyclo(3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochioridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 10.A. (110mg, 0,23mmol) wurde in Salzsäure (6N, 6ml) und Essigsäure (6ml) gelöst und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Acetonitril-Methanol rekristallisiert. Das Titelprodukt wurde in Form feiner weißer Nadeln erhalten, Schmp. 2720C unter Zersetzung (27 mg, 0,068 mmol, 30% Ausbeute).
= 14Hz, 1H), 5,0 (bd, J = 10Hz,2H),4,7(bd,J = 10Hz,2H),4,5(bs,1H),3,8(d,J = 6Hz, 2 H), 2,7 (bs, 2 H), 2,1 (m, 2 H), 1,8 (bs, 3 H).
Beispiel 11
A. 7-[1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von [la.Sa.Öal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloIS.I.Olhexan (149mg, 0,75mmol) in Acetonitril (25ml) und Triethylamin (3 ml) wurde mit dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyc!opropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (230 mg, 0,74 mmol) vorsetzt und 15 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der einer Säulenchromatographie unterworfen wurde (Elutionsmittel: Chloroform), was ein Material lieferte, das bei Verreiben mit Diethylether das Titelprodukt ergab (206mg, 0,45 mmol, 60% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,46 (s, 1H),8,04 (d, J = 13Hz, 1H),4,80(bs,1H),4,37 (q, J = 7Hz, 2H),4,17 (bd, J = 11 Hz, 2H),3,81 (bd, J = 11 Hz, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 2,38 (bs, 1 H), 1,89 (bs, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,18 (m, 2 H), 0,99 (m, 2 H).
B. 7-([1a,5a,6a]-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Dihydrochloridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 1 LA. (170mg, 0,37 mmol) wurde in Salzsäure (6N, 10ml) gelöst und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Acetonitril-Methanol rekristallisiert. Das Titelprodukt wurde als fahlgelber Feststoff erhalten, Schmp. 18O0C unter Zersetzung (52 mg, 0,12 mmol, 34% Ausbeute).
1H-NMR (Methanol-d4): 8,65 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,3 (bm, 2 H), 3,98 (bm, 2 H), 3,72 (bs, 1 H), 2,68 (bs, 1 H), 2,26 (bs, 2 H), 1,30(bs,2H),1,12(b3,2H).
Beispiel 12
A. 7-([1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von [la.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloO.I.Olhexan (200mg, 1,01 mmol) in Acetonitril (35ml) und Triethylamin (5ml) wurde mit dem Ethylestervon 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuro (385 mg, 1,01 mmol) versetzt und 18 Stunden auf 900C erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Rückstand, der zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert; der Rückstand wurde dann einer Säulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel: 5% Methanol in Chloroform). Das so erhaltene Material wurde aus Diethylether rekristallisiert, was das Titelprodukt ergab, Schmp. 256-258°C (296mg, 0,54mmol, 54% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,35 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 4,72 (vbs, 1 H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,81 (vbs, 2 H), 3,55 (bm, 2 H), 2,26 (bs, 1 H), 1,78 (bs, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 2 H).
B. 7-((1a,5a,6al-6-Amino-3-azabicyclo{3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochioridsalz
Die Titelverbindung von Beispiel 12. A. (250mg, 0,46mrnol) wurde in Salzsäure (6N, 20ml) gelöst nd 24 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Acetonitril verrieben, mit Diethylether gewaschen und aus Acetonitril-Methanol rekristallisiert. Das Titelprodukt wurde als fahlgelber Feststoff erhalten, Schmp. 246°C unter Zersetzung (116 mg, 0,26 mmol, 57 % Ausbeute).
2,37(bs,1H),2,03(bs,2H)
Beispiel 13
A. 7-([1a:5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-vl)-e-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester
Eine Lösung von [1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azablcyclo[3.1.0)hexan (210mg, I.Oemmol) und 6,7-Diiluor-1-(2,4-difluorphenylMAdihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsöureethylester (365 mg, 1,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) und Triethylamin (5ml) wurde 60 Stunden auf 8O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säu'enchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform). Das Titelprodukt wurde als gelber Schaum orhalton (432mg, 0,79mmol, 79% Ausbeute).
'H-NMR (CDCI3): 8,23 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 15Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H). 7,14 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,9Hz, 1 H), 4,73 (bs, 1 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,31 (s, 1 H), 1,78 (s, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3 H).
B. 7-([1a,5a,6a]-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuremesylatsalz
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 13.A. (400mg, 0,73mmol) in Dioxan (25ml) und Wasser (25ml) wurde mit Methansulfonsäure (0,25ml, 3,8mmol) versetzt und 18 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Aceton gelöst, mit entfärbender Kohle behandelt und durch Celite filtriert. Die Behandlung des Filtrats mit Ether lieferte das Titelprodukt als fahlgrünes Pulver, Schmp. 2560C (Zers.) (108mg, 0,22mmol, 30% Ausbeute). 'H-NMR (MeOD-d4/D2O): 8,62 (s, 1 H),7,85(d, J = 13Hz, 1 H), 7,71 (m, 1 H),7,35 (m, 2H), 5,90 (m, 1 H),3,74 (m, 2H),3,47 (m, 2H), 2,45 (bs, IH), 2,13 (s, 2 H).
Beispiel 14 A. lOdia.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicyclolS.I.OIhex-S-yD-g-fluor^.S-dihydro-S-methyl^-oxo^H-pyridoli^.S-
del-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure
Eine Lösung von (1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (75mg, 0,38mmol) und 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-motl· /l-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin -6-carbonsäure (100mg, 0,36mmol) in Dimethylsulfoxid (6ml) und Triethylamin (1 ml) wurde 72 Stunden auf 800C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, was ein gelbes Pulver ergab. Dies wurde weiter gereinigt durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 50:50:1 Chloroform:Meth8nol:konzentriertem Ammoniumhydroxid), was das Titelprodukt als gelben Feststoff lieferte, Schmp. 170-1730C (Zers.) (98mg, 0,21 mmol, 59% Ausbeute).
'H-NMP(CDCI3):8,60(s,1H),7,68(d,J = 13Hz,1H),4,77(bs,1H),4,48(m,2H),4,33(bd,J = 12 Hz, 1 H), 3,96 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 2,64 (bs, 1 H), 1,77 (s, 2H), 1,62 (d, J = 7z, 3H), 1,48 (s, 9H).
B. ld..l
benzoxazin-e-carbonsäure-Hydrochloridsalz Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 14.A. (85mg, 0,19mmol) in 6N Salzsäure (5ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum entfernt worden war, wurde der Rückstand aus Acetonitril-Methanol-Ether rekristallisiert, was das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 188-1880C (Zers.) (48mg, 0,12mmol, 63% Ausbeute).
'M-NMR (D2O): 8,62 (s,1 H), 7,07 (d, J = 13,3Hz, 1H), 4,55 (bd, J = 11 Hz, 1 H), 4,38 (bd, J = 10Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 14,2,9,8Hz, 2 H), 3,69 (dd, offensichtlich t, J = 10 Hz, 2 H), 2,77 (s, 1 H), 2,09 (s, 2 H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Beispiel 15
A. 7-(l1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-e,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Eine Suspension von [la.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloO.I.Olhexan (115mg, 0,58mmol) und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1 ^-dihydro^-oxochinolin-S-carbonsäure (125mg, 0,42mmol) in Dimethylsulfoxid (3ml) und Triethylamin (0,3 ml) wurde 19 Stunden auf 800C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßrige Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was das Titelprodukt lieferte (146 mg, 0,31 mmol, 74% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,58 (s, 1 H), 4,71 (bs, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 2 H), 2,52 (s, 1 H), 1,75 (s, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 1,15 (m, 2 H), 1,00 (bs, 2H).
B. 7-((1a,5a,6a]-6-Amino-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-cerbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 15.A. (135mg, 0,28mmol) und Methansulfcnsäure (28μΙ, 0,41 mmol) in Dioxan (20ml) und Wasser (20ml) wurde 18 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol und Isopropanol gelöst, mit entfärbender Kohle behandelt und durch Celite filtriert. Das entstehende Filtrat wurde teilweise im Vakuum konzentriert; es bildete sich ein Pulver, das durch Filtration gesammelt wurde, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. > 2 750C (57 mg, 0,12 mmol, 43% Ausbeute).
1H-NMR (MeOD-C)4): 8,52 (s, 1 H),3,96(m, 1 H),3,94 (d, J = 10,5Hz, 2H), 3,71 (d, J = 9,7Hz, 2H), 2,68 {s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,09 (bs, 2H).
Beispiel 16
A. 7-(liQ,2ß,6a,6a)-e-tert.-Butoxycarbonylamlno-2-methyl-3-azablcyclo[3.1.0lhex-3-yl)-e-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsöureethylester
Eine Lösung von (la^ß.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino^-methyl-S-azablcycloO.I.Olhexan (370mg, 1,74mol) und dem Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (600mg, 1,57mmol) in Acetonitril (50ml) und Triethylamin (5ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Säulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel; Chloroform), was das Titelprodukt als Öl lieferte (345 mg, 0,62 mmol, 39% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3, Mischung von Rotameren): 8,35 und 8,33 (s, 1 H), 8,03 und 8,01 (d, J = 12,5Hz, 1 H), 7,38 (mm, 1 H), 7,02 (m, 2H), 4,73 (bs, 1 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,99 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,34 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,00 undO,88(d,J = 5,7Hz,3H).
B. 7-(|1a,2ß,5a,6a]-6-Amino-2-methyl-3-azabicyclol3.1.0lhex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-S-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 16.A. (0,30g, 0,53 mmol) und Methansulfonsäure (0,10ml, 1,53mmol) in Acetonitril (30ml) und Wasser (15ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol-Acetonit nd dann Isopropanol-Ether rekristallisiert, was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. >275°C (dunkelt bei 2U8°C) (56mg, 0,11 mmol, 21 % Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de, 870C): 8,79 (s,1 H), 8,11 (d,J = 12,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 5,9,8,7Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 10,3,9,0,2,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,96 (dd, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 2,58 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (m, 2 H, 0,96 (m, 3 H).
Beispiel 17
A. 7-((1a,2ß,5a,6a)-6-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung von [1a,2ß,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (135mg, 0,64mmol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (120mg, 0,45mmol) in Dimethylsulfoxid (5ml) und Triethylamin (0,5ml) wurde 18 Stunden auf 800C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (100ml) gelöst, mit entfärbender Kohle behandelt, durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wurde aus Ethylacetat-Ether rekristallisiert, was das Titelprodukt lieferte Schmp. 214-2160C (Zers.) (137 mg, 0,30mmol, 67% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,70 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,73 (bs, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 2,61 (s, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,36 (d, J = 5,6 Hz, 3 H), 1,32 (m, 1 H), 1,20 (m, 2 H), 1,13 (m, 1 H).
B. 7-([1a,2ß,5a,6a]-6-Amino-2-methyl-3-azabicyclo-(3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 17.A. (130mg, 0,28mmol) und Methansulfonsäure (0,03ml, 0,44mmol) in Acetonitril (10ml) und Wasser (10ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Isopropanol-Methanol rekristallisiert, was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. > 2750C (38mg, 0,084 mmol, 30% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,65 (s, 1 H), 8,14 (bs, 1 H), 7,89 (d, J = 13,4Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 3,78 (m,1H),3,42(m,1H),2,71(s,1H),2,29(s,3H),2,23(m,1H),2/10(m,iH),1,29(d,J = 5,5Hz,3H),1,25(m,3H),1,11(m,1H).
Beispiel 18
A. 7-([1α,2ß,5α,6αl·6·tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)·5-amino-1-cyclopropyl·6,8-difluor-1,4-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure
Eine Suspension von Ha^ß.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonyl-amino^-methyl-S-azabicyclolS.1.0]hexan (65mg, 0,31 mmol) und S-Amino-i-cyclopropyl-ej.a-trifluor-IAdihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (80mg,0,27mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) und Triethylamin (0,1 ml) wurde 18 Stunden auf 850C erhitzt. Zusätzliches 3-azabicyclo[3.1.0]hexan (10 mg 0,047 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde 16 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was das Titelprodukt lieferte (51 mg, 0,10mmol, 37% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,62 (s, 1 H), 6,44 (vbs, 2 H), 4,66 (bs, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,94 (m, ζ H), 3,31 (dd, J = 9,2,3,6 Hz, 1 H), 2,70 (s, 1 H), 1,72 (m, 2H), 1,44 (s, 911), 1,19 (m, 3H), 1,16 (d, J = 5,9Hz, 3H), 0,98 (m,1 H).
B. r-Kia^ß.öa.eal-e-amino^-methyl-S-azabicyclo-IS.I.Olhox-S-yD-S-amino-i-cyclopropyl-e.e-difluor-i^-dihydro^-oxochinolin-ß-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 18.A. (48g, 0,098 mmol) und Methansulfonsäure (15μΙ, 0,21 mmol) in Dioxan (3ml) und Wasser (3 ml) wurde 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Isopropanol verrieben, was das Titelprodukt als Feststoff Meierte, Schmp. > 2750C (32 mg, 0,066 mmol, 67 % Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,52 (s, 1 H),8,11 (m, 2H),4,20 (m, 1 H),4,02 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 9,6Hz, 1 H),3,36(m, 1 H), 2,61 (bs, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 1,98 (m, 1.1), 1,11 (m, 5H), 1,02 (m, 2 H).
Beispiel 19
A. 7-((1a,2ß,5a]-e-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo(3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester
Eine Lösung von lia^ß.öaH-tert.-Butoxycafbonyl-amino-a-methyl-S-azabicycloO.I.Olhexan (122mg, 0,57mmol) und dem Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (208mg, 0,54mmol) in Dlmethylsulfoxid (3ml) und Triethylamin (0,3ml) wurde 3,5 Stunden auf 850C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert; das entstehende Material wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte Schmp. 254"C (unter Zersetzung) 217mg, 0,39mmol, 72% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,33 (m, 1 H), 8,05 (bd, J = 12 Hz, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 4,90 (bs, 1 H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,90 (m, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,88 (m, 2 H).
B. 7-(|1a,2ß,5a]-1-Amino-2-methyl-3-azabicyclo-I3.1.0lhex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
=ine Lösung der Verbindung von Beispiel 19.A. (190mg, 0,34mmol) und Methansulfonsäure (50μΙ, 0,73mmol) in Dioxan (10ml) u, H Wasser (10ml) wurde 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol-Isopropanol gelöst und mit entfärbender Kohle behandelt. Konzentrierung im Vakuum lieferte das Titelprodukt als Feststoff Schmp. > 275°C (59 mg, 0,14 mmol, 40% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de, Mischung von Rotameren): 8,91 und 8,87 (s, 1 H), 8,19 und 8,18 (d, J = 12,5Hz, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 1,05 und 0,88 (d, J = 6,0Hz, 3H), 0,96 (m, 3H).
Beispiel 20 A. 7-([1a,2ß,5a)-1-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-
1,8-napthyridin-3-carbonsäure-ethylester
Eine Suspension von (la^ß.SaM-tert.-Butoxycarbonylamino^-methyl-S-azabicycloß.i.Olhexan (130mg, 0,61 mmol) und dem Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (180mg, 0,58mmol) in Dimethylsulfoxid (3,5ml) und Triethylamin (0,3ml) wurde 26 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde Chromatographien (Elutionsmittel: Chloroform) und dann aus Ether rekristallisiert. Das Titelprodukt wurde als gelber Feststoff erhalten, Schmp. 181-1830C (96mg, 0,20mmol, 34% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,48 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 12,3Hz, 1 H), 5,06 (bs, 1 H), 4,42 (q, J - 5,9Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 10,4,5,5Hz, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (m, 6H), 1,18 (m, 2 H), 1,03 (m, 4H).
B. 7-([1 α,2β,5α]-1 -Amino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0)-hex-3-yl)-1 -cyclopropyl-6-fluoM ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-
carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 20.A. (80mg, 0,16mmol) und Methansulfonsäure (11 μΙ, 0,17mmol) in Dioxan (10ml) und Wasser (10ml) wurde 42 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Aceton verrieben, dann aus Isopropanol-Methanol rekristallisiert. Das Titelprodukt wurde als Feststoff erhalten, Schmp. > 2750C (33mg, 0,073mmol, 46% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,64 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 13,0Hz, 1 H), 4,64 (bq, J = 5,9Hz, 1 H), 3,97 (m, 2H), 3,72 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,17 (m, 1 H), 1,59 (d, J = 5,9Hz, 3H), 1,16 (m, 6H).
Beispiel 21
A. 7-([1a,2ß,5a]-1-I(N-Acetyl)-aminomethyl]-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor-phenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester
Eine Mischung von [la^ß.Sal-i-KN-AcetyD-aminomethyll^-methyl-S-azabicycloO.I.OJhexan (101 mg, 0,60mmol) und Triethylamin (0,25ml, 1,8mmol) in Acetonitril (15ml) wurde mit dem Ethylester von 7-Chlor-6-f!uor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (206mg, 1,8mmol) versetzt und 24 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und an einem Chromatotron Chromatographien unter Verwendung einer Silicagel-Platte (Elutionsmittel: 89:10:1 ChloroformiMethanohkonzentriertem Ammoniumhydroxid) um das Titelprodukt zu liefern (244 mg, 0,47 mmol, 87 % Ausbeute),
1H-NMR (CDCI3, Mischung von Rotameren): 8,40 und 8,36 (s, 1 H), 7,96 (bd, J = 12,4Hz, 1 H), 7,23 (m, 3H), 5,91 (bs, 1 H), 4,34 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,86 (m, 2 H), 3,71 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,20 und 2,96 (m, 1 H), 2,03 und 1,97 (s, 3 H), 1,54 (m, 1 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3H), 0,90 und 0,74 (d, J = 5,7Hz, 3H), 0,67 (m, 1 H), 0,57 (m, 1 H).
B. 7-(I1a,2ß,5a]-1-AminomethylJ-2-methyl-3-azabicyclo-[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Verbindung von Beispiel 21.A. (232mg, 0,45mmol) wurde mit Salzsäure (3ml einer 6N Lösung) und Essigsäure (3ml) gemischt und 7 Tage auf 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Isopropanol verrieben, was das Titelprodukt als cremefarbenen Feststoff lieferte, Schmp. 239°C unter Zersetzung (90,1 mg, 0,19mmol, 42% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de, 87°C): 8,75 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 12,9Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 4,14 (m, 1 H), 3,85 (dd, J = 11,0,4,8 Hz, 1 H), 3,75 {m, 1 H), 3,21 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 5,8 Hz, 3 H), 0,91 (dd, J = 8,4,5,4Hz, 1 H) 0,72 (dd, offensichtlich t, J = 4,9Hz, 1 H).
Beispiel 22
A. 7-([1a,5a,6a]-6-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azablcyclo|3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydrcM-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäureethylöster
Eine Mischung von |1a,5a,6a]-6-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azabicyclo(3.1.0]hexan (307mg, 1,45mmol) und Triethylamin (8ml) in Acetonitril (40ml) wurde mit dem Ethylester von 7-Chlür-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (525 mg, 1,37 mmol) versetzt und 18 Stunden auf 8O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum kor '^triert. Das entstehende Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform), was das Titelprodukt als Schaum lieferte (608mg, 1,12mmol, 77% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,32 (s, 1H),8,00(d,J = 12,9Hz,1H),7,37(m,1H),7,03(m,2H),4,66(bs,1H),4,33(q,J = 7 Hz, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 1,49 (s, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3 H), 0,77 (m, 1 H).
B. 7-((1a,5a,6a]-6-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-6-fiuor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-Naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Verbindung von Beispiel 22.A. (600mg, 1,1 mmol) wurde mit Salzsäure (25ml einer 6N Lösung) behandelt und 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff, der aus Methanol rekristallisiert und mit Ether gewaschen wurde, was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. > 2750C (186mg, 0,398rnmol, 36% Ausbeute).
1H-NMR (D20,870C): 9,40 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,24 (m, 1 H), 7,94 (m, 2H), 4,48 (m, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 3,66 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 1,59 (s,1 H).
Beispiel 23
A. 7-((1a,5a,6a]-6-|(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-3-azablcyclo[3.1.0)hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
(la.ea.eal-e-KN-tert.-ButoxycarbonyD-aminomethyD-S-azablcyclolS.I.Olhexan (350mg, 1,emmol) in Dimethylsulfoxid (8ml) und Triethylamin (1 ml) wurde mit dem Ethylester von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (352 mg, 1,2 mmol) wie in Beispiel 22.A. behandelt, was das Titelprodukt ais Feststoff lieferte, Schmp. 135-1370C (296mg, 0,61 mmol, 51 % Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,43 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 14,9Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,3Hz, 1 H), 4,69 (bs, 1 H), 4,35 (q, J = 6,8Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 9,9,2,9Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 1 H), 3,08 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,00(m,1H).
B. 7-(|1a,5a,6a]-6-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Verbindung von Beispiel 23.A. (225mg, 0,46mmol) wurde durch das Verfahren von Beispiel 22.B. umgewandelt, was das Titelprodukt als gelben Feststoff lieferte, Schmp. >275°C (146mg, 0,39mmol, 85% Ausbeute).
1H-NMR (MeOD-d«): 8,57 (s, 1 H), 7,66(d, J = 14,7Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,7Hz, 1 H),3,96.(bd, J = 7Hz, 2H), 3,69 (bd, J = 9Hz,2H), 2,97 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,92 (s, 2 H), 1,39 (m, 2 H), 1,20 (m, 3 H).
Beispiel 24 A. l
7 H-pyrido(1,2,3-de]-1 Abenzoxazin-ö-carbonsäure
Eine Mischung von [la.Sa.eal-e-dN-tert.-ButoxycarbonyD-aminomethyD-S-azabicycloO.I.Olhexan (300mg, 1,5mmol) und 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido-[1,2,3-da]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäura (260mg, 0,92 mmol) in Dimethylsulfoxid (5ml) und Triethylamin (1 ml) wurde wie in Beispiel 22.A. behandelt, was das Titelprodukt lieferte (96mg, 0,22 mmol, 24% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,54 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 4,60 (bs, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,28 (m, 1 H), 3,80 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 3,08 (m, 2H), 1,58 (d, J = 6,4Hz, 3H), 1,54 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (m, 1 H).
b^nzoxazin-ö-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Eine Suspension der Verbindung von Beispiel 24.A. (80 mg, 0,17mmol) in Aceton (2,5ml) und Wasser (2,5ml) wurde mit Methansulfonsäure (0,10ml, 1,5mmol) behandelt und 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Aceton verrieben, was das Titelprodukt als gelben Feststoff lieferte, Schmp. 2760C unter Zersetzung (38 mg, 0,08 mmol, 47 % Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,66(s, 1 H), 7,18 (d, J = 13,6Hz, 1 H),4,78 (m, 1 H),4,57 (m, 1 H),4,37 (m, 1 H), 3,91 (m, 2H), 3,67 (m, 2H),3,03 (d, J = 7,3Hz, 2H), 2,82 (s,3H), 1,73 (s, 2H), 1,58 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,27 (m, 1 H).
Beispiel 25
A. 7-(|1a(5a,6a]-e-[(N-tert.-Butoxycarbonvl)-aminomethyll-3-azabicyclo(3.1.0]hex-3-yl)-e-fluor-1-{2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäureethylester
lia.Ba.eal-e-KN-tert.-ButoxycarbonyD-aminomethyll-a-azabicycloO.I.Ojhexan (225mg, I.Ofimmol) in Dimethylsulfoxid (5ml) und Triethylamin (1 ml) wurden mit dem Ethylester von i-Cyclopropyl-ej-difluor-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (365 mg, 1 ,Ommol) wie in Beispiel 22.A. behandelt, um das Titelprodukt als Schaum zu liefern (226mg, 0,406mmol, 41 % Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,22 (s, 1 H),7,96 (d, J = 13Hz, 1 H), 7,45 (m, 1 H),7,12 (m, 2H), 5,67 (bd, J = 7Hz, 1 H),4,60 (bs, 1 H),4,37 (q, J = 7Hz, 2H), 3,60 (m, 2 H), 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 2 H), 1,55 (s, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7Hz, 3H) 0,92 (m, 1 H).
B. 7-((1a,5a,6a]-e-Aminomethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung von Beispiel 25.A. (200mg, 0.35mmol) wurde mit Methansulfonsäure (95ml, 1,43mmol) wie in Beispiel 24.B. behandelt, um das Titelprodukt als gelbes Pulvarzu liefern, Schmp.255°C unter Zersetzung (82mg, 0,16mmol,44%Ausbeute).
1H-NMR (D20,970C): 9,43 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8/J6 (m, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 4,24 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 2H), 1,80 (m,1 H).
Beispiel 26
A. 7-([1a,2ß,5a,6a]-6-[(N-tert.-Butoxycarbonyl)-aminomethyl]-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Eine Mischung von (la^ß.Sa.eal-e-iiN'tert.-ButoxycarbonyO-aminometnyll^-methyl-S-azabicyclolS.I.Ojhexan (400mg, 1,75 mmol) und Triethylamin (5 ml) in Acetonitril (50 ml) wurde mit dem Ethylester von 7-Chlor-6-f luor-1 -(2,4-dif luorpheny l)-1,4-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäure (625mg, 1,63mmol) mit dem Verfahren von Beispiel 22.A. behandelt, was das Titelprodukt lieferte (687mg, 1,2 mmol, 74% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI1, Mischung von Rotameren): 8,35 und 8,34 (s, 1 H), 8,04 und 8,02 (d, J = 12,5Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,03 (m, 2H), 4,63 (bs, 1 H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,53 (m, 1 H), 2,99 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35 (t, J - 7 Hz, 3H), 0,94 (m, 1 H), 0,91 und 0,79 (d, J = 5,9Hz, 3H).
B. 7-([1a,2ß,5a,6a]-6-Aminomethyl-2-methyl-3-azabicyclo(3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-S-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Dia Verbindung von Beispiel 26.A. (650mg, 1,13mmol) wurde wie in Beispiel 22.B. umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte (78mg,0,16mmol, 14% Ausbeute).
1H-NMR (MeOD-d4, Mischung von Rotameren): 8,73 und 8,71 (s, 1 H), 8,00 (d. J = 12Hz, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 4,02 (m, 2 H), 3,70 (m, 1 H), 2,87 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 1,11 (m, 1 H), 0,96 und 0,85 (d, J = 6Hz, 3 H).
Beispiel 27
A. 7-(I1a,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyc!o[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurearylester
Eine Suspension von [la.Sa.eal-e-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloO.I.Olhexan (275mg, 1,38mmol) und 1-Cyclopropyle^-difluoM^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (335mg, 1,14mmol) in Dimethylsulfoxid (10ml) und Triethylamin (2ml) wurde wie in Beispiel 22.A. behandelt, was das Titelprodukt als Feststoff lieferte Schmp. 202-2040C (261 mg, 0,625mmol, 55% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,44 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 13Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 6Hz, 1 H), 4,80 (bs, 1 H), 4,40 (q, J = 7Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,55 (bd, J = 8 Hz, 2 H), 3,31 (m, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 1,88 (s, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,25 (m, 2 H), 1,09 (m, 2 H).
B. 7-([1a,5a,6a]-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Die Verbindung von Beispiel 27.A. (200mg, 0,48mmol) wurde wie in Beispiel 22.B. behandelt, was das Titelprodukt als Feststoff lieferte Schmp. 202-204°C unter Zersetzung (64,6mg, 0,17mmol, 35% Ausbeute).
1H-NMR (D20,870C): 9,23 (s,1 H), 8,08 (d, J = 14,5Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 1C,6,2f9Hz,2H),4,37(bd, J = 10,7 Hz, 2 H), 4,25 (m, 1 H), 3,38 (s, 1 H), 3,01 (s, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H).
Beispiel 28 A. 7-(| 1 α,2α,5α)-1 -tert.-Butoxycarbonylamino^-methyl-S-azabicycloIS.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-
oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurp „thylester
[1a,2a,5a]-1-tert.-Butoxycarbonyl-amino-2-methyl-3-azabicyclo|3.1.0]hexanund7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäureethylester wurden umgesetzt und gereinigt gemäß der Vorgehensweise in Beispiel 23.A., was das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 181-1830C (72% Ausbeute).
'H-NMR (MeOH-d4): 8,57 (s, 1 H), 7,96 (bd, J = 12,4Hz, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H), 4,3 (vbm, 1 H), 4,28 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,8 (vbm, 2 H), 1,72 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1,31 (t, J = 7,0Hz, 3 H), 0,98 (m, 4 H); 0,65 (m, 1 H).
B. 7-(|1a,2a,5a)-1-Amino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-e-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1<8-
naphthyridin-S-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
7-((1a,2a,5al-1-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difiuorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1 ,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester wurde zum Titelprodukt mit dem Verfahren von Beispiel 25.B. hydrolysiert. Das Produkt wurde durch Rekristallisieren aus Aceton gereinigt, was einen Feststoff mit Schmp. >275°C lieferte (82% Ausbeute).
1H-NMR (D20,670C): 9,30(s,1 H), 8,39(d,J = 12,4 Hz, 1^,8,08^,1^,7,79^,2^,4,96^,1^,4,37^,2^,3,30(8,3^,2,64 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,69 (bs, 3H), 1,33 (m, 1 H).
Beispiel 29 A. 7-([1a,5a,6a)-6-|(N-Methyl)-tert.-butoxycarbonylamino]-3-azabicyclo[3.1.0lhex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-
oxo-chinolin-3-carbonsäure
[la^a^al-e-IN-methyD-tert.-butoxycarbonylamino-S-azabicycloIS.I.Olhexan und i-Cyclopropyl-ej-difluoM^-dihydro^-oxochinolin-3-carbonsäure wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 18.A. umgesetzt. Die Reinigung wurde bewirkt durch Rekristallisierung aus Ethylacetat, vvas das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 253-2560C (40% Ausbeute).
s,1H),7,90(d,J = 14,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,97 (m, 2 H), 3,72 (bd, J = 9,2 Hz, 2 H), 3,48 (m,1 H), 2,89 (s, 3H), 2,43 (m, 1 H), 2,05 (bs, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
B. 7-([1a,5a,6a]-6-((N-Methyl)-amino]-3-aza'oicyclo-(3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-
carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung von Schritt A. wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 25.B. hydrolysiert. Die Rekristallisierung aus Isopropanol-Methanol lieferte das Titelprodukt als Feststoff, Schmp. >275°C (46% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,75 (bs, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,7Hz, 1 H), 3,91 (m, 2 H), 3,70 (m, 3 H), 2,73 (s,
1 H), 2,68 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
Beispiel 30 I
A. 7-([1a,5a,6a]-6-[(N-Methyl)-tert.-butoxycarbonylaminol-3-azabicyclol3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester
[1a,5a,6a]-6-(N-Methyl)-tert.-butoxycarbonylaminb-3-azabicyclo[3.1.0]hexanundderEthylestervon7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyll-M-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäure wurden umgesetzt gemäß dem Verfahren von Beispiel 22.A. Nach Entfernung der Lösungsmittel, wurde die Reinigung durchgeführt durch Rekristallisierung aus Ethylacetat/Ether, was das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. 171-1730C (84% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,37 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 12,7Hz, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,06 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (vbm, 2H), 3,60 (vbm, 2 H), 2,83 (m, 3 H), 2,21 (m, 1 H), 1,86 (bs, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).
B. 7-([1a,5a,6a]-6-[(N-Methyl)-aminol-3-azabicyclo-[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung von Schritt A. wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 25.B. Die Rekristallisierung aus Aceton-Methanol lieferte das Titelprodukt als grauweißes Pulver, Schmp. >275°C (53% Ausbeute).
1H-NMR(D2O,77°C):9,35(s,1H),8,35(d,J = 13Hz,1H),Ö,15(m,2H),7,90(m,2H),4,45(d,J = 8Hz,2H),4,25(d,J = 8Hz,2H), 3,45(s,3H),3,40(s,3H),3,20(s,1H),2,90(s,2H).
Beispiel 31
A. 7-([1a,5a,6ß]-6-[tert.-Butoxycarbonylamino]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-S-carbonsäureethylester
[1a,5a,6ß]-6-(tert.Butoxycarbonylamino)-3-azabicyclo[3.1.0)hexan und der Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-M-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbonsäure wurden umgesetzt gemäß dem Verfahren von Beispiel 22.A. Na».h Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was ein Material lieferte, das dann aus Ethylacetat rekristallisiert wurde und das Titelprodukt als weißen Feststoff lieferte, Schmp. 2480C unter Zersetzung (72% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,33 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 12,5Hz, 1 H), 7,36 (m, 1 H).. 7,02 (m, 2H), 4,51 (b3,1 H), 4,34 (q, J = 7Hz, 2H), 3,67 (bm,
2 H), 3,56 (bm, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 1 ,16 (bs, 2 H), 1,36 (m, 12 H).
B. 7-((1a,5a,6ß)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphthyridin-3-carbonsäure-Methansulfonsäure-salz
Die Verbindung von Schritt A. wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 25.B. Das entstehende Pulver wurde mit Aceton verrieben, was ein weißes Pulver ergab, Schmp. > 275°C (77 % Ausbeute).
1H-NMR (D2O-Me0H-d<): 8,76(s, 1 H),7,85 (d, J = 12,0Hz, 1 H),7,55 (m, 1 H),7,21 (m, 2H),3,85 (m,4H), 2,84(t, J = 7,4Hz, 1 H), 2,72 (m, 3H), 2,08 (bd, J = 7,5Hz, 2H).
Beispiel 32
A. T-dia.Ba.eßl-e-tert.-Butoxycarbonylamino-a-azabicycloO.I.OIhex-a-yD-i-cyclopropyl-e-fluor-IAdihydro^-oxo-i.enaphthyridin-S-carbonsäureethylester
[la.Ba.eßl-e-ftert.-Butoxycarbonylamino^-azablcyclot.S.I.Olhexan und der Ethylesier von 7-Chlor-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure wurden umgesetzt gemäß dem Verfahren von Beispiel 22.A. Nach Entfernung der Reaktions-Lösungsmittel, wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, was ein Material lieferte, das dann durch Chromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 5% Methanol in Chloroform), was das Titelprodukt als Feststoff lieferte, Schmp. 226-2280C unter Zersetzung (94% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 8,44 (s, IH), 8,01 (d, J = 12,8Hz,1 H), 4,59 (bs,1H),4,35{q, J = 7Hz,2H),3,93(m,4H), 2,86 (m,1 H), 1,96(m,2H), 1,36 (m, 12H), 1,16 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
B. y-dia.Ba.Gßl-e-Amino-S-azabicycloia.i.Olhex-a-yD-i-cyclopropyl-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-acarbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung von Schritt A. wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 25.B. Das entstehende Material wurde mit Aceton verrieben, was ein heißes Pulver ergab, Schmp. > 2750C (88% Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,47 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 12,3Hz, 1 H), 4,16 (s,4H),3,65 (m, 1 H), 2,96 (t, J = 7,5Hz, 1 H), 2,73 (s, 3H), 2,23 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,27 (m, 2 H), 1,02 (m, 2 H).
Beispiel 33
A. 7-(l1ü,^ß,5a,6a]-6-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
|1a,2ß,5a,6al-6-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanundderEthylestervon7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-M-dihydro^-oxo-i.e-naphthyridin-S-carbohsäure wurden umgesetzt gemäß dem Verfahren von Beispiel 20.A. Das Titelprodukt wurde als Feststoff erhalten, Schmp. 206-209°C unter Zersetzung (65% Ausbeute).
'H-NMR (CDCI3): 8,47 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 12,9Hz, 1 H), 4,71 (bs, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,35 (q, J = 7,4Hz, 2H), 4,20 (m, 1 H), 3,68 (m, 1H),3,48(m,1H)2,55(s,1H),1,95(m,1H),1,86(m,1H),1,47(d,J = 5,9Hz,3H),1,44(s,9H),1,37(t,J=7,4Hz,3H),1,18(m,2H), 1,01 (m, 2H).
B. 7-((1α,2ß,5α,6α]-6-amino-2-methyl·3·azalJicycίo·I3.1.0]hθx-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4·dihydro·4-oxo-1,8·naphthyridin-3-carbonsäure-Methansulfonsäuresalz
Die Verbindung von Schritt A. wurde hydrolysiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 25.B. Das auf diesem Weg erhaltene Material wurde aus Aceton kristallisiert, was das Titelprodukt als Feststoff ergab, Schmp. 2890C unter Zersetzung (76% Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,52 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 12,4Hz, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 2,79 (m, 4H), 2,42 (m, 1 H), 2,33 (m, 1 H), 1,48 (d, J =-- 5,7 Hz, 3 H), 1,29 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H).
Beispiel 34
A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-az8Oicyclo(4.1.0)-hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylest(ir
Eine Lösung von 1 -tert.-Butoxycarbonylainino^-azabicyclo^.i .0]hepian (200mg, 0,94 mmol) und dem Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (32.7mg, 0,85mmol) in Acetonitril (12ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel Chromatographien (Elutionsmittel: 50% Ethylacetat/Hexan), was das Titelprodukt als grauweißen Feststoff lieferte (423mg, 0,758mmol, 88% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,33 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 13Hz, 1 H),7,33 (m, 1 H), 7,01 (m, 2H), 4,83 (bs, 1 H),4,35 (q, J = 7Hz, 2H),4,11 (bd, J = 13Hz,1H),3,52(bm,2H),3,09(bm,1H),1,99(bm,1H),1,58(bm,1H),1,40(s,9H),1,35(t,J = 7Hz,3H),0,78(dd,J = 12,6Hz, 1 H), 0,42 (t, J = 4Hz, 1H).
B. 7-(1-Amino-3-azabicycloI4.1.0lhept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Eine Lösung der Verbindung von Schritt A. (300mg, 0,54mmol) in Ethylacetat (6ml) und 3N Salzsäure (6ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Methanol-Acetonitril rekristallisiert, was das Titelprodukt als weißen Feststoff ergab, Schmp. 192°C (Zers.) (155,5 mg, 0,338mmol, 62 % Ausbeute).
1H-NMR <DMSO-de): 8,86 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 13,7Hz, 1 H), 7,80 (m, 1 H),7,60 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 4,04 (dd, J = 13,8,8,2Hz, 1 H), 3,87 (dd, J = 13,8,9,2 Hz, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 1,46 (m, 2 H), 1,10 (m, 1 H), 0,64 (m, 1 H).
Beispiel 35
A. 7-(1 -tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo(4.1.0)-hept-3-yl)-1 -cyclopropyl-e-fiuor-1 ^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurde 1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azablcyclo(4.1.0)heptan (270,0mg, 1,27mmol) mit i-Cyclopropyl-ej-difluor-i^-dihydro^-oxo-chinolin-S-carbonsäure (275,6mg, 1,03mmol) umgesetzt, um die Titelverbindung zu erzeugen (304,2 mg, 0,666mmol, 65% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,70 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 13,3Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 5,03 (bs, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,46 (m, 3H), 3,19 (bm, 1 H), 2,24 (bm, 1 H), 1,93 (bm, 1 H), 1,63 (bm, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,37 (m, 2 H), 1,1 β (bs, 2 H), 0,94 (dd, J = 9,7,5,5 Hz, 1 H), 0,80 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).
B. 7-(1-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl-)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (287,2mg, 0,63mmol) mit Salzsäure umgewandelt, um die Titelverbindung zu liefern, Schmp. 2350C (152,4 mg, 0,387 mmol, 62% Ausbeute).
Beispiel 36
A. 7-(1-tert.-Butoxycarbonylamino-3-9Z{ibicyclo[4.1.0]-hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden i-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicyclo^.i.Olheptan (270,0mg, 1,27mmol) und 6,7-Difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester (463,6mg, 1,27 mmol) umgesetzt, um die Titelverbindung zu erzeugen (333,3mg, 0,59mmol, 47% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,24 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 14Hz, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,13 (m, 2H), 6,03 (m, 1 H), 4,99 (bs, 1 H), 4,31 (q, J = 7Hz, 2H), 3,46 (m,1 H), 3,14 (m, 2H), 2,86 (m,1 H), 2,09 (bm,1 H), 1,77 (m, 1H), 1,38 (m, 13H), 0,84 (dd, J = 9,6Hz, 3H). 0,71 (m,1 H).
B. 7-(1-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluoM-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (333,3mg, 0,59mmol) mit Salzsäure umgewandelt, um das Titelprodukt zu liefern, Schmp. 223°C(Zers.) (128,5mg, 0,276mmol, 47% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,84 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 13,5Hz, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 12,3 Hz,1H), 3,40 (dd,J = 12,3,3Hz,1H),3,15(m,1H),2,10(m,1H),1,63(m,1H),1,52(m,1H),1,14(dd,J = 10,4,5,7Hz,1H), 0,7Km, 1H).
Beispiel 37
A. 7-([1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fIuor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [1 a,5a,6a]-5-tert.-Butoxyca, bonylamino-3-azabicyclo-(4.1.0]-heptan (122 mg, 0,57mmol)undderEthylestervon7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-dif1uorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (218mg, 0,57mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (205mg, 0,367 mmol, 64% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,36 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 4,75 (m, 1 H), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 3,20 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,08 (m, 2 H), 0,73 (m, 1 H), 0,24 (m, 1 H).
B. 7-(|1a,5a,6a)-5-Amino-3-azabicyclo[4.1.0lhept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1;4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (155 mg, 0,27 mmol) mit Salzsäure umgewandelt, um die Titelverbindung zu liefern, Schmp. 200-210°C (Zero.) (50,1 mg, 0,11 mmol, 40% Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,83 (bs, 1 H), 7,88 (bm, 1 H), 7,60 (bm, 1 H), 7,29 (bm, 2H), 3,9-3,6 (m, 5H), 1,38 (bm, 1 H), 1,24 (bm, 1 H), 0,92 (bm,
1 H), 0,42 (bm, 1 H).
Beispiel 38
A. 7-(l1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0)hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden |1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicylo(4.1.0]heptan (150mg, 0,7mmol) und der Ethylester von 7-Chbr-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (217,3mg, 0,7 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (230mg, 0,47 mmol, 67% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,47 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 5,33 (bs, 1 H), 4,35 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 4,20 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,79 (m,
2 H), 3,55-3,35 (m, 2 H), 1,41(s, 9 H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,21 (m, 4 H), 0,98 (m, 2 H), 0,81 (m, 1 H), 0,34 (m, 1 H).
B. 7-((1a,5a,6al-5-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Mesylatsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (220mg, 0,45mmol) mit Methansulfonsäure in Dioxan (15ml) und Wasser (15ml) umgewandelt, was die Titelverbindung lieferte, Schmp. >260°C (153,8mg, 0,399mmol, 75% Ausbeute).
'H-NMR (D2O): 8,58 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 12,6Hz, 1 H), 4,33 (bm, 1 H), 4,08-3,84 (m, 5H), 2,81 (m, 3H), 1,55 (m, 1 H), 1,33 {bs, 3H), 1,07{bs,3H),0,60(bs,1H).
Beispiel 39
A. 7-([1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonvlamino-3-azablcyclot4.1.0]hept-3-yl)-1-cvclopropyl-e-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden |1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonvlamino-3-azabicyclo[4.1.0)heptan (187,8mg, 0,88mmol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbon8äure (210mg, 0,79mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen, Schmp. 1670C (195mg, 0,426mmol, 48% Ausbeute).
B. 7-([1a,5a,6a)-Amino-3-azabicyclo|4.1.0)hept-3-yl)-1-cyclopropyl-e-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (195 mg, 0,43 mmol) mit Salzsäure umgewandelt, was das Titelprodukt liefert, Schmp. 210°C (Zars.) (113,4mg, 0,289mmol, 67% Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,E3 (bs, 1 H), 7,47 (m, 2H), 4,00 (bs, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,68-3,40 (m, 3H), 3,21 (m, 1 H), 1,62 (m, 1 H), 1,44 (m, 2H), 1,37 (m, 1 H), 1,18 (m, 2 H), 1,09 (m, 1 H), 0,73 (m, 1 H).
Beispiel 40
A. 7-([1α,5α,6α]-5-tert.·Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0)hept-3-yl)-1-cyclopropyl·6,8-diΠuor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [1a,5a,6-a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0)heptan (200mg, 0,94mmol) und 1-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (313mg, 0,94mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (290mg, 0,61 mmol, 65% Ausbeute).
'H-NMR (CDCI3): 8,74 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,70 (dd, J = 12,3,5,6 Hz, 1 H), 3,40 (dJ = 12,3H2,1H),3,32(mJH),2,89(m,1H)J3(s,9H)J,24(m,2H)f1J2(m,2H)J,04(mJH),079(m,1H),0,51(m,1H),0,29 (m,1H).
B. 7-((1a,5a,6a]-Amino-3-azabicyc!o(4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Mesylatsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung vcn Schritt A. (290mg, 0,61 mmol) mit Methansulfonsäure in Dioxan (10ml) und Wasser (10ml) umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. >250°C (51,1 mg, 0,11 mmol, 18% Ausbeute).
'H-NMR (D2O-NaOH): 8,50 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 12,4Hz, 1H), 4,01 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 3,45 (d, J = 11,6Hz, 1 H), 3,30 (d,
J = 11,6 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,79 (m, 1 H), 1,23 (m, 2 H), 1,10 (m, 2 H), 0,98 (m, 1 H), 0,74 (m, 1 H), 0,46 (m, 1 H), 0,22 Beispiel 41
A. 7-([1a,5a,6a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo!4.1.0]hept-3-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [1 a,5a,6a)-5-tert.-Butoxycarbonylamlno-3-azablcyclo[4.1.0]heptan (110 mg, 0,52 mmol) und 5-Amino-1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-ca;bonsäure (140 mg, 0,46mmol) in Dimethylsulfoxid umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (220mg, 0,45mmol, 98% Ausbeute). 'H-NMR (DMSO-de): 89,48 (s, 1 H), 7,25 (bs, 1 H), 7,10 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,00 <m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,61 (bd, J = 10Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 12Hz,1H),2,76(t,J = 10Hz,1H),1,38(s,9H),1,16(m,1H),0,97(m,1H),0,69(m,1H),0,35(m,1H).
B. 7-([1a,5a,6a]-5-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (220 mg, 0,45 mmol) mit Salzsäure umgewandelt, was das TJtelprodukt lieferte, Schmp. >238°C (76,5mg,0,18mmol, 40% Ausbeute). 1H-NMR (DMSO-dj/D2O): 8,50 (s, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,47 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 1,32 (m, 1 H), 1,07 (m, 5H), 0,81 (m, 1 H), 0,53 (m, 1 H).
Beispiel 42
A. 7-((1a,5ß,6a]-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [la.Sß.eal-S-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloKi .OJheptan (212mg, 1,0 mmol) und der Ethy taster von 7-Chlor-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyD-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (363,3mg, 0,95 mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (389mg, 0,70mmol, 73% Ausbeute). 1H-NMR (CDCI3): 8.35 (s, 1 H),8,08 (d, J = 13Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,05 (m, 2H),4,58 (m, 1 H),4,36 (q, J = 7Hz, 2H),4,05 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 1,44 (bs, 10 H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,22 (m, 1 H), 0,54 (m, 1 H), 0,26 (m, 1 H).
B. 7-([1 a,5ß,6a]-5-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1 -(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (383,4mg, 0,68mmol) mit Salzsäure umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. >200°C (173,1 mg, 0,377 mmol, 55% Ausbeute).
Ή-NMR (D2O): 8,85 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 12,8 Hz, 1 H). 7,60 (m, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 4,03 (m, 1 H), 3,96-3,73 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 1,55 (m, 1 H), 1,46 (m, 1 H), 0,84 (m, 1 H), 0,56 (m, 1 H).
Beispiel 43
A. 7-(l1a,5ß,6a)-5-tert.-Butoxycarbonylamino-3-a2abicyclol4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chlnolin-3-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [la.Sß.eal-S-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicyclM.I.Olheptan (133 mg, 0,62mmol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (164mg, 0,62mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (99,6mg, 0,218 mmol, 35% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 0,72 (s,1 H),7,96(d, J » 13,3Hz, 1H),7,38(d, J = 7,2Hz, 1 H),4,82 (bd, J = 7,6Hz, 1 H),4,28(m,1 H),3,58(m,3H), 3,30 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 1,44 (m, 13H), 1,15 (m, 2H), 0,71 (m, 1 H), 0,62 (m, 1 H).
B. 7-((1a,6ß,6a]-5-Amino-3-azabicyclo(4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dJhydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (99mg, 0,21 mmol) mit Salzsäure umgewandelt, •vas das Titelprodukt lieferte, Schmp. 2520C (Zers.) (32 mg, 0,081 mmol, 38% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-de): 8,71 (s, 1 H),8,39 (bs, 2H), 7,97 (d, J = 13Hz, 1 H), 7,62 (be, 1 H),4,0-3,2 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,00 (m, 1 H), 0,81 (m, 1 H).
Beispiel 44 A. 7-([1a,6a,7a]-7-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-
naphthyridin-S-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [1a,6a,7a]-7-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo(4.1 .Ojheptan (300mg, 1,41 mmol) und der Ethylester von 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (535,3mg, 1,40mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (780mg, 1,39mmol, 99% Ausbeute).
1H-NMR (CDCI3): 8,40 (s, 1 H),8,12 (d, J = 13Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H),7,09 (m, 2H),4,70 (m, 1 H),4,43 (q, J = 7Hz, 2H), 3,92 (d,
J = 12 Hz, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,28 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H) 1,82 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,42 (t, J = 7 Hz, 3 H),
1,21 (m, 2H).
B.1. 7-((1a,6a,7a]-7-Amino-3-azabicyclo[4.1.0lhept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-
carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (283 mg, 0,51 mmol) mit Salzsäure umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. 2040C (Zers.) (150mg, 0,322 mmol, 63% Ausbeute).
1H-NMR (D2O): 8,81 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 4,01 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,81 (bd, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,50 (bs, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 1,61 (bs, 2 H).
B.2. 7-([1a,6a,7al-7-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-
carbonsäure-Mesylatsalz
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (770mg, 1,37 mmol) mit Methansulfonsäure in Dioxan (10ml) und Wasser (10ml) umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte, Schmp. 219°C (Zers.) (249,5mg, 0,474mmol, 35% Ausbeute).
1H-NMR (D2O-NaOH): 8,35 (s, 1 H),7,93(d, J = 13,4Hz, 1 H),7,54 (m, 1 H), 7,24 (m, 2H),3,85-3,60 (m, 2H),3,33 (m, 1 H),3,06(m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 1,95 (m, 2 H), 1,63 (m, 1 H), 1,00 (bs, 2 H).
Beispiel 45 A. 7-([1a,6a,7a]-7-tert.-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[4.1.0lhept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-
naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 34.A. wurden [la.eaJal^-tert.-Butoxycarbonylamino-S-azabicycloH.I .Ojheptan (325mg, 1,53mmol) und der Ethylester von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (402mg, 1,29mmol) umgesetzt, um das Titelprodukt zu erzeugen (609mg, 1,25mmol, 97% Ausbeute).
1H-NMR(CDCI3): 8,44(s,1 H),8,02(d, J = 13Hz,1H),4 ^(bsJHJ.^Söiq.J = 7Hz,2H),4,25(d, J = 13Hz,1H),3,92(m,1H),3,65 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 2,34 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,40 (s, 9H), 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,99 (m, 2H).
B. 7-([1a,6a,7a)-7-Amino-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-
carbonsäure-Hydrochloridsalz
Gemäßdem Verfahren von Beispiel 34.B. wurde die Verbindung von Schritt A. (585 mg, 1,20mmol) mit Salzsäure umgewandelt, was das Titelprodukt lieferte Schmp. 18O0C (Zers.) (265,7 mg, 0,675 mmol, 56% Ausbeute).
1H-NMR (DMSO-d,): 8,58 (s,1 H), 8,40 (bs, 2H), 8,02 (d, J = 13,6Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,8,5,2 Hz, 1H),

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, worin R1 Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine (C^CeJ-Alkylgruppe ist; Y, wenn unabhängig, eine Ethyl-, t-Butyl-, Vinyl-, Cyclopropyl-, 2-Fluorethyl-, p-Fluorphenyl- oder o, p-Difluorphenylgruppe ist;
    W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine (C1-C4J-AIRyI-, C1-C4-AIkOXy-, Amino- oder ' Aminomethylgruppe ist;
    A CH, CF, CCI, COCH3, C-CH3, C-CN oder N ist oder A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoff und dem Stickstoff, an die A und Y gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet, der Sauerstoff oder eine Doppelbindung enthalten kann, und an den R8, das eine Methyl- oder Methylengruppe ist, gebunden sein kann und R2
    ,3
    N -
    oder
    worin R3, R4, R6, R8, R7, R9, R10 und R26 unabhängig H, CH3, CH2-NH2, CH2NHCH3 oder CH2NHC2H6 bedeuten und R5, R8, R7 und R9 unabhängig auch NH2, NHCH3 oder NHC2H6 sein können, mit dem Vorbehalt, daß nicht mehr als 3 der Reste R3, R4, R5, R8, R7, R9, R10 und R25 etwas anderes als Wasserstoff sind und wenn 3 dieser Substituenten nicht Wasserstoff sind, mindestens einer von ihnen eine Methylgruppe ist und Arzneimittel-Vorläufer dieser Verbindungen der Formel (I) mit freien Aminogruppen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin A, W und Y wie oben definiert sind, R1 Wasserstoff oder eine Cv-Ce-Alkylgruppe ist und X eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R2H, worin R2 wie oben definiert ist und auch die N-geschützten Gruppen von NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2H6 und CH2NHC2H5 einschließt und, falls gewünscht, mit einer Säure umsetzt, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zu bilden, oder, wenn R1 Wasserstoff ist, mit einer Base umsetzt, im eine Verbindung zu bilden, worin R1 ein pharmazeutisch annehmbares Kation ist odur mit einer Aminosäure umsetzt, um einen Arzneimittelvorläufer der Verbindungen der Formel I mit einer freien Aminogruppe zu bilden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und W jeweils Wasserstoff sind und Y eine Cyclopropyl- oder ο,ρ-Difluorphenylgruppe Ist.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A CH oder N ist oder A Kohlenstoff ist und zusammen mit Y und dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom an das A und Y gebunden sind, einen sechsgliedrigen Ring, wie folgt bildet:
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder zwei der Reste R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 und R26 etwas anderes als Wasserstoff bedeuten.
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft neue 7-Azabicyclo-substituierte Chinolon-Carbonsäuren, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten und Verfahren zur Behandlung solcher Verbindungen.
    Charakteristik der bekannten technlschn Lösungen
    Das US-Patent 4,571,396 offenbart Diazabicyclo-substituierte Naphthyridin-, Chinolin- und Benzoxazin-Carbonsäuren mit antibakterieller Aktivität. Die europäische Patentschrift Nr.215650 offenbart ähnliche antibakterielle Diazabicyclo-substituierte Verbindungen.
    Ziel der Erfindung
    Das Ziel der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem neue Azabicyclo-Verbindungen, die als antibakterielle Mittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen Anwendung finden, hergestellt werden können. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung antibakterieller Verbindungen der Formel
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ZA (1) ZA906450B (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
JPH0678335B2 (ja) * 1991-06-19 1994-10-05 ファイザー・インコーポレーテッド アザスピロキノロン化合物、その製法および抗菌組成物
US5256791A (en) * 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US5591766A (en) * 1993-12-03 1997-01-07 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids
US5990106A (en) * 1994-02-04 1999-11-23 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
CA2212007C (en) * 1995-02-02 2004-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives substitued by a bicyclic amino group
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
PT816355E (pt) * 1995-02-07 2003-09-30 Daiichi Seiyaku Co Derivados espiro-heterociclicos
CA2223404C (en) * 1995-06-06 2001-01-16 Thomas A. Morris Novel crystal form of anhydrous 7-(¬1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.|-6-amino-3-azabicyclo¬3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt
CA2224616C (en) * 1995-06-15 2000-05-02 Michael J. Castaldi Process for preparing derivatives of azabicyclo naphthyridine carboxylic acid comprising a dipeptide
CN1100053C (zh) * 1996-02-09 2003-01-29 富山化学工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类
AP788A (en) * 1996-08-26 1999-12-03 Pfizer Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
ATE267191T1 (de) 1996-10-25 2004-06-15 Daiichi Seiyaku Co Tricyclische aminderivate
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
DE19733439A1 (de) * 1997-08-02 1999-02-04 Bayer Ag Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften
PL339408A1 (en) 1997-09-15 2000-12-18 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, agents containing them and their applications
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
KR100768034B1 (ko) 1999-03-17 2007-10-17 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 의약 조성물
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
AU3089102A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
NZ525570A (en) 2000-12-14 2005-04-29 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
WO2004004629A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
JP2006501236A (ja) 2002-08-23 2006-01-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089363A1 (en) 2003-04-10 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004228452A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1670759A1 (de) * 2003-09-18 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur herstellung von (1a, 5a, 6a)-6-aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
JP2009531418A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体調製のためのカップリング方法
MX2008012328A (es) 2006-03-28 2008-10-09 Procter & Gamble Sales de malato, y polimorfos de acido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil- piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinc arboxilico.
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
WO2020073031A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 New York University Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
CN112442084B (zh) * 2020-12-03 2022-09-09 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种抗菌药中间体的制备方法
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
US4973091A (en) * 1989-09-20 1990-11-27 Truth Incorporated Sliding patio door dual point latch and lock

Also Published As

Publication number Publication date
WO1991002526A1 (en) 1991-03-07
AU623801B2 (en) 1992-05-21
KR930004844B1 (ko) 1993-06-09
CN1025192C (zh) 1994-06-29
EP0413455A3 (en) 1991-10-09
DE19875050I2 (de) 2009-05-28
NL980032I2 (nl) 1999-05-03
JPH072734B2 (ja) 1995-01-18
LU90310I2 (fr) 1999-01-25
LU90311I2 (fr) 1999-01-25
PL286484A1 (en) 1991-05-20
HU211681A9 (en) 1995-12-28
NL980033I2 (nl) 1999-05-03
JPH07149758A (ja) 1995-06-13
EP0413455A2 (de) 1991-02-20
KR910004572A (ko) 1991-03-28
RU2049777C1 (ru) 1995-12-10
NO300214B1 (no) 1997-04-28
ZA906450B (en) 1992-03-25
EG19251A (en) 1994-09-29
CA2127561A1 (en) 1991-02-17
CZ402790A3 (en) 1996-04-17
CA2023217A1 (en) 1991-02-17
CZ281127B6 (cs) 1996-06-12
NO920599L (no) 1992-04-14
FI108228B (fi) 2001-12-14
JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28
ATE124040T1 (de) 1995-07-15
ES2074131T3 (es) 1995-09-01
IL95331A (en) 1995-07-31
CA2023217C (en) 1996-12-10
NL980033I1 (nl) 1999-02-01
BA98299A (bs) 2001-09-14
AU6104290A (en) 1991-02-21
PT94998A (pt) 1991-04-18
CA2127561C (en) 1998-07-28
FI964520A0 (fi) 1996-11-11
FI920632A0 (fi) 1992-02-14
PT94998B (pt) 1997-05-28
HU219403B (hu) 2001-04-28
PL166381B1 (pl) 1995-05-31
GR3017072T3 (en) 1995-11-30
ES2074131T4 (es) 1996-05-01
FI103879B (fi) 1999-10-15
CN1049501A (zh) 1991-02-27
CY1969A (en) 1997-09-05
DK0413455T3 (da) 1995-08-14
DE69020262D1 (de) 1995-07-27
DE19875052I2 (de) 2009-05-28
NZ234920A (en) 1992-06-25
HK1000207A1 (en) 1998-02-06
NO920599D0 (no) 1992-02-14
DE69020262T2 (de) 1995-10-26
IE66202B1 (en) 1995-12-13
EP0413455B1 (de) 1995-06-21
IL95331A0 (en) 1991-06-30
IE902950A1 (en) 1991-02-27
JPH0386875A (ja) 1991-04-11
NL980032I1 (nl) 1999-02-01
FI964520A (fi) 1996-11-11
FI103879B1 (fi) 1999-10-15

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