CZ190192A3

CZ190192A3 - Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids

Info

Publication number: CZ190192A3
Application number: CS921901A
Authority: CZ
Inventors: Uwe Dr Petersen; Andreas Dr Krebs; Thomas Dr Schenke; Franz Dr Kunisch; Thomas Dr Philipps; Klaus Dr Grohe; Klaus-Dieter Dr Bremm; Rainer Dr Endermann; Karl-Georg Dr Metzger; Ingo Dr Haller; Hans-Joachim Dr Zeiler
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1991-06-22
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1993-01-13
Also published as: HUT62288A; TW202442B; AU648669B2; PH30227A; RU2056411C1; IE922003A1; NZ243214A; EP0520240A1; AU1739192A; NO922226D0; SK190192A3; JPH05239051A; IL102261A; FI922873A0; MX9202982A; FI922873A; KR930000503A; US5464796A; DE4120646A1; NO922226L

Description

(57) Deriváty kyseliny chinolonkarboxylové a naftyri donkarboxylové obecného vzorce I, ve kterém majísubstituenty významy uvedené v popise, přičemž tyto kyseliny jsou v poloze 7 substituované par ciálně hydrogenovaným isoindolinylovým kruhem. Zpfisob jejich výroby a antibakteriální prostřed ky a přídavné lfiátky do krmiv, obsahující uvede né sloučeniny.

OOR² (I)

Hol /Z.

«&JDr. Miioé VŠETEČKA *5*15 «y '^Ář-V’

yDeriváty kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyrxďónkártboxylové

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů kyseliny chinolonkarboxylové a nafthyjridonkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituované parciálně hydrogenovaným isoindolinylovým kruhem, způsobu jejich výroby a antibakteriálních prostředků a přídavných látek do krmivá, které uvedené sloučeniny obsahují.

Dosavadní stav techniky

Z EP 343 560 jsou již známé chinolonkarboxylové a nafthy^rinokarboxylové kyseliny, které jsou v poloze 7 substituované isoindolinylovým kruhem, jako je například kyselina 7-(2-isoindolinyl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Tyto se však vyznačují pouze nepatrnou antibakteriální účinností .

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty kyseliny cinolonkarboxylové a nafthydridonkarboxylové obecného vzorce I

Podstata vynálezu

ve kterém značí

X¹ atom halogenu,

R vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, r1 alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, 2-hydroxyethýlovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, amino3 skupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, z y _v

R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 az 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

Z zbytek struktury

přičemž

R^ značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, „3 skupinu skupinu přičemž

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu

-N nebo skupinu hydroxymethylovou „3

-CH.-N '

N_r6 s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a g

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu a ^r

R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně se substituoentem R tvořit můstek o struk ture

-O-CH₂-CH-CH₃ , -S-CH₂-CH-CH₃ nebo

I I

-CH₂-CH-CK₃ ,

I a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem, vykazují oproti stavu techniky vyšší antibakteriální účinek, obzvláště v grampositivní oblasti.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí X^ atom fluoru,

X vodíkový atom, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo methylovou skupinu,

R^ alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, 2-fluorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R vodíkový atom, alkylovou slupinu s 1 az 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol -4-yl)-methylovou skupinou,

Z zbytek struktury

ve které značí

R⁴ vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo

skupinu -N , ^XR⁶ přičemž

R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a g

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R⁵ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a •7

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R⁷ značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu’ nebo také tvoří společně se substituentem R¹ můstek struktury -o-ch₂-ch-ch₃ , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí

X atom fluoru,

X vodíkový atom, aminoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu,

R¹ alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, _{t v} r vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy ,

Z zbytek struktury

pricemz

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu ,3

R' nebo skupinu

-N / ^XR⁴ ve kterém značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R^ vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktury -O-CH₂-CH-CH₃ , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbra a guanidinu příslušných karboxylových kyselin.

Dále bylo zjištěno, že se sloučeniny obecného vzorce I získají tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

ve kterém mají A , R nam a a X^z výše uvedený výz značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce III

Z - Η (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látky vázající kyseliny.

Když se například jako výchozí látky použijí kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a cis-7-methyl-4-methylamino-1,3, 3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, je potom možno průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

nh-ch₃ cis

Když se například jako výchozí látky použijí ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové a 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

F x HCl

Když se použijí například jako výchozí látky kyselina 1-cyklopropyl-5,6,8-trifluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo -3-chinolinkarboxylová a amoniak, potom je možno znázornit průběh reakce pomocí následujícího reakčního schéma

Když se jako výchozí látky například použijí kyselina 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(cis-7-methyl-4-methylamino-hexahydroisoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a směs ethylalkoholu a chlorovodíku, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reak čního schéma :

Sloučeniny obecného vzorce II , používané většinou jako výchozí látky, jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit. Jako příklady je možno uvést:

Kyselina 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška č. 3 142 854) , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP 113 091) , kyselina 6-chlor-1-cyklopropyl-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška 3 420 743) ,

4 kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláš ka 3 420 743) , kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška 3 318 145) , kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro -8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl )-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methoxy -4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-fenyl -3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (DE pat. přihláška 3 318 145) , kyselina 9,1O-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxacin-6-karboxylová (EP-A-47 005) , kyselina 8,9-difluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo1H,5H-benzo/i,j/chinolicin-2-karboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová (EP-A-153 580) , ethylester kyseliny 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor fenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylové , kyselina 6,Ί,8-trifluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška

409 922) , kyselina 1-amino-6,7,8-trifluor-1,4-dihyáro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška 3 409 922) , kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-1-dimethyl amino-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE pat. přihláška 3 409 922) , kyselina 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP-A 131 839), kyselina 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (EP-A 131 839), kyselina 6,7,8-trifluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolikarboxylová (DE-A 154 780) , kyselina 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (DE-A-154 780), kyselina 6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-fenyl-3-chinolinkarboxylová (EP-A 154 780) , kyselina 7-chlor-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylová , kyselina 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-vinyl-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 5-amino-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor—1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , kyselina 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin-3-karboxylová , ethylester kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové.

Substituované 1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindoly obecného vzorce III jsou převážně nové. Mohou se například získat Diels-Adlerovou reakcí dienů obecného vzorce 1

R⁸ (1 )

R⁵ ve kterém má

R' výše uvedený význam a v 4

R značí buá skupinu R , nebo funkční skupinu, která se může na tuto skupinu R⁴ přeměnit, s dienofily obecného vzorce 2

ve kterém značí g

R vodíkový atom nebo ochrannou skupinu, jako je trimethylsilylová skupina, benzylové skupina, alkylmethylfenylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, methoxybenzylová skupina nebo benzhydrylová skupina a

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a následující redukcí karbonylových skupin, jakož i popřípadě odštěpením ochranné skupiny.

Pro Diels-Adlerovu reakci přicházejí v úvahu jako zřeáovadla všechna inertní organická rozpouštědla.

K těmto patří především ethery, jako je například diisopro pylether, di-n-butylether, dimethoxyethan, tetrahydrofuran a anisol, uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan, toluen, xylen a mesitylen, a halogenované uhlo vodíky, jako je například chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorbenzen. Diels-Adlerova reakce se ale také může provádět bez rozpouštědla.

Reakční teploty mohou kolísat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí asi -20 °C až 200 °C výhodně v rozmezí -20 °C až 150 °C . Diels-Adlerova reakce se obvykle provádí za normálního tlaku. Pro urychle ní reakce se však mohou použít i tlaky až 1,5 GPa .

Redukce karbonylových skupin se může dosáhnout pomocí komplexních hydridů. Jako hydridy se mohou použít například lithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid, lithiumtriethylborhydrid, natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, za přítomnosti katalysátorů na basi Lewisových kyselin, jako je chlortrimethylsilan, bortrifluorid-etherát nebo chlorid hlinitý.

Jako zředovací činidla se mohou použít rozpouštědla, běžná pro takovéto redukce. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethoxyethan a uhlovodíky, jako je například hexan, methylcyklohexan a toluen, nebo také jejich směsi.

Reakční teploty mohou kolísat v rozmezí -40 °C až 180 °C , výhodně v rozmezí O °C až 140 °C . Redukce se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale také provádět za sníženého tlaku nebo za přetlaku.

Doporučuje se použití tlaků v rozmezí 100 až 1000 kPa , aby se s nízkovroucími rozpouštědly dosáhlo vyšších reakčních teplot.

Komplexní hydridy se používají minimálně v koncentraci, odpovídající stechiometrii redukce. Všeobecně se ale používají v přebytku, výhodně v rozmezí 30 až 300 % .

Odštěpování eventuelních ochranných skupin se provádí pomocí o sobě známých metod z chemie ochranných skupin (viz například T. W. Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons , New York,

1981) .

Výchozí látky obecného vzorce 1 a 2 jsou známé, nebo se mohou vyrobit pomocí o sobě známých metod organické chemie (viz například J. Am. Chem. Soc. 100 , 5179 /1978/ , J. Org. Chem. 43, 2164 /1978/ , DE 39 27 115, J. Org. Chem. 40, 24 /1975/) .

Když se použijí jako výchozí materiály například 1-(terc.-butoxykarbonylamino)-1,3-butadien a maleinimid a jako redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

HN-C-O-C(CH₃)₃ O

HN-C-O-C(CH₃)₃

Při zvláštní formě provedení způsobu výroby se mohou všechny stupně provádět za použití jednoho vhodného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, bez isolace meziproduktů. Když se jako výchozí materiály použijí například 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadien a N-trimethylsilyl-maleinamid, potom se může průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma:

Pomocí NMR-spektroskopie se může v tomto případě dokázat, že všechny substituenty na šestičlenném kruhu mají navzájem konfiguraci cis .

Jako příklady sloučenin obecného vzorce III, které se mohou použít jak jako racemáty, tak také jako enantiomery nebo diastereomerně čisté sloučeniny, je možno uvést :

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4- methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

5- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

6- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

7- methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

7a-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

6,7-dimethyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

7-ethyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

7-isopropyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-methylamino-7-cyklopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-dimethylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-ethylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-/(2-hydroxyethyl)-amino/-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-/N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-1, 3,3a,4,

7,7a-hexahydroisoindol ,

4-aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol,

4-methylaminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-hydroxy-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol ,

4-hydroxymethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol.

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III , při které se sloučeniny obecného vzorce III mohou přidávat také ve formě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeáovacím činidle, jako je například dimethylsulfoxid , N,N-dimethylformamid , N-methylpyrrolidon , triamid kyseliny hexamethylfosforečné , sulfolan , acetonitril , voda , v alkoholu, jako je methylalkohol , ethylalkohol , n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, v glykolmonomethyletheru nebo v pyridinu. Rovněž tak je možno použít směsi uvedených zřeáovacích činidel.

Jako látky vázající kyseliny se mohou použít všechny běžné anorganické a organické látky vázající kysliny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny.

Jako obzvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat : triethylamin , 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) ,

1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce III .

Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 20 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 80 °C až 180 °C .

Reakce se může provádět za normálního tlaku, ale také za zvýšeného tlaku. Obvykle se pracuje při tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10 MPa , výhodně v rozmezí 0,1 až 1,0 MPa .

Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se používá na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II 1 až 15 mol, výhodně 1 až 6 mol , sloučeniny obec ného vzorce III .

Volné aminoskupiny se mohou během reakce chránit pomocí vhodných ochranných skupin aminoskupin, například ter.-butoxykarbonylovým zbytkem nebo jako azomethinová skupina, a po ukončení reakce se opět uvolní zpracováním s vhodnou kyselinou, jako je například kyselina chlo rovodíková nebo kyselina trifluoroctové (viz Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Band E4, str. 144 /1983/; J. P. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry /1973/, str. 43) .

Pro výrobu esterů podle předloženého vynálezu se nechá reagovat patřičná karboxylová kyselina výhodně v přebytečném alkoholu za přítomnosti silných kyselin, jako je kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselé iontoměniče, při teplotě v rozmezí asi 20 až 200 °C, výhodně v rozmezí asi 60 až 120 °C . Vznikající reakční voda se může také odstraňovat pomocí azeotropní destilace s chloroformem, tetrachlormethanem, benzenem nebo toluenem.

Výroba esterů také výhodně probíhá zahříváním odpovídající kyseliny s dimethylformamidalkylacetátem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.

(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl)-estery, používané jako prodrug, se získají reakcí alkalické soli odpovídající karboxylové kyseliny, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněna ochrannou skupinou, jako je terč.-butoxykarbonylový zbytek, se 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-onu nebo 4-chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-onu ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v rozmezí asi 0 až 100 °C , výhodně v rozmezí 0 až 50 °C .

Výroba adičních solí sloučenin podle předloženého vynálezu s kyselinami probíhá běžnými způsoby, například rozpouštěním betainu v přebytečné vodné kyselině a vysrážením soli organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, aceton a acetonitril. Může se také zahřívat ekvivalentní množství betainu a kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha, nebo vysráženou sůl odsát. Jako farmaceuticky použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou, kyselinou sírovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.

Alkalické soli nebo soli alkalických zemin kar26 boxylových kyselin podle předloženého vynálezu se získají například rozpuštěním betainu v přebytečných hydroxidech alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, filtrací nerozpuštěného betainu a odpařením filtrátu do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou soli sodné, draselné nebo vápenaté. Reakcí alkalické soli nebo soli alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí, jako je například dusičnan stříbrný, se získají odpovídající stříbrné soli.

Kromě účinných látek, uvedených v příkladové části, se mohou vyrobit také účinné látky, uvedené v následující tabulce :

Z

A

R¹

R²

X²

Z

A [>

och₃ ch₃

Br

F

Br

C-OCH c-ch₃

CH

CF

C-Br

CF

R^J

Z A [>

o !>

^CH3\ /CH₂CH₂0H

_xx'CH₂CH₂OH

NH

^C2^H5

Z

A

CH ch₃^ ^ch₃ [>

D>-

CE

CF

CF £>_ -^c2^H5

-ch₂ch₂-oh

CC1

R¹

R²

X² Z

A

-ch₂ch₂-nh₂

-ch₂ch₂-nh-ch₃ h ch₂ch₂n<ch₃)₂ h f-ch₂ch₂- h ch₃-nh- h

H

CCI

CF

Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím ; především také proti takovým, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy a tetracykliny.

Uvedené cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemóterapeutické účinné látky v medicíně, jakož i jako látky pro konservování anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materiálů všeho druhu, například polymerů, mazacích prostředků, barev, vláken, kůže, papíru a dřeva, a rovněž potravin a vody.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné proti velmi širokému spektru mikroorganismůS jejich pomocí je možno bojovat proti gramnegativním a grampositiv ním bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jakož i zlepšovat a/nebo léčit a/nebo potlačovat onemocnění, vyvolaná těmito původci.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy bakterií, které nevykazují žádný prokazatelný růst, působí tyto sloučeniny hluboko pod koncentracemi dosud známých substancí. Toto se týká nejen použitého množstvý, nýbrž také rychlosti usmrcení. Takovéto výsledky mohly být pozorovány u grampositivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u kmenů Staphylocoocus aureus , Pseudomonas aeruginosa , Enterococ cus faecalis a Escherichia coli .

Také proti bakteriím, které jsou vůči srovnatelným substancím hodnoceny jako méně citlivé, obzvláště resistentní Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu překvapivě zvýšení účinku.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou tedy obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní medicíně a zvěrolékařství, které jsou vyvolávány těmito původci.

Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné k potírání protozoonosů a helminthosů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v různých farmaceutických přípravcích. Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, želé, krémy, pletové vody, pudry a spreje.

Minimální inhibiční koncentrace (MHK) byly stanovovány pomocí způsobu řadového ředění na Iso-Sensitest agaru (Oxoid). Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují vždy dvojnásobným zředěním klesající koncentraci účinné látky. Agarové plotny se zaočkují inokulátorem Multipoint (Denley). Pro zaočkování se použijí kultury původců, pěstované přes noc, které se předtím tak naředí, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10^ částic, tvořících kolonie. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a odečítá se růst zárodků po asi 20 hodinách. Hodnota MHK (^ug/l) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není pozorovatelný prostým okem žádný růst.

V následující tabulce I jsou uvedeny hodnoty MHK některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s kyselinou 7-(4-amino-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové /EP 343 560, příklad 2) (sloupec Ref*)).

Hodnoty ΜΗΚ

Η fl) r-t s

J3 m

6*

*

cn

id

co

o

ID

CO

fl)

4»

CM

4^

4»

0J

os

o

r4

O

4-4

ts

in

sO

o

in

tD

OJ

ID

o

03

4-4

·»

>0

4»

«»

4»

4«

·»

*4

o

4-4

o

O

o

CO

Ό

cn

ID

Ό

ID

O

OJ

O

OJ

O

4»

*

4»

4«

4»

4¾

4»

4,

»4

o

co

o

O

v

OJ

cn

Ό

o

cn

03

O

tO

o

O

o

O

(0

4¾

4»

4*

4«

4*

4»

4«

4»

σ'

o

O

4-1

cn

tn

ID

cn

<f4

OJ

ID

o

4-4

4¾

4»

4,

4«

4,

4«

co

o

CM

O

V

cn

Ό

cn

sO

03

OJ

o

tn

O

o

O

o

4»

44

4»

4^

4»

4*

«»

«,

4»

0.

o

O

4·^

cn

Φ

sú

cn

OJ

Ό

o

^4

o

O

4»

·»

4»

4«

*

4»

Ό

o

4-4

O

o

CD

o

O

OJ

Ό

o

Φ

cn

OJ

cn

O

o

4-4

o

4»

4«

4»

4«

4,

4«

4»

ífí

o

N

O

o

O

CM

cn

ID

cn

4-4

OJ

ID

OJ

o

rA

4-4

4»

Φ

4»

4t

4«

4*

4»

4«

4»

ω

V

O

4-4

O

OJ

ID

cn

03

0)

OJ

CM

O

03

o

O

o

O

ID

*

4»

4«

4^

4«

4»

*

4»

ω

o

O

o

O

cn

03

OJ

Ό

<33

o

r-4

O

o

O

4»

·»

4»

4«

4»

OJ

o

cm

O

OJ

CM

Ό

OJ

cn

O

w

O

o

4,

*1

•l

*

4»

4«

4-4

o

O

4*4

··

c

Lad

c fl)

N

OJ

u fl)

e

•x

ID

4-1

Ό

o

*1

Λ4 M >U

3

ID

CO

03

O

ID

cn

σ'

r4

0)

ID

O

cn

OJ

t*

cn

s

N

(0

Z

V

CO

σ>

4-4

OJ

σ*

5

Ch

•

0)

u

tn

0

3

(fl

g

u

3

fl)

υ

(fl

c

A)

fl)

•H

0

fl)

Φ €

ř—4

t-4

U

υ

c

Ifl

1-4

t-4

c

0

U1

0

fl)

Μ

υ

•H

g

C

• H

•H

c

Ό

s

tn

0

ř-4

0

•H

^4

in

fl)

•H

£

3

u

(0

T3

c»

JJ

0

X)

0)

>

*

tt

0)

υ

3

to

u

tt)

•

u

0

tt

fl)

u

a

fl)

ID

u

<u En

*

ř-4

tt

0

u

tt

3

c

fl)

in

fl)

ω

s<s

in

Σ

tt

(fl

w

(0

ω

U«

tt

id

r (

Příklady provedení vynálezu

Výroba meziproduktů :

Příklad A

4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

NHCH

Metoda I :

14,4 g (60 mmol) 70% 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-butadienu (J. Org. Chem, 43., 2164 /1978/) se jako roztok ve 30 ml absolutního tetrahydrofguranu přikape k 10,1 g (60 mmol) N-trimethylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. £0, 24 /1975/) , předloženém ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po odeznění exotermní reakce se reakční směs vaří ještě po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem.

Ochlazená reakční směs se potom pod ochrannou dusíkovou atmosférou přikape k předloženým 7,6 g (0,2 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 200 ml absolutního tetra hydrofuranu, načež se směs vaří po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem. K ochlazené reakční směsi se potom postupně přikape 7,6 g vody ve 23 ml tetrahydrofuranu, 7,6 g 10% hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Vytvořené soli se odfiltrují a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek (10,3 g) se destiluje při 87 °C/80 Pa . Destilát se vyjme do 80 ml absolutního pentanu, přefiltruje se a produkt se nechá vykrystalisovat po ochlazení na teplotu -70 °C .

Výtěžek : 3,3 g ,

Teplota tání : 72 - 82 °C .

Zpracováním s ekvimolárním množstvím 2n kyseliny chlorovodíkové se získá dihydrochlorid 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu s teplotou tání 265268 °C (z methylalkoholu) .

Metoda II :

a) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7, 7a-hexahydroisoindol

Do předložených 48,0 g (0,5 mol) maleinimidu, rozpuštěných ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu se přikape 120 g (0,5 mol) asi 70% 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-butadienu jako roztok v 500 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 20 až 30 °C. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se zahustí a nechá se vykrystalisovat z ethylesteru kyseliny octové. Získá se takto 57 g produktu s teplotou tání

177 až 182 °C. Z matečného roztoku se získá dalších g produktu s teplotou tání 158 až 160 °C .

b) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

27,1 g (0,71 mol) lithiumaluminiumhydridu se pod dusíkovou atmosférou předloží do 300 ml absolutního tetrahydrofuranu a přikape se roztok 57 g (0,21 mol) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindolu v 570 ml absolutního tetrahydroíuranu. Reakční směs se potom nechá vařit přes noc pod zpětným chladičem. Po ochlazení se postupně přikape 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuranu, 27,1 g 10% hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vytvořené soli se odsají, promyjí se tetrahydrofuranem a filtrát se ve vakuu zahustí. Zbytek se destiluje za vysokého vakua.

Výtěžek : 19,1 g .

Příklad B

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol

NHNH trifluoroctové. luje při 1 kPa

13,3 g (50 mmol) 4-trc.-butoxykarbonylamino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu (z příkladu A , metoda II) se míchá přes noc ve 166 ml kyseliny

Potom se kyselina trifluoroctové oddestia zbytek při teplotě 50 °C za vysokého vakua zbaví esterů kyselin. Potom se vyjme do absolutního tetrahydrofuranu a ve vakuu se zahustí. Dále se zbytek opět vyjme do 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se přikape k roztoku 11,3 g (0,3 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs vaří po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se k této směsi postupně přikape 11,3 g vody ve 34 ml tetrahydrofuranu,

11,3 ml 10% hydroxidu sodného a 34 ml vody. Vytvořená sraženina se odsaje a promyje se tetrahydrofuranem, načež se filtrát zahustí a zbytek se destiluje.

Výtěžek : 2,2 g obsah : 92 % (zjištěno pomocí plynové chromatografie) teplota varu : 70 °C/20 Pa

Příklad

7-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda I , nechá se reagovat 21,9 g (0,12 mol) 1-(terc. -butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadienu se 20,3 g (0,12 mmol) N-trimethylsilyl-maleinamidu a potom se redukuje pomocí 15,2 g (0,4 mol) lithiumaluminiumhydridu. Surový produkt se krystalisuje z tetrahydrofuranu.

Výtěžek : 6,2 g , teplota tání : 106 - 108 °C

Příklad D

Kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro -4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) 2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzylchlorid

365 g (1,33 mol) kyseliny 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoové (Tetrahedron 23, 4719 /1967/) se vnese do 2 litrů thionylchloridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 11 hodin až do ukončení vývinu plynu. Přebytečný thionylchlorid se ve vakuu odtáhne a zbytek se destiluje.

Výtěžek : 330 g (85 % teorie) , teplota varu : 81 - 85 °C/O,3-O,5 kPa

b) Diethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonové

Předloží se 15,9 g (0,167 mol) chloridu hořečnatého do 150 ml bezvodého acetonitrilu (vysušeného přes zeolit) a za chlazení se nechá přikapat 26,9 g (0,167 mol) diethylesteru kyseliny malonové. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C, přikape se 46 ml (33,7 g = 0,33 mol) triethylaminu a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přikape 48,9 g (0,168 mol) 2-brom-3,4,5,6-tetrafluorbenzoylchloridu a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 0 °C , načež se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se smísí se 100 ml 5n kyseliny chlorovodíkové, třikrát se extrahuje methylenchloridem, spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Surový výtěžek : 62,7 g .

c) Ethylester kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové g surového diethylesteru kyseliny (2-brom3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-malonové se vnese do 150 ml vody, smísí se s 0,6 g kyseliny 4-toluensulfonové a reakční směs se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se extrahuje methylen43 chloridem, extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 46 g , teplota varu (zkušební destilace v kuličkové koloně) :

150 - 160 °C (pec)/300 Pa ,

Hmotové spektrum : m/e 342 (M⁺) , 297 (M⁺-OC₂Hj.) ,

263 (M⁺-Br) , 257 , 255 (M⁺-CH₂CO₂C₂H₅) , 235 (263-28).

d) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-ethoxyakrylové

Smísí se 45 g ethylesteru kyseliny (2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-octové ve 32,2 g (0,31 mol) anhydridu kyseliny octové a 28,4 g (0,19 mol) triethylesteru kyseliny ortomravenčí a tato reakční směs se zahřeje po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem Přebytečné reagencie se odtáhnou nejprve za vakua a potom za vysokého vakua (teplota lázně v rozmezí 120 - 130 °C) a surový produkt se nechá reagovat v následujících stupních.

Surový výtěžek : 50,7 g

e) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové

50,7 g surového produktu ze stupně d) se v 90 ml ethylalkoholu za chlazení ledem smísí po kapkách s 8,6 g (0,15 mol) cyklopropylaminu, načež se reakční směs dále míchá při teplotě místnosti.

Potom se nechá stát přes noc, ještě jednou se dobře ochladí, krystalisát se odsaje, promyje se studeným ethylalkoholem a vysuší se.

Výtěžek : 29 G (42 % po 4 stupních) , teplota tání : 103 - 105 °C (z ethylalkoholu) .

f) Ethylester kyseliny 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové g (68 mmol) ethylesteru kyseliny 2—(2—

-brom-3,4,5,6-tetrafluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylové se zahřívá pod zpětným chladičem v 88 ml dimethylformamidu se 6,9 g (164 mmol) fluoridu sodného po dobu 6 hodin. Reakční směs se po ochlazení vlije do vody, vypadlá sraženina (červená) se odsaje, promyje se větším množstvím vody a vysuší se při teplotě 80 °C v teplovzdušné sušárně.

Surový výtěžek : 27,3 g , teplota tání : 150 - 175 °C ; po krystalisaci z glykolmonomethyletheru je teplota tání 187 - 191 °C .

g) Kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

26,7 g (68 mmol) surového ethylesteru kyseliny 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se přidá do směsi 165 ml kyseliny octové, 110 ml vody a 18 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazená reakč ní směs se vlije do ledové vody, vypadlá sraženina se odsaje, promyje se větším množstvím vody a v tepl vzdušné sušárně se vysuší při teplotě 80 °C .

Výtěžek : 19,7 g (80 % teorie) , teplota tání : 208 - 210 °C ; po krystalisaci z gly kolminomethyletheru je teplota tání 212 . 214 °C (za rozkladu) .

^ΊΗ-ΝΜΚ (DMSO) : 8,73 s (1H na C-2) ; 4,16 m (1H, cyklopropyl) j 1,2 m (4H, cyklopropyl) /ppm/ , hmotové spektrum : m/e 361 (M⁺) , 343 (M⁺—Η,^Ο) ,

317 (M-CO₂) , 41 (100 % ,

Příklad E

Kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4 -dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

F

Analogicky jako v příkladě De) , Df) a Dg) se získá s 2,4-difluoranilinem :

a) Ethylester kyseliny 2-(2-brom-2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové , teplota tání : 116 - 117 °C ,

b) ethylester kyseliny 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 190 - 192 °C (za rozkladu ,

c) kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , teplota tání : 237 - 240 °C (za rozkladu) , hmotové spektrum : m/e 433 (Μ ⁺) , 389 (100 % , M⁺-co₂) .

Příklad F

Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

a) Kyselina 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoová

210,5 g (1 mol) kyseliny 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoové (DE 3 420 796) se předloží do 1000 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřeje se na teplo tu 40 °C . K této směsi se přikape 189 g (3 mol) bezvodé kyseliny dusičné, přičemž se vnitřní teplota udržuje v rozmezí 35 až 45 °C . Po úplném přídavku se reakční směs míchá ještě po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se suspense vlije na 2 kg ledu. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se vodou a v exjLkátoru se vysuší nad hydroxidem draselným.

Výtěžek : 157,5 g (62 % teorie) , teplota tání : 160 - 162 °C (z chlorbenzenu) .

b) Kyselina 2-amino-5-chlor-3,4,6-trifluorbenzoová

63,9 g (0,25 mol) kyseliny 3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoové a 15 g Raneyova niklu se suspenduje ve 450 ml ethylalkoholu. Hydrogenuje se při teplotě v rozmezí 10 až 15 °C a tlaku vodí48 ku 0,5 až 1,0 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Surová reakční směs se smísí s jedním litrem vody, načež se přídavkem 10% hydroxidu sodného vysrážená kyselina uhličitá převede do roztoku. Po odsátí katalysátoru se nastaví přídavkem polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové hodnota pH na rozmezí 2 až 3 . Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se v exikátoru nad hydroxidem draselným.

Výtěžek : 51,8 g (92 % teorie) , teplota tání : 183 - 185 °C

c) Kyselina 2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoová

45,1 g (0,2 mol) kyseliny 2-amino-5-chlor-3,4,6-trifluorbenzoové se předloží do 300 ml bezvodé kyseliny octové. Při zachování vnitřní teploty v rozmezí 25 - 30 °C se k této směsi přikape 27,9 g (0,22 mmol) kyseliny nitrosylsírové, rozpuštěné ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové, načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Pro odstranění přebytku dusitanu se až do konce vyvíjení dusíku přikapává při teplotě místnosti nasycený roztok kyseliny amidosulfonové.

Do 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové se předloží 10 g (0,1 mol) chloridu mědného.

K této předloze se přikape při zachování vnitřní teploty v rozmezí 10 až 15 °C výše popsaným způsobem připravený roztok diazoniové soli, načež se tato reakční směs míchá ještě po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se promyjí vodou a vysuší se v exikátoru nad hydroxidem draselným.

Výtěžek : 26,8 g (55 % teorie) , teplota tání : 119 - 120 °C .

d) 2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoylchlorid

Předloží se 160 ml thionylchloridu při teplotě místnosti. K této předloze se za míchání přidá po částech 36,8 g (0,15 mol) kyseliny 2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoové, načež se po přídavku 0,5 ml dimethylformamidu reakční směs pomalu zahřeje na teplotu v rozmezí 80 až 90 °C a při této teplotě se míchá po dobu 5 hodin. Potom se zahustí a za vysokého vakua se destiluje.

Výtěžek : 31,6 g (80 % teorie) , teplota varu : 65 °C/14O Pa .

e) Ethylester kyseliny (2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-octové

Předloží se 30,6 g (0,15 mol) ethyl-trimethyl silylesteru kyseliny malonové ve 100 ml diethyletheru, načež se při teplotě -78 °C přikape 60 ml 2,5 m roztoku n-butyllithia (0,15 mol) . Po úplném přídavku se reakční směs míchá ještě 10 minut při této teplotě a potom se přikape 26,4 g (0,1 mol) 2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoylchloridu ve 100 ml dimethoxyethanu.

Po dokončení přídavku se nechá reakční směs zahřát na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá po dobu 20 hodin. Potom se přikape 100 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Zbytek po zahuštění se vyjme do 200 ml petroletheru a odsaje se, odsátá pevná látka se odstraní. Filtrát se zahustí a za vysokého vakua se destiluje.

Výtěžek : 21,3 g (68 % teorie) , teplota varu : 115 - 120 °C/80 Pa

f) Ethylester kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyakrylové

Směs 31,5 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny (2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-octové , 22,2 g (0,15 mol) ethylesteru kyseliny ortomravenčí a

25,5 g (0,25 mol) anhydridu kyseliny octové se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem (teplota lázně 150 °C) . Lehce vroucí součásti se oddestilují nejprve za vakua vodní vývěvy a potom za vysokého vakua při teplotě 130 °C a zbytek se jako surový produkt dále používá.

Výtěžek :34,7 g (94 % teorie) .

g) Ethylester kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl )-3-cyklopropylaminoakrylové

Předloží se 37,1 g (0,1 mol) ethylesteru kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-ethoxy-akrylové ve 100 ml ethylalkoholu. K této předloze se přikape 6m8 g (0,12 mol) cyklopropyl51 aminu v 10 ml ethylalkoholu, načež se reakční směs míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se petroletherem a na vzduchu se vysuší.

Výtěžek : 30,6 g (80 % teorie) , teplota tání : 113 - 115 °C .

h) Ethylester kyseliny 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové

19.1 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,6-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylami no-akrylové se zahřívá společně se 4,2 g (0,1 mol) fluoridu sodného ve 100 ml N-methyl-2-pyrrolidonu po dobu 5 hodin na teplotu v rozmezí 160 až 170 °C . Po ochlazení se vsázka smísí s 200 ml vody načež se vysrážená pevná látka odsaje, promyje se vodou a v sušárně se při teplotě 80 °C vysuší.

Výtěžek : 17,0 g (94 % teorie) , teplota tání : 185 - 186 °C

i) Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

18.1 g (0,05 mol) ethylesteru kyseliny 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se míchá ve směsi 360 ml kyseliny octové, 300 ml vody a 40 ml koncentrované kyseliny sírové po dobu 2,5 hodin při teplotě 80 °C Po ochlazení se vysrážené krystaly odsají, promyji se vodou a při teplotě 80 °C se v sušárně usuší.

Výtěžek : 15,7 g (94 % teorie) , teplota tání : 219 - 220 °C , ¹H-NMR (CDC1₃) : 8,91 (s, 1H, C2) ; 4,35 (m, 1H, cyklo propy1-CH) ; 1,35 a 1,0 (2m, vždy 2H, cyklopropyl-CHz) /ppm/ .

Kyselina 5,8-dichlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová

Analogicky jako v příkladu Fg) , Fh) a Fi) se získá s 2,4-difluoranilinem :

a) Ethylester kyseliny 2-(2,5-dichlor-3,4,β-trifluorbenzoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-akrylové , teplota tání : 103 - 104 °C ;

b) ethylester kyseliny 5,8-dichlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 220 - 221 °C ;

c) kyselina 5,8-dichlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7-difluor -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teplota tání : 223 - 224 °C .

Příklad H

7-isopropyl-4-methylamino-1,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

g (0,24 mol) 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-5-methyl-1,3-hexadienu se míchá společně se 23 g (0,24 mol) maleinimidu v 75 ml ethylalkoholu a 75 ml vody po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se pevná látka odsaje, promyje se vodou a po vysušení se získá 56,3 g (76 % teorie) pevné látky s teplotou tání 192 až 195 °C .

g (0,049 mol) této látky se míchá společ54 ně s 11 g (0,29 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 300 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin pod zpětným chladi čem, načež se po ochlazení hydrolysuje 10 ml vody , 10 ml 10% hydroxidu sodného a nakonec 30 ml vody. Vytvoře ná sraženina se odsaje, promyje se tetrahydrofuranem a spojené filtráty se zahustí do sucha. Získá se takto

8,7 g pevné látky, která se přečistí pomocí krystalisace (petrolether - ethylester kyseliny octové =1 : 5) .

Výtěžek : 43,5 g (51 % teorie) , teplota tání : 76 - 81 °C

Příklad I

4-amino-7-isopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Příprava probíhá analogicky, jako je popsáno v příkladě B .

¹H-NMR (200 MHz, CDCl-j) : delta = 0,95 (6H) ; 2,3 - 2,7 (m, 7H) ; 5,75 (2H) .

Hmotové spektrum : m/e (% rel. Int.) : 180 /M⁺/(7) ; 163 (45) ; 120 (100); 67 (100) .

Příklad J

4-hydroxymethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

g (0,22 mol) methylesteru kyseliny 2,4-pentadienkarboxylové se míchá ve 100 ml dioxanu s 20 g (0,21 mol) imidu kyseliny maleinové po dobu 40 hodin pod zpětným chladičem. Olejovitá kapalina (51 g) , získaná po zahuštění, se míchá za varu pod zpětným chladičem s 350 ml tetrahydrofuranu a 20 g (0,52 mol) lithiumaluminiumhydridu po dobu 16 hodin. Po ochlazení reakční směsi se tato hydrolysuje pomocí 63 ml vody, potom 63 ml 10% hydroxidu sodného a nakonec 60 ml vody, vytvoře ná sraženina se odsaje a několikrát se promyje tetrahydro furanem. Spojené filtráty se zahustí a destilují se za vysokého vakua.

Výtěžek : 10 g (30 % teorie) , teplota varu : 96 - 115 °C/7 Pa

Příklad Κ

4-methylaminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 1-ter.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadien

Reakcí 1-amino-2,4-pentadienu (P. A. Grieco a kol., Tetrahedron 42, 2847 /1986/) s di-terc.-butylkarbonátem v dioxanu při teplotě místnosti a po dobu 12 hodin se při hodnotě pH v rozmezí 8-10 získá 1-terč.-butyloxykarbonylamino-2,4-pentadien ve formě světlé olejovité kapaliny v kvantitativním výtěžku.

¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃) : delta = 1,45 (9H) ? 3,78 (2H) i 4,65 (br., 1H) ; 5,05-5,21 (m, 2H) ; 5,60-5,75 (m, 1H) ; 6,08-6,42 ppm (m, 2H) .

b) 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,3-dioxo-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol g (0,16 mol) 1-terc.-butyloxykarbonylamino -2,4-pentadienu se míchá společně s 16 g (0,16 mol) maleinimidu ve 120 ml dioxanu po dobu 12 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční smč si se tato zahustí na polovinu a pevná látka se odsaje.

Výtěžek : 35,3 g (76 % teorie) , teplota tání : 197,5 - 198,5 °C .

c) 4-methylaminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda lib) , redukuje se 4-terc.-butyloxykarbonylami nomethy1-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroisoindol pomocí lithiumaluminiumhydridu. Uvedeným způsobem se získá produkt ve formě žluté olejovité kapaliny. Teplota varu : 78 °C/5 Pa

Příklad L

4-aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě Β , nechá se reagovat 4-terc.-butyloxykarbonylaminomethyl-1,358

-dioxo-1,3,3a,4,Ί,7a-hexahydroisoindol.

Teplota varu : 135 - 140 °C/10 Pa

Příklad M

6-methyl-4-methylamino-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-6-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky, jako je popsáno v příkladě A , metoda Ha), nechá se reagovat 1-terc.-butyloxykarbonylamino-3-methyl-1,3-butadien v dioxanu.

Teplota tání : 135 °C .

b) 6-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě Β , zahřívá se 5,6 g (20 mmol) produktu z příkladu Ma) se 2,2 g (60 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 60 ml tetrahydrofuranu po dobu 15 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po destilačním zpracování se získá 1,2 g produktu.

Teplota tání : 68-71 °C/20~30 Pa

Příklad N

4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-1,3-dioxo-7-methy1-1,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda Ha) , použije se 1-terc.-butoxykarbonylamino— 1,3-pentadien a reakční produkt se krystalisuje z dioxanu.

Výtěžek : 79 % , teplota tání : 208 - 211 °C .

b) 4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Analogicky jako je popsáno v příkladě B se použije produkt z příkladu Na) a získá se volný amin ve formě olejovité kapaliny s teplotou varu 83 - 92 °C/10 Pa , který za stání krystalisuje.

Obsah : 90% (podle plynového chromatogramu) .

Příklad O

4-amino-7-cyklopropyl-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

a) 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-7-cyklopropyl-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

1-terč.-butoxykarbonylamino-4-cyklopropy1-1,3-butadien (vyrobený analogicky jako je popsáno v J. Org. Chem. 43, 2164 /1978/ ; IR (CC1.) : 330, 1720, 1605 cm ) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě A , metoda II .

Teplota tání : 195,5 - 196,5 °C .

b) 4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol

Produkt z příkladu Oa) se nechá reagovat ana61 logicky jako je popsáno v příkladě B s lithiumaluminiumhydridem na viskosní olejovitou kapalinu.

FAB-MS (glycerol/DMSO) : m/e 179 (/M+H/⁺) .

Výroba účinných látek :

Příklad 1

Směs 1,42 g (5 mmol) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové v 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimethylformamidu s 560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,84 g (5,5 mmol) 4-methylamino-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozmíchá se 60 ml vody (pH 6-7) , vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 90 °C se za vysokého vakua usuší.

Výtěžek : 1,61 g (86,3 % teorie) kyseliny 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová , teplota tání : 233 - 235 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru) .

Příklad 2 až 8

Analogicky jako v příkladě 1 se vyrobí následující sloučeniny :

Příklad

A. 1,5 g (5 mmol) kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 15 ml acetonitrilu a 7,5 ml dimethylformamidu s 1,2 g (5,3 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-dihydrochloridu a 1,65 g (15 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Získaná suspense se potom zahustí, zbytek se rozmíchá s vodou, nerospustný zbytek se odsaje, promyje se vodou a usuší se při teplotě 100 °C .

Výtěžek : 1,98 g teplota tání : od (92 % teorie) kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chino linkarboxylové (za rozkladu) ? identické s příkladem 3 .

198 °C

B. 8,0 g suspenduje v (18,5 mmol) produktu ze stupně A se 50 ml vody, smísí se s 20 ml 1n kyseliny chlorovodíkové a získaný hydrochlorid se isoluje 80 °C za vakua nad hydroxi(5,9 g) se krystalia vysuší se pri teplote dem draselným. Surový produkt suje z glykolmonomethyletheru

Výtěžek : 4,4 g (51 % teorie) hydrochloridu kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,

7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teplota tání : 248 - 253 °C (za rozkladu) .

Příklad 10

282 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-1-cyklopro pyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylo vé se míchá ve 3 ml acetonitrilu s 310 mg (2 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Nerozpuštěná pevná látka se odsaje, promyje se vodou a acetonitrilem a při teplotě 120 °C se za vysokého vakua vysuší. Získá se takto 0,4 g kyseliny 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro -7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové jako surový produkt který se za tepla rozpustí v 5 ml polokoncentované kyseliny chlorovodíkové. Hydrochlorid se vysráží přídavkem ethylalkoholu, odsaje se a vysuší se při teplotě 120 °C za vysokého vakua.

Výtěžek : 190 mg (44 % teorie) hydrochioridu kyseliny

1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-765

-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové , teplota tání : 300 - 305 °C (za rozkladu .

Příklad 11

A. R² = C₂H₅

B. R² = Η x HCl

A. Metoda I :

1,9 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthydrin -3-karboxylové se ve 20 ml acetonitrilu smísí s 560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 890 mg (5,3 mmol) 90% 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí a zbytek se rozmíchá s 80 ml vody.. Nerozpustný zbytek se odsaje, promyje se vodou a vysuší se.

Výtěžek : 1,6 g (64 % teorie) ethylesteru kyseliny

1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové , teplota tání : 173 - 176 °C (za rozkladu) .

Metoda II :

382 mg (1 mmol) ethylesteru kyseliny 7-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karboxylové se v 1 ml acetonitrilu a v 1,5 ml dimethylformamidu smísí se 460 mg (3 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu (DBU) a 240 mg (1,1 mmol) dihydrochloridu 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se ve vakuu zahustí, smísí se s 10 ml vody a vytvořená sraženina se odsaje.

Výtěžek : 460 mg (92 % teorie) esteru o teplotě tání 175 - 178 °C (za rozkladu) ; pro-

dukt identický s produktem vyrobeným podle metody I ,
hmotové spektrum : m/e 498 (M⁺) , 468	(M⁺-31) , 416 ,
395 , 370 , 28

B. 0,47 g (0,9 mmol) produktu ze stupně A se zahřívá ve směsi 4,7 ml kyseliny octové a 3,8 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí do sucha, rozmíchá se s malým množstvím ethylalkoholu a nerozpustná sraženina se odsaje. Tato se promy6Ί je ethylalkoholem a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua vysuší.

Výtěžek : 0,30 g (63 % teorie) hydrochloridu kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor -1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3, 3a,4,7,7a-tetrahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-1,8-nafthyridin-3-karbo xylové , teplota tání : 286 - 287 °c (za rozkladu)

Příklad 12

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se kyselina 9,1O-difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyri do/1,2,3-de//1,4/bezoxacin-6-kaboxylová nechá reagovat na kyselinu 9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methylami no-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de//1,4/benzoxacin-6-karboxylovou

Teplota tání : 207 - 212 °C (za rozkladu) .

Příklad 13

Analogicky jako v příkladě 1 se získá s 1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolem (J. Org. Chem. 39, 319 /1974/) kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(1,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 269 - 272 °C (za rozkladu) .

Příklad 14

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 13 se získá s kyselinou 1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselina 1-cyklo propyl-6-fluor-7-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 229 _ 231 °C (za rozkladu) .

Analogicky jako v příkladě 1 se získají $pro dukty z příkladů D a E následující sloučeniny :

Příklad 15 (R = cyklopropyl) : kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamíno-1,3,3a,4,

7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová. Teplota tání : 208 - 211 °C (za rozkladu) .

Příklad 16 (R¹ = 2,4-difluorfenyl) : kyselina 5-brom-1-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methy1amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chino linkarboxylová

V následujících příkladech 17 až 19 se analogicky získávají následující sloučeniny :

Příklad 17

A. (R⁷ = fluor)

Analogicky jako v příkladě 1 se nechá reagovat 4-amino-1,3,3a,4,7,7a-tetrahydro-isoindol na kyselinu

7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.

Teplota tání : 256 - 258 °C (za rozkladu) .

B. (R⁷ = fluor x HCl)

1,4 g betainu ze stupně A se rozpustí v 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 40 °c , získaný žlutý roztok se zakoncentruje při teplotě 70 °C/1,5 kPa , vytvořený krystalisát se odsaje, promyje se ethylalkoholem a vysuší.

Výtěžek : 1,3 g (85 % teorie) kyseliny 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové.

Teplota tání : 272 - 274 °C (za rozkladu) .

Příklad 18

A. (R⁷ = chlor)

Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkaboxylová .

Teplota tání : 159 - 162 °C (za rozkladu) .

B. (R⁷ = chlor x HCl)

Hydrochlorid kyseliny 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : 241 - 247 °C (za rozkladu) .

Příklad 19 (R⁷ = H)

Kyselina 7-(4-amino-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 247 - 249 °C (za rozkladu (z dimethylformamidu) .

Příklad 20

215 mg (0,5 mmol) produktu z příkladu 3 se rozpustí ve směsi 1,5 ml směsi dioxanu a vody (2:1) a 1 ml iW hydroxidu sodného, tento roztok se smísí se 100 mg anhydridu kyseliny octové a po dobu jedné hodiny se míchá při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší.

Výtěžek : 194 mg (82 % teorie) kyseliny 7-(N-acetyl4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teplota tání : 217 - 218 °C (za rozkladu) (z acetonitrilu)

Příklad 21

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 20 se nechá reagovat di-terc.-butylester kyseliny pyrouhličité a získá se kyselina 7-(N-terc.-butoxykarbonyl-4-methyl amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1 -cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxy74 lová .

Teplota tání : 164 - 166 °C (za rozkladu) .

Podle příkladů 22 sledující sloučeniny :	v az	24 se připravují ná
	0	í
	lf	'''COOH \|
k Ji CHg-NH j-	l\| I	x HC1
	Φ F

Příklad 22 (R⁷ = H)

1,7 g (5 mmol) kyseliny 1 -{2,4-dif luorf enyl) -6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se přidá do směsi ze 20 ml acetónitrilu, 10 ml dimethylformamidu, 560 mg (5 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,9 g (6 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu a tato směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 80 °C . Potom se roztok smísí s dvojnásobným množstvím vody a hodnota pH se nastaví pomocí 1n kysliny chlorovodíkové na 7 až 8 .

Tato směs se nechá stát jeden den v chladničce, načež se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou (surový výtě žek : 2 g ř teplota tání : od 235 °C /za rozkladu/) a pro převedení na hydrochlorid se suspenduje ve směsi ze 2 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 7 ml vody. Tato směs se zahřeje na teplotu asi 30 až 40 °C, potom se ochladí na teplotu O °C , sůl se odsaje a vysuší se v exikátoru.

Výtěžek : 1,4 g (55 % teorie) hydrochloridu kyseliny

1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro -isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , teplota tání : od 285 °c (za rozkladu) .

Příklad 23 (= fluor)

Analogicky jako v příkladě 22 se získá hydro chlorid kyseliny 1-(2,4-difluorfenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-2-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : od 230 °C (za rozkladu) .

Příklad 24 (r7 = chlor)

Analogicky jako v příkladě 22 se získá hy76 drochlorid kyseliny 8-chlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové .

Teplota tání : od 270 °C (za rozkladu) .

Příklad 25

0,67 g (2 mmol) kyseliny 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6 ,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 0,44 g (4 mmol) 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktanu a 0,34 g (2,2 mmol) 4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindolu se míchá ve směsi 7 ml acetonitrilu a 5 ml dimethyl formamidu po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C . Po ochlazení se přidá 20 ml vody a hodnota pH se pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové nastaví na 6 až 7 . Po zahuštění ve vakuu se zbytek povaří se směsí methylenchloridu, methylalkoholu a vody (2:4:1). Po ochlazení se vytvořená sraženina odsaje a za vysokého vakua se při teplotě 50 °C usuší.

Výtěžek : 0,59 g (63 % teorie) kyseliny 5,8-dichlor77

-1-cyklopropyl-6-fluor-1, 4-dihydro-7-(4-methylamino-1, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-iso indol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 162 - 164 °C .

Analogicky jako v příkladě 1 se získají s produktem z příkladu H následující sloučeniny, uvedené v příkladech 26 a 27

Příklad 26 (R⁷ = fluor)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro -7- {7-isopropyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 266 - 271 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru)

Příklad 27 (R⁷ = chlor)

Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(7-isopropyl-4-methylamino-1,3, 3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 220 - 223 °C (za rozkladu) (z dimethylform amidu) .

Analogicky jako v příkladě 1 se z produktu z příkladu I získají následující sloučeniny, uvedené v příkladech 28 a 29 :

Příklad 28 (X² = Η , R⁷ = F)

Kyselina 7-{4-amino-7-isopropyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 209 - 211 °C (za rozkladu) .

Příklad 29 (X² = CH₃ , R⁷ = H)

Kyselina 7-(4-amino-7-isopropy1-1,3,3a,4,7,7a -hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydr o-5-methy1-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 274 - 275 °C (za rozkladu) ,

MS : m/e 439 (M⁺)

Analogicky jako v příkladě 1 se získají se sloučeninami z příkladů J , K a L následující sloučeniny, uvedené v příkladech 30 až 32 :

O

Příklad 30 (R⁴ = CH₂-0H)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro

-7-(4-hydroxymethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 254 - 255 °C (za rozkladu) (z dimethylfomamidu) .

Příklad 31 (R⁴ = CH₂-NH-CH₃)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(4-methylaminomethyl-1, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 242 - 244 °C (za rozkladu) .

Příklad 32 (R⁴ = CH₂-NH₂)

Kyselina 7-(4-aminomethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-β,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Analogicky jako v příkladě 1 se získají se sloučeninou z příkladu M následující sloučeniny, uvedené v příkladech 33 a 34 :

Příklad 33 (R⁷ = F)

Kyselina 1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(6-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.

Teplota tání : 223 - 224 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru).

Příklad 34 (R⁷ = Cl)

Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(6-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 198 - 200 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethvletheru a dimezhylformamidu)

Analogicky jako v příkladě 1 se získají se sloučeninou z příkladu N následující sloučeniny, uvedené v příkladech 35 až 37 :

Příklad 35 (R⁷ = F)

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 196 - 198 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru) .

Příklad 36 (R⁷ = Cl)

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 124 - 129 °C (za rozkladu) (z glykolmonomethyletheru) .

Příklad 37 (R⁷ = H)

Kyselina 7-(4-amino-7-methyl-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo- 3-chinolinkarboxylová .

Teplota tání : 223 - 225 °C (za rozkladu) (z glykolmonoraethyletheru).

Příklad 38

00H

Kyselina 7-(4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a,4,7, 7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se sloučeninou z příkladu 0

Teplota tání : 236 - 237 °C (za rozkladu) (z glykolmonome thyletheru) .

Příklad 39

Kyselina 7-(4-amino-7-cyklopropyl-1,3,3a,4,7, 7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 1 reakcí kyseliny 8-chlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino linkarboxylové se sloučeninou z příkladu 0 .

Teplota tání : 177 - 179 °C (za rozkladu) (z glykolmonomezhyletheru) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny cinolonkarboxylové a nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I

ÁAafSOV

·.·

Z 6 JA '6 i. YJÍSPC ' o í 0 5 V, 0

I í Ť2 ' -λ rarjwwt»*·**·¹ ·’ ·**

R vodíkový atom, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, arylthioskupinu, atom halogenu nebo methylovou skupinu, i

R alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alenylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, methoxyskupinu, amino4

II skupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,

Z zbytek struktury přičemž

značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, skupinu /^r3 hydroxymethylovou X^r3 skupinu M · ** W nebo skupinu -CH-N ^X R⁶ pncemz

R^ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu

III s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části, nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu a c r

R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R značí vodíkový atom, atom halogenu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také může společně 1 se substituoentem R tvořit můstek o struk ture

-O-CH₂-CH-CH₃ , -S-CH₂-CH-CH₃ nebo

I I

-CH₂-CH-CH₃ , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a jejich adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.

IV
2. Sloučeniny podle nároku I , vzorce I , ve kterém značí

X¹ atom fluoru,

X vodíkový atom, aminoskupinu, methylaminoskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo methylovou skupinu,

R alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 uhlíkovými atomy, 2-fluorethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru,

R vodíkový atom, alkylovou slupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinou,

Z zbytek struktury ve které značí v

R vodíkový atom, hydroxylovou skupinu nebo ^R³ skupinu -N , přičemž

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a g

R vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R³ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo také tvoří společně se substituentem rÍ můstek struktury -o-ch₂-ch-ch₃ , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem odpovídajících karboxylových kyselin.

VI

Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
3.

I , ve kterém značí atom fluoru, vodíkový atom, aminoskupinu, atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru, vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy , zbytek struktury pncemz

R⁴ značí vodíkový atom, hydroxylovou skupinu 3 nebo skupinu

-N /^R' ve které

- VII

R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové části nebo acylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R⁵ vodíkový atom nebo methylovou skupinu a /z 7

A dusíkový atom nebo skupinu C-R , přičemž

R značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chlo ru nebo methoxyskupinu, nebo také může tvořit společně se substituentem R¹ můstek struktury -o-ch₂-ch-ch₃ , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a adiční soli s kyselinami, jakož i soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbra a guanidinu příslušných karboxylových kyselin.
4. Kyselina 1-cyklopropyl-β,8-difluor-1,4-dihydro

-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
5. Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoinVIII dol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
6. Kyselina 8-chlor-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-{7-methyl-4-methylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
7. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
8. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-8-chlor-1-cyklopropyl-*ž-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
9. Kyselina 7-(4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
10. Kyselina 5-brom-1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
11. Kyselina 5-brom-1-{2,4-difluorfenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
12. Kyselina 5,8-dichlor-1-cyklopropyl-6,7-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
13. Kyslina 5,8-dichlor-1-(2,4-difluorfenyl)-6,7IX a

7 -difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová .
14.

isoindoly

Substituované 4-amino-1, 3,3a,4,7,7a-hexahydro obecného vzorce ve kterém značí R a R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu.
15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají A

X nam a «

X značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninou obecného vzorce III

Z - H (III) , ve kterém má Z výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látky vázající kyseliny.
16. Léčivo, obsahující sloučeniny podle nároků

1 až 9 .
17. Použití sloučenin podle nároků 1 až 9 při výrobě léčiv.