CN1049501A - 氮杂双环喹诺酮羧酸 - Google Patents

氮杂双环喹诺酮羧酸 Download PDF

Info

Publication number
CN1049501A
CN1049501A CN90106794A CN90106794A CN1049501A CN 1049501 A CN1049501 A CN 1049501A CN 90106794 A CN90106794 A CN 90106794A CN 90106794 A CN90106794 A CN 90106794A CN 1049501 A CN1049501 A CN 1049501A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
milligrams
milliliters
mmole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN90106794A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1025192C (zh
Inventor
凯瑟琳·伊丽莎白·布赖提
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1049501A publication Critical patent/CN1049501A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1025192C publication Critical patent/CN1025192C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

由氮杂双环基团7-取代的喹诺酮羧酸具有抗菌 活性。

Description

本发明涉及新的7-氮杂双环取代的喹诺酮羧酸，含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物的治疗方法。
美国专利4，571，396公开了具有抗菌活性的二氮杂双环取代的1，5-二氮杂萘羧酸、喹啉羧酸和苯并噁嗪羧酸。欧洲专利公报NO.215650公开了类似的抗菌的二氮杂双环取代的化合物。
本发明提供了式Ⅰ的抗菌化合物或其可药用的酸加成盐，以及那些具有游离氨基的式Ⅰ化合物的药物前体，
Figure 901067946_IMG5
其中
R1是氢、可药用的阳离子或C1-C6烷基;
Y，当独立时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对氟苯基或邻，对二氟苯基;
W是氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、NHOH3;
A是CH、CF、CCl、COCH3、C-CH3、C-CN或N;或
A是碳并与Y以及连接A和Y的碳和氮连在一起形成可含有氧或双键的五或六元环，该环可接有R8，R8是甲基或亚甲基;
R2是
Figure 901067946_IMG6
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25彼此独立地为H、CH2、CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5，而R5、R6、R7和R9也可彼此独立地为NH2、NHCH3或NHC2H5，条件是R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中不是氢的基团不超过三个，如果这些取代基中有三个不是氢，则其中至少有一个是甲基。
较好的本发明化合物是式Ⅰ中R1是氢或可药用的阳离子如钠或钾离子的那些化合物及其水合物。另一些较好的化合物是式Ⅰ化合物的对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和盐酸盐。
另一些较好的化合物是那些化合物，其中A是CH或N，或A是碳并与Y以及连接A和Y的碳和氮连在一起形成下列六元环：
A是CH或N更好，A是N最好。更具体的化合物是其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中的一或二个不是氢的那些化合物。进一步更具体的化合物是那些化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7或R10中的一个是CH2NH2或CH2NHCH2，而R3、R4、R5、R6、R7、R9或R10中的另一个可任选地是甲基;或那些化合物，其中R5、R6、R7或R9中的一个是NH2或NHCH2，而R5、R6、R7或R9中的另一个或R3、R4或R10中的一个可任选地是甲基而不是氢。较好的是那些化合物，其中R6、R7或R9是氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9或R10中的一个可任选地是甲基;更好的是R7为氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9、或R10中的一个可任选地是甲基;在最好的化合物中，R7是氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各为氢。
另一些较好的化合物是式I中Y是环丙基或邻，对二氟苯基的那些化合物以及W是氢的那些化合物。
本发明的具体化合物是
7-（1-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（1-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-甲基）氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸、水合物，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸、盐酸盐、甲磺酸盐，
7-（〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。
其中R3、R4、R5、R7、R10和R25不是氢的本发明的式Ⅰ化合物能以相对于R2中环丙基的两种空间构型的任何一种带有这些取代基。本发明的式Ⅰ化合物包括所有这些空间构型的外消旋混合物和旋光异构体。
本发明包括具有游离氨基的式Ⅰ化合物的药物前体。药物前体被认为是氨基酸残基或两种或多种氨基酸残基的多肽链，这些氨基酸残基是通过肽键共价结合的。所用的氨基酸残基包括由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素、异锁链赖氨素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。较好的氨基酸残基是那些带有非极性基团的氨基酸如Ala、Val、Nval、Leu、Met、Gly、Pro、Phe、或带有碱性基团的氨基酸如Lys的氨基酸残基。
本发明包括药物组合物，它包含可药用的载体或稀释剂以及有效抗菌量的式Ⅰ化合物。
本发明还包括受细菌感染的宿主如动物或人的治疗方法，该方法是对该宿主绐予有效抗菌量的式Ⅰ化合物或如上定义的药物组合物。
本发明也包括用于制备式I化合物的中间体。典型的中间体具有下式结构：
其中Y1是氢或苄基，而R13是甲基、氰基、羟甲基、羧基或CH2NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基磷酰基、对甲苯磺酰基或苄基，
但条件是，当Y1是氢时，R13是甲基或上述的CH2NR11R12;
Figure 901067946_IMG9
其中Y1是氢或苄基，
R14是羟甲基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
Figure 901067946_IMG10
其中Y2是氢、苄基或苄氧羰基，
R15是羧基、羟甲基、CHO、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
其中Y1是氢或苄基，
R16是甲基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚或CH2NR11R12，
R17是甲基、氰基、羧基、羟甲基或CH2NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
Figure 901067946_IMG12
其中Y2是氢、苄基或苄氧羰基，
R18是甲基、氰基、羟甲基或CH2NR11R12，
R19是甲基、羧基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
其中Y2是氢、苄基或苄氧羰基，
R16是甲基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚或CH2NR11R12，
R20是甲基、羧基、羟甲基、CHO、甲氧羰基、乙氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
Figure 901067946_IMG14
其中Y2是氢、苄基或苄氧羰基，
R21是甲基、羧基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚、叔丁氧羰基、甲氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，
R22是甲基、羧基、羟甲基、CHO、乙氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
Figure 901067946_IMG15
其中Y2是氢、苄基或苄氧羰基，
R23是甲基、羧基、羟甲基、CHO、甲氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，
R24是甲基、羧基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
Figure 901067946_IMG16
其中Y1是氢或苄基，
R16是甲基、羟甲基、CHO、羟甲基四氢吡喃基醚或CH2NR11R12，
R17是甲基、氰基、羧基、羟甲基、CHO或CH2NR11R12，其中R11是氢、甲基或乙基，而R12是氢、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、对甲苯磺酰基或苄基;
用于制备化合物I的其它中间体在下列描述特别是由罗马数字编号的部分中是明显的。
用于定义R1的术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的饱和的直链或支链的单价脂肪烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。
当A是碳并与Y以及分别连接A和Y的碳和氮连在一起形成五元环或六元环时，一种具体形式的式Ⅰ化合物具有下式：
其中Z是CH2、O或共价键，而D是CH2、CHCH3或C＝CH2，当Z是共价键时，D可以是CH＝CH。
本发明的式I化合物可由下列式Ⅱ的化合物与式R2H的化合物反应进行制备，
Figure 901067946_IMG18
其中R1、R2、A、W和Y同上述与式Ⅰ有关的定义，只是在R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11的定义中，R2包括NH2、CH2NH2、NHCH3、CH2NHOH3、NHC2H5和CH2NHC2H5的N-被护基团，而X是离去基团例如氟、氯、溴或C1-C2烷磺酰基。氮保护基在技术上是已知的。合适的氮保护基的例子是C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的苄氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氢吡喃基、乙烯基氧羰基、邻硝基苯磺酰基、二苯基次膦酰基、对甲苯磺酰基和苄基。氮保护基可用技术上已知的方法如氢化或水解脱除。
该反应可在溶剂存在下或不用溶剂进行。当使用溶剂时，它在反应条件下必须是惰性。合适的溶剂是乙腈、四氢吡喃、乙醇、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、水或它们的混合物。
该反应温度通常约为20～150℃。
该反应比较有利地是在酸接受体例如无机或有机碱，如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或叔胺，如三乙胺、吡啶或甲基吡啶的存在下进行。
当R1是C1-C6烷基，转化为相应的酸的反应可以在一般用于羧酸酯水解的酸性或碱性条件下，在约20～150℃进行。
式Ⅱ的起始原料在技术上是已知的，例如在美国专利4，571，396和4，775，668中所公开的。式R2H的起始原料具有下列通式
Figure 901067946_IMG19
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25同上述与式R2H有关的定义。这种起始原料的具体例子是下列化合物：
Figure 901067946_IMG23
Figure 901067946_IMG24
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25同上述定义，但不为氢。
有代表性的上述化合物I～XXI的制备在下面进行讨论，其中每个部分用所制备的化合物的分子式来表示。
3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅴ）
3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可通过D.A.Wood等人的欧洲专利公报0010799中的方法由1，2-环丙烷二羧酸进行制备。
2-R
Figure 901067946_IMG26
取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅵ）
2-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可通过D.A.Wood等人的EP0010799中的方法进行制备。例如用苄基保护环中的氮，然后得到3-苄基-2-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。用氢化铝锂还原该腈得到式Ⅵ的化合物，其中R3是CH2NH2而3-N是苄化的。该化合物以及所有接下来介绍的氨基取代的氮杂双环〔3.1.0〕己基体系，可有利地例如用烷氧羰基基团如叔丁氧羰基或羧酸基团如甲酰基或乙酰基进行保护，接着通过氢化进行脱苄基反应，得到被护的2-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。在该脱苄基的二胺通过与式Ⅱ的化合物反应而与喹诺酮或1，8-二氮杂萘偶合以后，其氨基保护基如叔丁氧羰基或乙酰基可通过处于酸性条件下而被脱除。
另一种方法，该二胺，2-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可通过与甲酸乙酯〔Moffat等人的J.Org.Chem.，27，4058（1962）中的方法〕或乙酰氯一起加热回流而进行甲酰化或乙酰化。然后这些酰胺可以用氢化铝锂还原为相应的胺，得到式Ⅵ的化合物，其中R3是CH2NHCH2或CH2NHC2H5。与将上述二胺2-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷转化为2-〔（N-乙酰基）氨甲基〕或2-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷的情况相同，该化合物可以被护，然后该化合物脱苄基并通过与式Ⅱ化合物反应连在喹诺酮或1，8-二氮杂萘核上。
对于其中R3是CH3的情况，上述腈，3-苄基-2-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可以在酸性或碱性条件下水解为相应的羧酸，然后用氢化铝锂还原为相应的醇，3-苄基-2-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。形成甲苯磺酸酯，接着再用氢化铝锂还原，得到2-甲基同类物，3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，它可如上所述进行脱苄基。
1-R6取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅶ）
这些化合物可以由腈，3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷进行制备，其制备由Achini和Oppolzer在Tetrahedron Letters，1975，369中作了报导。另一种方法，该腈可以由3-〔（苄基）（2，3-二羟基丙基）氨基〕丙腈通过双甲磺酰基化，接着用六甲基二硅叠氮化钠闭合双环来合成。将3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷的腈官能度转化为CH2、CH2NH
Figure 901067946_IMG27
、CH2NHCH2或CH2NHC2H5可按上述部分Ⅵ进行。
将3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷水解为3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸的反应可以在碱性条件下进行。接着用由Ninomiya等人在Tetrahedron  1974，30，2151中所报导的方法，与二苯基磷酰基叠氮化物在叔丁醇中进行反应，得到被护的胺，3-苄基-1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。如上所述进行脱苄基反应，得到一种胺，它可通过与式Ⅱ化合物反应而同喹诺酮或1，8-二氮杂萘偶合;用酸脱除叔丁氧羰基，得到最终产物，其中有一个氨基为3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷侧链中的1-取代基。
可由该被护的胺脱除叔丁氧羰基，得到1-氨基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，接着如上所述进行乙酰化或甲酰化反应以及氢化铝锂还原反应，得到式Ⅶ的化合物，其中R6是NHCH3或NHC2H5。可以按部分Ⅵ中所述进一步处理，得到最终产物，其中在3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷侧链的C-1位带有甲胺或乙胺。
另一种方法，3-苄基-1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可通过用氢化钠和甲基或乙基碘处理进行N-烷基化。所得的双被护的N-烷基化合物可以按部分Ⅵ中所述进行脱苄基和处理。
6-R7取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅶ）
由重氮基乙酸乙酯对N-苄基马来酰亚胺进行加成反应，形成吡唑啉，将其热解，得到3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸乙酯。用氢化铝锂还原，得到3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷;进行Swern氧化，接着形成肟并进行氢化铝锂还原，然后得到伯胺，它可以被保护或如上所述进行处理，得到式Ⅷ的化合物，其中R7是CH
Figure 901067946_IMG28
NHOH
Figure 901067946_IMG29
或CH2NHCH2CH3。
另一种方法，3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可按部分Ⅵ中所述进行处理，得到6-甲基衍生物。为了制备具有6-氨基的化合物，氢解脱除3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷中的苄基，接着引入苄氧羰基;此时进行Jones氧化，得到3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸。按部分Ⅶ中所述用二苯基磷酰基叠氮化物进行库尔提斯重排，得到3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，它可得到带有伯胺的类似物，或将其进行脱保护并按部分Ⅶ中所述进一步操作，得到其中R7是NHCH3或NHC2H5的式Ⅷ化合物。
制备这些化合物的另一条途径包括在乙酸铑催化下用重氮基乙酸乙酯处理N-苄氧羰基-3-吡咯啉，得到3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯。然后用例如氢氧化钠的甲醇溶液进行碱性水解，得到相应的羧酸，它可以如上所述进行操作。另一种方法，可通过氢解脱除苄氧羰基，通过用苄基溴处理以苄基衍生物的形式保护氮官能度。然后接着进行氢化铝锂还原，得到3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，它可如上所述进一步官能化。
1，2-R6，R3取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅸ）
改进部分Ⅶ中所提及的Oppolzer方法，得到该取代类型。对于2-甲基取代的化合物，用3-苄氨基丁腈作为起始原料。对于所有其它2-取代基，由β-氰基丙氨酸通过羧酸还原、醇保护和N-苄基化而得的3-（苄氨基）-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丁腈可与缩水甘油反应，得到3-〔（苄基）（2，3-二羟基丙基）氨基〕-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丁腈。将该伯醇进行甲苯磺酰化反应，接着进行碱诱导闭环，得到3-〔（苄基）（2，3-环氧丙基）氨基〕-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丁腈;用六甲基二硅叠氮化钠处理，得到1-苄基-4-羟甲基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-吡咯烷腈。进行第二次甲苯磺酰化反应，接着再进行碱诱导闭环，得到式Ⅸ的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，其中2-取代基是四氢吡喃氧基甲基，1-取代基是氰基而3-氮杂氮是苄基化的。后者的氮官能度可按部分Ⅶ中所述转变为所有R6取代基。
对于C-Z取代基R 的加工，带有氨基的最终的C-1取代的R6可以相应的乙酰胺形式进行保护。接着酸诱导脱除四氢吡喃（THP）保护基，得到一种伯醇，它可进行Swern氧化;然后所得的醛用乙酸铵、甲胺或乙胺进行还原性胺化作用，得到式Ⅸ的相应的胺，其中R6是CH3或氨基被护的CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHC2H5、NH2、NHCH3或NHC2H5，而R3是CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5。所得2-胺可用叔丁氧羰基保护基如上所述进行保护;通过氢化脱除苄基，得到游离的仲胺，它可与喹诺酮或1，8-二氮杂萘核偶合，接着酸诱导脱除乙酰胺和叔丁氧羰基基团。
2，6-R ，R7二取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅹ）
可以由3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷制备这些化合物;以THP醚的形式进行保护，接着脱苄基，得到6-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。然后可以按部分Ⅵ中所述通过Wood的方法将氰基引入2-位。再引入苄基，得到3-苄基-2-氰基-6-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，其中两个取代基进行了不同的官能化。氰基可按部分Ⅵ中所述转化为所需要的2-取代基。此时，可以其乙酰胺的形式保护伯胺或仲胺，接着用酸脱除四氢吡喃保护基，并通过部分Ⅷ中所述的方法将伯醇转化为所需要的取代基。
当6-取代基是甲基时，四氢吡喃基醚的加工在于C-Z位引入氰基以前进行。当2-取代基是甲基时，另外的途径包括乙酸铑催化的N-苄氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉（通过Takano，Heterocycles，1989，29，1861中所述的化学法得到，用4-羟基-1-戊烯为起始原料）与重氮基乙酸乙酯的环丙烷化反应。然后可按部分Ⅷ中所述将酯基加工为所需要的6-取代基。
1，4-R9、R3二取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅺ）
可由丙烯酸甲酯和2-苄基氨基-3-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕丙酸甲酯制备这些化合物;在甲醇中加热这些试剂得到一种加合物，它可用六甲基二硅叠氮化钠环化为1-苄基-4-氧代-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基〕-3-吡咯烷羧酸甲酯。用阮内镍进行还原和脱苄基;引入苄氧羰基，然后接着将该仲醇进行甲磺酰基化反应，并以二氮杂双环壬烷为媒介进行脱水反应，得到1-苄氧羰基-2，5-二氢-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-1H-吡咯-3-羧酸，甲酯。按照Denis等人的方法（Synthesis，1972，549），用二碘甲烷和锌/银对进行环丙烷化反应，得到式Ⅺ的双环〔3.1.0〕己基体系，其中1-取代基是CO2CH2，4-取代基是四氢吡喃氧甲基，而3-氮用苄氧羰基保护。该酯可用硼氢化锂还原为相应的醇，其中1-取代基是羟甲基。可用10%钯/炭通过氢解脱除苄氧羰基，然后接着用苄基溴进行苄基化反应，得到式Ⅺ的化合物，其中1-取代基是羟甲基，4-取代基是四氢吡喃氧甲基，而3-氮用苄基保护。另一种方法，上面得到的环丙烷化反应产物可用氢氧化钠水解为相应的酸，其中1-取代基是CO2H。这两个化合物可以按部分Ⅷ中所述进行操作，得到所需要的1-取代基R9;在保护1-取代基以后，可按部分Ⅸ中所述由四氢吡喃基保护的醇产生4-取代基R3。然后可通过氢化脱除3-苄氧羰基。
当所需要的4-取代基是甲基时，可以用2-苄基氨基丙酸甲酯作起始原料进行上述化学。
1，6-R6，R7二取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（Ⅻ）
可由丙烯酸叔丁酯和N-苄基甘氨酸甲酯制备这些化合物;然后通过部分Ⅺ中所述的方法合成1-苄氧羰基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸，叔丁酯。用重氮基乙酸乙酯进行以六羰基钼为媒介的环丙烷化反应，得到式Ⅻ的双环体系，其中1-取代基是叔丁氧羰基，6-取代基是乙氧羰基，而3-氮被苄氧羰基取代。可用三氟乙酸选择性水解叔丁酯，接着以乙硼烷为媒介还原所释出的羧酸并以其四氢吡喃基醚的形式保护所得的伯醇。然后可按上述关于式Ⅺ的化合物所述的方法将6-乙氧羰基转化为所需要的6-取代基。对于6-甲基取代基，氮上的保护基如部分Ⅸ中所述由苄氧羰基变为苄基，在保护了伯胺或仲胺以后，四氢吡喃基可在酸性条件下脱除，而该伯醇可通过部分Ⅷ中所述的方法加工为所需要的1-取代基。
对于1-甲基取代基的情况，N-苄氧羰基-3-甲基-3-吡咯啉（通过3-甲基-3-吡咯啉的N-保护而得到，其制备由Gajda在Liebigs  Ann.Chem，1986，992中作了介绍）用重氮基乙酸乙酯在乙酸铑催化下进行环丙烷化反应，得到式Ⅻ的化合物，其中1-取代基是甲基，3-取代基是苄氧羰基，而6-取代基是乙氧羰基。然后如上所述加工酯官能度。
1，5-R6，R9二取代的-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（ⅩⅢ）
由1-苄基-4-羟甲基-3-吡咯烷腈得到这些化合物，其制备如部分Ⅶ中所述由Achini和Oppolzer作了介绍。保护伯胺，接着进行腈水解和重氮甲烷酯化反应，得到1-苄基-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-吡咯烷羧酸甲酯。苄基可通过氢化脱除并由苄氧羰基取代。然后可用氢化钠进行脱质子化反应并使所得的烯醇酸酯与S-苯基苯硫代磺酸酯反应而引入苯硫基，得到1-苄氧羰基-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-苯硫基-3-吡咯烷羧酸甲酯。用过氧化氢氧化硫，接着热解所得的亚砜，得到烯烃1-苄氧羰基-2，5-二氢-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。用二碘甲烷进行环丙烷化反应，得到式ⅩⅢ的双环体系，其中1-取代基是甲氧羰基，5-取代基是四氢吡喃氧甲基，而3-氮杂由苄氧羰基取代，可按部分ⅩⅢ中所述将其进一步加工，得到所有的二取代化合物。
当1-取代基是甲基时，在将四氢吡喃氧甲基转化为甲基以前，按部分Ⅻ中所述，苄氧羰基用苄基替代。
2，4-R3，R10二取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（ⅪⅤ）
按照部分Ⅹ中所述的方法，由3-苄基-2-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷通过以四氢吡喃基醚的形式保护伯醇，脱苄基，在4-位引入氰基并转化为所需要的2-和4-取代基，来制备这些化合物。
3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅤ）
按照Attia在Ind.J.Chem.，16B，98（1978）中所述的方法，将1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶与重氮甲烷和碘化锌反应，得到3-苄基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。氢解脱除苄基，得到3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。
6-R9取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅥ）
将3-苄基氨基-1，2-二羟基丙烷与4-溴丁腈反应，得到4-〔（苄基）（2，3-二羟基丙基）氨基〕丁腈。按部分Ⅶ中所述加工处理该化合物，得到3-苄基-6-氰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可按部分Ⅶ中所述将该化合物的氰基转化为所需要的6-R9取代基。
另一种方法，1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯可以用氢化二异丁基铝进行还原，得到1-苄氧羰基-4-羟甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。然后用汞齐钐和碘氯甲烷进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可以用部分Ⅷ中所述的方法将羟甲基转化为所需要的取代基。
5-R 取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅦ）
可以用美国专利4，262，124中所公开方法，由3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-4-酮制备这些化合物。与氢化钠和苄基溴进行反应，得到3-苄基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-4-酮，它可用强碱如六甲基二硅叠氮化锂进行处理，然后与甲醛反应。接着以四氢吡喃基醚的形式保护所得的伯醇，得到3-苄基-5-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-4-酮。然后用氢化铝锂进行还原，得到式ⅩⅦ的双环体系，其中5-取代基是四氢吡喃基保护的羟甲基。在酸诱导脱除THP基团以后，该取代基可用部分Ⅷ中所述的方法转化为所需要的5-R5取代基。
另一种方法，当R5是氨基或取代的氨基时，可以由1-苄氧羰基-5-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶开始制备这些化合物。然后可按部分ⅩⅥ中所述进行钐促进的环丙烷化反应，接着按部分Ⅷ中所述（苄基溴步骤可以用苯甲醛和氰基硼氢化钠的处理替代）用苄基替代苄氧羰基得到3-苄基-5-羟基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。进行Swern氧化，得到相应的酮，然后用盐酸羟胺处理，接着用氢化铝锂还原所得的肟，得到3-苄基-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可以其叔丁氧羰基衍生物的形式保护该伯胺，然后，如果需要，可接着按部分Ⅶ中所述引入N-甲基或N-乙基。
4-R3取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅧ）
这些化合物可如下制备：按照Sashida和Tsuchiya〔Chem.Pharm.Bull.，32，4600（1984）〕所报导的方法，由2-羟甲基吡啶通过以四氢吡喃基醚的形式保护伯醇，接着与苄基碘反应，并用硼氢化钠进行还原，得到1-苄基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-1，2，3，6-四氢吡啶。然后按照部分ⅩⅤ中所述的Attia的方法，用重氮甲烷/碘化锌进行环丙烷化反应，得到3-苄基-4-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可酸诱导脱除四氢吡喃基，接着进行部分Ⅷ中所述的方法，得到所需要的4-R3取代基。
2-R4取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅨ）
该类型的化合物可由双环〔3.1.0〕己-3-酮来制备，即通过用强碱如六甲基二硅叠氮化锂进行脱质子化反应，接着用甲醛骤冷所得的烯醇化物并以四氢吡喃基醚的形式保护所得的伯醇，得到2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基双环〔3.1.0〕己-3-酮。该化合物通过相应的苯甲磺酸肟进行贝克曼重排，得到2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-4-酮。然后与氢化钠和苄基溴反应，接着用氢化铝锂进行还原，得到3-苄基-2-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）氧〕甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷;可以用部分Ⅸ中所述的方法将该被护的羟甲基2-取代基转化为所需要的2-取代基。
1-R6取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩ）
这些化合物可由1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯制备，用部分ⅩⅥ中所述的方法得到3-苄氧羰基-1-羟甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可以用部分Ⅷ中所述的方法将该羟甲基转化为所需要的取代基。在这种情况以及其它采用库尔提斯重排的情况下，可以用Overman在Org.Bynth.Coll.Ⅵ卷，95中所述的改进库尔提斯反应获得好的结果。
7-R7取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅪ）
可由1-苄基-5，6-二氢-2（1H）吡啶酮制备这些化合物，方法是用六羰基钼作催化剂与重氮基乙酸乙酯进行反应，得到3-苄基-2-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯，它可用氢化铝锂还原，得到3-苄基-7-羟甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。然后使用部分Ⅷ中所述的方法，得到所需要的7-R7取代基。
另一种方法，1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶可在乙酸铑催化下与重氮基乙酸乙酯进行反应，得到3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。然后用氢氧化钠进行酯水解，得到相应的羧酸，它可以按部分Ⅷ中所述进行转化，得到氨基或取代氨基衍生物。
2，7-R4，R7二取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩⅢ）
这些化合物由1-甲基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶制得，而后者可用部分ⅩⅧ中所述的方法由2-（羟甲基）吡啶制备。用氯甲酸α-氯乙酯处理1-甲基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶，接着用甲醇处理，作用是脱除1-甲基;然后用氯甲酸苄酯处理该仲胺，得到1-苄氧羰基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。该化合物在乙酸铑催化剂的存在下用重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-2-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。可用部分Ⅺ中所述的化学方法将它转化为具有所需要的取代类型的化合物。
2，6-R4，R9二取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅪⅤ）
这些化合物可由1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯制备。可以用强碱如二异丙基氨基锂或六甲基二硅叠氮化锂脱质子，接着与甲醛进行反应并将所得伯醇以其四氢吡喃基衍生物的形式进行保护，得到1-苄氧羰基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯。用部分ⅩⅥ中所述的方法加工该化合物，得到3-苄氧羰基-6-羟甲基-2-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷，可用部分Ⅷ和Ⅺ中所述的化学方法将其转化为所需要的二取代的化合物。
1，7-R6，R7二取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩⅦ）
1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯可用氢化二异丁基铝还原，所得伯醇以其四氢吡喃基衍生物的形式进行保护。然后在乙酸铑的存在下用重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-1-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。按部分Ⅻ中所述加工该化合物以引进所需要的取代基。
另一种方法，1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸叔丁酯可在六羰基钼催化下用重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1，7-二羧酸1-叔丁基7-乙基二酯。可以用部分Ⅻ中所述的化学方法合成所需要的二取代化合物。
1，6-R6，R9二取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩⅧ）
由苄胺对1-四氢吡喃氧基-3-丁烯-2-酮进行加成反应，接着该酮用溴化甲基三苯基鏻和碱进行维悌希烯化反应，得到4-苄氨基-2-亚甲基-1-（四氢吡喃氧基）丁烷。然后用碳酰二咪唑作综合剂与丙二酸单乙酯形成酰胺，得到二羰基化合物，在叔丁醇钾或氢化钾的作用下用对甲苯磺酰基叠氮化物或对羧基苯磺酰基叠氮化物将其进行重氮基转移。另一种方法，可使用Koskinen在J.Chem.Soc，Chem.Commun.，1990，652中的方法。所得重氮基化合物按照Kametani在Chem.Pharm.Bull.，1985，61中所述的方法用乙酸铑在回流苯中处理，得到3-苄基-2-氧代-6-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。用氢化铝锂还原，得到式ⅩⅩⅧ的化合物，其中1-取代基是羟甲基，而6-取代基是四氢吡喃氧甲基。可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化学方法将该化合物加工成所需要的侧链。
1，5-R6，R5二取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅪⅩ）
可用Meyer在Syn.Commun.，1986，261中所述的方法制备2-乙烯基-1，3-丙二醇。可以四氢吡喃基衍生物的形式进行单保护;接着甲磺酰化所得的伯醇，用苄胺取代，得到4-（苄氨基）-3-四氢吡喃氧甲基-1-丁烯。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述与丙二酸单乙酯形成酰胺，转移重氮基并环化，得到3-苄基-2-氧代-5-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸。用氢化铝锂还原，得到3-苄基-1-羟甲基-5-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷，可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化学方法将其转化为所需要的取代基。
5，7-R5，R7二取代的-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩⅫ）
将5-四氢吡喃氧基-1，3-戊二烯与亚甲基氨基甲酸苄酯进行环加成，得到1-苄氧羰基-3-四氢吡喃氧甲基-1，2，3，6-四氢吡啶。然后用重氮基乙酸乙酯和乙酸铑进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-5-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸。可按部分Ⅻ中所述将其转化为所需要的二取代的化合物。
5，6-R5，R9二取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（ⅩⅩⅪⅤ）
由烯丙胺对4-氯乙酰乙酸乙酯进行加成反应，接着以其苄氧羰基衍生物的形式保护所得的仲胺，得到N-烯丙基-N-苄氧羰基-4-氨基-3-氧代丁酸乙酯。然后可按部分ⅩⅩⅧ中所述进行重氮基转移以及铑为媒介的环化反应，得到3-苄氧羰基-5-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-6-羧酸乙酯。用氯化（甲氧甲基）三苯基鏻和碱进行烯化，接着进行温和酸水解，得到3-苄氧羰基-5-甲醛-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-6-羧酸乙酯。该醛可用亚氯酸钠或高锰酸四正丁基铵氧化为羧酸。所得的式ⅩⅩⅪⅤ化合物（其中R5是羧酸而R9是乙基酯）可以用部分Ⅻ中所述的方法转化为所要求的二取代的化合物。
6，6-R7，R25二取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（ⅩⅩⅩⅦ）
这些化合物由3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸甲基叔丁基二酯制得，后者可通过用Ohishi（Synthesis，1980，690）或Peace和Wulfman（Synthesis，1973，137）的方法环丙烷化1-苄氧羰基-3-吡咯啉来制备。可通过用三氟乙酸进行简短处理来脱除叔丁基酯;然后可通过Baldwin（J.Chem.Soc，Chem，Commun.，1988，775）的方法将所得的羧酸转化为氨基。然后所得的式ⅩⅩⅩⅦ化合物（其中3-取代基是苄氧羰基而6-取代基是氨基和甲氧羰基）可以其叔丁氧羰基衍生物的形式进行保护;可以按部分Ⅶ中所述进行该胺的烷基化反应，得到N-甲基和N-乙基的衍生物。用硼氢化锂还原该酯官能度，得到伯醇，它可按部分Ⅸ中所述进行加工，得到氨甲基取代基。
当至少一个6-取代基是甲基时，将由叔丁酯去保护所得的羧酸用乙硼烷进行还原，得到式ⅩⅩⅩⅦ的化合物，其中3-取代基是苄氧羰基而6-取代基是羟甲基和甲氧羰基。然后按部分Ⅺ中所述用苄基替代苄氧羰基，接着进行该醇的甲苯磺酰化反应。用氢化铝锂还原，得到式ⅩⅩⅩⅦ的化合物，其中3-取代基是苄基而6-取代基是甲基和羟甲基。可用部分Ⅷ中所述的方法将该羟甲基转化为所需要的取代基。
另一种方法，可以用Loozen（J.Org.Chem，1976，2965）的方法得到至少有一个6-取代基是甲基的化合物。因此，1-苄氧羰基-3-吡咯啉可与二溴卡宾反应，得到3-苄氧羰基-6，6-二溴-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。使用正丁基锂和甲基碘，由甲基替代其中的一个溴。所得化合物在低温下用丁基锂再进行金属-卤素互换，阴离子用甲醛停止反应，得到3-苄基-6-羟甲基-6-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。也可以用苯基（三溴甲基）汞形成最初的偕二溴环丙烷。该羟甲基可用部分Ⅷ中所述的方法转化为所要求的取代基。
为了得到其中两个6-取代基均为氨甲基衍生物的化合物，将3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸甲基叔丁基二酯再用三氟乙酸脱保护。通过使用活化剂如二环己基碳化二亚胺或碳酰二咪唑将所得羧酸与氨、甲胺或乙胺缩合，形成相应的酰胺。然后在酸性或碱性条件下，将该甲酯水解为羧酸，以相似的方式形成第二个酰胺。然后将所得的可被甲基或乙基任意取代的式ⅩⅩⅩⅦ化合物（其中两个6-取代基均为酰胺）按部分Ⅺ中所述由N-苄氧羰基衍生物转化为N-苄基化合物。接着用氢化铝锂还原，得到在6-位带有两个氨甲基的化合物，它可被甲基或乙基任意取代。以二叔丁氧羰基衍生物的形式进行保护并通过氢解脱除苄基，得到适于与式Ⅱ偶合的化合物。
1，2，6-R6，R ，R7三取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（ⅩⅩⅩⅧ）
A.R7是甲基
这些化合物由1-苄氨基-2-丁烯制得，后者由苄胺与1-溴-2-丁烯的反应制得。可以按部分ⅩⅩⅧ中所述，用丙二酸单乙酯形成酰胺，进行重氮基转移并用乙酸铑进行环化，得到3-苄基-6-甲基-2-氧代-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸乙酯。用硼氢化锂还原，所得羟甲基以其四氢吡喃基醚的形式进行保护，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是与氧形成的双键，R6是四氢吡喃氧甲基，而R7是甲基。该化合物按照Shibagaki（Heterocycles，1986，423）的方法先后用甲基锂和氰基硼氢化钠处理，得到3-苄基-2，6-二甲基-1-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷，其中1-取代基可按部分X中所述进行加工，得到其中R8和R7均为甲基的式ⅩⅩⅩⅧ化合物。
另一种方法，1-四氢吡喃氧甲基化合物中的酰胺官能度可在-78℃下用双（2-甲氧乙氧基）氢化铝（Red-Al）还原为甲醇胺。该醇官能度可用甲基碘进行甲基化，接着用三甲基甲硅烷基氰化物置换，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是氰基，R6是四氢吡喃氧甲基而R7是甲基。该氰基在此时可用部分Ⅵ中所述的方法转化为所要求的取代基。1-取代基可用部分Ⅸ或部分Ⅹ中所述的化学方法由四氢吡喃氧甲基取代基转化。
B.R6是甲基。
将3-甲基-1，4-戊二烯与少于1当量的四氧化锇反应得到一种二醇，它可在伯醇处进行单保护，得到2-羟基-3-甲基-1-四氢吡喃氧基-4-戊烯。该化合物用Takano在Heterocycles，1989，1861中所述的化学方法进行处理，得到1-苄氧羰基-3-甲基-2-四氢吡喃氧甲基-3-吡咯啉。在乙酸铑催化下用重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是四氢吡喃氧甲基，R6是甲基而R7是乙氧羰基。该乙酯在碱性条件下水解，得到一种羧酸，为6-取代基的形式，它可用部分Ⅷ中所述的化学方法转化为胺或烷基化的胺。另一种方法，可以按部分Ⅺ中所述，用苄基置换苄氧羰基;然后该酯基团可按部分Ⅷ中所述转化为（烷基）氨甲基。在保护了6-位的任何胺基团以后，四氢吡喃氧甲基可用部分Ⅸ或Ⅹ中所述的化学方法转化为所要求的取代基。
当1-和6-取代基均为甲基时，可以用1-苄氧羰基-2，3-二甲基-3-吡咯啉作为起始原料进行相同的化学方法。
C.R
Figure 901067946_IMG34
是甲基。
在该情况下，起始原料是1-苄氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉-3-羧酸叔丁酯，可用部分Ⅻ中所述的化学方法制得，其中用丁烯酸叔丁酯代替丙烯酸叔丁酯。用重氮基乙酸乙酯如上所述进行环丙烷化，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R 是甲基，R6是叔丁氧羰基而R7是乙氧羰基。可以用三氟乙酸水解该叔丁基酯;接着在叔丁醇中用二苯基磷酰基叠氮化物进行库尔提斯重排，得到被护的1-氨基取代基，如果需要，它可按部分Ⅷ中所述进行烷基化。另一种方法，1-位的酸部分可用乙硼烷还原，得到羟甲基取代基，它可按部分Ⅷ或Ⅸ中所述进行加工。然后，6-位上的乙基酯或者在碱性条件下水解并且所得的酸进行类似的库尔提斯重排以及进一步的加工，或者用硼氢化锂还原为羟甲基。然后该羟甲基可用部分Ⅸ中所述的化学方法转化为所要求的取代基。
1，6，6-R6，R7，R26三取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（XLI）A.R6是甲基。
这些化合物可由1-苄氧羰基-3-甲基-3-吡咯啉制备，方法是按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述与丙二酸叔丁基甲基二酯或其重氮基衍生物进行环丙烷化反应。所得3-苄氧羰基-1-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸叔丁基甲基二酯可按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述进一步官能化。
B.R7是甲基。
该类型的化合物由1-苄氧羰基-3-四氢吡喃氧甲基-3-吡咯啉制得。该起始原料可由1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮通过用强碱如六甲基二硅叠氮化锂脱质子接着用甲醛停止反应进行制备。该游离的醇以其四氢吡喃基衍生物的形式进行保护，而该酮用硼氢化钠进行还原。所得醇在吡啶中用磷酰氯脱水，得到必需的起始原料。
在乙酸铑催化下与重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-1-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，它可在6-位上进行甲基化，方法是用强碱如氢化钾或六甲基二硅叠氮化锂脱质子并将所得烯醇化物与甲基碘反应。然后该酯可在甲醇中用氢氧化钠进行水解，所得羧酸用部分Ⅺ或ⅩⅩⅩⅧ（c）中所述的方法进行所要求的官能化。
另一种方法，吡咯啉起始原料可按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述进行环丙烷化，得到3-苄氧羰基-1-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸叔丁基甲基二酯。它可按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述进行处理，得到3-苄氧羰基-6-羟甲基-6-甲基-1-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。然后采用部分Ⅺ中所述的化学方法，得到所要求的取代类型。
1，5，6-R6，R9，R7三取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（XLII）
A.R7是甲基。
按部分ⅩⅩⅧ中所述，1-溴-2-四氢吡喃氧甲基-2-丁烯可与苄胺反应，并且将所得仲胺与丙二酸单乙酯缩合。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述进行重氮基转移和分子内环丙烷化反应，得到3-苄基-6-甲基-2-氧代-5-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸乙酯。用氢化铝锂还原，得到式XLII的化合物，其中，1-取代基是羟甲基，5-取代基是四氢吡喃氧甲基，而6-取代基是甲基。该化合物可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化学方法加工为所要求的侧链。B.R6是甲基。
这些化合物由1-氯-2-甲基-4-四氢吡喃氧基-2-丁烯制得，其制备已由Schmid在Helv.Chim.Acta，1982，684中作了介绍。按上面部分A中所述加工该化合物，得到3-苄基-1-羟甲基-5-甲基-6-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。该化合物也可用部分XL和Ⅷ中所述的化学方法转化为所要求的侧链。2，4，6-R ，R10，R7三取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（XLV）
A.R7是甲基。
为了制备这类化合物，用部分Ⅹ中所述的方法将3-苄基-6-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（其制备在部分Ⅷ中提及）转化为3-苄基-2-氰基-6-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。该腈可在酸性或碱性条件下水解，接着用氢化铝锂还原并以其四氢吡喃基衍生物的形式保护所得的伯醇。可按部分ⅩⅣ中所述进一步进行官能化，得到所要求的取代类型。
B.R8是甲基。
这些化合物由1-苄氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉制得。可按部分Ⅹ中所述与重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，接着用硼氢化锂进行酯还原，并将所得伯醇以其四氢吡喃基衍生物的形式进行保护，得到3-苄氧羰基-2-甲基-6-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。然后可通过氢解脱除苄氧羰基，接着在4-位上引入氰基。然后以这种方式制得的4-氰基-2-甲基-6-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷可用部分Ⅹ中所述的方法转化为所要求的三取代的3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷。
1，2，7-R6，R4，R7三取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（XLVI）A.R7是甲基。
将苄胺与5-溴戊-2-烯反应，得到5-苄氨基-2-戊烯，它可按部分ⅩⅩⅧ中所述与丙二酸半酯缩合。接着按照部分ⅩⅩⅧ中所述进行重氮基转移和环加成反应，得到3-苄氧羰基-7-甲基-2-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述加工该化合物，得到所要求的三取代化合物。
B.R6是甲基。
将亚甲基氨基甲酸苄酯与3-甲基-5-四氢吡喃氧基-1，3-戊二烯进行环加成，得到1-苄氧羰基-3-甲基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。然后如上所述与重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到式XLVI的化合物，其中R7是乙基酯，R6是甲基，而R4是四氢吡喃氧甲基。该化合物可用部分Ⅺ中所述的方法转化为所要求的三取代侧链。
C.R4是甲基。
将亚甲基氨基甲酸苄酯与3-四氢吡喃氧甲基-1，3-戊二烯进行环加成，得到1-苄氧羰基-2-甲基-3-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。与重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到式XLVI的化合物，其中R7是乙基酯，R6是四氢吡喃氧甲基，而R4是甲基。可用部分Ⅻ中所述的化学方法将该化合物转化为所要求的侧链。2，7，7-R4，R7，R25三取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（L）
A.R4是甲基。
将亚甲基氨基甲酸苄酯与1，3-戊二烯进行环加成，得到1-苄氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。然后按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述与丙二酸叔丁基甲基二酯进行环丙烷化反应，得到式L的化合物，其中R6是甲基，R7是甲基酯基团，而R25是叔丁基酯基团。然后用部分ⅩⅩⅩⅧ中所述的化学方法转化该化合物。
B.R7是甲基。
按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述，将1-苄氧羰基-2-四氢吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氢吡啶与溴仿在碱性条件下进行反应，得到3-苄氧羰基-7，7-二溴-2-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷，它可用部分ⅩⅩⅩⅧ中所述的方法进一步转化为所要求的化合物。1，6，7-R6，R8，R7三取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（LⅧ）
A.R7是甲基。
由苄胺与1-四氢吡喃氧基-3-丁烯-2-酮进行加成反应，接着该酮与亚乙基三苯基正膦进行维悌希烯化反应，得到5-苄氨基-3-四氢吡喃氧甲基-2-戊烯。可按部分ⅩⅩⅧ中所述，与丙二酸单乙酯形成酰胺，接着进行重氮基转移以及铑催化的环加成，得到3-苄基-7-甲基-2-氧代-6-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。该化合物可按部分ⅩⅩⅧ中所述进一步加工。
B.R9是甲基。
由苄胺对甲基乙烯基酮进行加成反应，接着该酮与2-三甲硅烷基乙酸乙酯和碱进行Peterson烯化反应，得到一种不饱和酯，它可用氢化二异丁基铝还原。所得伯醇以其四氢吡喃氧基衍生物的形式进行保护，得到四氢吡喃基保护的5-苄氨基-3-甲基戊-2-烯-1-醇。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述形成酰胺和进行环加成，得到3-苄基-6-甲基-2-氧代-7-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。它可用部分ⅩⅩⅧ中所述的化学方法加工为所要求的衍生物。
C.R6是甲基。
由苄胺对1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-丁烯-2-酮进行加成反应，接着该酮与2-三甲基甲硅烷基乙酸乙酯和碱进行Peterson烯化反应，得到一种不饱和酯，它可用氢化二异丁基铝还原。所得伯醇可以其四氢吡喃氧基衍生物的形式进行保护。按部分ⅩⅩⅧ中所述，形成酰胺，进行环加成以及用氢化铝锂还原，然后得到3-苄基-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-1-羟甲基-7-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。该伯醇在1-位可用部分Ⅵ中所述的方法还原为甲基。然后可用氟化四正丁基铵于四氢呋喃中的溶液脱除6-位的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基。所得的3-苄基-6-羟甲基-1-甲基-7-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化学方法转化为所要求的化合物。
4，5，7-R
Figure 901067946_IMG37
，R5，R7三取代的3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（LXX）
A.R3是甲基。
在六羰基钼的作用下，1-苄氧羰基-1，6-二氢-3（2H）-吡啶酮可与重氮基乙酸乙酯进行环丙烷化反应，得到3-苄氧羰基-5-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。该化合物用碱如六甲基二硅叠氮化锂或叔丁醇钾，接着用甲基碘进行处理，作用在于在4-位上引入甲基。该化合物按部分ⅩⅩⅩⅣ中所述进行维悌希反应并进一步进行加工，得到所要求的三取代的化合物。
B.R5是甲基。
将3-苄氧羰基-5-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯用强碱如六甲基二硅叠氮化锂或叔丁醇钾脱质子，接着该烯醇化物用甲醛停止反应，得到一种伯醇，它可以其四氢吡喃氧基衍生物的形式进行保护。所得的3-苄氧羰基-5-氧代-4-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯用碱和溴化甲基三苯基鏻进行烯化反应。催化氢化双键，接着再引入苄氧羰基，得到3-苄氧羰基-5-甲基-4-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯，它可按部分Ⅺ中所述进一步进行加工。
C.R7是甲基。
1-苄氧羰基-5-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶可用部分ⅩⅩⅩⅦ中所述的方法转化为3-苄氧羰基-7-溴-5-羟基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。然后用氢化三（正丁基）锡还原，得到脱溴的化合物。用氯铬酸吡啶鎓将该醇氧化为酮或进行Swern氧化，得到3-苄氧羰基-7-甲基-5-氧代-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。按上面部分B中所述，脱质子，用甲醛停止反应，并以四氢吡喃基衍生物的形式进行保护，得到3-苄氧羰基-7-甲基-5-氧代-4-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷。可按部分ⅩⅩⅩⅣ中所述将该酮转化为相应的羧酸。所得的3-苄氧羰基-7-甲基-4-四氢吡喃氧甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-5-羧酸可按部分Ⅺ中所述进行转化，得到所要求的取代基。
化合物（Ⅰ）的可药用的酸加成盐以常规的方式进行制备，方法是用约1化学当量的可药用的酸处理游离碱（Ⅰ）的溶液或悬浮液。采用常规的浓缩和重结晶技术来离析这些盐。合适的酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、肉桂酸、富马酸、膦酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸和磺酸。
化合物（Ⅰ）的可药用的阳离子盐可用常规的方法由相应的酸制备，例如通过与约1摩尔当量的碱反应。这些阳离子盐不会增加该化合物对动物机体的毒性。合适的阳离子盐的例子是碱金属如钠或钾、碱土金属如镁或钙以及铵或有机胺如二乙醇胺或N-甲基葡糖胺的阳离子盐。
新的式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐可用于治疗广谱的细菌感染，特别是治疗格兰氏阳性细菌种。
本发明的化合物可单独给药，但通常将以与按照预定的给药途径和标准的药物实践选择的药物载体的混合物的形式给药。例如，它们可口服给药，或以含有诸如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂，以或单独的或与赋形剂的混合物的胶囊，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式给药。在治疗动物的情况下，比较有利的是将它们以5-5000ppm，最好是25-500ppm的浓度包含在动物饲料或饮用水中。它们可进行非肠道注射例如肌内、静脉内或皮下注射。对于非肠道给药，它们最好是以无菌水溶液的形式使用。该溶液可含有其它溶质例如足以制成等渗溶液的盐或葡萄糖。在治疗动物的情况下，化合物可通过肌内或皮下给药，剂量水平约为0.1-50毫克/千克/天，比较好的是0.2-10毫克/千克/天，每天一次给药或最多分三次给药。
本发明也提供了包含有效抗菌量的式（Ⅰ）化合物以及可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的化合物可通过口服或肠道外途径对人给药以治疗细菌疾病，口服剂量水平为约0.1～500毫克/千克/天，比较好的是0.5～50毫克/千克/天，每天一次给药或最多分三次给药。对于肌内或静脉内给药，剂量水平为约0.1～200毫克/千克/天，比较好的是0.5～50毫克/千克/天。而肌内给药可以是一次给药或最多分三次给药，静脉内给药可包括连续的滴注。根据受治疗对象的体重和情况以及所选择的给药途径，将必须进行各种变化，这将是本专业的技术人员所熟知的。
本发明化合物的抗菌活性通过按照Steer的复制技术进行试验来表明，该技术是由E.Steer等人在Antibiotios  and  Chemotherapy，9，307（1959）中介绍的一种标准的体外细菌试验方法。
在下列制备和实例中，温度以摄氏度（℃）表示。
制备A
1.N-苄基-N-（2-氰乙基）-3-氨基-1，2-丙二醇
将缩水甘油（25.4毫升，0.383摩尔）和3-（苄氨基）丙腈（50毫升，0.319摩尔）于乙醇（383毫升）中的溶液加热回流65小时。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，将它在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到一种油状物（75克），通过柱层析（洗脱剂：5%甲醇于氯仿中的溶液）进行纯化，得到标题产物（55.3克，0.236摩尔，产率74%），为无色油状物。1H NMR（CDCl3）：7.35（m，5H），3.86（d，J＝13 Hz，1H），3.8（m，2H），3.64（d，J＝13 Hz，1H），3.53（dd，J＝13，5 Hz，1H），3.20（bs，1H），2.95（m，1H），2.84（m，1H），2.75（dd，J＝12，8 Hz，1H），2.63（dd，J＝13，4 Hz，1H），2.50（m，2H）.
2.N-苄基-N-（2-氰乙基）-3-氨基-1，2-二（甲磺酰氧基）丙烷
将制备A.1.的标题化合物（11.2克，47.8毫摩尔）和三乙胺（8.14毫升，105毫摩尔）于二氯甲烷（480毫升）中的溶液冷至-10℃，并用甲磺酰氯（16.6毫升，119毫摩尔）处理。在-10℃下反应85分钟后，将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。水层用二氯甲烷提取二次，合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到标题产物，为黄色油状物（18.0克，47.6毫摩尔，产率99%），它不用纯化而直接使用。
1H NMR（CDCl3）：7.31（m，5H），4.75（m，1H），4.45（dd，J＝12，3Hz，1H），4.27（dd，J＝12，6 Hz，1H），3.68（AB四重峰，J＝12 Hz，2H），3.07（s，3H），3.02（s，3H），2.88（m，4H），2.48（m，2H）.
3.3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将N-苄基-N-（2-氰乙基）-2，3-二甲磺酰基丙胺（32.25克，85.2毫摩尔）溶于苯（800毫升）中，冷至-10℃，并用六甲基二硅叠氮化钠（170毫升1M四氢呋喃溶液，170毫摩尔）处理。2小时后，该反应混合物用饱和氯化铵溶液骤冷，该混合物用二氯甲烷提取三次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。层析纯化（洗脱剂：4∶1己烷∶乙酸乙酯）得到标题产物，为黄色油状物（8.23克，41.5毫摩尔，产率49%）。
1H NMR（CDCl3）：7.26（m，5H），3.59（s，2H），3.11（d，J＝9 Hz，1H），2.94（d，J＝9 Hz，1H），2.54（d，J＝9 Hz，1H），2.47（dd，J＝10，4 Hz，1H），2.03（m，1H），1.57（m，1H），1.10（dd，J＝8，5 Hz，1H）.
4.1-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将氢化铝锂（70毫升1M乙醚溶液，70毫摩尔）加入3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（3.35克，16.9毫摩尔）于四氢呋喃（200毫升）中的溶液。在室温下反应18小时后，该反应混合物依次用水（2.6毫升）、氢氧化钠（2.6毫升15%的水溶液）和水（7.8毫升）处理。过滤该混合物，在减压下浓缩滤液，得到标题产物，为粘稠的微黄色油状物（3.47克，产率100%），它不用纯化而直接使用。
1H NMR（CDCl3）：7.20（m，5H），3.54（AB 四重峰，J＝12 Hz，2H），2.92（d，J＝8 Hz，1H），2.87（d，J＝9 Hz，1H），2.81（d，J＝13 Hz，1H），2.59（d，J＝13 Hz，1H），2.33（dd，J＝8，4 Hz，1H），2.25（d，J＝7 Hz，1H），1.10（m，1H），0.97（m，1H），0.30（dd，J＝8，5 Hz，1H）.
5.3-苄基-1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备A.4.的标题化合物（2.19克，10.8毫摩尔）和三乙胺（1.8毫升，13毫摩尔）于含水二噁烷（8.8毫升水和80毫升二噁烷）中的溶液用碳酸二叔丁酯（2.6克，11.9毫摩尔）处理。在室温下反应1小时后，该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粘稠的微黄色油状物。通过柱层析（洗脱剂：95∶5∶0.5  氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为无色油状物（3.27克，10.8毫摩尔，产率100%）。
1H NMR（CDCl3）：7.26（m，5H），4.54（bs，1H），3.60（AB 四重峰，J＝13 Hz，2H），3.35（m，1H），3.11（dd，J＝14，6 Hz，1H），2.93（m，2H），2.41（dd，J＝10，4 Hz，1H），2.31（d，J＝8 Hz，1H），1.44（s，9H），1.23（m，1H），1.07（m，1H），0.40（dd，J＝8，4 Hz，1H）.
6.1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基）〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备A.5.的标题化合物（3.27克，10.8毫摩尔）和10%钯/炭（3.44克）与乙醇（500毫升）混合，所得悬浮液用甲酸铵（2.04克，32.5毫摩尔）处理并加热至60℃保持7分钟。将该反应混合物冷却，通过硅藻土（Celite（商标））过滤，固体滤饼用水充分冲洗。真空除去溶剂，得到黄白色残留物，通过柱层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点131.5-132.5℃（1.53克，7.2毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（CDCl3）：4.63（bs，1H），3.31（dd，J＝12，6 Hz，1H），3.24（m，1H），2.88（m，4H），1.40（s，9H），1.23（m，1H），0.54（m，1H），0.42（m，1H）.
制备B
1.1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备A.4.的标题化合物（1.65克，8.16毫摩尔）和三乙胺（1.7毫升，12毫摩尔）的混合物用乙酸酐（20毫升）处理并在室温下搅拌18小时。该反应液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空除去溶剂，得到标题产物，为粘稠的黄色油状物（1.97克，8.06毫摩尔，产率99%）。
1H NMR（CDCl3）：7.25（m，5H），5.46（bs，1H），3.61（d，J＝13 Hz，1H），3.51（d，J＝13 Hz，1H），3.48（m，1H），3.16（dd，J＝14，5Hz，1H），2.90（d，J＝9 Hz，2H），2.38（dd，J＝9，3Hz，1H），2.25（d，J＝9 Hz，1H），1.94（s，3H），1.22（m，1H），1.05（m，1H），0.39（dd，J＝8，4Hz，1H）.
2.1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例B.1.的标题化合物（197.4毫克，0.80毫摩尔）于乙醇（15摩尔）中的溶液用钯/炭（10%，254.4毫克。0.24毫摩尔）和甲酸铵（151.3毫克，2.4毫摩尔）处理。该反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过硅藻土（Celite（商标））过滤。真空浓缩无色滤液，得到标题产物，为无色半固体（149.4毫克，定量的）。
1H NMR（CD3CD）：3.42（s，2H），3.25（m，4H），2.00（s，3H），1.6（m，1H），0.84（m，1H），0.71（m，1H）.
制备C
1.3-苄基-1-〔N-（叔丁氧羰基）乙氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备A.4.的化合物（1.1克，5.4毫摩尔溶于甲醇（55毫升），用乙酸（0.31毫升，5.4毫摩尔）、乙醛（0.30毫升，5.4毫摩尔）和氰基硼氢化钠（341毫克，5.4毫摩尔）处理。该反应混合物在室温下搅拌10小时;然后用水和二氯甲烷稀释，并用6N盐酸酸化至pH为1。然后加碳酸钾直到水层的pH为10;该混合物用二氯甲烷提取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物进行硅胶层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到无色油状物（390毫克，3-苄基-1-乙氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和1-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷的2∶1混合物）。将该物质溶于二噁烷（18毫升）和水（2毫升）中，并用三乙胺（0.7毫升，5.0毫摩尔）和碳酸二叔丁酯（1.1克，5.0毫摩尔）处理，该反应混合物在室温下搅拌18小时。该溶液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用二氯甲烷提取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得无色油状物在Chromatotron（商标）上进行纯化（洗脱剂：400∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到标题产物，为黄色油状物（277毫克，0.84毫摩尔，产率16%）。
1H NMR（CDCl3）：7.30（m，5H），3.65（bs，2H），3.30（m，4H），3.00（m，2H），2.44（m，2H），1.48（s，9H），1.25（m，1H），1.15（m，1H），1.12（t，J＝7 Hz，3H），0.46（bs，1H）.
2.1-〔N-（叔丁氧羰基）乙氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备C.1.的标题化合物（266.2毫克，0.80毫摩尔）溶于乙醇（8毫升），用甲酸铵（152毫克，2.4毫摩尔）和10%钯/炭（280毫克）处理并加热至60℃保持10分钟。通过硅藻土（Celite（商标））过滤该反应混合物，真空浓缩滤液;将残留物与氯仿混合并再次进行过滤，除去溶剂后得到无色油状物。该物质通过硅胶层析（洗脱剂：95∶5∶0.5氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为无色油状物（45.6毫克，0.19毫摩尔，产率24%）。
1H NMR（CDCl3）：3.43（bs，2H），3.24（bs，2H），2.90（m，3H），2.46（bs，2H），1.42（s，9H），1.22（bs，1H），1.08（t，J＝7 Hz，3H），0.55（m，1H），0.46（m，1H）.
制备D
1.3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸
将3-苄基-1-氰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（2.77克，14.0毫摩尔）和氢氧化钡（4.47克，14.2毫摩尔）于水（100毫升）中的混合物加热回流18小时。然后将该反应混合物冷却并用硫酸中和至中性pH。过滤该粘稠的白色混合物并用乙醇洗涤两次以及用水洗涤两次。真空浓缩滤液，残留物与热乙醇混合，再次过滤。浓缩滤液，得到标题产物（2.91克，13.4毫摩尔，产率96%）。
1H NMR（D2O）：7.50（bs，5H），4.36（s，2H），3.9（bs，1H），3.6（m，1H），3.5（bm，2H），2.14（bs，1H），1.53（bs，1H），1.09（bs，1H）.
2.3-苄基-1-异丙氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备D.1.的标题化合物（4.72克，21.7毫摩尔）、二苯基磷酰基叠氮化物（4.68毫升，21.7毫摩尔）和三乙胺（6毫升，43毫摩尔）于异丙醇（210毫升）中的混合物加热至80℃反应18小时。真空除去挥发物，将残留油状物溶于苯中。该苯溶液用水、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并真空除去溶剂，得到深色油状物，通过硅胶层（洗脱剂：289∶10∶1氯仿∶甲酸∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为黄色固体，熔点为88℃（3.5克，12.8毫摩尔，产率59%）。
1H NMR（CDCl3）：7.26（m，5H），4.92（m，2H），3.60（s，2H），3.03（d，J＝8 Hz，1H），2.87（d，J＝9 Hz，1H），2.61（bs，1H），2.51（d，J＝8 Hz，1H），1.52（bs，1H），1.32（bs，1H），1.21（d，J＝6 Hz，6H），0.73（dd，J＝8，4 Hz，1H）.
3.1-氨基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备D.2.的标题产物（1.43克，5.21毫摩尔）用盐酸（7毫升12M的溶液）处理并加热至100℃保持18小时。然后真空浓缩该反应混合物，得到粘稠的油状物，通过硅胶层析（洗脱剂：189∶10∶1，89∶10∶1然后85∶14∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化。用该方法得到标题产物，为油状物（661毫克，3.51毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（CDCl3）：7.27（m，5H），3.60（s，2H），3.02（d，J＝8 Hz，1H），2.84（d，J＝9 Hz，1H），2.50（dd，J＝8，4 Hz，1H），2.33（d，J＝8 Hz，1H），1.9（vbs，2H），1.18（m，1H），1.09（m，1H），0.63（dd，J＝8，4 Hz，1H）.
4.1-乙酰氨基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
向制备D.3.的标题化合物（144.7毫克，0.77毫摩尔）、二甲氨基吡啶（47毫克，0.38毫摩尔）和三乙胺（1.6毫升，11.5毫摩尔）于四氢呋喃（10毫升）中的溶液中，用5分钟的时间滴加乙酰氯（0.273毫升，3.85毫摩尔）。将该反应混合物在室温下搅拌18小时;然后真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释。该有机溶液先后用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤;用硫酸镁干燥后，将该溶液过滤并真空浓缩，得到暗红色油状物。通过柱层析（洗脱剂：189∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为黄色油状物（89.5毫克，0.39毫摩尔，产率51%）。1H NMR（CDCl3）：7.25（m，5H），5.96（bs，1H），3.60（m，2H），3.07（d，J＝8 Hz，1H），2.87（d，J＝9 Hz，1H），2.63（dd，J＝9，4 Hz，1H）），2.51（d，J＝8 Hz，1H），1.90（s，3H），1.52（m，1H），1.35（m，1H），0.70（dd，J＝9，5 Hz，1H）.
5.1-乙酰氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备D.4.的标题化合物（77.8毫克，0.34毫摩尔）溶于乙醇（20毫升）中并用钯/炭（10%，105毫克，0.09毫摩尔）进行处理;加入甲酸铵（78毫克，1.24毫摩尔）以后，将该反应混合物加热至60℃反应1小时。通过硅藻土（Celite（商标））过滤该反应混合物，用乙醇充分洗涤硅藻土，真空浓缩合并的滤液，得到黄绿色油状物。通过硅胶层析（洗脱剂：1∶1氯仿∶甲醇以及1%氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为粘稠的油状物（26.1毫克，0.186毫摩尔，产率55%）。
1H NMR（CD3OD）：3.10（m，2H），2.87（d，J＝11 Hz，1H），2.84（d，J＝11 Hz，1H），1.90（s，3H），1.55（m，1H），0.88（d，J＝7 Hz，2H）.
制备E
1.5-苄基-1，3a，4，5，6，6a-六氢-4，6-二氧代吡咯并〔3，4-c〕吡唑-3-羧酸，乙酯
将重氮基乙酸乙酯（13克，114毫摩尔）于乙醚（100毫升）中的溶液滴加到N-苄基马来酰亚胺（10克，53毫摩尔）于乙醚（250毫升）中的溶液中。将所得混合物搅拌18小时;然后真空除去溶剂，所得残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为白色固体，熔点为145-146℃（分解）（16克，53毫摩尔，产率100%）。
1H NMR（CDCl3）：7.31（m，5H），7.02（bs，1H），4.89（dd，J＝11，2 Hz，1H），4.65（s，2H），4.55（d，J＝10 Hz，1H），4.36（q，J＝7 Hz，2H），1.37（t，J＝7 Hz，3H）.
2.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-3-氮杂双环（3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸，乙酯
将制备E.1.的标题化合物（99克，0.33摩尔）在185℃的油浴中热解;1.5小时后，将该反应混合物冷至室温并用乙醚重结晶产物，得到标题产物，为白色固体，熔点为100-101℃（31.2克，114毫摩尔，产率35%）。
1H NMR（CDCl3）：7.29（s，5H），4.50（s，2H），4.17（q，J＝7 Hz，2H），2.86（d，J＝3 Hz，2H），2.28（t，J＝3 Hz，1H），1.26（t，J＝7 Hz，3H）.
3.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸乙酯（2.73克，10毫摩尔）的溶液加到氢化铝锂（1.5克，40毫摩尔）于四氢呋喃（250毫升）中的悬浮液中。所得混合物加热回流28小时。该反应混合物用饱和氯化铵水溶液（2毫升）骤冷，然后过滤;真空浓缩滤液，得到标题产物，为无色油状物（1.69克，8.3毫摩尔，产率83%）。
1H NMR（CDCl3）：7.27（m，5H），3.58（s，2H），3.43（d，J＝7 Hz，2H），2.96（d，J＝8 Hz，2H），2.35（bd，J＝9 Hz，2H），1.58（m，1H），1.28（s，2H）.
4.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-甲醛
将二甲基亚砜（0.48毫升，6.8毫摩尔）加入草酰氯（0.33毫升，3.8毫摩尔）于二氯甲烷（80毫升）中的-65℃溶液中。然后仍然在-65℃下，将制备E.3.的标题化合物（0.75克，3.7毫摩尔）于二氯甲烷（20毫升）中的溶液加入该反应混合物中。加入三乙胺（2.0毫升，16毫摩尔）后，将该混合物温热至室温。然后真空除去溶剂，残留物在水和乙醚之间分配。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到淡棕色油状物。进行柱层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯的己烷溶液），得到标题产物，为淡绿色油状物（574毫克，2.85毫摩尔，产率77%）。1H NMR（CDCl3）：9.26（d，J＝5 Hz，1H），7.24（m，5H），3.59（s，2H），3.03（d，J＝9 Hz，2H），2.45（bd，J＝9 Hz，2H），2.40（m，1H），2.06（bs，2H）.
5.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-甲醛肟
将制备E.4.的标题化合物（3.2克，16毫摩尔）于乙醇（160毫升）中的溶液用乙酸钠（4.25克，60毫摩尔）和盐酸羟胺（3.2克，46毫摩尔）处理并搅拌18小时。真空除去溶剂以后，残留物在二氯甲烷和碳酸钾水溶液之间分配。合并的有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到标题产物（3.29克，15.2毫摩尔，产率95%）。
1H NMR（CDCl3，以肟为基础的几何异构体的混合物）：7.28（m，5H），7.07 and 6.06（d，J＝8，9 Hz，1H），3.61 and 3.60（s，2H），3.07 and 3.04（d，J＝9 Hz，2H），2.75 and 2.10（m，1H），2.41（m，2H），1.64（m，2H）.
6.〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备E.5.的标题化合物（3.2克，14毫摩尔）溶于四氢呋喃（150毫升）并用氢化铝锂（1.85克，49毫摩尔）处理。将所得悬浮液加热回流12小时。加入水（5毫升）和酒石酸钠钾（2毫升）;将该混合物搅拌1小时。加入硫酸镁，并过滤该混合物;由滤液中除去溶剂，得标题产物，为黄色油状物（2.3克，11毫摩尔，产率78%）。
1H NMR（CDCl3）：7.27（m，5H），3.58（s，2H），2.96（d，J＝9 Hz，2H），2.50（d，J＝7 Hz，2H），2.34（d，J＝9 Hz，2H），1.38（m，1H），1.32（bs，2H），1.19（bs，2H）.
7.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-6-〔叔丁氧羰基〕氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备E.6.的标题化合物（150毫克，0.74毫摩尔）溶于二噁烷（9毫升）和水（1毫升）中并用三乙胺（0.15毫升，1.1毫摩尔）和碳酸二叔丁酯（165毫升，0.76毫摩尔）处理。将所得溶液搅拌1.5小时，然后在乙醚和水之间分配。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物，为浅绿色油状物（216毫克，0.71毫摩尔，产率96%）。
1H NMR（CDCl3）：7.27（m，5H），4.73（bs，1H），3.57（s，2H），2.97（m，4H），2.34（bd，J＝9 Hz，2H），1.44（m，10H），1.25（bs，2H）.
8.〔1α，5α，6α〕-6-（叔丁氧羰基）氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备E.7.的标题化合物（240毫克，0.79毫摩尔）、10%钯/炭（240毫克）和甲酸铵（240毫克，3.8毫摩尔）于乙醇（10毫升）中的混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤该混合物并浓缩，得到胶状固体，将其与二氯甲烷混合，然后过滤。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物，用乙醚进行结晶，得到标题产物，为白色固体，熔点为95-97℃（148毫克，0.70毫摩尔，产率89%）。
1H NMR（CDCl3）：8.47（bs，1H），4.80（bs，1H），3.33（m，4H），3.06（m，2H），1.66（bs，2H），1.43（s，9H），1.23（bs，1H）.
制备F
1.〔1α，5α，6α〕-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将〔1α，5α，6α〕-3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（2.5克，12毫摩尔）溶于甲醇（200毫升）中，用氢氧化钯/炭（20%钯含量，500毫克）处理并在1大气压的氢气下搅拌4.5小时。过滤该反应混合物，并真空浓缩;将残留物与乙腈混合并使其结晶。过滤，得到标题产物，为无定形白色固体，熔点98-100℃（1.16克，10.2毫摩尔，产率85%）。1H NMR（CDCl3）：3.49（d，J＝7 Hz，2H），2.98（d，J＝11 Hz，2H），2.85（bd，J＝12 Hz，2H），1.67（bs，2H），1.33（m，2H），0.89（m，1H）.
2.〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-羟甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备F.1.的标题化合物（1.0克，8.8毫摩尔）溶于二噁烷（40毫升）和水（40毫升）中并用碳酸氢钠（3克，36毫摩尔）和氯甲酸苄酯（1.3毫升，9.1毫摩尔）处理。30分钟后，用乙酸乙酯提取该反应混合物;合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为油状物（2.15克，8.7毫摩尔，产率99%）。
1H NMR（CDCl3）：
7.32（bs，5H），5.08（s，2H），3.65（m，2H），3.46（m，4H），1.45（m，2H），0.91（m，1H）.
3.〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸
将制备F.2.的标题化合物（2.1克，8.5毫摩尔）于丙酮（50毫升）中的溶液用琼斯试剂滴加处理直到出现持久的橙色。然后加入异丙醇以使过量的氧化剂淬灭，所得混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为油状物（2.08克，8.0毫摩尔，产率94%）。
1H NMR（CDCl3）：7.32（bs，5H），5.08（s，2H），3.72（m，2H），3.50（bs，2H），2.13（bs，2H），1.47（t，J＝3 Hz，1H）.
4.〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将二苯基磷酰基叠氮化物（865微升，4毫摩尔）、三乙胺（1.1毫升，8毫摩尔）和制备F.3.的标题化合物（1.0克，3.83毫摩尔）溶于叔丁醇（45毫升）并加热回流18小时。然后真空除去溶剂，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到一种残留物，通过柱层析（洗脱剂：40%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化。得到标题产物，为油状物（772毫克，2.3毫摩尔，产率60%）。1H NMR（CDCl3）：7.31（s，5H），5.06（s，2H），4.65（bs，1H），3.70（m，2H），3.46（m，2H），2.26（bs，1H），1.67（bs，2H），1.41（s，9H）.
5.〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将制备F.4.的标题化合物（58毫克，0.17毫摩尔）的溶液用钯/炭（10%（重量），60毫克〕和甲酸铵（60毫克，1毫摩尔）处理并加热至65℃保持15分钟。然后通过Super-cel过滤该反应混合物，真空浓缩滤液，得到标题产物，为一种固体（28毫克，0.14毫摩尔，产率82%）。1H NMR（CDCl3）：4.65（bs，1H），3.14（d，J＝12 Hz，2H），2.93（m，2H），2.30（bs，1H），1.59（bs，2H），1.44（s，9H）.
实例G
1.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-4-羟基-4-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-2-酮-6-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-3-苄基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸，乙酯（26克，95毫摩尔）溶于四氢呋喃（800毫升）并冷至-78℃。滴加甲基锂（105毫升  0.98M的乙醚溶液，102毫摩尔）。向该冷的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液;然后用乙酸乙酯提取该混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥，用脱色炭处理，过滤并真空浓缩，得到标题产物，为棕色油状物（26.86克，93毫摩尔，产率98%）。它不用纯化而直接使用。
1H NMR（CDCl3）：7.27（m，5H），4.63（bd，J＝16 Hz，1H），4.17（m，3H），2.54（d，J＝3 Hz，2H），1.75（t，J＝3 Hz，1H），1.63（s，1H），1.34（s，3H），1.28（t，J＝7 Hz，3H）.
2.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄基-6-羟甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例G.1的化合物（28克，95毫摩尔）溶于四氢呋喃（800毫升），用氢化铝锂（18克，470毫摩尔）处理并加热回流18小时。然后该反应混合物用饱和氯化铵溶液（30毫升）、水（90毫升）处理，并进行搅拌直到形成白色沉淀物。过滤出固体，并真空浓缩滤液，得到油状物。通过柱层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯的己烷溶液，40%乙酸乙酯的己烷溶液，然后乙酸乙酯）纯化，得到标题产物，为油状物（10.86克，50毫摩尔，产率53%）。
1H NMR（CDCl3）：7.23（m，5H），3.88（d，J＝13.5 Hz，1H），3.38（m，2H），3.13（d，J＝13.5 Hz，1H），2.90（d，J＝9 Hz，1H），2.69（m，1H），2.30（dd，J＝9，3 Hz，1H），1.76（bs，1H），1.50（m，1H），1.27（m，1H），1.18（m，1H），1.14（d，J＝6 Hz，3H）.
3.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-甲醛
将二甲基亚砜（0.6毫升，7.8毫摩尔）加入草酰氯（0.67毫升，7.7毫摩尔）于二氯甲烷（200毫升）中的-65℃溶液中。然后仍然在-65℃下，将实例G.2（1.5克，7毫摩尔）于二氯甲烷（50毫升）中的溶液加入该反应混合物。加入三乙胺（4.3毫升，30毫摩尔）后，将该混合物温热至室温。向其中加入盐酸（3N，150毫升）;然后有机层用另外的盐酸（3N，100毫升）洗涤。水层用碳酸钾碱化，并用乙醚提取。合并的乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到残留物，将它与己烷混合，过滤并浓缩，得到粗的标题产物，为油状物（1.26克，5.8毫摩尔，产率83%）。
1H NMR（CDCl3）：9.23（d，J＝5 Hz，1H），7.26（m，5H），3.91（d，J＝13.5 Hz，1H），3.15（d，J＝13.5 Hz，1H），2.95（d，J＝9 Hz，1H），2.85（m，1H），2.42（dd，J＝9.6，3.3 Hz，1H），2.34（m，1H），2.10（m，1H），2.00（m，1H），1.16（d，J＝6 Hz，3H）.
4.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-甲醛肟
将实例G.3的化合物（1.0克，4.6毫摩尔）于乙醇（50毫升）中的溶液用乙酸钠（1.5克，18毫摩尔）和盐酸羟胺（0.915克，13毫摩尔）处理并搅拌1小时。真空除去溶剂后，残留物在氯仿和碳酸钾水溶液之间分配。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。如此得到的固体物用己烷重结晶，得到标题产物，为白色针状物，熔点为104-107℃（729毫克，3.16毫摩尔，产率69%）。
5.〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨甲基-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例G.4的化合物（4.2克，18毫摩尔）溶于四氢呋喃（250毫升）中并用氢化铝锂（4.2克，111毫摩尔）处理。将所得悬浮液加热回流1小时。加入饱和氯化钠水溶液（24毫升）和水（5毫升）;滤出所得的沉淀物，浓缩滤液，得到粗产物，为油状物（3.68克，17毫摩尔，产物94%）。1H NMR（CDCl3）：7.23（m，5H），3.87（d，J＝13.5Hz，1H），3.11（d，J＝13.5 Hz，1H），2.88（d，J＝9.0 Hz，1H），2.66（m，1H），2.45（m，2H），2.28（dd，J＝9，4 Hz，1H），1.54（bs，2H），1.30（m，1H），1.18（m，1H），1.12（d，J＝5.9 Hz，3H），1.09（m，1H）.
6.〔1α，2β，5α，6α〕-6-（叔丁氧羰基）氨甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例G.5的化合物（3.4克，15.7毫摩尔）溶于二噁烷（50毫升）和水（6毫升）中并用碳酸二叔丁酯（3.4克，15.7毫摩尔）处理。将该反应溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。所得物质通过柱层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点71-72℃（4.8克，15.2毫摩尔，产率97%）。
7.〔1α，2β，5α，5α〕-6-（叔丁氧羰基）氨甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例G.6的化合物（3.4克，11毫摩尔）的化合物和10%氢氧化钯（3.5克）于甲醇（350毫升）中的混合物用氢气在大气压下处理18小时。过滤并真空除去溶剂，得到粗产物，通过柱层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化。用乙醚研制，得到标题产物，为白色固体，熔点为89.5-91.5℃（1.86克，8.2毫摩尔，产率75%）。1H NMR（CDCl3）：4.82（bs，1H），3.16（m，1H），2.89（m，2H），2.81（m，2H），1.33（s，10H），1.16（m，2H），1.00（d，J＝6.3 Hz，3H），0.72（m，1H）.
实例H
1.〔1α，2β，5α，6α〕-6-羟甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄基-6-羟甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（4.2克，19.3毫摩尔）溶于甲醇（150毫升）中，用氢氧化钯/炭（10%钯含量，3.0克）处理并在1个大气压的氢气下搅拌18小时。将该反应混合物过滤并真空浓缩，得到标题产物，为白色固体，熔点为85-87℃（2.45克，19.3毫摩尔，产率100%）。
1H NMR（CDCl3）：3.39（dd，J＝7，10 Hz，1H），3.28（dd，J＝7，9 Hz，1H），3.19（m，1H），2.84（m，4H），1.24（m，2H），1.05（d，J＝6 Hz，3H），0.82（m，1H）.
2.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-羟甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例H.1的化合物（2.3克，18毫摩尔）溶于二噁烷（50毫升）和水（50毫升）中并用饱和碳酸氢钠水溶液（50毫升）和氯甲酸苄酯（2.8毫升，19毫摩尔）处理。反应18小时后，该反应混合物在乙醚和水之间分配;合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过柱层析（洗脱剂：50%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到标题产物，为油状物（3.68克，14毫摩尔，产率78%）。
1H NMR（CDCl3）：7.30（m，5H），5.18（AB 四重峰，J＝12.5 Hz，2H），3.98（m，1H），3.54（d，J＝2 Hz，2H），3.43（m，2H），2.31（s，1H），1.55（m，1H），1.40（m，1H），1.32（d，J＝6 Hz，3H），1.02（m，1H）.
3.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄氧羰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸
将实例H.2的化合物（3.2克，12毫摩尔）于丙酮（100毫升）中的溶液用琼斯试剂滴加处理直到出现持久的橙色。然后加入异丙醇以淬火过量的氧化剂，所得混合物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其与乙醚混合，再用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题产物，为胶状物（3.06克，11.1毫摩尔，产率93%）。
1H NMR（CDCl3）：10.2（vbs，1H），7.33（m，5H），5.09（m，2H），4.08（m，1H），3.64（bs，2H），2.27（m，1H），2.09（m，1H），1.59（t，J＝3 Hz，1H），1.38（bs，3H）.
4.〔1α，2β，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将二苯基磷酰基叠氮化物（2.3毫升，10.6毫摩尔）、三乙胺（2.85毫升，20毫摩尔）和实例H.3的化合物（2.85，10毫摩尔）溶于叔丁醇（120毫升）中并加热回流18小时。然后真空除去溶剂，残留物通过柱层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到固状的标题产物，熔点为118-120℃（11.7克，4.9毫摩尔，产率49%）。
5.〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例H.4的化合物（1.5克，4.3毫摩尔）于甲醇（150毫升）中的溶液用氢氧化钯/炭（10%钯含量，1.5克）处理并在一个大气压的氢气下搅拌2.5小时。过滤除去催化剂并真空浓缩滤液，得到残留物，通过柱层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为胶状物（771毫克，3.6毫摩尔，产率84%）。
1H NMR（CDCl3）：9.15（vbs，1H），4.72（s，1H），3.94（m，1H），3.56（bd，J＝11 Hz，1H），3.35（m，1H），2.88（s，1H），1.86（m，1H），1.81（m，1H），1.58（d，J＝6.2 Hz，3H），1.40（s，9H）.
实例I
1.N-苄基-N-（1-氰基丙-2-基）-3-氨基-1，2-丙二醇
将缩水甘油（70毫升，1.05摩尔）和3-（苄氨基）丁腈（111克，0.64摩尔）于乙醇（800毫升）中的溶液加热回流18小时。再加入缩水甘油（50毫升，0.75摩尔），将该混合物再加热回流24小时。在真空下除去溶剂，将所得残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水洗涤，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到油状物，将其通过柱层析（洗脱剂：5%于氯仿中的甲醇）纯化，得到标题产物，为油状物（42克，0.17摩尔，产率27%）。
1H NMR（CDCl3）：7.31（m，5H），3.77（d，J＝13.4 Hz，1H），3.67（m，3H），3.49（d，J＝13.5 Hz，1H），3.43（m，1H），3.18（m，1H），2.55（m，4H），2.30（m，1H），1.16 and 1.08（d，J＝6.5 Hz，3H）.
2.〔1α，2β，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
〔1α，2α，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例I.1的化合物（7.5克，30毫摩尔）和三乙胺（10.6毫升，76毫摩尔）于氯仿（300毫升）中的溶液用甲磺酰氯（5.2毫升，67毫摩尔）处理。1小时后，将反应混合物在氯仿和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到双甲磺酸酯衍生物粗品。将其溶解在四氢呋喃（50毫升）中，并滴加到六甲基二硅叠氮化钠（1N于四氢呋喃中的溶液62毫升，62毫摩尔）于四氢呋喃（300毫升）中的溶液中。1小时后，将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液（500毫升）和乙醚（300毫升）中。将水层再用乙醚提取，将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得到的棕色油状物通过柱层析（洗脱剂：20%于己烷中的乙酸乙酯）纯化，得到〔1α，2β，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（0.97）克，4.6毫摩尔，产率15%）和〔1α，2α，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（0.84克，4.00毫摩尔，产率13%）。
1H NMR（CDCl3）对于[1α，2β，5α]异构体：7.24（m，5H），3.88（d，J＝13.6 Hz，1H），3.19（d，J＝13.5，Hz，1H），2.88（c，J＝6 Hz，1H），2.85（d，J＝9.6 Hz，1H），2.42（dd，J＝9.2，3.7 Hz，1H），1.95（m，1H），1.48（表观 t，J＝4.9，4.6 Hz，1H），1.25（d，J＝5.9 Hz，3H），0.97（dd，J＝8.2，5.1 Hz，1H）.
1H NMR（CDCl3）对于[1α，2α，5α]异构体：7.24（m，5H），3.69（d，J＝13.5 Hz，1H），3.57（d，J＝13.5 Hz，1H），3.31（q，J＝6.6 Hz，1H），2.73（m，2H），2.03（m，1H），1.60（表观 t，J＝5.0，4.5 Hz，1H），1.14（d，J＝6.7 Hz，3H），1.13（m，1H）.
3.〔1α，2β，5α〕-1-氨甲基-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将氢化铝锂（1M于四氢呋喃中的溶液4.3毫升，4.3毫摩尔）加到〔1α，2β，5α-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（224毫克，1.05毫摩尔）于四氢呋喃（10毫升）中的溶液中。在室温下放置18小时后，将反应混合物顺序地用水（0.16毫升），氢氧化钠（15%水溶液0.16毫升）和水（0.48毫升）处理。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，得到标题产物，为浅黄色油状物（213.3毫克，0.99毫摩尔，产率94%）。
1H NMR（CDCl3）：7.24（m，5H），3.91（d，J＝13.5 Hz，1H），3.16（d，J＝13.6 Hz，1H），2.95（d，J＝13.5 Hz，1H），2.83（d，J＝8.9 Hz，1H），2.68（q，J＝5.9 Hz，1H），2.61（d，J＝13.5 Hz，1H），2.28（dd，J＝8.9，3.6 Hz，1H），1.19（bs，2H），1.13（m，1H），1.11（d，J＝5.6 Hz，3H），0.88（表观 t，J＝4.4，3.5 Hz，1H），0.20（dd，J＝8.0，4.3 Hz，1H）.
4.〔1α，2β，5α〕-3-苄基-1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例I.3的化合物（213毫克，0.98毫摩尔）和三乙胺（0.2毫升，1.47毫摩尔）于乙酸酐（5毫升）中的溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应液用氯仿稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状物，将其通过柱层析（洗脱剂：189∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）纯化，得到标题产物，为油状物（168毫克，0.65毫摩尔，产率66%）。
1H NMR（CDCl3）：7.26（m，5H），5.46（bs，1H），3.93（d，J＝13 Hz，1H），3.54（dd，J＝13，6Hz，1H），3.23（m，2H），2.86（d，J＝9 Hz，1H），2.63（m，1H），2.32（m，1H），1.99（s，3H），1.19（m，1H），1.14（d，J＝6Hz，3H），0.98（bs，1H），0.28（dd，J＝8，4Hz，1H）.
5.〔1α，2β，5α〕-1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例I.4的化合物（164毫克，0.63毫摩尔）和10%钯-碳（200毫克）与乙醇（15毫升）混合。将所得悬浮液用甲酸铵（119毫克，1.89毫摩尔）处理，并加热到60℃，保持40分钟。用硅藻土（Celite〔商标〕）过滤该反应混合物，并将固体滤饼用乙醇充分洗涤。真空除去溶剂，得到标题产物，为粘稠油状物（101.4毫克，0.62毫摩尔，产率98%）。
1H NMR（CDCl3）：5.46（bs，1H），3.50（dd，J＝14.3，5.7 Hz，1H），3.30（dd，J＝14.3，5.8 Hz，1H），3.15（q，J＝6.2 Hz，1H），2.93（dd，J＝11.3，3.1 Hz，1H），2.81（d，J＝11.2 Hz，1H），1.96（s，3H），1.28（m，1H），1.08（d，J＝6.4 Hz，3H），0.42（m，2H）.
实例J
1.〔1α，2β，5α〕-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸盐酸盐
将〔1α，2β，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（2.25克，10.6毫摩尔）和八水合氢氧化钡（5.0克，15.8毫摩尔）于水（100毫升）中的混合物加热回流5天。然后用6N盐酸酸化该反应混合物，真空除去水。将乙醇加入残留物中，过滤除去无机盐，并真空浓缩滤液。用氯仿研制，得到白色固体，用氯仿重结晶，得到标题产物，熔点为228-229℃（2.5克，9.3毫摩尔，产率88%）。
2.〔1α，2β，5α〕-3-苄基-1-〔（N-叔丁氧羰基）氨基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例J.1的化合物（2.5克，9.3毫摩尔）于丙酮（15毫升）和水（15毫升）中的溶液用氯甲酸乙酯（0.92毫升，9.6毫摩尔）处理并搅拌30分钟。然后加入叠氮化钠（625毫克，9.6毫摩尔）。反应一小时后，将该反应混合物在水和乙醚之间分配。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩;将所得油状物溶于甲苯（10毫升）中并加热至100℃保持1小时。加叔丁醇（40毫升）以后，该反应溶液加热回流18小时。真空除去溶剂，得到残留物，通过柱层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯的己烷溶液）进行纯化，得到固状的标题产物，熔点为91-92℃（1.46克，4.83毫摩尔，产率52%）。
3.〔1α，2β，5α〕-1-〔（N-叔丁氧羰基）氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将实例J.2的化合物（380毫克，1.25毫摩尔）溶于甲醇（50毫升）中，用氢氧化钯/炭（10%钯含量，350毫克）处理并氢化（30磅/平方英寸氢气）2小时。将该反应混合物过滤并真空浓缩，得到残留物，通过柱层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进行纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点为132-135℃（136毫克，0.64毫摩尔，产率51%）。
1H NMR（CDCl3）：5.35 and 5.19（bs，1H），3.17（m，1H），3.05（m，1H），2.65（d，J＝11.6 Hz，1H），1.43（m，1H），1.30（s，9H），0.97（d，J＝6.3 Hz，3H），0.63（m，2H）.
实例K
1.〔1α，2α，5α〕-3-苄基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-1-羧酸盐酸盐
将〔1α，2α，5α〕-3-苄基-1-氰基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（1.4克，6.6毫摩尔）与盐酸（12N，50毫升）混合，并加热回流18小时。真空除去溶剂，将所得残余物经柱层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）纯化，得到标题产物，为胶质固体（1.1克，4.8毫摩尔，产率73%）。用丙酮重结晶制备分析样品，熔点157-158℃。
1H NMR（CDCl3）：7.28（m，5H），3.75（d，J＝13.6 Hz，1H），3.59（d，J＝13.6 Hz，1H），3.39（q，J＝6.3 Hz，1H），2.76（d，J＝8.8 Hz，1H），2.67（dd，J＝8.8，3.2 Hz，1H），2.08（m，1H），1.73（m，1H），1.18（m，1H），1.15（d，J＝6.3 Hz，3H）.
2.〔1α，2α，5α〕-3-苄基-1-〔（N-叔丁氧羰基）氨基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
根据实例H.4的步骤，由步骤1中的化合物合成本标题化合物。以43%的产率得到产物。用己烷重结晶制备分析样品，得到固体，熔点141-142℃。
1H NMR（CDCl3）：7.26（m，5H），5.03（bs，1H），3.64（AB 四重峰，J＝13.7 Hz，2H），3.33（bm，1H），2.77（bm，1H），2.60（d，J＝8.8 Hz，1H），1.48（m，2H），1.42（s，9H），0.97（d，J＝6.5 Hz，3H），0.85（m，1H）.
3.〔1α，2α，5α〕-1-〔（N-叔丁氧羰基）氨基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
根据实例H.5的步骤，由步骤2的化合物制备本标题化合物，只是在30磅/平方英寸下进行氢解。以85%的产率得到产物。通过第二次层析纯化（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），然后用乙醚重结晶，制备分析样品，得到白色固体，熔点93-95℃。
1H NMR（CDCl3）：5.01（bs，1H），3.41（m，1H），3.15（dd，J＝11.5，3.2 Hz，1H），2.69（d，J＝11.5 Hz，1H），1.54（m，1H），1.43（s，9H），1.08（d，J＝6.7 Hz，3H），0.90（m，2H）.
实例L
1.〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯，和
〔1α，5α，6β〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯
将重氮基乙酸乙酯（5.8毫升，55毫摩尔）于二氯甲烷（32毫升）中的溶液用70小时通过注射泵慢慢加到1-苄氧羰基-3-吡咯啉（9.25克，50.0毫摩尔）和醋酸铑（1.0克，2.3毫摩尔）于二氯甲烷（140毫升）中的混合物中。加完后，将反应混合物用硅藻土（Celite）过滤，并真空浓缩。将残余物经柱层析（洗脱剂：10%于己烷中的乙酸乙酯），得到回收的起始物质（3.2克，17.3毫摩尔）和标题产物：
〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯（2.61克，9.02毫摩尔，以回收起始物质计算的产率28%）：
1H NMR（CDCl3）：7.32（m，5H），5.08（s，2H），4.10（q，J＝7.4 Hz，2H），3.71（dd，J＝14，11.4 Hz，2H），3.49（m，2H），2.07（m，2H），1.46（m，1H），1.23（t，J＝7.4 Hz，3H）.
〔1α，5α，6β〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯（5.4克，18.7毫摩尔，以回收起始物质计算的产率57%）：
1H NMR（CDCl3）：7.30（m，5H），5.06（s，2H），3.97（q，J＝7 Hz，2H），3.80（d，J＝11.2 Hz，2H），3.49（m，2H），1.87（m，2H），1.75（m，1H），1.12（t，J＝7 Hz，3H）.
2.〔1α，5α，6β〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸
将〔1α，5α，6β〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯（2.0克，6.9毫摩尔）于甲醇（200毫升）中的溶液用氢氧化钠水溶液（15%〔重量浓度〕，200毫升）处理。在室温下保持2小时后，将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷提取，然后用6N盐酸酸化到pH为2。弃去有机提取液，用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物，为固体，熔点101-102℃（1.36克，5.2毫摩尔，产率75%）。
1H NMR（CDCl3）：7.33（m，5H），5.10（d，J＝5.3 Hz，2H），3.87（d，J＝11.4 Hz，2H），3.61（bd，J＝11.1 Hz，2H），2.03（m，2H），1.83（m，1H）.
3.〔1α，5α，6β〕-3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
根据实例H.4中所述的步骤，由步骤2的化合物制备标题化合物，只是反应进行48小时，并且用40%于己烷中的乙酸乙酯进行柱层析。以60%的产率得到标题产物;用己烷-乙醚重结晶制备分析样品，得到熔点99-103℃的固体。
1H NMR（CDCl3）：7.31（m，5H），5.09（s，2H），4.40（bs，1H），3.63（m，2H），3.47（m，2H），2.80（m，1H），1.77（m，2H），1.39（s，9H）.
4.〔1α，5α，6β〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将步骤3的化合物（1.25克，3.75毫摩尔）于乙醇（50毫升）中的溶液用钯/碳（200毫克）处理，并在Parr氢化条件（30磅/平方英寸的氢气）下保持2.5小时。滤除催化剂，将滤液真空浓缩，得到残余物，将其层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到标题产物（682毫克，3.44毫摩尔，产率91%）。用己烷重结晶制备分析样品，得到白色固体，熔点85-86℃。
1H NMR（CDCl3-MeOH-d4）：3.55（bd，J＝11.7 Hz，2H），3.32（d，J＝12.3 Hz，2H），2.68（t，J＝6.8 Hz，1H），1.99（m，2H），1.42（s，9H）.
实例M
1.〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-（N-甲基）叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将〔1α，5α，6α〕-3-苄氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（1.25克，3.75毫摩尔）和甲基碘（1.9毫升，30.5毫摩尔）于四氢呋喃（10毫升）中的溶液用氢化钠（60%于油中，500毫克，7.5毫摩尔）分批处理。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液中。将此混合物用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得物经柱层析（洗脱剂20%于己烷中的乙酸乙酯）纯化，得到标题产物，为油状物（1.12克，3.23毫摩尔，产率86%）。
1H NMR（CDCl3）：7.32（m，5H），5.08（s，2H），3.68（m，2H），3.46（m，2H），2.80（s，3H），2.20（bs，1H），1.76（bs，2H），1.43（s，9H）.
2.〔1α，5α，6α〕-6-（N-甲基）叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷
将步骤1的化合物（1.3克，3.75毫摩尔）于甲醇（50毫升）中的溶液用氢氧化钯-碳（500毫克）处理，并使其处在Parr氢化条件（30磅/平方英寸的氢气，室温）下。2小时后，滤去催化剂，并将滤液真空浓缩。得到标题产物，为灰白色固体（773毫克，3.64毫摩尔，产率97%）。用乙醚研制制备分析样品，得到固体，熔点159-162℃。
1H NMR（CDCl3）：6.50（vbs，1H），3.45（d，J＝11.9 Hz，2H），3.35（d，J＝11.5 Hz，2H），2.77（s，3H），2.62（bs，1H），1.92（bs，2H），1.42（s，9H）.
实例N
1.1-苄氧羰基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸甲酯
将1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸盐酸盐（1.8克，10毫摩尔）于二氯甲烷（60毫升）中的溶液冷却到0℃。加入氯甲酸苄酯（2.74毫升，19.2毫摩尔），然后加入三乙胺（7.2毫升，51.2毫摩尔），并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发得到黄色油状物。将其通过在硅胶上层析（洗脱剂：20%然后30%乙酸乙酯/己烷）进行纯化，得到产物，为浅黄色油状物（2.14克，7.7毫摩尔，产率77%）。
1H NMR（CDCl3）：7.35-7.33（m，5H），7.05（m，1H），5.14（s，2H），4.18（d，J＝2.3 Hz，2H），3.73（s，3H），3.53（t，J＝5.5 Hz，2H），2.30（m，2H）.
2.1-苄氧羰基-3-羟甲基-1，2，5，6-四氢吡啶
在-20℃往步骤1的化合物（2.0克，7.33毫摩尔）于四氢呋喃（30毫升）中的溶液中加入氢化二丁基铝（DIBAL-H）。将混合物温热到0℃，并在此温度下搅拌5小时。在0℃下加入甲醇（5毫升），然后加入罗谢尔（Rochelle）盐的饱和溶液（10毫升），结果形成白色淤浆。再搅拌2小时后，将其过滤;将滤液用乙醚提取，将有机层用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发后，得到标题化合物，为浅黄色油状物（1.14克，4.6毫摩尔，产率63%）。
1H NMR（CDCl3）：7.34（m，5H），5.80（m，1H），5.13（s，2H），4.03（bs，2H），3.98（d，J＝2.0 Hz，2H），3.53（t，J＝6.0 Hz，2H），2.14（m，2H）.
3.3-苄氧羰基-1-羟甲基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
火焰干燥装有金属钐的烧瓶，然后装入四氢呋喃（50毫升）。加入氯化汞（1.12克，4.14毫摩尔）的四氢呋喃溶液（25毫升），将混合物搅拌10分钟。加入步骤2的产物（2.56克，10.4毫摩尔）后，将反应混合物冷却到-78℃，滴加氯碘甲烷（3.01毫升，41.4毫摩尔）。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和K2CO2骤冷，用乙醚提取;用盐水洗涤乙醚层，用MgSO4干燥，并浓缩得到黄色油状物。在硅胶上层析（洗脱剂：50%乙酸乙酯/己烷）该粗产物，得到标题化合物，为无色液体，（1.62克，6.2毫摩尔，产率60%）。
1H NMR（CDCl3）：7.37-7.27（m，5H），5.10（s，2H），3.83（m，1H），3.62（m，1H），3.42（m，3H），3.08（m，1H），1.95（m，1H），1.67（m，1H），0.96（m，1H），0.61（m，1H），0.37（t，J＝5.1 Hz，1H）.
4.3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕己烷-1-羧酸
在0℃下，往步骤3的化合物（580毫克，2.22毫摩尔）于丙酮（10毫升）中的溶液中加入琼斯（Jones）试剂（2.8毫升）。将混合物在室温下搅拌1小时。加入甲醇（5毫升）后，将反应混合物温热到室温，并用水稀释。用二氯甲烷提取产物，用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，（570毫克，2.1毫摩尔，产率93%）。
1H NMR（CDCl3）：7.32（m，5H），5.11（s，2H），3.97（m，2H），3.45（m，1H），3.06（m，1H），2.03（m，1H）1.78（m，2H），1.47（m，1H），0.81（t，J＝5.3 Hz，1H）.
5.3-苄氧羰基-1-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕己烷
往步骤4的化合物（540毫克，1.96毫摩尔）于丙酮（8毫升）中的溶液中加入三乙胺（0.303毫升，2.16毫摩尔）;将所得溶液在冰浴中冷却到0℃。慢慢加入氯甲酸乙酯（0.224毫升，2.35毫摩尔），将混合物搅拌30分钟。加入叠氮化钠（1.27克，19.6毫摩尔）于4毫升水中的溶液，在0℃下再继续搅拌2小时。用水稀释反应混合物，用乙醚提取。然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，用25-30℃水浴在旋转蒸发器上浓缩，得到酰基叠氮，为黄色油状物。
将甲苯磺酸吡啶鎓（1.5毫克，催化量）于叔丁醇（4.5毫升）和甲苯（20毫升）中的溶液加热到105℃。滴加上述酰基叠氮于甲苯（5毫升）中的溶液，并将所得溶液在回流下搅拌过夜。
冷却到室温后，在旋转蒸发器上除去甲苯，得到浅棕色油状物。将粗产物在硅胶上层析（洗脱剂：25%，然后40%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物，为无色液体（478毫克，1.38毫摩尔，产率71%）。
1H NMR（CDCl3）：7.31-7.27（m，5H），5.09（s，2H），4.90（bs，1H），4.12（bd，J＝2.0 Hz，1H），3.55（m，1H），3.47（m，1H），3.05（m，1H），2.09（m，1H），1.67（m，1H），1.40（s，9H），1.27（m，1H），0.80（m，1H），0.51（t，J＝5.9 Hz，1H）.
6.1-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕己烷
往步骤5的化合物（1.24克，3.58毫摩尔）于乙醇（20毫升）中的溶液中加入甲酸铵（678毫克，10.76毫摩尔），然后加入钯-活性碳（含10%钯，113.8毫克，1.1毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌23小时。滤去固体物质、并将滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体（1.78克，重量回收率＞100%）。
1H NMR（CDCl3）：5.90（bs，1H），5.26（m，1H），3.29（m，1H），3.22（m，1H），2.84（m，1H），2.65（m，1H），2.16（m，1H），1.68（m，1H），1.40（s，9H），1.25（m，1H），0.95（m，1H），0.78（m，1H）.
实例O
1.〔1α，5β，6α〕-3-苄氧羰基-5-羟基-3-氮杂双环〔4.1.0〕己烷
火焰干燥装有金属钐（2.7克，18.0毫摩尔）的烧瓶，然后装入四氢呋喃（40毫升）。加入氯化汞（467毫克，1.72毫摩尔）的四氢呋喃溶液（30毫升），将反应混合物搅拌10分钟。加入1-苄氧羰基-5-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶后，将烧瓶冷却到-78℃，滴加氯碘甲烷（1.25毫升，17.2毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和K2CO3水溶液骤冷，用乙醚提取。用盐水洗涤乙醚层，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到黄色油状物。将此粗产物在中性氧化铝-活性物I上层析（洗脱剂：50%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物，为无色液体（750毫克，3.0毫摩尔，产率81%）。
1H NMR（CDCl3）：7.34（m，5H），5.10（s，2H），4.21（bs，1H），3.68（d，J＝13.2 Hz，1H），3.59（dd，J＝13.4，5.2 Hz，1H），3.36（dd，J＝13.9，4.9 Hz，1H），3.16（dd，J＝13.9，5.6 Hz，1H），1.44（m，1H），1.32（bm，1H），0.65（m，1H），0.49（q，J＝5.2 Hz，1H）.
2.〔1α，5β，6α〕-3-苄基-5-羟基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
往步骤1的化合物（3.55克，14.36毫摩尔）于乙醇（150毫升）中的溶液中加入甲酸铵（2.71克，43.1毫摩尔），然后加入钯-活性碳（含10%钯，456毫克，4.3毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌23小时，然后过滤。在旋转蒸发器上浓缩滤液，得到促胺（1.62克，14.3毫摩尔，产率100%）。
往上述仲胺于甲醇（150毫升）中的溶液中加入苯甲醛（1.6毫升，15.8毫摩尔）和乙酸（0.82毫升，14毫摩尔），然后加入氰基硼氢化钠（1.6克，14毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌过夜。用HCl处理所得溶液，直到溶液的pH值大约为3。观察到有少量气体放出，真空除去溶剂，用K2CO2水溶液（pH＞10）处理残余物，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并蒸发得到标题化合物（2.7克，13.3毫摩尔，产率93%）。
1H NMR（CDCl3）：7.34（m，2H），7.25（m，3H），4.16（m，1H），3.43（d，J＝13.1Hz，1H），3.36（d，J＝13.1 Hz，1H），2.62（d，J＝10.8Hz，1H），2.52（dd，J＝11.3Hz，5.3，1H），2.28（dd，J＝11.8Hz，4.5，1H），2.14（dd，J＝11.8Hz，4.6，1H），1.68（bs，1H），1.38（m，1H），1.24（m，1H），0.64（m，1H），0.52（m，1H）.
3.3-苄基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-5-酮
在-78℃下，往二甲亚砜（4.8毫升，68.5毫摩尔）于二氯甲烷（150毫升）中的溶液中加入草酰氯（2.9毫升，34毫摩尔）。15分钟后，在此温度下缓慢加入步骤2的化合物（3.4克，17毫摩尔）。将混合物在-78℃下搅拌40分钟，往此溶液中加入三乙胺（14.32毫升，102.8毫摩尔），再继续搅拌5分钟，将反应混合物温热到室温。将反应混合物倒入饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发得到粗产物。将其通过硅胶层析（洗脱剂：15%乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物，为粘稠油状物（2.23克，11.1毫摩尔，产率65%）。
1H NMR（CDCl3）：7.32-7.21（m，5H），3.50（d，J＝13.2 Hz，1H），3.42（d，J＝13.2 Hz，1H），3.26（d，J＝18.5 Hz，1H），3.09（d，J＝11.1 Hz，1H），2.58（d，J＝18.5 Hz，1H），2.45（dd，J＝11.1，1.3 Hz，1H），1.92（c，J＝4.6 Hz，1H），1.79（m，1H），1.69（m，1H），1.06（m，1H）.
4.3-苄基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-5-酮肟
将步骤3的化合物（2.23克，11.1毫摩尔）和盐酸羟胺（1.0克，14.4毫摩尔）于80%乙醇（110毫升）中的溶液在回流下搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于乙醚中。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发得到3-苄基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-5-酮肟，为粘稠的黄色油状物（2.28克，10.6毫摩尔，产率95%）。
1H NMR（CDCl3，两种异构体的混合物）：8.75（br m，2H），7.34-7.17（m，10H），3.77（d，J＝17.8 Hz，1H），3.47（2 双重峰，J＝13.2 Hz，2H），3.46（2 双重峰，J＝13.2 Hz，2H），3.43（m，1H），3.15（d，J＝14.0 Hz，1H），2.96（d，J＝11.0 Hz，1H），2.73（d，J＝17.8 Hz，1H），2.67（d，J＝14.0 Hz，1H），2.47（dd，J＝11.0，3.6 Hz，1H），2.31（d，J＝11.0 Hz，1H），2.17（m，1H），1.71（m，1H），1.43（m，2H），1.36（m，1H），1.05（m，1H），0.99（m，1H），0.76（m，1H）.
5.〔1α，5α，6α〕-3-苄基-5-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
往步骤4的化合物（2.28克，10.6毫摩尔）于四氢呋喃（50毫升）中的溶液中加入氢化铝锂于四氢呋喃（60.6毫摩尔）的溶液。将混合物加热回流2小时，冷却到室温后，用乙酸乙酯（11.6毫升）然后用水（2毫升）、NaOH水溶液（15%的溶液，6.9毫升）和水（6.9毫升）骤冷。通过过滤除去所得沉淀物;将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物（1.95克，9.65毫摩尔，产率91%）。通过下述两种途径之一可不用纯化而得到标题化合物：
a）通过碳酸二叔丁酯和三乙胺
往3-苄基-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（1.95克，9.6毫摩尔）和碳酸二叔丁酯（2.3克，10.5毫摩尔）于二噁烷（90毫升）和水（10毫升）中的溶液中加入三乙胺（1.6毫升，11.5毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌5小时，用饱和碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷提取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发得到黄色油状物。将此油状物在硅胶上层析（洗脱剂：30%乙酸乙酯/己烷），从高Rf值（Rf0.82，30%乙酸乙酯/己烷）的级分得到标题化合物（1.3克，4.3毫摩尔，产率45%）。从低Rf值（Rf0.68，30%乙酸乙酯/己烷）的级分得到〔1α，5β，6α〕的异构体（0.56克，1.85毫摩尔，产率19%）。
1H NMR（标题化合物）（CDCl3）：7.31-7.19（m，5H），5.24（d，J＝8.1 Hz，1H），3.92（bs，1H），3.38（d，J＝13.2 Hz，1H），3.31（d，J＝13.2 Hz，1H）.2.95（dd，J＝11.2，7.6 Hz，1H），2.31（d，J＝11.9 Hz，1H），2.13（m，2H），1.41（s，9H），1.09（m，1H），0.95（m，1H），0.63（m，1H），0.26（m，1H）.
1H NMR（[1α，5β，6α]异构体）（CDCl3）：7.30-7.20（m，5H），4.70（bd，1H），4.10（m，1H），3.42（d，J＝13.1 Hz，1H），3.34（d，J＝13.1 Hz，1H），2.61（m，1H），2.51（m，1H），2.31（dd，J＝11.9，4.9 Hz，1H），2.11（dd，J＝11.9，3.5 Hz，1H），1.40（s，9H），1.31（m，1H），1.17（m，1H），0.47（m，2H）.
b）通过碳酸二叔丁酯和氢氧化钠
往3-苄基-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（518毫克，2.56毫摩尔）和碳酸二叔丁酯（671毫克，3.58毫摩尔）于二噁烷（15毫升）中的溶液中加入粉状氢氧化钠（143毫克），然后加入水（5毫升）。将反应混合物搅拌1小时，用水稀释，用乙醚提取。将乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发得到灰白色固体，将其在硅胶上层析（洗脱剂：30%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物，为白色固体（187毫克，0.619毫摩尔，产率24%）、标题产物的〔1α，5β，6α〕异构体（144毫克，0.477毫摩尔，产率19%）和标题化合物和其异构体的混合物（263毫克，0.87毫摩尔，产率34%）。
6.〔1α，5α，6α〕-5-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
往步骤5的标题化合物（1.3克，4.3毫摩尔）于乙醇（50毫升）中的溶液中加入甲酸铵（0.81克，12.9毫摩尔），然后加入钯-活性碳（含10%钯，0.136克，1.29毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体（830毫克，3.9毫摩尔，产率91%）。
1H NMR（CD3OD）：3.60（m，1H）3.10（dd，J＝13.1，5.7 Hz，1H），2.83（d，J＝13.1 Hz，1H），2.61（dd，J＝13.1，4.7 Hz，1H），2.27（dd，J＝13.1，7.1 Hz，1H），1.43（s，9H），0.99（m，1H），0.89（m，1H），0.69（m，1H），0.30（q，J＝5.4 Hz，1H）.
实例P
1.〔1α，5β，6α〕-5-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
往〔1α，5β，6α〕-3-苄基-5-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（来自制备0.5获得的较少异构体）（800毫克，2.64毫摩尔）于乙醇（50毫升）中的溶液中加入甲酸铵（500毫克，7.92毫摩尔），然后加入钯-活性碳（含10%钯，837毫克，0.79毫摩尔）。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到570毫克的标题化合物，为蜡状的黄色固体（570毫克，重量回收率＞100%）。
1H NMR（CDCl3）：4.80（bm，1H），4.01（m，1H），3.11（m，2H），2.85（m，2H），2.33（m，1H），1.42（s，9H），1.33（m，1H），1.19（m，1H），0.57（m，1H），0.45（m，1H）.
实例Q
1.〔1α，6α，7α〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯
将1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸苄酯（20克，92毫摩尔）于二氯甲烷（92毫升）中的溶液用乙酸铑（1.2克，5.5毫摩尔）处理。然后用22小时通过注射泵加入重氮基乙酸乙酯（31.5克，276毫摩尔）于二氯甲烷（8.6毫升）中的溶液。添加完毕后，将反应混合物经硅藻土（Celite）过滤;浓缩滤液，得到标题化合物，它不需纯化便可用于步骤2。
1H NMR（CDCl3）：7.32-7.23（m，5H），5.09（s，2H），4.08）（q，J＝7.3Hz，2H），3.96（d，J＝13.8 Hz，1H），3.55（dd，J＝13.8，4.1 Hz，1H），3.45（bm，1H），3.01（m，1H），1.96（m，1H），1.78-1.66（bm，3H），1.45（t，J＝4.3Hz，1H），1.23（t，J＝7.3 Hz，3H）.
2.〔1α，6α，7α〕-3-苄氧羰基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸
将步骤1的化合物溶解在含水的二噁烷（20%〔体积浓度〕，200毫升）中。加入粉状氢氧化钠（38克），并将混合物在85℃下搅拌过夜。冷却到室温后，用乙醚提取所得的溶液。将水层用硫酸氢钠酸化到pH为2，并用二氯甲烷提取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩得到标题化合物（13.09克，47.5毫摩尔，粗产物）。此物质不需纯化便可用下面的反应步骤。
1H NMR（CDCl3）：7.32-7.23（m，5H），5.09（s，2H），3.96（d，J＝13.8 Hz，1H），3.76（m，1H），3.56（dd，J＝13.8，3.9 Hz，1H），3.47（m，1H），3.02（m，2H），1.96（m，1H），1.75（m，1H），1.46（t，J＝3.9 Hz，1H）.
3.〔1α，6α，7α〕-3-苄氧羰基-7-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
将步骤2的化合物（13.09克，47.5毫摩尔）和三乙胺（7.28毫升，52.2毫摩尔）于丙酮（150毫升）中的混合物冷却到0℃;滴加氯甲酸乙酯（5.4毫升，57.0毫摩尔）。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后缓慢加入叠氮化钠（30.85克，475毫摩尔）于水（70毫升）中的溶液。再过2小时后，将混合物用水稀释，用乙醚提取。将乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到酰基叠氮（7.90克，26.3毫摩尔，粗产物），将此直接用于下面的反应。
在100℃下，将上述酰基叠氮于甲苯（150毫升）中的溶液滴加到叔丁醇（30毫升）和甲苯磺酸吡啶鎓（9毫克）的甲苯溶液（150毫升）中。加完后，将反应混合物在100℃下保持12小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物在硅胶上层析（洗脱剂：20%乙酸乙酯/己烷），得到标题化合物，为粘稠的黄色油状物，（2.4克，6.9毫摩尔，由1，2，5，6-四氢吡啶-1-羧酸苄酯计算的产率7.5%）。
1H NMR（CDCl3）：7.31（m，5H），5.08（s，2H），4.72（bs，1H），3.88（bd，J＝13.5 Hz，1H），3.62（bm，1H），3.32（bm，1H），3.00（bm，1H），2.27（bm，1H），1.94（m，1H），1.77（m，1H），1.41（s，9H），1.19（m，2H）.
4.〔1α，6α，7α〕-7-（叔丁氧羰基）氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷
往步骤3的化合物（2.3克，6.6毫摩尔）于乙醇（100毫升）中的溶液中加入甲酸铵（1.24克，19.8毫摩尔），然后加入钯-活性碳（含10%钯，2.09克，1.9毫摩尔）。将混合物在60℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为粘稠的浅黄色油状物（1.38克，6.51毫摩尔，产率91%）。
1H NMR（CD3OD）：3.20（dd，J＝13.2，5.8 Hz，1H），2.97（dd，J＝13.2，1.5 Hz，1H），2.45（m，1H），2.43（m，1H），2.33（m，1H），1.92（m，1H），1.72（m，1H），1.43（s，9H），1.11（m，1H），1.03（m，1H）.
下列实例说明本发明。
实例1
7-（3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将3-氮杂双环-〔3.1.0〕己烷的盐酸盐（157毫克，1.31毫摩尔）（用类似于美国专利4，183，857所描述的方法制备）于二甲亚砜（13毫升）中的溶液用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（348毫克，1.31毫摩尔）和三乙胺（0.58毫升，3.9毫摩尔）处理并加热18小时。过滤该反应混合物，得到白色固体，用柱层析（洗脱剂：1%于氯仿中的醋酸，然后5%于氯仿中的醋酸，然后甲醇）纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点290℃（186毫克，0.43毫摩尔，产率33%）。1H NMR（DMSC-d6）：8.54（s，1H），7.75（d，J＝14 Hz，1H），7.08（d，J＝9 Hz，1H），3.83（dd，J＝4，10 Hz，2H），3.73（bs，1H），3.62（bd，J＝10 Hz，2H），1.77（m，2H），1.30（d，J＝6 Hz，2H），1.14（bs，2H），0.77（m，1H），0.30（m，1H）.
实例2
A.7-｛1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基｝-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（0.30克，1.41毫摩尔）和三乙胺（0.39毫升，2.8毫摩尔）于乙腈（20毫升）中的混合物用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（0.375克，1.41毫摩尔）处理，并加热到50℃保持21小时。然后温度增加到80℃保持24小时。然后过滤反应混合物，得到标题产物，为白色固体，熔点235.5-236℃（508毫克，1.11毫摩尔，产率79%）。1H NMR
（CDCl3/CD3OD）：8.62（s，1H），7.84（d，J＝14 Hz，1H），6.88（d，J＝7 Hz，1H），5.06（vbs，1H），3.84（m，2H），3.68（m，1H），3.58（m，1H），3.48（m，1H），3.36（bs，2H），1.64（m，1H），1.45（s，9H），1.36（m，2H），1.17（m，2H），0.87（m，1H），0.66（m，1H）.
B.7-（1-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
将实例2A的标题化合物（442.8毫克，0.97毫摩尔）与盐酸（6M的溶液，3.0毫升）和醋酸（3.0毫升）混合并加热到100℃保持1小时。将生成的溶液冷却，并用甲苯通过共沸蒸馏进行真空浓缩，得到黄色残余物，将其用异丙醇研制并过滤，得到标题产物，为白色固体，熔点261℃（分解）（350毫克，0.89毫摩尔，产率92%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.57（s，1H），7.79（d，J＝13 Hz，1H），7.11（d，J＝7 Hz，1H），4.00（m，1H），3.81（m，1H），3.71（d，J＝9 Hz，2H），3.70（m，1H），3.18（d，J＝11 Hz，1H），3.06（d，J＝11 Hz，1H），1.88（m，1H），1.38（bd，J＝7 Hz，2H），1.16（bs，2H），1.06（m，1H），0.68（m，1H）.
实例3
A.7-｛（1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基｝-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（501毫克，2.35毫摩尔）和三乙胺（0.655毫升，4.7毫摩尔）于乙腈（25毫升）中的混合物用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（668.3毫克，2.35毫摩尔）处理，并加热到80℃保持24小时。然后过滤该反应混合物得到标题产物，为白色固体，熔点188-189.5℃（851毫克，1.79毫摩尔，产率76%）。1H NMR（CDCl3）：14.6（s，1H），8.72（s，1H），7.80（dd，J＝13，2 Hz，1H），4.67（bs，1H），3.94（m，1H），3.83（d，J＝10 Hz，1H），3.76（s，2H），3.66（d，J＝10 Hz，1H），3.42（dd，J＝14，6 Hz，1H），3.29（bdd，J＝14，6 Hz，1H），1.44（bs，10H），1.24（m，2H），1.12（m，2H），0.70（m，2H）.
B.7-〔1-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
将实例3A的标题化合物（779.4毫克，1.63毫摩尔）与盐酸（5.0毫升6M溶液）和醋酸（5.0毫升）混合，并加热到100℃保持1.75小时。将生成的溶液冷却，并用甲苯通过共沸蒸馏进行真空浓缩，将得到的残余物用异丙醇研制，并过滤，得到标题产物，为浅黄色固体，熔点251℃（分解）（556毫克，1.35毫摩尔，产率83%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.63（s，1H），7.74（dd，J＝13，2 Hz，1H），4.08（m，1H），3.90（d，J＝10 Hz，1H），3.70（m，3H），3.17（d，J＝13 Hz，1H），3.03（d，J＝13 Hz，1H），1.73（m，1H），1.15（m，4H），0.93（m，1H），0.66（m，1H）.
实例4
A.7-（1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（52.5毫克，0.24毫摩尔）和三乙胺（66微升，0.48毫摩尔）于乙腈（3毫升）中的混合物用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（70毫克，0.24毫摩尔）处理，并加热到80℃保持20小时。然后过滤该反应混合物，得到标题产物，为白色固体，熔点234℃（分解）（89.0毫克，0.19毫摩尔，产率79%）。
1H NMR（CDCl3）：8.66（s，1H），7.96（d，J＝12 Hz，1H），4.72（bs，1H），4.11（m，2H），3.80（m，2H），3.58（m，1H），3.36（d，J＝6 Hz，2H），1.60（m，1H），1.43（s，9H），1.22（m，2H），1.02（m，2H），0.88（m，1H），0.58（m，1H）.
B.7-〔1-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例4A的标题化合物（89毫克，0.194毫摩尔）与盐酸（6M溶液1.5毫升）和醋酸（1.5毫升）混合，并加热到100℃保持1小时。将生成的溶液冷却，并用甲苯通过共沸蒸馏于真空下浓缩，将所得到的残余物用异丙醇研制，并过滤，得到标题产物，为浅黄色固体，熔点283℃（分解）（48.4毫克，0.122毫摩尔），产率64%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.52（s，1H），8.16（bs，1H），7.95（d，J＝13 Hz，1H），4.18（m，1H），4.02（m，1H），3.86（m，2H），3.66（m，1H），3.08（m，2H），1.86（m，1H），1.24（m，2H），1.06（m，3H），0.61（m，1H）.
实例5
A.7-（1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将1-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（209.6毫克，0.99毫摩尔）和三乙胺（0.273毫升，1.96毫摩尔）于二甲亚砜（10毫升）中的混合物用1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（242.9毫克，0.82毫摩尔）处理，并加热到80℃保持42小时。然后在真空中浓缩该反应混合物，并用异丙醇研制所生成的固体，得到标题产物，为白色固体，熔点212-213℃（分解）（183毫克，0.376毫摩尔，产率46%）。1H NMP（CDCl3）：8.79（s，1H），7.79（d，J＝13 Hz，1H），4.69（m，1H），3.99（m，1H），3.66（m，4H），3.57（s，3H），3.48（m，1H），3.27（m，1H），1.58（bs，1H），1.46（s，9H），1.19（m，2H），0.98（m，2H），0.72（m，2H）.
B.7-〔1-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将实例5A的标题化合物（166.7毫克，0.34毫摩尔）与盐酸（2.5毫升6M溶液）和醋酸（2.5毫升）混合，并加热到100℃保持3.5小时。将生成的溶液冷却，并用庚烷通过共沸蒸馏于真空下浓缩，将得到的残余物用异丙醇和乙醚研制。然后将产物溶解在水（2毫升）中，用氢氧化钠溶液（0.1N）调到pH8.5，并过滤得到标题产物，为浅绿色固体，熔点194-196℃（36.6毫克，0.095毫摩尔，产率28%）。1H NMP（D2O/NaOD）：8.50（s，1H），7.62（d，J＝14 Hz，1H），4.05（bs，1H），3.71（d，J＝10 Hz，1H），3.55（s，3H），3.5（m，3H），2.90（bd，J＝13 Hz，1H），2.70（bd，J＝13 Hz，1H），1.44（bs，1H），1.11（m，2H），0.90（bs，2H），0.62（m，2H）.
实例6
A.7-（1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕-己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（115.5毫克，0.75毫摩尔）和三乙胺（312微升，2.25毫摩尔）于乙腈（20毫升）中的混合物用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（283毫克，0.74毫摩尔）处理，并加热到80℃保持20小时。在2.5小时内分批添加另外1-（N-乙酰基）氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（97毫克），直到薄层层析指示不存在起始的二氮杂萘。将该反应混合物在真空下浓缩，残余物在硅胶上层析（洗脱剂：189∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到标题产物，为无色油状物（280.3毫克，0.56毫摩尔，产率76%）。
1H NMR（CDCl3）：8.36（s，1H），7.93（d，J＝13 Hz，1H），7.37（bs，1H），7.07（bs，2H），6.15（bs，1H），4.36（q，J＝7 Hz，2H），3.48（m，6H），2.02（s，3H），1.50（m，1H），1.37（t，J＝7 Hz，3H），0.81（m，1H），0.43（m，1H）.
B.7-〔1-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例6A的标题化合物（231.2毫克，0.46毫摩尔）与盐酸（3毫升6M溶液）和醋酸（3毫升）混合，并加热到100℃保持24小时。将生成的溶液冷却，并在真空下浓缩，将所得到的残余物与异丙醇和异丙醚混合并过滤。浓缩滤液，并将所得产物用少量冷异丙醇研制，得到白色固体，将其溶解于最少量的氢氧化钠溶液中，并用盐酸酸化直到出现沉淀。过滤得到标题产物，为黄色固体，熔点201-203℃（40毫克，0.086毫摩尔，产率19%）。
1H NMR（D2O/NaOD）：8.25（s，1H），7.80（d，J＝13 Hz，1H），7.45（m，1H），7.15（m，2H），3.5（vbm，4H），2.70（bd，J＝13 Hz，1H），2.60（bd，J＝13 Hz，1H），1.39（bs，1H），0.68（bs，1H），0.20（bs，1H）.
实例7
A.7-（1-〔N-（叔丁氧羰基）乙氨基甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将1-〔N-（叔丁氧羰基）乙氨基甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（45.3毫克，0.18毫摩尔）和三乙胺（50微升，0.36毫摩尔）于乙腈（5毫升）中的混合物用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（50.0毫克，0.18毫摩尔）处理，并加热到80℃保持18小时。过滤该反应混合物，得到标题产物，为白色固体（26.8毫克，0.055毫摩尔，产率31%）。
1H NMR（CDCl3）：8.67（s，1H），7.90（d，J＝15 Hz，1H），6.89（d，J＝7 Hz，1H），3.87（bs，2H），3.5（m，5H），3.3（bs，2H），1.6（m，1H），1.49（s，9H），1.33（m，2H），1.14（m，5H），0.83（m，1H），0.68（m，1H）.
B.7-（1-乙氨基甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
将实例7A的标题化合物（20.2毫克，0.042毫摩尔）与盐酸（0.75毫升6M溶液）和醋酸（0.75毫升）混合，并加热到100℃保持2小时。将生成的溶液在真空中浓缩，将残余物用异丙醇研制并在真空下干燥，得到标题产物，为黄色固体，熔点289-293℃（分解）（11.2毫克，0.027毫摩尔，产率63%）。
1H NMR（DMSO-d6，107°）：8.6（s，1H），7.85（d，J＝14 Hz，1H），7.2（d，J＝7 Hz，1H），4.05（m，1H），3.75（m，4H），3.3（d，J＝10 Hz，1H），3.2（d，J＝10 Hz，1H），2.9（m，2H），1.95（m，1H），1.45（m，2H），1.3（t，J＝7 Hz，3H），1.2（m，3H），0.75（m，1H）.
实例8
A.7-（1-乙酰氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸
将1-乙酰氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（150毫克，0.70毫摩尔）和三乙胺（0.48毫升，3.5毫摩尔）于乙腈（7毫升）中的混合物用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（192.1毫克，0.68毫摩尔）处理，并加热到80℃保持18小时。过滤该反应混合物，得到标题产物，为白色固体，熔点275℃（分解）（135.8毫克，0.35毫摩尔，产率51%）。
1H NMR（CDCl3）：8.55（s，1H），8.49（s，1H），7.96（d，J＝10 Hz，1H），4.22（m，1H），3.98（bs，2H），3.81（m，1H），3.68（m，1H），1.82（bs，4H），1.12（m，5H），0.78（m，1H）.
B.7-（1-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例8A的标题化合物（133毫克，0.34毫摩尔）与盐酸（2.5毫升6M溶液）和醋酸（2.5毫升）混合，并加热到100℃保持18小时。将所生成的溶液冷却，并用庚烷通过共沸蒸馏在真空下浓缩，将所得到的残余物用异丙醇研制，得到标题产物，为黄色固体，熔点230℃（分解）（114.7毫克，0.30毫摩尔，产率88%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.57（s，1H），8.01（d，J＝12 Hz，1H），4.35（m，1H），4.00（m，3H），3.66（bs，1H），2.15（bs，1H），1.40（m，1H），1.18（m，2H），1.09（bs，2H），0.91（bs，1H）.
实例9
A.7-（1-乙酰氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将1-乙酰氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（60毫克，0.28毫摩尔）和三乙胺（195微升，1.4毫摩尔）于乙腈（10毫升）中的混合物用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（95.6毫克，0.25毫摩尔）处理，并加热到80℃保持20小时。将反应混合物在真空下浓缩，用氯仿稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物在硅胶上层析（洗脱剂：189∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到标题产物，为黄色油状物（120.8毫克，0.25毫摩尔，产率100%）。
1H NMR（CDCl3）：8.35（s，1H），8.01（d，J＝13 Hz，1H），7.36（m，1H），7.04（m，2H），6.11（bs，1H），4.35（q，J＝7 Hz，2H），3.96（vbs，1H），3.69（vbs，3H），1.96（s，3H），1.73（m，1H），1.37（t，J＝7 Hz，3H），1.06（m，1H），0.71（m，1H）.
B.7-（1-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例9A的标题化合物（116毫克，0.24毫摩尔）与盐酸（3毫升6M溶液）和醋酸（3毫升）混合，并加热到100℃保持18小时。将所生成的溶液冷却，并在真空下浓缩，将所得到的残余物用乙醚/甲醇结晶。将所得的固体溶解在0.5N氢氧化钠溶液中并过滤。然后将滤液用盐酸酸化，直到出现沉淀。过滤所得到的混合物，得到标题产物，为褐色固体，熔点205℃（分解）（31.2毫克，0.069毫摩尔，产率29%）。
1H NMR（D2O/NaOH）：8.26（s，1H），7.76（d，J＝13 Hz，1H），7.42（m，1H），7.15（m，2H），3.82（vbs，1H），3.4（vbm，3H），1.41（bs，1H），0.86（m，1H），0.29（bs，1H）.
实例10
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-〔（叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（75毫克，0.35毫摩尔）于乙腈（10毫升）和三乙胺（2毫升）中的溶液用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（105毫克，0.34毫摩尔）处理，并加热到80℃保持18小时。在真空下除去溶剂，所得到的残余物经柱层析（洗脱剂：氯仿，然后5%于氯仿中的甲醇），得到标题产物（132毫克，0.27毫摩尔，产率79%）。
1H NMR（CDCl3）：8.41（s，1H），7.98（d，J＝13 Hz，1H），4.7（bs，1H），4.35（q，J＝7 Hz，2H），4.08（bd，J＝11 Hz，2H），3.72（bd，J＝11 Hz，2H），3.45（bs，1H），3.10（m，2H），1.55（bs，2H），1.40（s，9H），1.36（t，J＝7 Hz，3H），1.15（m，2H），0.98（bs，2H），0.90（bs，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例10A的标题化合物（110毫克，0.23毫摩尔）溶解在盐酸（6N，6毫升）和醋酸（6毫升）中，并加热回流18小时。然后在真空下除去溶剂，用乙腈-甲醇重结晶残余物，得到标题产物，为细的白色针状体，熔点272℃（分解）（27毫克，0.068毫摩尔，产率30%）。
1H NMR（D2O，93°）：9.5（s，1H），8.6（d，J＝14 Hz，1H），5.0（bd，J＝10 Hz，2H），4.7（bd，J＝10 Hz，2H），4.5（bs，1H），3.8（d，J＝6 Hz，2H），2.7（bs，2H），2.1（m，2H），1.8（bs，3H）.
实例11
A.7-〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（149毫克，0.75毫摩尔）于乙腈（25毫升）和三乙胺（3毫升）中的溶液用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（230毫克，0.74毫摩尔）处理，并加热到80℃保持15小时。在真空下除去溶剂，所得残余物进行柱层析（洗脱剂：氯仿），将所得物用乙醚研制，得到标题产物（206毫克，0.45毫摩尔，产率60%）。
1H NMR（CDCl3）：8.46（s，1H），8.04（d，J＝13 Hz，1H），4.80（bs，1H），4.37（q，J＝7 Hz，2H），4.17（bd，J＝11 Hz，2H），3.81（bd，J＝11 Hz，2H），3.46（m，1H），2.38（bs，1H），1.89（bs，2H），1.45（s，9H），1.39（t，J＝7 Hz，3H），1.18（m，2H），0.99（m，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，二盐酸盐
将实例11.A的标题化合物（170毫克，0.37毫摩尔）溶解在盐酸（6N，10毫升）中，并加热回流24小时。然后在真空下除去溶剂，将残余物用乙腈-甲醇重结晶，得到标题产物，为浅黄色固体，熔点180℃（分解）（52毫克，0.12毫摩尔，产率34%）。
1H NMR（甲醇-d4）：8.65（s，1H），7.93（d，J＝13 Hz，1H），4.3（bm，2H），3.98（bm，2H），3.72（bs，1H），2.68（bs，1H），2.26（bs，2H），1.30（bs，2H），1.12（bs，2H）.
实例12
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（200毫克，1.01毫摩尔）于乙腈（35毫升）和三乙胺（5毫升）中的溶液用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（385毫克，1.01毫摩尔）处理，并加热到90℃保持18小时。在真空下除去溶剂，将所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用活性炭处理、过滤并浓缩，然后将残余物进行柱层析（洗脱剂：5%于氯仿中的甲醇），将所得物用乙醚重结晶，得到标题产物，熔点256-258℃，（296毫克，0.54毫摩尔，产率54%）。
1H NMR（CDCl3）：8.35（s，1H），8.06（d，J＝13 Hz，1H），7.37（m，1H），7.05（m，2H），4.72（vbs，1H），4.37（q，J＝7 Hz，2H），3.81（vbs，2H），3.55（bm，2H），2.26（bs，1H），1.78（bs，2H），1.43（s，9H），1.38（t，J＝7 Hz，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例12.A的标题化合物（250毫克，0.46毫摩尔）溶解在盐酸（6N，20毫升）中，并加热回流24小时。然后在真空下将溶剂除除去，将残余物用乙腈研制，用乙醚洗涤，并用乙腈-甲醇重结晶，得得到标题产物，为浅黄色固体，熔点246℃（分解）（116毫克，0.26毫摩尔，产率57%）。
1H NMR（Methanol-d4）：8.68（s，1H），7.96（d，J＝13 Hz，1H），7.57（m，1H），7.22（m，1H），7.14（m，1H），3.82（vbs，2H），3.62（vbs，2H），2.37（bs，1H），2.03（bs，2H）.
实例13
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（210毫克，1.06毫摩尔）和6，7-二氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酸（365毫克，1.0毫摩尔）于二甲亚砜（20毫升）和三乙胺（5毫升）中的溶液在80℃下加热60小时。在真空下除去溶剂，将残余物经柱层析纯化（洗脱剂∶氯仿），得到标题产物，为黄色泡沫状物（432毫克，0.79毫摩尔，产率79%）。
1H NMR（CDCl3）：8.23（s，1H），7.96（d，J＝15 Hz，1H），7.43（m，1H），7.14（m，2H），5.65（d，J＝6.9 Hz，1H），4.73（bs，1H），4.34（q，J＝7 Hz，2H），3.68（m，2H），3.36（m，2H），2.31（s，1H），1.78（s，2H），1.40（s，9H），1.36（t，J＝7 Hz，3H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例13.A的标题化合物（400毫克，0.73毫摩尔）于二噁烷（25毫升）和水（25毫升）中的悬浮液用甲磺酸（0.25毫升，3.8毫摩尔）处理，并在100℃下加热18小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于丙酮中，用脱色活性炭处理，通过硅藻土（Celite）过滤，用乙醚处理滤液，得到标题产物，为浅绿色粉末，熔点256℃（分解）（108毫克，0.22毫摩尔，产率30%）。
1H NMR（MeOD-d4/D2O）：8.62（s，1H），7.85（d，J＝13 Hz，1H），7.71（m，1H），7.35（m，2H），5.90（m，1H），3.74（m，2H），3.47（m，2H），2.45（bs，1H），2.13（s，2H）.
实例14
A.10-〔（1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸
将〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（75毫克，0.38毫摩尔）和9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸（100毫克，0.36毫摩尔）于二甲亚砜（6毫升）和三乙胺（1毫升）中的溶液在80℃下加热72小时。在真空下除去溶剂，将残余物在氯仿和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到黄色粉末。将此经柱层析（洗脱剂50∶50∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵）进一步纯化，得到标题产物，为黄色固体，熔点170-173℃（分解）（98毫克，0.21毫摩尔，产率59%）。
1H NMR（CDCl3）：8.60（s，1H），7.68（d，J＝13 Hz，1H），4.77（bs，1H），4.48（m，2H），4.33（bd，J＝12 Hz，1H），3.96（m，2H），3.71（m，2H），2.64（bs，1H），1.77（s，2H），1.62（d，J＝7 Hz，3H），1.48（s，9H）.
B.10-〔（1α，5α，6α）-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基〕-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸，盐酸盐
将实例14.A的化合物（85毫克，0.19毫摩尔）于6N盐酸（5毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。在真空下除去溶剂后，将残余物用乙腈-甲醇-乙醚重结晶，得到标题产物，为固体，熔点186-188℃（分解）（48毫克，0.12毫摩尔，产率63%）。
1H NMR（D2O）：8.62（s，1H），7.07（d，J＝13.3 Hz，1H），4.55（bd，J＝11 Hz，1H），4.38（bd，J＝10 Hz，1H），3.96（dd，J＝14.2，9.8 Hz，2H），3.69（dd，表观 t，J＝10 Hz，2H），2.77（s，1H），2.09（s，2H），1.57（d，J＝6.8 Hz，3H）.
实例15
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（115  毫克，0.58毫摩尔）和5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（125毫克，0.42毫摩尔）于二甲亚砜（3毫升）和三乙胺（0.3毫升）中的悬浮液在80℃下加热19小时。在真空下除去溶剂，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题产物（146毫克，0.31毫摩尔，产率74%）。
1H NMR（CDCl3）：8.58（s，1H），4.71（bs，1H），3.90（m，3H），3.69（d，J＝9.8 Hz，2H），2.52（s，1H），1.75（s，2H），1.43（s，9H），1.15（m，2H），1.00（bs，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例15.A的化合物（135毫克，0.28毫摩尔）和甲磺酸（28微升，0.41毫摩尔）于二噁烷（20毫升）和水（20毫升）中的溶液加热到100℃保持18小时。除去溶剂后，将残余物溶于甲醇和异丙醇中，用脱色活性炭处理，经硅藻土（Celite）过滤。将所得滤液在真空下部分浓缩，形成粉末，通过过滤收集，得到标题产物，熔点＞275℃（57毫克，0.12毫摩尔，产物43%）。
1H NMR（MeOD-d4）：8.52（s，1H），3.96（m，1H），3.94（d，J＝10.5 Hz，2H），3.71（d，J＝9.7 Hz，2H），2.68（s，3H），2.04（s，2H），1.15（m，2H），1.09（bs，2H）.
实例16
A.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（370毫克，1.74毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（600毫克，1.57毫摩尔）于乙腈（50毫升）和三乙胺（5毫升）中的溶液加热回流18小时。在真空下将溶剂除去，残余物经过柱层析（洗脱剂∶氯仿），得到标题产物，为油状物（345毫克，0.62毫摩尔，产率39%）。
1H NMR（CDCl3），旋转异构体的混合物：8.35和8.33（s，1H），8.03和8.01（d，J＝12.5Hz，1H），7.38（m，1H），7.02（m，2H），4.73（bs，1H），4.33（q，J＝7 Hz，2H），3.99（m，2H），3.58（m，1H），2.39（s，1H），1.77（m，2H），1.40（s，9H），1.34（t，J＝7.4 Hz，3H），1.00 and 0.88（d，J＝5.7 Hz，3H）.
B.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例16.A的化合物（0.30克，0.53毫摩尔）和甲磺酸（0.10毫升，1.53毫摩尔）于乙腈（30毫升）和水（15毫升）中的溶液加热回流24小时。在真空下除去溶剂，将残余物先后用甲醇-乙腈和异丙醇-乙醚重结晶，得到标题产物，为白色固体，熔点＞275℃（208℃变黑）（56毫克，0.11毫摩尔，产率21%）。
1H NMR（DMSO-d6，87℃）：8.79（s，1H），8.11（d，J＝12.6 Hz，1H），7.79（dt，J＝5.9，8.7 Hz，1H），7.52（ddd，J＝10.3，9.0，2.7 Hz，1H），7.33（m，1H），4.10（m，1H），3.96（dd，J＝11，5 Hz，1H），3.83（m，1H），2.58（m，1H），2.34（s，3H），2.15（m，2H），0.96（m，3H）.
实例17
A.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（135毫克，0.64毫摩尔）和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（120毫克，0.45毫摩尔）于二甲亚砜（5毫升）和三乙胺（0.5毫升）中的溶液在80℃下加热18小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯（100毫升）中，用脱色活性炭处理，用硅藻土（Celite）过滤，并在真空下浓缩。将所得固体用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到标题产物，熔点214-216℃（分解）（137毫克，0.30毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（CDCl3）：8.70（s，1H），7.94（d，J＝13.5 Hz，1H），7.08（d，J＝7.3 Hz，1H），4.73（bs，1H），4.21（m，2H），3.44（m，2H），2.61（s，1H），1.98（m，1H），1.85（m，1H），1.44（s，9H），1.36（d，J＝5.6 Hz，3H），1.32（m，1H），1.20（m，2H），1.13（m，1H）.
B.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例17.A的化合物（130毫克，0.28毫摩尔）和甲磺酸（0.03毫升，0.44毫摩尔）于乙腈（10毫升）和水（10毫升）中的悬浮液加热回流18小时。在真空下除去溶剂后，将残余物用异丙醇-甲醇重结晶得到标题产物，为白色固体，熔点＞275℃（38毫克，0.084毫摩尔，产率30%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.65（s，1H），8.14（bs，1H），7.89（d，J＝13.4 Hz，1H），7.33（d，J＝7.7 Hz，1H），4.29（m，1H），4.08（m，1H），3.78（m，1H），3.42（m，1H），2.71（s，1H），2.29（s，3H），2.23（m，1H），2.10（m，1H），1.29（d，J＝5.5 Hz，3H），1.25（m，3H），1.11（m，1H）.
实例18
A.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（65毫克，0.31毫摩尔）和5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（80毫克，0.27毫摩尔）于二甲亚砜（1毫升）和三乙胺（0.1毫升）中的悬浮液在85℃下加热18小时。再加入3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（10毫克，0.047毫摩尔），继续加热16小时。在真空下除去溶剂，将残余物在氯仿和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题产物（51毫克，0.10毫摩尔，产率37%）。
1H NMR（CDCl3）：8.62（s，1H），6.44（vbs，2H），4.66（bs，1H），4.30（m，1H），3.94（m，2H），3.31（dd，J＝9.2，3.6 Hz，1H），2.70（s，1H），1.72（m，2H），1.44（s，9H），1.19（m，3H），1.16（d，J＝5.9 Hz，3H），0.98（m，1H）.
B.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例18.A的化合物（48毫克，0.098毫摩尔）和甲磺酸（15微升，0.21毫摩尔）于二噁烷（3毫升）和水（3毫升）中的溶液加热到100℃保持24小时。除去溶剂后，将残余物用异丙醇研制，得到标题产物，为固体，熔点＞275℃（32毫克，0.066毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.52（s，1H），8.11（m，2H），4.20（m，1H），4.02（m，1H），3.79（d，J＝9.6 Hz，1H），3.36（m，1H），2.61（bs，1H），2.31（s，3H），2.05（m，1H），1.98（m，1H），1.11（m，5H），1.02（m，2H）.
实例19
A.7-（〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（122毫克，0.57毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（208毫克，0.54毫摩尔）于二甲亚砜（3毫升）和三乙胺（0.3毫升）中的溶液加热到85℃保持3.5小时。在真空下除去溶剂，将残余物在氯仿和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，将所得物用柱层析（洗脱剂：氯仿）纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点254℃（分解）（217毫克，0.39毫摩尔，产率72%）。
1H NMR（CDCl3）：8.33（m，1H），8.05（bd，J＝12 Hz，1H），7.30（m，1H），6.99（m，2H），4.90（bs，1H），4.37（q，J＝7 Hz，2H），3.90（m，2H），3.73（m，1H），1.81（m，1H），1.43（s，9H），1.40（t，J＝7 Hz，3H），0.88（m，2H）.
B.7-（〔1α，2β，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例19.A中的化合物（190毫克，0.34毫摩尔）和甲磺酸（50微升，0.73毫摩尔）于二噁烷（10毫升）和水（10毫升）中的溶液加热回流19小时。在真空下除去溶剂，将残余物溶解在甲醇-异丙醇中，并用脱色活性炭处理。在真空下浓缩得到标题产物，为固体，熔点＞275℃（59毫克，0.14毫摩尔，产率40%）。
1H NMR（DMSO-d6），mixture of rotamers：8.91 and 8.87（s，1H），8.19 and 8.18（d，J＝12.5 Hz，1H），7.83（m，1H），7.60（m，1H），7.37（m，1H），3.99（m，1H），3.86（m，2H），2.30（s，3H），2.08（m，1H），1.18（m，1H），1.05 and 0.88（d，J＝6.0 Hz，3H），0.96（m，3H）.
实例20
A.7-（〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（130毫克，0.61毫摩尔）和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（180毫克，0.58毫摩尔）于二甲亚砜（3.5毫升）和三乙胺（0.3毫升）中的悬浮液加热到80℃保持26小时。在真空下除去溶剂，将残余物层析（洗脱剂：氯仿），然后用乙醚重结晶。得到标题产物，为黄色固体，熔点181-183℃（96毫克，0.20毫摩尔，产率34%）。
1H NMR（CDCl3）：8.48（s，1H），8.06（d，J＝12.3 Hz，1H），5.06（bs，1H），4.42（q，J＝5.9 Hz，1H），4.36（q，J＝7 Hz，2H），4.08（dd，J＝10.4，5.5 Hz，1H），3.84（m，1H），3.49（m，1H），1.92（m，1H），1.42（s，9H），1.40（m，6H），1.18（m，2H），1.03（m，4H）.
B.7-（〔1α，2β，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例20.A的化合物（80毫克，0.16毫摩尔）和甲磺酸（11微升，0.17毫摩尔）于二噁烷（10毫升）和水（10毫升）中的溶液加热回流42小时。在真空下除去溶剂，将残余物用丙酮研制，然后用异丙醇-甲醇重结晶，得到标题产物，为固体，熔点＞275℃（33毫克，0.073毫摩尔，产率46%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.64（s，1H），8.13（d，J＝13.0 Hz，1H），4.64（bq，J＝5.9 Hz，1H），3.97（m，2H），3.72（m，1H），2.30（s，3H），2.17（m，1H），1.50（d，J＝5.9 Hz，3H），1.16（m，6H）.
实例21
A.7-（〔1α，2β，5α〕-1-〔（N-乙酰基）氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，2β，5α〕-1-（N-乙酰基）氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（101毫克，0.60毫摩尔）和三乙胺（0.25毫升，1.8毫摩尔）于乙腈（15毫升）中的混合物用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（206毫克，1.8毫摩尔）处理，并加热到80℃保持24小时。将反应混合物在真空下浓缩，用硅胶板在Chromatotron上层析（洗脱剂：89∶10∶1氯仿∶甲醇∶浓氢氧化铵），得到标题产物（244毫克，0.47毫摩尔，产率87%）。
1H NMR（CDCl3，旋转异构体混合物）：8.40和8.36（s，1H），7.96（bd，J＝12.4 Hz，1H），7.23（m，3H），5.91（bs，1H），4.34（q，J＝7 Hz，2H），3.86（m，2H），3.71（m，1H），3.57（m，1H），3.20和2.96（m，1H），2.03和1.97（s，3H），1.54（m，1H），1.36（t，J＝7 Hz，3H），0.90和0.74（d，J＝5.7 Hz，3H），0.67（m，1H），0.57（m，1H）.
B.7-（〔1α，2β，5α〕-1-氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例21.A的化合物（232毫克，0.45毫摩尔）与盐酸（3毫升6N溶液）和醋酸（3毫升）混合，加热到100℃保持7天。然后将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用异丙醇研制，得到标题产物，为乳色固体，熔点239℃（分解）（90.1毫克，0.19毫摩尔，产率42%）。
1H NMR（DMSO-d6，87℃）：8.75（s，1H），8.09（d，J＝12.9 Hz，1H），7.80（m，1H），7.52（m，1H），7.33（m，1H），4.14（m，1H），3.85（dd，J＝11.0，4.8 Hz，1H），3.75（m，1H），3.21（d，J＝13.9 Hz，1H），2.79（d，J＝13.9 Hz，1H），1.94（m，1H），0.98（d，J＝5.8 Hz，3H），0.91（dd，J＝8.4，5.4 Hz，1H），0.72（dd，表观 t，J＝4.9 Hz，1H）.
实例22
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（307毫克，1.45毫摩尔）和三乙胺（8毫升）于乙腈（40毫升）中的混合物用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（525毫克，1.37毫摩尔）处理，并加热到80℃保持18小时。在真空下除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得物在硅胶上层析纯化（洗脱剂：氯仿），得到标题产物，为泡沫状物（608毫克，1.12毫摩尔，产率77%）。
1H NMR（CDCl3）：8.32（s，1H），8.00（d，J＝12.9 Hz，1H），7.37（m，1H），7.03（m，2H），4.66（bs，1H），4.33（q，J＝7 Hz，2H），3.69（m，2H），3.45（m，2H），3.02（m，2H），1.49（s，2H），1.40（s，9H），1.35（t，J＝7 Hz，3H），0.77（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例22.A的化合物（600毫克，1.1毫摩尔）用盐酸（25毫升6N溶液）处理，并加热回流18小时。除去溶剂，得到固体。将其用甲醇重结晶，并用乙醚洗涤，得到标题产物，为白色固体，熔点＞275℃（186毫克，0.398毫摩尔，产率36%）。
1H NMR（D2O，87℃）：9.40（s，1H），8.63（d，J＝12.8 Hz，1H），8.24（m，1H），7.94（m，2H），4.48（m，2H），4.28（m，2H），3.66（d，J＝7.2 Hz，2H），2.45（s，2H），1.59（s，1H）.
实例23
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯
如实例22.A，将于二甲亚砜（8毫升）和三乙胺（1毫升）中的〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（350毫克，1.6毫摩尔）用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（352毫克，1.2毫摩尔）处理，得到标题产物，为固体，熔点135-137℃（296毫克，0.61毫摩尔，产率51%）。
1H NMR（CDCl3）：8.43（s，1H），7.93（d，J＝14.9 Hz，1H），6.79（d，J＝7.3 Hz，1H），4.69（bs，1H），4.35（q，J＝6.8 Hz，2H），3.82（dd，J＝9.9，2.9 Hz，2H），3.48（m，2H），3.32（m，1H），3.08（m，2H），1.61（s，2H），1.43（s，9H），1.37（t，J＝7 Hz，3H），1.25（m，2H），1.08（m，2H），1.00（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
将实例23.A的化合物（225毫克，0.46毫摩尔）按实例22.B的方法转化，得到标题产物，为黄色固体，熔点＞275℃（146毫克，0.39毫摩尔，产率85%）。
1H NMR（MeOD-d4）：8.57（s，1H），7.66（d，J＝14.7 Hz，1H），7.05（d，J＝7.7 Hz，1H），3.96（bd，J＝7 Hz，2H），3.69（bd，J＝9 Hz，2H），2.97（d，J＝7.6 Hz，2H），1.92（s，2H），1.39（m，2H），1.20（m，3H）.
实例24
A.10-（〔1α，5α，6α〕-6-（〔N-叔丁氧羰基〕氨甲基）-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸
将〔1α，5α，6α〕-6-（〔N-叔丁氧羰基〕氨甲基）-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（300毫克，1.5毫摩尔）和9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸（260毫克，0.92毫摩尔）于二甲亚砜（5毫升）和三乙胺（1毫升）中的混合物按实例22.A的方法处理，得到标题产物（96毫克，0.22毫摩尔，产率24%）。
1H NMR（CDCl3）：8.54（s，1H），7.67（d，J＝13.1 Hz，1H），4.60（bs，1H），4.41（m，2H），4.28（m，1H），3.80（m，2H），3.63（m，2H），3.08（m，2H），1.58（d，J＝6.4 Hz，3H），1.54（s，2H），1.43（s，9H），1.10（m，1H）.
B.10-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸，甲磺酸盐
将实例24.A的化合物（80毫克，0.17毫摩尔）于丙酮（2.5毫升）和水（2.5毫升）中的悬浮液用甲磺酸（0.10毫升，1.5毫摩尔）处理，并在蒸气浴上加热1.5小时。在真空下除去溶剂，将残余物用丙酮研制，得到标题产物，为黄色固体，熔点276℃（分解）（38毫克，0.08毫摩尔，产率47%）。
1H NMR（D2O）：8.66（s，1H），7.18（d，J＝13.6 Hz，1H），4.78（m，1H），4.57（m，1H），4.37（m，1H），3.91（m，2H），3.67（m，2H），3.03（d，J＝7.3 Hz，2H），2.82（s，3H），1.73（s，2H），1.58（d，J＝6.1 Hz，3H），1.27（m，1H）.
实例25
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯
用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（365毫克，1.0毫摩尔）按实例22.A中的方法处理于二甲亚砜（5毫升）和三乙胺（1毫升）中的〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（225毫克，1.06毫摩尔），得到标题产物，为泡沫状物（226毫克，0.406毫摩尔，产率41%）。
1H NMR（CDCl3）：8.22（s，1H），7.96（d，J＝13 Hz，1H），7.45（m，1H），7.12（m，2H），5.67（bd，J＝7 Hz，1H），4.60（bs，1H），4.37（q，J＝7 Hz，2H），3.60（m，2H），3.32（m，2H），3.05（m，2H），1.55（s，2H），1.45（s，9H），1.40（t，J＝7 Hz，3H），0.92（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
将实例25.A的化合物（200毫克，0.35毫摩尔）用甲磺酸（95微升，1.43毫摩尔）按实例24.B中的方法处理，得到标题产物，为黄色粉末，熔点255℃（分解）（82毫克，0.16毫摩尔，产率44%）。
1H NMR（D2O，97℃）：9.43（s，1H），8.47（m，2H），8.16（m，2H），6.64（m，1H），4.39（m，2H），4.24（m，2H），3.79（m，2H），3.57（s，3H），2.60（s，2H），1.80（m，1H）.
实例26
A.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
按实例22.A的方法，将〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔（N-叔丁氧羰基）氨甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（400毫克，1.75毫摩尔）和三乙胺（5毫升）于乙腈（50毫升）中的混合物用7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（625毫克，1.63毫摩尔）处理，得到标题产物（687毫克，1.2毫摩尔，产率74%）。
1H NMR（CDCl3，旋转异构体的混合物）：8.35和8.34（s，1H），8.04和8.02（d，J＝12.5 Hz，1H），7.38（m，1H），7.03（m，2H），4.63（bs，1H），4.33（q，J＝7 Hz，2H），3.95（m，2H），3.53（m，1H），2.99（m，2H），1.55（m，2H），1.41（s，9H），1.35（t，J＝7 Hz，3H），0.94（m，1H），0.91 and 0.79（d，J＝5.9 Hz，3H）.
B.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨甲基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将实例26.A的化合物（650毫克，1.13毫摩尔）按实例22.B的方法转化，得到标题产物（78毫克，0.16毫摩尔，产率14%）。
1H NMR（MeOD-d4，旋转异构体的混合物）：8.73和8.71（s，1H），8.00（d，J＝12 Hz，1H），7.57（m，1H），7.22（m，2H），4.02（m，2H），3.70（m，1H），2.87（m，2H），1.83（m，2H），1.11（m，1H），0.96和0.85（d，J＝6 Hz，3H）.
实例27
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯
按实例22.A的方法处理〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷（275毫克，1.38毫摩尔）和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（335毫克，1.14毫摩尔）于二甲亚砜（10毫升）和三乙胺（2毫升）中的悬浮液，得到标题产物，为固体，熔点202-204℃（261毫克，0.625毫摩尔，产率55%）。
1H NMR（CDCl3）：8.44（s，1H），7.93（d，J＝13 Hz，1H），6.78（d，J＝6 Hz，1H），4.80（bs，1H），4.40（q，J＝7 Hz，2H），3.91（m，2H），3.55（bd，J＝8 Hz，2H），3.31（m，1H），2.45（s，1H），1.88（s，2H），1.45（s，9H），1.39（t，J＝7 Hz，3H），1.25（m，2H），1.09（m，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
按实例22.B的方法处理实例27.A化合物（200毫克，0.48毫摩尔），得到标题化合物，为固体，熔点202-204℃（分解）（64.6毫克，0.17毫摩尔，产率35%）。
1H NMR（D2O，87℃）：9.23（s，1H），8.08（d，J＝14.5 Hz，1H），7.59（d，J＝7.5 Hz，1H），4.62（dd，J＝10.6，2.9 Hz，2H），4.37（bd，J＝10.7 Hz，2H），4.25（m，1H），3.38（s，1H），3.01（s，2H），2.09（m，2H），1.81（m，2H）.
实例28
A.7-（〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例23.A的步骤，将〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯反应，并纯化，得到标题产物，为固体，熔点181-183℃（产率72%）。
1H NMR（MeOH-d4）：8.57（s，1H），7.96（bd，J＝12.4 Hz，1H），7.63（m，1H），7.26（m，2H），4.3（vbm，1H），4.28（q，J＝7.0 Hz，2H），3.8（vbm，2H），1.72（m，1H），1.42（s，9H），1.31（t，J＝7.0 Hz，3H），0.98（m，4H），0.65（m，1H）.
B.7-（〔1α，2α，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
按实例25.B的步骤将7-（〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯水解，得到标题产物，将其用丙酮重结晶，得到熔点＞275℃的固体（产率82%）。
1H NMR（D2O，67℃）：9.30（s，1H），8.39（d，J＝12.4 Hz，1H），8.08（m，1H），7.79（m，2H），4.96（m，1H），4.37（m，2H），3.30（s，3H），2.64（m，1H），1.81（m，1H），1.69（bs，3H），1.33（m，1H）.
实例29
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-甲基）叔丁氧羰基氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将〔1α，5α，6α〕-6-（N-甲基）叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸按实例18.A的步骤反应，通过用乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题产物，为固体，熔点253-256℃（产率40%）。
1H NMR（CDCl3）：8.66（s，1H），7.90（d，J＝14.3 Hz，1H），6.89（d，J＝7.3 Hz，1H），3.97（m，2H），3.72（bd，J＝9.2 Hz，2H），3.48（m，1H），2.89（s，3H），2.43（m，1H），2.05（bs，2H），1.50（s，9H），1.35（m，2H），1.18（m，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-甲基）氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例25.B的步骤水解步骤A的化合物，用异丙醇-甲醇重结晶，得到标题产物，为固体，熔点＞275℃（产率46%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.75（bs，1H），8.59（s，1H），7.83（d，J＝14.5 Hz，1H），7.11（d，J＝7.7 Hz，1H），3.91（m，2H），3.70（m，3H），2.73（s，1H），2.68（s，3H），2.30（s，3H），2.26（s，2H），1.28（m，2H），1.15（m，2H）.
实例30
A.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-甲基）叔丁氧羰基氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6α〕-6-（N-甲基）叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯按实例22.A的步骤反应。除去反应溶剂后，通过用乙酸乙酯/乙醚重结晶纯化，得到标题产物，为白色固体，熔点171-173℃（产率84%）。
1H NMR（CDCl3）：8.37（s，1H），8.06（d，J＝12.7 Hz，1H），7.39（m，1H），7.06（m，2H），4.38（q，J＝7.1 Hz，2H），3.82（vbm，2H），3.60（vbm，2H），2.83（s，3H），2.21（m，1H），1.86（bs，2H），1.45（s，9H），1.39（t，J＝7.1 Hz，3H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-6-〔（N-甲基）氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例25.B的步骤水解步骤A的化合物，用丙酮-甲醇重结晶，得到标题产物，为灰白色粉末，熔点＞275℃（产率53%）。
1H NMR（D2O，77℃）：9.35（s，1H），8.35（d，J＝13 Hz，1H），8.15（m，2H），7.90（m，2H），4.45（d，J＝8 Hz，2H），4.25（d，J＝8 Hz，2H），3.45（s，3H），3.40（s，3H），3.20（s，1H），2.90（s，2H）.
实例31
A.7-（〔1α，5α，6β〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6β〕-6-（叔丁氧羰基氨基）-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯按实例22.A的步骤反应。除去反应溶剂后，将残余物在氯仿和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后将所得物用乙酸乙酯重结晶，得到标题产物，为白色固体，熔点248℃（分解）（产率72%）。
1H NMR（CDCl3）：8.33（s，1H），8.00（d，J＝12.5 Hz，1H），7.36（m，1H），7.02（m，2H），4.51（bs，1H），4.34（q，J＝7 Hz，2H），3.67（bm，2H），3.56（bm，2H），2.75（m，1H），1.86（bs，2H），1.36（m，12H）.
B.7-（〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例25.B的步骤水解步骤A的化合物，将所得粉末用丙酮研制，得到白色粉末，熔点＞275℃（产率77%）。
1H NMR（D2O-MeOH-d4）：8.76（s，1H），7.85（d，J＝12.0 Hz，1H），7.55（m，1H），7.21（m，2H），3.85（m，4H），2.84（t，J＝7.4 Hz，1H），2.72（s，3H），2.08（bd，J＝7.5 Hz，2H）.
实例32
A.7-（〔1α，5α，6β〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，5α，6β〕-6-（叔丁氧羰基氨基）-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸按实例22.A的步骤反应。除去反应溶剂后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后将所得物经层析（洗脱剂：5%于氯仿中的甲醇）纯化，得到标题产物，为固体，熔点226-228℃（分解）（产率94%）。
1H NMR（CDCl3）：8.44（s，1H），8.01（d，J＝12.8 Hz，1H），4.59（bs，1H），4.35（q，J＝7 Hz，2H），3.93（m，4H），2.86（m，1H），1.96（m，2H），1.36（m，12H），1.16（m，2H），0.98（m，2H）.
B.7-（〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例25.B的步骤水解步骤A的化合物，将所得物用丙酮研制，得到白色粉末，熔点＞275℃（产率88%）。
1H NMR（D2O）：8.47（s，1H），7.73（d，J＝12.3 Hz，1H），4.16（s，4H），3.65（m，1H），2.96（t，J＝7.5 Hz，1H），2.73（s，3H），2.23（d，J＝7.5 Hz，2H），1.27（m，2H），1.02（m，2H）.
实例33
A.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将〔1α，2β，5α，6α〕-6-（叔丁氧羰基氨基）-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯按实例20.A的步骤反应，得到标题产物，为固体，熔点206-209℃（分解）（产率65%）。
1H NMR（CDCl3）：8.47（s，1H），8.05（d，J＝12.9 Hz，1H），4.71（bs，1H），4.55（m，1H），4.35（q，J＝7.4 Hz，2H），4.20（m，1H），3.68（m，1H），3.48（m，1H），2.55（s，1H），1.95（m，1H），1.86（m，1H），1.47（d，J＝5.9 Hz，3H），1.44（s，9H），1.37（t，J＝7.4 Hz，3H），1.18（m，2H），1.01（m，2H）.
B.7-（〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例25.B的步骤水解步骤A的化合物，将由此获得的物质用丙酮重结晶，得到标题产物，为固体，熔点289℃（分解）（产率76%）。
1H NMR（D2O）：8.52（s，1H），7.49（d，J＝12.4 Hz，1H），4.65（m，1H），4.15（m，1H），3.96（m，1H），3.61（m，1H），2.79（m，4H），2.42（m，1H），2.33（m，1H），1.48（d，J＝5.7 Hz，3H），1.29（m，2H），1.05（m，2H）.
实例34
A.7-（1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
将1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（200毫克，0.94毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（327毫克，0.85毫摩尔）于乙腈（12毫升）中的溶液加热回流3小时。在真空下除去溶剂，将残余物在硅胶上层析（洗脱剂：50%乙酸乙酯/己烷），得到标题产物，为灰白色固体（423毫克，0.758毫摩尔，产率88%）。
1H NMR（CDCl3）：8.33（s，1H），8.02（d，J＝13 Hz，1H），7.33（m，1H），7.01（m，2H），4.83（bs，1H），4.35（q，J＝7 Hz，2H），4.11（bd，J＝13 Hz，1H），3.52（bm，2H），3.09（bm，1H），1.99（bm，1H），1.58（bm，1H），1.40（s，9H），1.35（t，J＝7 Hz，3H），0.78（dd，J＝12，6 Hz，1H），0.42（t，J＝4 Hz，1H）.
B.7-（1-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
将步骤A的化合物（300毫克，0.54毫摩尔）于乙酸乙酯（6毫升）和3N盐酸（6毫升）中的溶液加热回流过夜。在真空下除去溶剂，将残余物用甲醇-乙腈重结晶，得到标题产物，为白色固体，熔点192℃（分解）（155.5毫克，0.338毫摩尔，产率62%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.86（s，1H），8.16（d，J＝13.7 Hz，1H），7.80（m，1H），7.60（m，1H），7.34（m，1H），4.04（dd，J＝13.8，8.2 Hz，1H），3.87（dd，J＝13.8，9.2 Hz，1H），3.40（m，1H），3.18（m，1H），1.97（m，1H），1.46（m，2H），1.10（m，1H），0.64（m，1H）.
实例35
A.7-（1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
根据实例34A的步骤，将1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（270.0毫克，1.27毫摩尔）和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（275.6毫克，1.03毫摩尔）反应，得到标题化合物（304.2毫克，0.666毫摩尔，产率65%）。
1H NMR（CDCl3）：8.70（s，1H），7.93（d，J＝13.3 Hz，1H），7.28（m，1H），5.03（bs，1H），3.82（m，1H），3.46（m，3H），3.19（bm，1H），2.24（bm，1H），1.93（bm，1H），1.63（bm，1H），1.43（s，9H），1.37（m，2H），1.16（bs，2H），0.94（dd，J＝9.7，5.5 Hz，1H），0.80（t，J＝6.0 Hz，1H）.
B.7-（1-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，将步骤A的化合物（287.2毫克，0.63毫摩尔）用盐酸转化，得到标题化合物，熔点235℃（152.4毫克，0.387毫摩尔，产率62%）。
实例36
A.7-（1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将1-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（270.0毫克，1.27毫摩尔）和6，7-二氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯（463.6毫克，1.27毫摩尔）反应，得到标题化合物（333.3毫克，0.59毫摩尔，产率47%）。
1H NMR（CDCl3）：8.24（s，1H），7.92（d，J＝14 Hz，1H），7.54（m，1H），7.13（m，2H），6.03（m，1H），4.99（bs，1H），4.31（q，J＝7 Hz，2H），3.46（m，1H），3.14（m，2H），2.86（m，1H）.2.09（bm，1H），1.77（m，1H），1.38（m，13H），0.84（dd，J＝9，6 Hz，1H），0.71（m，1H）.
B.7-（1-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（333.3毫克，0.59毫摩尔）得到标题产物，熔点223℃（分解），（128.5毫克，0.276毫摩尔，产率47%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.84（s，1H），7.98（d，J＝13.5 Hz，1H），7.93（m，1H），7.75（m，1H），7.46（m，1H），6.22（d，J＝7.3 Hz，1H），3.62（d，J＝12.3 Hz，1H），3.40（dd，J＝12.3，3 Hz，1H），3.15（m，1H），2.93（m，1H），2.10（m，1H），1.63（m，1H），1.52（m，1H），1.14（dd，J＝10.4，5.7 Hz，1H），0.71（m，1H）.
实例37
A.7-（〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（122毫克，0.57毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（218毫克，0.57毫摩尔）反应，得到标题产物（205毫克，0.367毫摩尔，产率64%）。
1H NMR（CDCl3）：8.36（s，1H），8.09（d，J＝13.8 Hz，1H），7.37（m，1H），7.05（m，2H），4.75（m，1H），4.36（q，J＝7 Hz，2H），3.87（m，2H），3.46（m，2H），3.20（m，1H），1.43（s，9H），1.36（t，J＝7 Hz，3H），1.08（m，2H），0.73（m，1H），0.24（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（155毫克，0.27毫摩尔），得到标题产物，熔点200-210℃（分解）（50.1毫克，0.11毫摩尔，产率40%）。
1H NMR（D2O）：8.83（bs，1H），7.88（bm，1H），7.60（bm，1H），7.29（bm，2H），3.9-3.6（m，5H），1.38（bm，1H），1.24（bm，1H），0.92（bm，1H），0.42（bm，1H）.
实例38
A.7-（〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（150毫克，0.7毫摩尔）和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（217.3毫克，0.7毫摩尔）反应，得到标题产物（230毫克，0.47毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（CDCl3）：8.47（s，1H），8.06（d，J＝13.2 Hz，1H），5.33（bs，1H），4.35（q，J＝7.3 Hz，2H），4.20（m，1H），4.11（m，1H），3.79（m，2H），3.55-3.35（m，2H），1.41（s，9H），1.37（t，J＝7.3 Hz，3H），1.21（m，4H），0.98（m，2H），0.81（m，1H），0.34（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例34B的步骤，在二噁烷（15毫升）和水（15毫升）中用甲磺酸转化步骤A的化合物（220毫克，0.45毫摩尔），得到标题化合物，熔点＞260℃（153.8毫克，0.339毫摩尔，产率75%）。
1H NMR（D2O）：8.58（s，1H），7.72（d，J＝12.6 Hz，1H），4.33（bm，1H），4.08-3.84（m，5H），2.81（s，3H），1.55（m，1H），1.33（bs，3H），1.07（bs，3H），0.60（bs，1H）.
实例39
A.7-（〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
根据实例34A的步骤，将〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（187.8毫克，0.88毫摩尔）和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4氧代-喹啉-3羧酸（210毫克，0.79毫摩尔）反应，得到标题产物，熔点167℃（195毫克，0.426毫摩尔，产率48%）。
B.7-（〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（195毫克，0.43毫摩尔），得到标题产物，熔点210℃（分解）（113.4毫克，0.289毫摩尔，产率67%）。
1H NMR（D2O）：8.53（bs，1H），7.47（m，2H），4.00（bs，1H），3.88（m，1H），3.68-3.40（m，3H），3.21（m，1H），1.62（m，1H），1.44（m，2H），1.37（m，1H），1.18（m，2H），1.09（m，1H），0.73（m，1H）.
实例40
A.7-（〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
根据实例34A的步骤，将〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（200毫克，0.94毫摩尔）和1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（313毫克，0.94毫摩尔）反应，得到标题产物（290毫克，0.61毫摩尔，产率65%）。
1H NMR（CDCl3）：8.74（s，1H），7.84（d，J＝11.6 Hz，1H），4.98（m，1H），4.04（m，1H），3.93（m，1H），3.70（dd，J＝12.3，5.6 Hz，1H），3.40（d，J＝12.3 Hz，1H），3.32（m，1H），2.89（m，1H），1.39（s，9H），1.24（m，2H），1.12（m，2H），1.04（m，1H），0.79（m，1H），0.51（m，1H），0.29（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例34B的步骤，在二噁烷（10毫升）和水（10毫升）中用甲磺酸转化步骤A的化合物（290毫克，0.61毫摩尔），得到标题产物，熔点＞250℃（51.1毫克，0.11毫摩尔，产率18%）。
1H NMR（D2O-NaOH）：8.50（s，1H），7.66（d，J＝12.4 Hz，1H），4.01（m，1H），3.68（m，1H），3.45（d，J＝11.6 Hz，1H），3.30（d，J＝11.6 Hz，1H），3.22（m，1H），2.83（s，3H），2.79（m，1H），1.23（m，2H），1.10（m，2H），0.98（m，1H），0.74（m，1H），0.46（m，1H），0.22（m，1H）.
实例41
A.7-（〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
根据实例34A的步骤，将〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（110毫克，0.52毫摩尔）和5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（140毫克，0.46毫摩尔）在二甲亚砜中反应，得到标题产物（220毫克，0.45毫摩尔，产率98%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.48（s，1H），7.25（bs，1H），7.10（d，J＝7 Hz，1H），4.00（m，1H），3.72（m，1H），3.61（bd，J＝10 Hz，1H），3.47（d，J＝12 Hz，1H），2.76（t，J＝10 Hz，1H），1.38（s，9H），1.16（m，1H），0.97（m，1H），0.69（m，1H），0.35（m，1H）.
B.7-（〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（220毫克，0.45毫摩尔），得到标题产物，熔点＞238℃（76.5毫克，0.18毫摩尔，产率40%）。
1H NMR（DMSO-d6/D2O）：8.50（s，1H），3.99（m，1H），3.62（m，1H），3.47（m，2H），3.01（m，2H），1.32（m，1H），1.07（m，5H），0.81（m，1H），0.53（m，1H）.
实例42
A.7-（〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（212毫克，1.0毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（363，3毫克，0.95毫摩尔）反应，得到标题产物（389毫克，0.70毫摩尔，产率73%）。
1H NMR（CDCl3）：8.35（s，1H），8.08（d，J＝13 Hz，1H），7.35（m，1H），7.05（m，2H），4.58（m，1H），4.36（q，J＝7 Hz，2H），4.05（m，1H），3.80（m，1H），3.45（m，1H），3.30（m，1H），1.44（bs，10H），1.38（t，J＝7 Hz，3H），1.22（m，1H），0.54（m，1H），0.26（m，1H）.
B.7-（〔1α，5β，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（383.4毫克，0.68毫摩尔），得到标题产物，熔点＞200℃（173.1毫克，0.377毫摩尔，产率55%）。
1H NMR（D2O）：8.85（s，1H），7.95（d，J＝12.8 Hz，1H），7.60（m，1H），7.32（m，2H），4.03（m，1H），3.96-3.73（m，2H），3.53（m，2H），1.55（m，1H），1.46（m，1H），0.84（m，1H），0.56（m，1H）.
实例43
A.7-（〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
根据实例34A的步骤，将〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（133毫克，0.62毫摩尔）和1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸（164毫克，0.62毫摩尔）反应，得到标题产物（99.6毫克，0.218毫摩尔，产率35%）。
1H NMR（CDCl3）：8.72（s，1H），7.96（d，J＝13.3 Hz，1H），7.38（d，J＝7.2 Hz，1H），4.82（bd，J＝7.6 Hz，1H），4.28（m，1H），3.58（m，3H），3.30（m，1H），3.12（m，1H），1.44（m，13H），1.15（m，2H），0.71（m，1H），0.62（m，1H）.
B.7-（〔1α，5β，6α〕-5-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物，得到标题产物，熔点252℃（分解）（32毫克，0.081毫摩尔，产率38%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.71（s，1H），8.39（bs，2H），7.97（d，J＝13 Hz，1H），7.62（bs，1H），4.0-3.2（m，6H），1.57（m，2H），1.41（m，2H），1.24（m，2H），1.00（m，1H），0.81（m，1H）.
实例44
A.7-（〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（300毫克，1.41毫摩尔）和7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（535.3毫克，1.40毫摩尔）反应，得到标题产物（780毫克，1.39毫摩尔，产率99%）。
1H NMR（CDCl3）：8.40（s，1H），8.12（d，J＝13 Hz，1H），7.43（m，1H），7.09（m，2H），4.70（m，1H），4.43（q，J＝7 Hz，2H），3.92（d，J＝12 Hz，1H），3.70（m，1H），3.40（m，1H），3.10（m，1H），2.28（m，1H），1.99（m，1H），1.82（m，1H），1.45（s，9H），1.42（t，J＝7 Hz，3H），1.21（m，2H）.
B.1  7-（〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（283毫克，0.51毫摩尔），得到标题产物，熔点204℃（分解）（150毫克，0.322毫摩尔，产率63%）。
1H NMR（D2O）：8.81（s，1H），7.76（d，J＝13.5 Hz，1H），7.57（m，1H），7.29（m，2H），4.01（d，J＝14.9 Hz，1H），3.81（bd，J＝13.3 Hz，1H），3.45（m，1H），3.20（m，1H），2.50（bs，1H），2.05（m，1H），1.79（m，1H），1.61（bs，2H）.
B.2  7-（〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，甲磺酸盐
根据实例34B的步骤，在二噁烷（10毫升）和水（10毫升）中用甲磺酸转化步骤A的化合物（770毫克，1.37毫摩尔），得到标题产物，熔点219℃（分解）（249.5毫克，0.474毫摩尔，产率35%）。
1H NMR（D2O-NaOH）：8.35（s，1H），7.93（d，J＝13.4，1H），7.54（m，1H），7.24（m，2H），3.85-3.60（m，2H），3.33（m，1H），3.06（m，1H），2.85（s，3H），1.95（m，2H），1.63（m，1H），1.00（bs，2H）.
实例45
A.7-（〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，乙酯
根据实例34A的步骤，将〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷（325毫克，1.53毫摩尔）和7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯（402毫克，1.29毫摩尔）反应，得到标题产物（609毫克，1.25毫摩尔，产率97%）。
1H NMR（CDCl3）：8.44（s，1H），8.02（d，J＝13 Hz，1H），4.77（bs，1H），4.35（q，J＝7 Hz，2H），4.25（d，J＝13 Hz，1H），3.92（m，1H），3.65（m，1H），3.48（m，1H），3.27（m，1H），2.34（m，1H），2.10（m，1H），1.95（m，1H），1.40（s，9H），1.37（t，J＝7 Hz，3H），1.26（m，2H），1.19（m，2H），0.99（m，2H）.
B.7-（〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，盐酸盐
根据实例34B的步骤，用盐酸转化步骤A的化合物（585毫克，1.20毫摩尔），得到标题产物，熔点180℃（分解）（265.7毫克，0.675毫摩尔，产率56%）。
1H NMR（DMSO-d6）：8.58（s，1H），8.40（bs，2H），8.02（d，J＝13.6 Hz，1H），4.19（d，J＝14.1 Hz，1H），4.06（dd，J＝13.8，5.2 Hz，1H），3.73（m，2H），3.37（m，2H），2.49（m，1H），2.16（m，1H），1.84（m，1H），1.66（m，1H），1.58（m，1H），1.19（m，2H），1.10（m，2H）.

Claims (4)

1、一种制备式Ⅰ化合物或其可药用的酸加成盐，以及那些具有游离氨基的式Ⅰ化合物的药物前体的方法，
Figure 901067946_IMG1
其中
R1是氢、可药用的阳离子或C1-C6烷基；
Y，当独立时，是乙基、叔丁基、乙烯基、环丙基、2-氟乙基、对氟苯基或邻，对二氟苯基；
W是氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2；
A是CH、CF、CC1、COCH2、C-CH2、C-CN或N；或
A是碳并与Y以及连接A和Y的碳和氮连在一起形成可含有氧或双键的五或六元环，该环可接有R8，R6是甲基或亚甲基；
R2是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25彼此独立地为H、CH3、CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5，而R5、R6、R7和R9也可彼此独立地为NH2、NHCH2或NHC2H5，条件是R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中不是氢的基团不超过三个，如果这些取代基中有三个不是氢，则其中至少有一个是甲基；
其特征在于使式Ⅱ的化合物与式R2H的化合物反应，
其中A、W和Y如上述定义，R1是氢或C2-C6烷基，X是离去基团，R2如上述定义并且也包括NH2、CH2NH2、NHCH2、CH2NHCH2、NHC2H5和CH2NHC2H5的N-保护基，如果需要，与酸反应形成可药用的酸加成盐，或当R1是氢时，与碱反应形成其中R1是可药用的阳离子的化合物，或与氨基酸反应形成那些具有游离氨基的式Ⅰ化合物的药物前体。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于R1和W都是氢，而Y是环丙基或邻、对二氟苯基。
3、按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于A是CH或N，或A是碳并与Y以及连接A和Y的碳和氮连在一起形成如下的六元环：
Figure 901067946_IMG4
4、按照权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中的一个或两个不是氢。
CN90106794A 1989-08-16 1990-08-15 氮杂双环喹诺酮羧酸的制备方法 Expired - Fee Related CN1025192C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89/03489 1989-08-16
USPCT/US89/03489 1989-08-16
PCT/US1989/003489 WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1989-08-16 Azabicyclo quinolone carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1049501A true CN1049501A (zh) 1991-02-27
CN1025192C CN1025192C (zh) 1994-06-29

Family

ID=22215165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90106794A Expired - Fee Related CN1025192C (zh) 1989-08-16 1990-08-15 氮杂双环喹诺酮羧酸的制备方法

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0413455B1 (zh)
JP (2) JPH072734B2 (zh)
KR (1) KR930004844B1 (zh)
CN (1) CN1025192C (zh)
AT (1) ATE124040T1 (zh)
AU (1) AU623801B2 (zh)
BA (1) BA98299A (zh)
CA (2) CA2023217C (zh)
CY (2) CY1969A (zh)
CZ (1) CZ281127B6 (zh)
DD (1) DD298399A5 (zh)
DE (3) DE19875050I2 (zh)
DK (1) DK0413455T3 (zh)
EG (1) EG19251A (zh)
ES (1) ES2074131T4 (zh)
FI (2) FI108228B (zh)
GR (1) GR3017072T3 (zh)
HK (1) HK1000207A1 (zh)
HU (2) HU219403B (zh)
IE (1) IE66202B1 (zh)
IL (1) IL95331A (zh)
LU (2) LU90310I2 (zh)
NL (2) NL980032I2 (zh)
NO (1) NO300214B1 (zh)
NZ (1) NZ234920A (zh)
PL (1) PL166381B1 (zh)
PT (1) PT94998B (zh)
RU (1) RU2049777C1 (zh)
WO (1) WO1991002526A1 (zh)
ZA (1) ZA906450B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100053C (zh) * 1996-02-09 2003-01-29 富山化学工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类
CN113307768A (zh) * 2021-04-29 2021-08-27 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
ATE184603T1 (de) * 1991-06-19 1999-10-15 Pfizer Azaspirochinolone als antibakterielle wirkstoffe
US5256791A (en) * 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US5591766A (en) * 1993-12-03 1997-01-07 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids
WO1995021163A1 (fr) * 1994-02-04 1995-08-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci
CA2212007C (en) * 1995-02-02 2004-09-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivatives substitued by a bicyclic amino group
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW466237B (en) * 1995-02-07 2001-12-01 Daiichi Seiyaku Co Heterocyclic spiro-derivative
EP0789697B1 (en) * 1995-06-06 1998-06-17 Pfizer Inc. CRYSTAL FORM OF ANHYDROUS 7-((1a,5a, 6a)-6-AMINO-3-AZABICYCLO ( 3.1. 0]HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDINE-3-CARBOXYLIC ACID, METHANESULFONIC ACID SALT
DE69622715T2 (de) * 1995-06-15 2002-11-14 Pfizer Inc., New York Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäure
AP788A (en) * 1996-08-26 1999-12-03 Pfizer Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
DK0947513T3 (da) 1996-10-25 2004-08-30 Daiichi Seiyaku Co Tricykliske aminderivater
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
DE19733439A1 (de) * 1997-08-02 1999-02-04 Bayer Ag Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften
HUP0100051A3 (en) 1997-09-15 2002-08-28 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
ATE304539T1 (de) 2000-12-14 2005-09-15 Procter & Gamble Antimikrobielle chinolone
IL155678A0 (en) 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
EA200500173A1 (ru) 2002-07-08 2005-08-25 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Производные 3,6-дизамещенного азабицикло[3.1.0]гексана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
DE60313898T2 (de) 2003-04-10 2008-01-17 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
EP1626957A1 (en) 2003-04-11 2006-02-22 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005026121A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1α, 5α, 6α)-6-AMINOMETHYL-3-BENZYL-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE
WO2007110834A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
JP2009531418A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体調製のためのカップリング方法
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
US20210395222A1 (en) * 2018-10-05 2021-12-23 New York University Fused Bicyclic Heterocycles as Therapeutic Agents
CN112442084B (zh) * 2020-12-03 2022-09-09 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种抗菌药中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
US4973091A (en) * 1989-09-20 1990-11-27 Truth Incorporated Sliding patio door dual point latch and lock

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1100053C (zh) * 1996-02-09 2003-01-29 富山化学工业株式会社 喹诺酮羧酸衍生物或它们的盐类
CN113307768A (zh) * 2021-04-29 2021-08-27 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28
EP0413455A2 (en) 1991-02-20
DE19875052I2 (de) 2009-05-28
HU219403B (hu) 2001-04-28
DK0413455T3 (da) 1995-08-14
GR3017072T3 (en) 1995-11-30
WO1991002526A1 (en) 1991-03-07
NL980032I1 (nl) 1999-02-01
CN1025192C (zh) 1994-06-29
ES2074131T4 (es) 1996-05-01
EG19251A (en) 1994-09-29
CA2127561A1 (en) 1991-02-17
NO300214B1 (no) 1997-04-28
EP0413455A3 (en) 1991-10-09
DE69020262T2 (de) 1995-10-26
FI103879B (fi) 1999-10-15
JPH0386875A (ja) 1991-04-11
NO920599L (no) 1992-04-14
CZ402790A3 (en) 1996-04-17
RU2049777C1 (ru) 1995-12-10
DD298399A5 (de) 1992-02-20
BA98299A (bs) 2001-09-14
KR910004572A (ko) 1991-03-28
NL980032I2 (nl) 1999-05-03
ATE124040T1 (de) 1995-07-15
DE19875050I2 (de) 2009-05-28
FI920632A0 (fi) 1992-02-14
FI103879B1 (fi) 1999-10-15
CA2023217A1 (en) 1991-02-17
IE902950A1 (en) 1991-02-27
DE69020262D1 (de) 1995-07-27
KR930004844B1 (ko) 1993-06-09
ZA906450B (en) 1992-03-25
PT94998B (pt) 1997-05-28
NZ234920A (en) 1992-06-25
NL980033I2 (nl) 1999-05-03
IE66202B1 (en) 1995-12-13
HU211681A9 (en) 1995-12-28
FI964520A (fi) 1996-11-11
FI108228B (fi) 2001-12-14
JPH07149758A (ja) 1995-06-13
HK1000207A1 (en) 1998-02-06
CY1969A (en) 1997-09-05
LU90310I2 (fr) 1999-01-25
PT94998A (pt) 1991-04-18
CA2127561C (en) 1998-07-28
JPH072734B2 (ja) 1995-01-18
AU6104290A (en) 1991-02-21
NL980033I1 (nl) 1999-02-01
PL166381B1 (pl) 1995-05-31
AU623801B2 (en) 1992-05-21
IL95331A (en) 1995-07-31
LU90311I2 (fr) 1999-01-25
IL95331A0 (en) 1991-06-30
EP0413455B1 (en) 1995-06-21
CY99010I2 (en) 2010-07-28
FI964520A0 (fi) 1996-11-11
ES2074131T3 (es) 1995-09-01
PL286484A1 (en) 1991-05-20
CZ281127B6 (cs) 1996-06-12
NO920599D0 (no) 1992-02-14
CA2023217C (en) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1025192C (zh) 氮杂双环喹诺酮羧酸的制备方法
CN1260225C (zh) 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物
CN1117077C (zh) 用作nos抑制剂的6－苯基吡啶基－2－胺衍生物
CN1027165C (zh) 7-环取代-3-喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
CN1088702C (zh) 二取代双环杂环,其制备法及作为药物的用途
CN1151136C (zh) 缩合哒嗪系化合物
CN1033751C (zh) 用于治疗的抗菌的光学活性吡啶酮羧酸衍生物的制备方法
CN1074218A (zh) 喹诺酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物
CN1036193C (zh) 7-未取代的或取代的氨基-5-氮杂螺(2，4)庚烷的制法
CN1289087C (zh) 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物
CN87106925A (zh) 1-叔烷基取代的二氮杂萘和喹啉羧酸抗菌剂
CN1809568A (zh) 作为dpp－iv抑制剂的吡啶并2,1－a－异喹啉衍生物
CN1057262A (zh) 环酰胺衍生物
CN101035781A (zh) 2－吗啉基－4－嘧啶酮化合物
CN1533387A (zh) 1-苯基磺酰基-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮衍生物,其制备及其治疗应用
CN1268133A (zh) 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶
CN1258674A (zh) 吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂
CN1802369A (zh) Cgrp受体拮抗剂
CN101068595A (zh) Cgrp受体拮抗剂
CN1787818A (zh) 趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂
CN1090285A (zh) 喹诺酮羧酸类
CN1668585A (zh) 用作蝇蕈碱受体拮抗剂的3,6－二取代氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物
CN1068115A (zh) 7-异二氢吲哚基-喹诺酮和-1，4二氢-1，8二氮杂萘-4-酮羧酸衍生物
CN1849316A (zh) 7－(4－取代－3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物
CN1087634A (zh) 7-异二氢氮杂茚基-喹诺酮衍生物和7-异二氢氮杂茚基-萘啶酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee