CN1068115A - 7-异二氢吲哚基-喹诺酮和-1，4二氢-1，8二氮杂萘-4-酮羧酸衍生物 - Google Patents
7-异二氢吲哚基-喹诺酮和-1，4二氢-1，8二氮杂萘-4-酮羧酸衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新的喹诺酮和1，4-二氢-1，8-二氮
杂萘-4-酮的羧酸衍生物，它的7位被一个部分氢化
的异吲哚环所取代；也涉及它们的制备方法以及包含
这些化合物的抗菌剂和饲料添加剂。
Description
本发明涉及新的喹诺酮和1，4二氢-1，8-二氮杂萘-4-酮羧酸衍生物，它们的7-位被一个部分氢化的异二氢吲哚环所取代，涉及它们的制备方法，以及包含这些化合物的抗菌剂和饲料添加剂。
在7位被异二氢吲哚环取代的喹诺酮和1，4二氢-1，8-二氮杂萘-4-酮羧酸，诸如7-（2-异二氢吲哚基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是已由欧洲专利EP343，560公开的化合物。但是这些化合物只显示出低的抗菌活性。
已经发现具有下式（Ⅰ）的化合物
其中X1代表卤素
X2代表氢，氨基，具有1至4个碳原子的烷基氨基，每个烷基具有1至3个碳原子的二烷基氨基，羟基，具有1至4个碳原子的烷氨基，巯基，具有1至4个碳原子的烷硫基，芳硫基，卤素或甲基，
R1代表具有1至4个碳原子的烷基，2至4个碳原子的烯基，3至6个碳原子的环烷基，2-羟基乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或苯基，该苯基可任意地由1或2个氟原子所取代，
R2代表氢，具有1至4个碳原子的烷基，其上可任意地被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基所取代，
Z代表下式的基团：
其中R4代表氢，羟基，
，羟甲基或
，R3代表氢，被羟基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，R6代表氢或甲基，
R5代表氢，C1-C3烷基或环丙基，
R5′代表氢或甲基，
A代表N或C-R7，其中
R7代表H，卤素，甲基，羟基或甲氧基，或者和R1一起，也能形成一个具有下列结构式的桥：
和上述化合物的药物上有用的水合物和与酸加成的盐，以及潜在羧酸基团的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和胍盐，比起先有技术中的这类化合物具有更高的抗菌作用，尤其是对革兰阳性菌属。
优选的式（Ⅰ）化合物是下述那些化合物，其中
X1代表氟
X2代表氢，氨基，甲氨基，羟基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，乙烯基，具有3或4个碳原子的环烷基，2-氟乙基或苯基，该苯基还可被1或2个氟原子任意地取代，
R2代表氢，具有1或2个碳原子的烷基，其上还可被氨基，甲氨基，二甲氨基或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基任意地取代，
Z代表下式的基团：
其中R4代表氢，羟基或
，其中
R3代表氢，被羟基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基
A代表N或C-R7，其中
R7代表氢，氟，氯，溴，甲基或甲氧基，或者和R′在一起，形成具有下列结构式的桥：
以及药物上有用的水合物和酸加成盐，和分子中潜在羧酸的碱金属盐，碱土金属盐，银盐和胍盐。
特别优选的式（Ⅰ）化合物是下述那些，其中
X1代表氟
X2代表氢，氨基，氟，氯，或溴，
R1代表具有1至2个碳原子的烷基，环丙基或苯基，其上还可被1或2个氟原子任意地取代，
R2代表氢或具有1或2个碳原子的烷基，
Z代表下列结构的基团：
其中R4代表氢，羟基或
，其中R3表示氢，甲基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，
R6表示氢或甲基
R5代表氢或甲基，
A代表N或C-R7，其中
R7代表H，氟，氯或甲氧基，或者和R1一起形成下列结构式的桥：
以及药物上有用的水合物和酸加成盐，和分子中潜在的羧酸基团的碱金属，盐碱土金属盐，银盐和胍盐。
进一步发现，式（Ⅰ）化合物可以用以下方法来制得，即把式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物反应：
其中A，R1，R2，X1和X2的意义和上面相同，X3代表卤素，尤其是氟或氯，式（Ⅲ）为：
Z-H
其中Z的意义和上面相同，如果合适，可在一种酸吸收剂存在的条件下进行反应。
如果例如用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和顺式-7-甲基-4-甲氧基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚作为起始原料，则反应过程可用下面的反应式来代表：
如果例如用7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯和4-甲氧基-1，3，3a，4，7，7a六氢异吲哚作为起始原料，则反应过程可用下面的反应式来代表：
如果，例如用1-环丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸和氨作为起始原料，则反应过程可用下面的反应式来代表：
如果，例如用1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（顺-7-甲基-4-甲氨基-六氢异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸和乙醇/氯化氢作为起始原料，则反应过程可用下面的反应式来代表：
大部份用作原料的式（Ⅱ）化合物是已知的，或者可用已知的方法来制备。可以提到的实例有：
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，142，854），
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请113，091）
6-氯-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，420，743）
8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，420，743）
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，318，145）
5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-（2-羟乙基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
6，7-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（德国专利申请3，318，145）
9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并-[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸（欧洲专利申请47，005）
8，9-二氟-6，7-二氢-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并[i，j]-喹嗪-2-羧酸
7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸（欧洲专利申请153，580）
7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，
6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，409，922）
1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，409，922）
6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸（德国专利申请3，409，922）
6，7-二氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请131，839）
7-氯-6-氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4，氧代-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请131，839）
6，7，8-三氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请154，780）
6，7，8-三氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请154，780）
6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸（欧洲专利申请154，780）
7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，
7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
式（Ⅲ）取代的1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚类化合物大都是新的化合物。它们可以通过，例如，具有下式（1）的双烯：
其中R5的含意如上述，R8与R4相同，或者代表一个可以转化为R4的基团，与具有下式（2）的亲双烯体：
其中R9表示氢或一个保护基团，诸如三甲基甲硅基，苄基，C1-C4-烷基苯基甲基，甲氧基苄基或二苯甲基，R5′表示氢或甲基，进行Diels-Alder反应而制得，然后再把羰基还原，并且如果合适，可脱去保护基团。
为进行Diels-Alder反应可能用的稀释剂都是惰性有机溶剂，这些包括，最好是，醚类诸如异丙醚，二正丁基醚，二甲氧基乙烷，四氢呋喃和苯甲醚;烃类诸如，例如，己烷，甲基环己烷，甲苯，二甲苯和均三甲苯;卤代烃类诸如，例如氯仿，1，2-二氯乙烷和氯苯。但是，Diels-Alder反应也可以在没有溶剂存在的条件下进行。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般反应是在大约-20℃至+200℃之间进行，最好是在-20℃至+150℃之间进行。Diels-Alder反应一般是在正常大气压下进行，但是也可以应用高至1.5GPa的压力以加速反应的进行。
羰基的还原可应用复合的氢化物来完成，可以应用的氢化物有，例如，氢化锂铝，硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，双-[2-甲氧基乙氧基]-氢化铝钠或在Lewis酸催化剂存在条件下的硼氢化钠，Lewis酸可用诸如氯三甲基甲硅烷，三氟化硼乙醚化物或氯化铝。
可以应用的稀释剂是通常用于这类还原的溶剂，包括，最好是，醚类诸如，例如，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷;烃类诸如，例如，己烷，甲基环己烷和甲苯，也可用它们的混合物。
反应温度可以在-40℃至+180℃之间变化，最好是在0℃至140℃之间。还原反应一般是在正常大气压力下进行，但也可以在减压或加压的条件下进行。
当用低沸点的溶剂时，为达到较高的反应温度，最好用100至1000KPa的压力。
所用的复合的氢化物的量，至少应该相应于还原反应的化学计量。但是一般最好是过量30至300%。
可用通常已知的保护基化学中的方法来脱去任何存在的保护基团。[比较，例如，T.W.Greene所著的“Protective Groups in Organic synthesis”（有机合成中的保护基）一书，John wiley & Sins出版，NewYork，1981]。
式（1）和式（2）的起始原料是已知的，或者可用有机化学中一般已知的方法来制备[比较，例如，J.Am.Chem.Soc.，100，5179（1978）;J.Org.Chem.，43，2164（1978），DE 3927115和J.Org.Chem.，40，24（1975）]。
如果，例如，1-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-丁二烯和顺丁烯二酰亚胺被用作起始原料，氢化锂铝被用作还原剂，则反应过程可用下面的反应式来表示
在制备方法中的一个具体实例中，如果应用一种适当的溶剂例如，四氢呋喃，则上述所有步骤可在无需分离中间产物的条件下进行。如果，例如，1-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-戊二烯和N-三甲基硅烷基顺丁烯二酰亚胺被用作起始原料，则反应过程可用下面的反应式来表示：
在这一情况下，核磁共振（NMR）谱可以证实六元环上的所有取代基相互具有顺式的排列关系。
可以外消旋体的形式或对映异构或非对映异构的纯化合物的形式使用，可以提到的具有式（Ⅲ）化合物的实例如下：
4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
5-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
7a-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
6，7-二甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
7-乙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
7-异丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-甲氨基-7-环丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-二甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-乙氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-[（2-羟乙基）-氨基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-[N-（2-羟乙基）-N-甲基氨基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-羟基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚，
4-羟甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚。
（Ⅱ）和（Ⅲ）的反应（其中化合物（Ⅲ）也可以用它们的盐的形式，诸如，例如，盐酸盐）最好是在一种稀释剂中进行，诸如在二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺，环丁砜，乙腈，水，一种醇诸如甲醇，乙醇，正丙醇或异丙醇，乙二醇单甲醚或吡啶等。也可以在这些稀释剂的混合物中进行。
可以应用的酸结合剂都是通常的无机和有机的酸结合剂。它们包括，最好是，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，有机胺类和脒类。特别合适的，可以具体提到的化合物有：三乙胺，1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷（简写作DABCO），1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯（简写作DBU）或过量的胺（Ⅲ）。
反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般反应在大约20℃至200℃之间进行，最好是在80℃至180℃之间进行。
反应可以在正常大气压力下进行，也可在加压条件下进行，一般是在1至100巴之间的压力下进行，最好是在1至10巴之间的压力下进行。
在按本发明的方法进行反应时，每摩尔的化合物（Ⅱ）要用1至15摩尔，最好是1至6摩尔的化合物（Ⅲ）。
游离的氨基在反应过程中可以用一种合适的氨基保护基保护起来，例如用叔丁氧羰基保护或以甲亚胺基形式保护，当反应结束后，即可用适当的酸，诸如盐酸或三氟醋酸处理，使氨基重新游离出来[参看Houben-Weyl所著的，“Methoden der Orgamischen Chemie”（“有机化学的方法”）一书第E4卷第144页（1983）以及J.F.W.McOmie所著的“Protective Groups in Organic Chemistry”（1973）（“有机化学中的保护基”）一书第43页]。
为制备本发明的酯类化合物，最好把潜在的羧酸与过量的醇类在强酸存在的条件下（诸如硫酸，无水氯化氢，甲烷磺酸，对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂等）在大约20℃至200℃的温度，最好是大约60℃至120℃进行反应。反应中形成的水可用氯仿，四氯化碳，苯或甲苯进行恒沸蒸馏除去。
酯类化合物也可以更有利的制备方法是把潜在的羧酸和二甲基甲酰胺二烷基醋酸酯在一种溶剂例如二甲基甲酰胺中加热。
用作前体药物的（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基）酯，可以通过把潜在羧酸的一种碱金属盐（如果合适可用一种保护基例如叔丁氧羰基把它的N原子保护起来）在一种溶剂（诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或四甲基脲）中，在大约0°至100℃，最好是0°至50℃的温度下，与4-溴甲基或4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊-2-酮进行反应而制得。
本发明化合物的酸加成盐类，可以按通常的方法制备。例如，可将内铵盐溶解于过量酸的水溶液中，用一种与水可混溶的有机溶剂诸如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈把盐沉淀出来。也可以把等当量的内铵盐和酸在水或一种醇诸如乙二醇单甲醚中一起加热，然后把混合物蒸发至干，或抽滤出沉淀的盐;药物上有用的盐应理解为，例如，与下述酸生成的盐：盐酸，硫酸，醋酸，羟基乙酸，乳酸，丁二酸，柠檬酸，酒石酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，embonic酸，谷氨酸或天门冬氨酸。
本发明的羧类化合物的碱金属盐或碱土金属盐可以通过例如把内铵盐溶解于少于等当量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出未溶解的内铵盐，并把滤液蒸发至干而制得。药物上适用的盐有钠，钾或钙盐。相应的银盐可将碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐，诸如硝酸银进行反应而制得。
除了在实例中提到的活性化合物以外，也可制备出列在下表中的活性化合物：
本发明的化合物具有很强的抗菌作用，同时具有毒性低和对于革兰阳性和革兰阴性细菌的广谱抗菌活性的特点，而对大肠细菌的作用更强;更重要的是它们对那些对许多抗菌素，诸如，例如青霉素，头胞霉素，氨基糖甙，磺酰胺和四环素等已有耐药性的细菌具有活性。
有些有用的特性使它们很方便地在医药中用作化学治疗的活性化合物，也可作为无机和有机物质的防腐剂，特别是各种类型的有机物，例如高聚物，润滑剂，颜料，纤维，皮革，纸张，木料，食品和水的防腐剂。
本发明的化合物对于许多种细菌都是有活性的，藉助于这些化合物能够控制革兰阴性，革兰阳性细菌以及类似细菌的有机体，并且防止，缓解和/或治疗由这类病原菌引起的疾病。
本发明的化合物显示出对蛰伏的和有耐药性的细菌具有很强的活性。在蛰伏的细菌的情况下，也就是说细菌并不显示可检测的增长时，本发明的化合物在用远比以前已知的类似物为低的浓度时就能发挥作用。这不仅涉及用药量，也涉及灭菌的速度。对革兰阳性和革兰阴性细菌，特别是对金黄色葡萄球菌，绿脓假单胞菌，粪链球菌和大肠杆菌，也可能观察到这样的结果。
对于那些分类为对可比药物不敏感的细菌，特别是对耐药性的金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，绿脓假单胞菌和粪链球菌，本发明化合物的作用之强令人惊讶。
本发明的化合物对细菌和类似细菌的微生物具有特别的活性，因此它们特别适合于用作人和兽用的予防和化学药物，用于予防和治疗由上述这些病原菌所引起的局部和全身感染疾病。
本发明的化合物还适用于对抗原生动物和蠕虫。
本发明的化合物可以各种药物配方的形式来应用。可以提到的优选药物配方有片剂，包衣片剂，胶囊剂，丸剂，粒剂，栓剂，溶液，悬浮液和乳液，糊剂，膏剂，凝胶，乳膏，洗剂，粉剂和喷雾剂。
最低抑制浓度（MIC）是在Iso-Sensitest琼脂（Oxoid）上通过一系列稀释的方法测定的，为每一种待测物质准备一组琼脂培养皿，每个皿中所含有的活性化合物的浓度每次稀释两倍而逐渐降低，琼脂培养皿用Multipoint接种器（Denley）接种。先将病原体稀释以使每个接种物斑点含有大约104菌落微粒，然后将该过夜培养物用于接种。接种后的琼脂培养皿在37℃培育，大约20小时后读出细菌的增长。MIC值（μg/ml）是指用肉眼检测不出细菌增长所需的最低活性化合物的浓度。
下表列出了一些本发明化合物的MIC值，作为参照物的是7-（4-氨基-1，3-二氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（EP343，560，实例2）
中间体产物的制备
实例A
4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
方法Ⅰ：
将14.4克（60毫摩尔）含量为70%的1-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-丁二烯[见J.Org.Chem.43，2164（1978）]在30毫升绝对四氢呋喃中的溶液滴加到事先已引入反应容器中的10.1克（60毫摩尔）N-三甲基甲硅烷基顺丁烯二酰亚胺[见J.Org.Chem.40，24（1975）]在30毫升绝对四氢呋喃中的溶液中。放热反应过后，将反应混合物在回流冷凝条件下进一步煮沸1小时。
然后在氮气氛下，把已冷却的反应混合物滴加到事先已引入反应容器中的7.6克（0.2摩尔）氢化锂铝在200毫升绝对四氢呋喃的溶液中。混合物在回流冷凝条件下煮沸14小时。然后往已冷却的反应混合物中依次滴加7.6克水在23毫升四氢呋喃中的溶液，7.6克10%浓度的氢氧化钠溶液和22.8克水。滤出盐类，滤液真空浓缩。残余物（10.3克）在87℃/0.8毫巴蒸馏。
蒸出物溶于80毫升绝对戊烷中，混合物过滤，冷却到-70℃，产物即结晶析出。
产量3.3克，熔点72-82℃
用等摩尔量的2N盐酸处理，即给出4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚二盐酸盐，熔点为265-268℃（由甲醇中结晶）。
方法Ⅱ：
a）4-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
先在反应容器中加入48.0克（0.5摩尔）顺丁烯二酰亚胺在200毫升绝对四氢呋喃中的溶液，然后滴加120克（0.5摩尔）浓度约为70%的1-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-丁二烯在500毫升绝对四氢呋喃中的溶液，温度保持20℃至30℃。然后将反应混合物在室温继续搅拌过夜。混合物浓缩后，残余物由乙酸乙酯中重结晶，得57克熔点为177至182℃的产物。由母液中还可进一步得到13克熔点为158至160℃的产物。
b）4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
先将27.1克（0.71摩尔）氢化锂铝在300毫升绝对四氢呋喃中的溶液在氮气氛下加入反应容器中，然后滴加57克（0.21摩尔）4-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚在570毫升绝对四氢呋喃中的溶液。混合物然后在回流冷凝条件下煮沸过夜。冷却后，依次往混合物中滴加27.1克水在82毫升四氢呋喃中的溶液，27.1克10%浓度的氢氧化钠溶液和81.3克水。抽吸过滤出盐类，用四氢呋喃洗，滤液真空浓缩，残余物进行高真空蒸馏。
产量19.1克
实例B
4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚
将13.3克（50毫摩尔）4-叔丁氧羰基氨基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚（来自实例A，方法Ⅱ）于室温在166毫升三氟醋酸中搅拌过夜。然后在10毫巴压力下蒸出三氟醋酸，残余物于50℃在高真空下除去残留的羧酸、再溶解于绝对四氢呋喃中，混合物在真空下浓缩。再把残余物溶解于100毫升无水四氢呋喃中，并在氮气氛下把这混合物滴加到11.3克（0.3摩尔）氢化锂铝在300毫升绝对四氢呋喃中的溶液中，混合物在回流冷凝条件下煮沸16小时。冷却后，依次滴加11.3克水在34毫升四氢呋喃中的溶液，11.3毫升浓度为10%的氢氧化钠溶液和34毫升水。抽吸过滤出沉淀，用四氢呋喃洗，滤液浓缩，残余物蒸馏。
产量2.2克，含量92%（由气相色谱测定）
沸点：70°/0.2毫巴
实例C
7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
用类似于实例A，方法Ⅰ的方法，使21.9克（0.12摩尔）的1-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-戊二烯与20.3克（0.12摩尔）的N-三甲基甲硅烷基顺丁烯二酰亚胺反应，然后用15.2克（0.4摩尔）氢化锂铝把产物还原。粗产物由四氢呋喃中重结晶。
产量：6.2克，熔点：106-108℃
实例D
5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
a）2-溴-3，4，5，6-四氟-苯甲酰氯
将365克（1.33摩尔）2-溴-3，4，5，6-四氟苯甲酸[Tetrahedron 23，4719（1967）]加入2立升亚硫酰氯中，混合物回流加热11小时，直到不再放出气体为止。减压蒸去过量的亚硫酰氯，残余物进行蒸馏。
产量：330克（理论量的85%）
沸点：81-85℃/3-5毫巴
b）（2-溴-3，4，5，6-四氟-苯甲酰）丙二酸二乙酯
在反应容器中先加入15.9克（0.167摩尔）氯化镁在150毫升无水乙腈（用沸石干燥过）中的溶液，然后在冷却下滴入26.9克（0.167摩尔）丙二酸二乙酯。混合物冷却至0℃时，滴加46毫升（33.7克＝0.33摩尔）三乙胺，然后把混合物搅拌30分钟。再滴加48.9克（0.168摩尔）2-溴-3，4，5，6-四氟苯甲酰氯，并接着在0℃把反应混合物继续搅拌一小时，在室温放置过夜。加入100毫升5N盐酸，混合物用二氯甲烷提取三次，合并的提取液用Na2SO4干燥，真空浓缩。
粗产物产量：62.7克
c）（2-溴-3，4，5，6-四氟-苯甲酰）-乙酸乙酯
将60克粗品（2-溴-3，4，5，6-四氟苯甲酰）-丙二酸二乙酯加到150毫升水中，加入0.6克对甲苯磺酸，并把反应混合物回流加热6小时。用二氯甲烷提取，提取液用水洗，用Na2SO4干燥，浓缩。
粗产物产量：46克
沸点：（球管蒸馏样品）150-160℃（炉温）/3毫巴;
质谱：m/e342（M+），297（M+-OC2H5），263（M+-Br），257，255（M+-CH2CO2C2H5），235（263-28）。
d）2-（2-溴-3，4，5，6-四氟苯甲酰）S-3-乙氧基-丙烯酸乙酯。
往45克粗品（2-溴-3，4，5，6-四氟-苯甲酰）-乙酸乙酯中加入32.2克（0.31摩尔）醋酐和28.4克（0.19摩尔）原甲酸三乙酯，并把混合物回流加热2小时，先在普通真空中，然后在高真空中蒸出过量的试剂（浴温达120-130℃），剩下的粗产品用于下一步的反应。
粗产品产量：50.7克
e）2-（2-溴-3，4，5，6-四氟-苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
在冰冷却的条件下，把8.6克（0.15摩尔）环丙胺滴加到50.7克步骤d）中所得的粗产品在90毫升乙醇的溶液中，接着把混合物在室温搅拌，放置过夜并再次充分冷却。吸滤出结晶，用冷的乙醇洗涤并干燥。
产量：29克（四步总收率为42%）
熔点：103-105℃（由乙醇中结晶）
f）5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
把28克（68毫摩尔）2-（2-溴-3，4，5，6-四氟苯甲酰）-3-环丙氨基-丙烯酸乙酯在88毫升二甲基甲酰胺中与6.9克（164毫摩尔）的氟化钠回流加热6小时。冷却后，把混合物倾入水中，抽吸过滤出析离的沉淀（红色），用大量水洗涤，并在循环气室中于80℃干燥。
粗产品产量：27.3克
熔点：150-175℃;由乙二醇单甲醚中重结晶之后的熔点：187-191℃。
g）5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
把26.7克（68毫摩尔）的粗品5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加入到由165毫升醋酸，110毫升水和18毫升浓硫酸所组成的混合物中，并将混合物回流加热2小时，冷却的反应混合物被倾入冰水中，抽吸过滤出析离的沉淀，用大量水洗涤并在循环气室中于80℃干燥。
产量：19.7克（理论量的80%）
熔点：208-210℃（分解）
由乙二醇单甲醚中重结晶后的熔点：212-214℃（分解）
1H-NMR（DMSO）：8.73s（C-2上的1H）;4.16m（环丙基上的1H）;1.2m（环丙基上的4H）[ppm]。
质谱：m/e361（M+），343（M+-H2O），317（M+-CO2），41（100%，C3H3）。
实例E
5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
用类似实例De，Df和Dg的方法，用2，4-二氟苯胺制得了下面的化合物：
a）2-（2-溴-2，3，4，5-四氟-苯甲酰）-3-（2，4-二氟苯胺基）-丙烯酸乙酯，熔点116-117℃
b）5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔点：190-192℃（分解）
c）5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：237-240℃（分解）。
质谱：m/e433（M+），389（100%，M+-CO2）。
实例F
5.8-二氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
a）3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸
将210.5克（1摩尔）3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸（DE3，420，796）和1000毫升浓硫酸引入反应容器中，并把混和物加热到40℃。在保持内温为35-45℃之间的条件下往其中滴加189克（3摩尔）无水硝酸。加完后，再把反应混合物在室温搅拌24小时。把悬浮液倾入2公斤冰中，抽吸过滤出沉淀的固体，用水洗并在放有KOH的保干器中干燥。
产量：157.5克（理论量的62%）
熔点：160-162℃（由氯苯重结晶）
b）2-氨基-5-氯-3，4，6-三氟苯甲酸
把63.9克（0.25摩尔）3-氯-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸和15克阮内镍悬浮于450毫升乙醇中。在5-10巴的氢气压下，于10-15℃进行氢化，直到氢气的吸收停止。粗反应混合物倾入1立升水中，加入10%浓度的氢氧化钠溶液，使沉淀出的羧酸溶解，抽滤出催化剂，滤液用1∶1的浓盐酸酸化使pH达到2-3。抽吸过滤出沉淀，用水洗并在放有KOH的保干器中干燥。
产量：51.8克（理论量的92%）
熔点：183-185℃
c）2.5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酸
先将45.1克（0.2摩尔）2-氨基-5-氯-3，4，6-三氟苯甲酸和300毫升无水醋酸引入反应容器中，在内部温度为25-30℃的条件下，滴加27.9克（0.22摩尔）溶于150毫升浓硫酸中的亚硝酰硫酸，然后把混合物在室温搅拌1小时。滴入在室温是饱和的氨基磺酸溶液，直到停止放出氮气，以除去过量的亚硝酸盐。
在反应容器中先引入10克（0.1摩尔）氧化亚铜和300毫升1∶1的浓盐酸。保持内温10-15℃，滴入上面制备的重氮盐溶液。反应混合物再在室温搅拌2小时。沉淀出来的结晶用水洗涤，并在放有KOH的保干器中干燥。
产量：26.8克（理论量的55%）
熔点：119-120℃
d）2.5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰氯
先在室温把160毫升亚硫酰氯引入反应容器中，然后在搅拌下分批加入36.8克（0.15摩尔）2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酸。加入0.5毫升二甲基甲酰胺后，把混合物慢慢加热到80-90℃，并在此温度下搅拌5小时。然后浓缩，并把残余物在高真空下蒸馏。
产量：31.6克（理论量的80%）
沸点：65℃/1.4毫巴
e）（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-乙酸乙酯
把30.6克（0.15摩尔）三甲基甲硅烷基丙二酸乙酯和100毫升二乙醚先引入反应容器中。于-78℃滴加60毫升2.5M的正丁基锂溶液（0.15摩尔）。滴加完成后，混合物在此温度下再搅拌10分钟。然后滴加26.4克（0.1摩尔）2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰氯在100毫升二甲氧基乙烷中的溶液。
加完后，让混合物的温度升至室温，并在室温搅拌20小时。然后滴加100毫升水，并分出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物溶于200毫升石油醚，混合物抽吸过滤，弃去抽吸过滤时滤出的固体，滤液浓缩后，残余物在高真空下蒸馏。
产量：21.3克（理论量的68%）
沸点：115-120℃/0.8毫巴
f）2-（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯
把由31.5克（0.1摩尔）（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-乙酸乙酯，22.2克（0.15摩尔）原甲酸三乙酯和25.5克（0.25摩尔）醋酐所组成的混合物回流加热2小时（加热浴的温度为150℃）。先在水泵真空条件下蒸出低沸点组份，然后在高真空下蒸至底部温度达到130℃，残余物即作为粗产品进一步应用。
产量：34.7克（理论量的94%）
g）2-（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-3-环丙氨基丙烯酸乙酯
先将37.1克（0.1摩尔）2-（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸乙酯和100毫升乙醇引入反应容器中，然后滴加6.8克（0.12摩尔）环丙胺在10毫升乙醇中的溶液，混合物在室温搅拌4小时。抽吸过滤出沉淀，用石油醚洗涤后在空气中干燥。
产量：30.6（理论量的80%）
熔点：113-115℃
h）5，8-二氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
把19.1克（0.05摩尔）的2-（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-3-环丙胺基-丙烯酸乙酯和4.2克（0.1摩尔）的氟化钠在100毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，于160°-170℃加热5小时。冷却后把混合物倾入200毫升水中，抽吸过滤沉淀出来的固体，用水洗并在干燥室中于80℃干燥。
产量：17.0克（理论量的94%）
熔点：185-186℃
i）5.8-二氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
把18.1克（0.05摩尔）的5，8-二氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在由360毫升乙酸，300毫升水和40毫升浓硫酸所组成的混合物中，于80℃搅拌2.5小时。冷却后，抽吸过滤出沉淀出来的结晶，用水洗并在干燥室中于80℃干燥。
产量：15.7克（理论量的94%）
熔点：219-220℃
1HNMR（CDCl3）：8.90（s，1H，C2），4.35（m，1H，环丙基上的-CH），1.35和1.0ppm（2m，每个2H，是环丙基上的-CH2）。
实例G
5，8-二氯-1-（2，4-二氟苯基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
用类似于实例Fg，Fh和Fi的方法，用2，4-二氟苯胺制得了下列化合物：
a）2-（2，5-二氯-3，4，6-三氟苯甲酰）-3-（2，4-二氟苯胺基）-丙烯酸乙酯
熔点：103-104℃
b）5.8-二氯-1-（2，4-二氟苯基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
熔点：220-221℃
c）5.8-二氯-1-（2，4-二氟苯基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
熔点：223-224℃
实例H
7-异丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把50克（0.24摩尔）的1-（叔丁氧羰基氨基）-5-甲基-1，3-己二烯和23克（0.24摩尔）的顺丁烯二酰亚胺在75毫升乙醇和75毫升水中，在回流加热条件下搅拌24小时。冷却后，抽吸过滤出析出的固体，用水洗，干燥后，得到熔点为192-195℃的固体56.3克（理论量的76%）。取其中15克（0.049摩尔）与11克（0.29摩尔）氢化锂铝在300毫升四氢呋喃中，在回流加热条件下搅拌10小时。冷却后，将该混合物用10毫升水，10毫升10%浓度的氢氧化钠，最后再用30毫升水进行水解。抽吸过滤出沉淀，用四氢呋喃洗，汇合的滤液浓缩至干，这样获得8.7克固体，可用重结晶提纯（用1∶5的石油醚-乙酸乙酯）。
产量：43.5克（理论量的51%）
熔点：76-81℃
实例Ⅰ
4-氨基-7-异丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
制备方法按照类似于实例B的方法进行。
1HNMR（200MHz，CDCl3）：δ＝0.95（6H）;2.3-2.7（m，7H）;5.75（2H）。
MS：m/e（%相对强度）：180[M+]（7）;163（45）;120（100）;67（100）。
实例J
4-羟甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
将25克（0.22摩尔）2，4-戊二烯羧酸甲酯在100毫升二噁烷中与20克（0.21摩尔）顺丁烯二酰亚胺回流搅拌40小时。混合物浓缩后得到的油状物（51克）在350毫升四氢呋喃中与20克（0.52摩尔）氢化锂铝回流搅拌16小时。冷却后，将该混合物用63毫升水，63毫升10%浓度的氢氧化钠溶液，最后再用60毫升水进行水解。抽吸过滤出沉淀，用四氢呋喃再洗几次。合并的滤液浓缩后进行高真空蒸馏。
产量：10克（理论量的30%）
沸点：96-115℃/0.07毫巴
实例K
4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
a）1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯
1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯可以通过下述方法制得：把1-氨基-2，4-戊二烯[见P.A.Grieco等，Tetrahedron 42，2847（1986）]和碳酸二叔丁基酯在二噁烷中，在室温和pH值8-10的条件下反应12小时，产率是定量的，产品为浅颜色的油状物。
1H-NMR（200MHz，CDCl3）：δ＝1.45（9H），3.78（2H）;4.65（宽峰，1H）;5.05-5.21（m，2H）;5.60-5.75（m，1H）;6.08-6.42ppm（m，2H）
b）4-叔丁氧羰基氨甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚
将30克（0.16摩尔）1-叔丁氧羰基氨基-2，4-戊二烯和16克（0.16摩尔）顺丁烯二酰亚胺在二噁烷中一起搅拌回流12小时。冷却后，混合物浓缩至原来体积的一半，吸滤出析出的固体。
产量：35.3克（76%）
熔点：197.5-198.5℃
c）4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把4-叔丁氧羰基氨甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚按照实例A，方法Ⅱb所述的方法，用氢化锂铝还原，得黄色油状物，沸点78℃/0.05毫巴。
实例L
4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把4-叔丁氧羰基氨甲基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚按照类似于实例B中所叙述的方法进行反应即可。
沸点：135-140℃/0.1毫巴
实例M
6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
a）4-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-二氧代-6-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把1-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1，3-丁二烯在二噁烷中按照实例A/方法Ⅱa所叙述的方法进行反应即可。
熔点：135℃
b）6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
类似于实例B，把5.6克（20毫摩尔）来自实例Ma的产物与2.2克（60毫摩尔）氢化锂铝在60毫升四氢呋喃中回流加热15小时。通过蒸馏后处理得到1.2克沸点为68-71℃/0.2-0.3毫巴的产品。
实例N
4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
a）4-（叔丁氧羰基氨基）-1，3-二氧代-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把1-叔丁氧羰基氨基-1，3-戊二烯按照实例A/方法Ⅱa中所叙述的方法进行反应，反应产物由二噁烷中重结晶。
产量：79%
熔点：208-211℃
b）4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把上步实例Na中所得到的产物按照实例B所叙述的方法进行反应即得到油状游离胺，沸点83-92℃/0.1毫巴，放置即结晶。
含量：90%纯度（按照气相色谱测定结果）
实例O
4-氨基-7-环丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
a）4-（叔丁氧羰基氨基）-7-环丙基-1，3-二氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
把1-叔丁氧羰基氨基-4-环丙基-1，3-丁二烯（用类似于J.Org，CHem.43 2164[1978]所叙述的方法制备：IR（C Cl4）：3300，1720，1605cm-1）在二噁烷中按照实例A/方法Ⅱ所叙述的方法进行反应即得。
熔点：195.5-196.5℃
b）4-氨基-7-环丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚
类似于实例B，把由实例Oa）所得的产物与氢化锂铝反应即得到一粘稠油状物。
FAB-MS（甘油/二甲亚砜）：m/e 179（M+H+）
活性化合物的制备
实例1
把由1.42克（5毫摩尔）的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在10毫升乙腈和5毫升二甲基甲酰胺中的溶液和560毫克（5.0毫摩尔）的1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，0.84克（5.5毫摩尔）的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚所组成的混合物回流加热1小时。浓缩混合物，残余物与60毫升水（pH6-7）搅拌，抽吸过滤析离出来的沉淀，用水洗并在高真空中于90℃干燥。
产量：1.61克（理论量的86.3%）1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
熔点：233-235℃（分解）（由乙二醇单甲醚中重结晶）。
用类似于实例1所叙述的方法，制备了下表中所列的化合物：
实例9
A）将1.5克（5毫摩尔）的8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在由15毫升乙腈和7.5毫升二甲基甲酰胺的混合物中与1.2克（5.3毫摩尔）的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚二盐酸盐以及1.65克（15毫摩尔）的1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷加热回流1小时。浓缩悬浮液，残余物与水搅拌，抽吸过滤出不溶解的残余物，用水洗并在100℃干燥。
产量：1.98克（理论量的92%）的8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：198℃以上（分解）;与实例3所得的产物相同。
B）将8.0克（18.5毫摩尔）步骤A中所得的产品悬浮在50毫升水中，加入20毫升1N盐酸，析离得到的盐酸盐，并在真空和80℃的条件下，在氢氧化钾上干燥。粗产物（5.9克）由乙二醇单甲醚中重结晶。
产量：4.4克（理论量的51%）的8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。
熔点：248-253℃（分解）
实例10
将282毫克（1毫摩尔）的7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸在3毫升乙腈中与310毫克（2毫摩尔）的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚于室温搅拌1小时，抽吸过滤出不溶解的固体，用水和乙腈洗并在高真空下于120℃干燥。得到0.4克的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氧基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的粗产品，将后者通过加热溶解于5毫升1∶1的浓盐酸中。加入乙醇使盐酸盐沉淀，抽吸过滤，并在高真空下于120℃干燥。
产量：190毫克（理论量的44%）的1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。
熔点：300-305℃（分解）
实例11
A：方法Ⅰ：
将560毫克（5毫摩尔）的1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和890毫克（5.3毫摩尔）90%纯的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚加到1.9克（5毫摩尔）的7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯在20毫升乙腈中的溶液中。混合物在室温搅拌3小时，然后在真空下浓缩，残余物与80毫升水搅拌，抽吸过滤出不溶的残余物，用水洗并干燥。
产量：1.6克（理论量的64%）的1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。
熔点：173-176℃（分解）
方法Ⅱ：
把460毫克（3毫摩尔）的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯（DBU）和240毫克（1.1毫摩尔）的4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚二盐酸盐加到382毫克（1毫摩尔）的7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯在1毫升乙腈和1.5毫升二甲基甲酰胺的溶液中，混合物在室温搅拌1小时，在真空下浓缩，加入10毫升水，吸滤出析离的沉淀。
产量：460毫克（理论量的92%）的酯，熔点为175-178℃（分解）;与按照方法Ⅰ制得的产物相同。
质谱：m/e 498（M+），467（M+-31），416，395，370，28。
B）将0.47克（0.9毫摩尔）的A步产物在由4.7毫升醋酸和3.8毫升1∶1的浓盐酸组成的混合物中回流加热3小时。把混合物浓缩至干，残余物与小量乙醇搅拌，抽吸过滤出不溶解的沉淀，用乙醇洗并在高真空下于80℃干燥。
产量：0.30克（理论量的63%）的1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。
熔点：286-287℃（分解）
实例12
用类似于实例1所叙述的方法，将9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶骈[1，2，3-de][1，4]苯骈噁嗪-6-羧酸进行反应，即给出9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，熔点207-212℃（分解）。
实例13
类似于实例1，用1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚[见I.Org.Chem.39，319（1974）]可制得1-环丙基-6，8-二氟-7-（1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点为269-272℃（分解）。
实例14
类似于实例13，用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸可制得熔点为229-231℃（分解）的1-环丙基-6-氟-7-（1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
类似于实例1，用实例D和E的产物制备了下面的一些化合物：
实例15
（R1＝环丙基）：5-溴-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：208-211℃（分解）
实例16
（R1＝2，4-二氟苯基）：5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
实例 17A：R7＝F
实例 17B：R7＝FxHCl
实例 18A：R7＝Cl
实例 18B：R7＝ClxHCl
实例 19：R7＝H
实例17
A.类似于实例1，用4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚进行反应，给出熔点为256-258℃（分解）的7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
B.在40℃把1.4克来自步骤A的内铵盐溶解在50毫升1∶1的浓盐酸中，黄色溶液在70℃/15毫巴条件下浓缩，抽吸过滤出结晶，用乙醇洗涤并干燥。
产量：1.3克（理论量的85%）的7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
熔点：272-274℃（分解）
实例18
A.7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：159-162℃（分解）
B.7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。
熔点：241-247℃（分解）
实例19
7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
熔点：247-249℃（分解）（由二甲基甲酰胺中结晶）
实例20
把215毫克（0.5毫摩尔）实例3的产物溶解于由1.5毫升二噁烷/水（2∶1）和1毫升1N氢氧化钠溶液组成的混合物中，加入100毫克醋酐并在室温搅拌一小时。抽吸过滤出析离的沉淀，用水洗涤并干燥。产量：194毫克（理论量的82%）的7-（N-乙酰基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点217-218℃（分解）（由乙腈中结晶）
实例21
类似于实例20，用焦碳酸二-叔丁酯反应即给出7-（N-叔丁氧羰基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：164-166℃（分解）。
实例 22：R7＝H
实例 23：R7＝F
实例 24：R7＝Cl
实例22
把560毫克（5毫摩尔）1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和0.9克（6毫摩尔）4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚加到1.7克（5毫摩尔）1-（2，4-二氟苯基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3喹啉羧酸在由20毫升乙腈和10毫升二甲基甲酰胺组成的混合物中，并把混合物在60-80℃搅拌5小时。加入两倍量的水，用1N盐酸把pH值调节到7-8。将混合物在冰箱中放置一天，抽吸过滤出析离出来的沉淀，用水洗涤[粗产量：2克，熔点235℃以上（分解）]，把它悬浮在由2毫升1∶1的浓盐酸和7毫升水形成的混合物中使它转化为盐酸盐。把混合物加热到大约30-40℃并冷却至0℃，抽吸过滤出盐酸盐并在保干器中干燥。
产量：1.4克（理论量的55%）的1-（2，4-二苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。
熔点：285℃以上（分解）
实例23
用类似实例22的方法制得了下列化合物：1-（2，4-二氟苯基）-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。
熔点：230℃以上（分解）
实例24
用类似实例22的方法制得了下列化合物：8-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，
熔点：270℃以上（分解）
实例25
将0.67克（2毫摩尔）5.8-二氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，0.44克（4毫摩尔）1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷和0.34克（2.2毫摩尔）4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚在由7毫升乙腈和5毫升二甲基甲酰胺组成的混合物中，于50℃搅拌2小时。冷却后加入20毫升水，并用10%浓度的盐酸调节pH值至6-7，把混合物减压浓缩后，将残余物与二氯甲烷/甲醇/水（2∶4∶1）的混合物一起煮沸，冷却后，抽吸过滤出沉淀，在高真空下于50℃干燥。
产量：0.59克（理论量的63%）5，8-二氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：162-164℃
类似于实例1，用实例H的产物制得了下面的化合物：
实例26（R7＝F）
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（7-异丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点266-271℃（分解）（由乙二醇单甲醚中重结晶）
实例27（R7＝Cl）
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（7-异丙基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点220-223℃（分解）（由二甲基甲酰胺中结晶）
类似于实例1，用实例Ⅰ的产物制得了下面的化合物：
实例28（X2＝H，R7＝F）
7-（4-氨基-7-异丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点209-211℃（分解）。
实例29（X2＝CH3，R7＝H）
7-（4-氨基-7-异丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点274至275℃（分解），MS：m/e439（M+）
类似于实例1，用实例J，K或L所制得的化合物制得了下面的化合物：
实例30（R4＝CH2-OH）
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-羟甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点254-255℃（分解）（由二甲基甲酰胺结晶）
实例31（R4＝CH2-NH-CH3）
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点242-244℃（分解）
实例32（R4＝CH2-NH2）
7-（4-氨甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羰酸。
类似于实例1，用实例M所得的化合物制得了下面的化合物：
实例33（R7＝F）
1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点223-224℃（分解）（由乙二醇单甲醚结晶）
实例34（R7＝Cl）
8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（6-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点198-200℃（分解）（由乙二醇单甲醚/二甲基甲酰胺中结晶）
类似于实例1，用实例N所得的产物制得了下面的化合物：
实例35（R7＝F）
7-（4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：196至198℃（分解）（由乙二醇单甲醚中结晶）。
实例36（R7＝Cl）
7-（4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：124至129℃（分解）（由乙二醇单甲醚中结晶）
实例37（R7＝H）
7-（4-氨基-7-甲基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔点：223至225℃（分解）（由乙二醇单甲醚中结晶）
实例38
类似于实例1，用实例O所得的化合物制得：7-（4-氨基-7-环丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：236-237℃（分解）（由乙二醇单甲醚中结晶）
实例39
类似于实例1，用实例O所得的化合物与8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸进行反应制得了7-（4-氨基-7-环丙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
熔点：177-179℃（分解）（由乙二醇单甲醚中结晶）
Claims (17)
1、具有下式(Ⅰ)的喹诺酮和1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-4-酮的羧酸衍生物及其可药用水合物，酸加成盐，以及碱金属盐，碱土金属盐，银盐和胍盐：
其中X1代表卤素，
X2代表氢，氨基，具有1至4个碳原子的烷基氨基，每个烷基具有1至3个碳原子的二烷基氨基，羟基，具有1至4个碳原子的烷氧基，巯基，具有1至4个碳原子的烷硫基，芳硫基，卤素或甲基，
R1代表具有1至4个碳原子的烷基，2至4个碳原子的烯基，3至6个碳原子的环烷基，2-羟乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或苯基，该苯基可任意地被1或2个氟原子所取代，
R2代表氢，具有1至4个碳原子的烷基，其上可任意地被羟基，甲氧基，氨基，甲氨基，二甲氨基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基所取代，
Z代表一个具有下式的基：
其中R4代表氢，羟基，
，羟甲基或
，其中R3代表氢，被羟基任意取代的C1-C3烷基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基，或C1-C3酰基，R6代表氢或甲基，
R5代表氢，C1-C3烷基或环丙基，
R5′代表氢或甲基，
A代表N或C-R7，其中
R7代表H，卤素，甲基，羟基或甲氧基，或者和R1一起，也能形成一个具有下列结构式的桥：
2、按照权利要求1的式（Ⅰ）化合物，其中X1代表氟，
X2代表氢，氨基，甲氨基，羟基，甲氧基，氟，氯，溴或甲基，
R1代表具有1至3个碳原子的烷基，乙烯基，具有3或4个碳原子的环烷基，2-氟乙基或苯基，该苯基还可被1或2个氟原子任意地取代，
R2代表氢，具有1或2个碳原子的烷基，其上还可被氨基，甲氨基，二甲氨基或（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基所任意地取代，
Z代表一个具有下式的基：
其中R4代表氢，羟基或
，其中
R3代表氢，被羟基任意取代的C1-C2烷基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，
R6代表氢或甲基，
R5代表氢或甲基
A代表N或C-R7，其中
R7代表氢，氟，氯，溴，甲基或甲氧基，或者和R1在一起，也可形成一个具有下列结构式的桥：
以及药物上有用的水合物和与酸加成盐，还有它们的碱金属、碱土金属、银和胍盐。
3、按照权利要求1的式（Ⅰ）化合物，其中X1代表氟，
X2代表氢，氨基，氟，氯或溴，
R1代表具有1至2个碳原子的烷基，环丙基或苯基，该苯基还可被1或2个氟原子任意地取代，
R2代表氢或具有1或2个碳原子的烷基
Z代表一个具有下列结构式的基：
其中R4代表氢，羟基或
，其中R3表示氢，甲基，在烷氧基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基或C1-C3酰基，
R6表示氢或甲基，
R5代表氢或甲基，
A代表N或C-R7，其中
R7代表H，氟，氯或甲氧基，或者和R1一起，也可形成一个具有下列结构式的桥：
以及药物上有用的水合物和酸加成盐，还有它们的碱金属，碱土金属，银和胍盐。
4、1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
5、8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
6、8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（7-甲基-4-甲氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
7、7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
8、7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
9、7-（4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-异吲哚-2-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
10、5-溴-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
11、5-溴-1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
12、5.8-二氯-1-环丙基-6.7-二氟-4-氧代-3喹啉羧酸。
13、5.8-二氯-1-（2，4-二氟苯基）-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
14、具有下式的取代的4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氢异吲哚：
其中R和R′表示氢或甲基。
15、制备权利要求1式（Ⅰ）化合物的方法，其特征为把具有下列式（Ⅱ）的化合物：
其中A，R1，R2，X1和X2的意义与前面定义的相同，X3代表卤素，特别是氟或氯，与具有下式（Ⅲ）的化合物
Z-H （Ⅲ）
进行反应，其中Z的意义与前面的相同，如果合适，反应可在有一种酸吸收剂存在的条件下进行。
16、含有权利要求1至9中所述化合物的药物。
17、应用权利要求1至9中所述的化合物于药物的制备。
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| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |