JP5027975B2 - 安定化液状製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本願発明は光安定性を改善した抗菌薬性の水溶液からなる液状製剤、そしてその生産方法に関するものである。
背景技術
シタフロキサシン［本明細書においては、国際一般名（ＩＮＮ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ）に基づく名称を使用する。］は、次の化学構造
の化合物からなる化合物である（日本登録特許第２７１４５９７号）。本化合物は非常に高い抗菌活性を有するともに安全性も高く、優れたキノロン系合成抗菌薬として期待され、開発中である。
シタフロキサシンは抗菌活性が強力であり、特に重症感染症の治療に優れた効果を発揮する抗菌薬として期待される。このため非経口的にも投与できることが望ましく、発明者らはシタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤の調製について検討を行った。その結果、シタフロキサシンは水溶液中では光に対する安定性が不足することが判明した。すなわち、シタフロキサシンの水溶液に光照射を行うとシタフロキサシンの分解が起こって含量の低下を来すことや、水溶液のｐＨや光透過率が低下することが判明した。また、シタフロキサシンに由来する類縁物質の生成も確認された。すなわち、シタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤を供給するためには光に対する安定性を向上させることが必要であることが判明した。
発明の開示
この様な状況のもとで本願発明者は鋭意研究を行った結果、塩化ナトリウムを添加したシタフロキサシンの水溶液であれば、光照射を行ってもシタフロキサシンの分解が抑制されることを見出した。すなわち、水溶液中に塩化ナトリウムが共存する環境であれば、含量の低下、そして溶液のｐＨや光透過率の低下が抑制され、さらには類縁物質の生成も抑制されることを見出し、本願発明を完成させたのである。
すなわち本願発明は、シタフロキサシンおよび塩化ナトリウムを含有する水溶液からなることを特徴とする（抗菌性の）液状製剤に関するものである。
また本願発明は、次の式
で表される化合物および塩化ナトリウムを含有する水溶液からなることを特徴とする液状製剤にも関する。
そして本願発明は、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および塩化ナトリウムを含有する水溶液からなることを特徴とする液状製剤にも関する。さらに本願発明は以下の各々にも関する。
すなわち、塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から１０重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から５重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０５重量％から３重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．５０重量％から１重量％の範囲である上記の液状製剤；
水溶液のｐＨが３．５から４．５の範囲である上記の液状製剤；
水溶液のｐＨが３．８から４．２の範囲である上記の液状製剤；
さらに本願発明は、上記の水性製剤の次に示す生産方法に関するものでもある。
すなわち、下記の工程：
▲１▼シタフロキサシンもしくはその水和物および塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
下記の工程：
次の式
で表される化合物もしくはその水和物および塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もしくはその水和物および塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
酸性水溶液が塩酸酸性水溶液である上記の液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼シタフロキサシンの塩もしくはその水和物および塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製する工程
▲２▼上記水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
シタフロキサシンの塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である上記の液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼次の式
で表される化合物の塩もしくはその水和物および塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製する工程
▲２▼上記水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
式
で表される化合物の塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である上記の液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩もしくはその水和物および塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
（−）−７−［（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である上記の液状製剤の生産方法；
（ｐＨの調整工程が、）水酸化ナトリウムまたはその水溶液を添加するｐＨの調整工程である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から５重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０５重量％から３重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．５０重量％から１重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
水溶液のｐＨが３．５から４．５の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
水溶液のｐＨが３．８から４．２の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
等である。
以下に本願発明について詳細に説明する。
本願発明に関わるシタフロキサシンの安定化水溶液からなる液状製剤の調製法であるが、例えば以下の手順に従って行うことができる。
すなわち、シタフロキサシン（またはその水和物）を注射用水に加えてさらに塩化ナトリウムを加えた後、塩酸を加え、攪拌するなどしてシタフロキサシン（またはその水和物）や塩化ナトリウムを溶解させる。この後、水酸化ナトリウム、あるいはその水溶液を加えて溶液のｐＨを調整した後に、注射用水を加えて全液量を予め定めた量に調整すればよい。
シタフロキサシンは、日本の医薬品の一般的名称（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ａｃｃｅｐｔｅｄ Ｎａｍｅ；ＪＡＮ）ではシタフロキサシン・水和物として登録され、酸もしくは塩基の付加物のない遊離体であって、かつ３／２水和物として登録されている。本願発明の液状製剤を調製するための原料としてはこの遊離体の、水和物を持った化合物を使用してもよいが、他の、例えば、医薬として使用できる酸の付加塩、さらにはこれらの水和物を使用してもよい。例えば、塩酸塩、硝酸塩等の無機酸塩や、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を水に溶解し、さらに塩化ナトリウムを溶解させ、この後に必要に応じて水溶液のｐＨ（液性）を調整することによっても本願の製剤を調製することができる。
以上のようにして調製した水溶液は、滅菌操作および小分け操作（順序はいずれが先であってもよい。）を行って容器に充填して提供すればよい。
水溶液中のシタフロキサシンの含量は特に限定されることはなく、シタフロキサシンの水に対する溶解度（あるいは特定のｐＨの水に対する溶解度）の範囲で、使用目的、使用方法に応じた含量を設定することができる。含量としては例えば、０．１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの範囲を挙げることができる。
塩化ナトリウムの量は、０．０１重量％から１０重量％の範囲となるように設定すればよい。本願発明のシタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤は、水溶液中に塩化ナトリウムを共存させることによって活性成分であるシタフロキサシンの光に対する安定化を達成するものである。この光安定化効果は、０．０１％の塩化ナトリウム濃度でも確認される。また、この光安定化効果は塩化ナトリウム濃度が上昇するに伴って効果が高まることが認められた。光安定化効果は塩化ナトリウム濃度が０．０５％以上で効果がより高まり、さらに塩化ナトリウム濃度を高めても安定化効果が持続することが判明した。光安定化効果は０．１％以上の塩化ナトリウム濃度で特に高い効果が得られる。
塩酸を加えるのは活性成分である遊離体のシタフロキサシンが中性付近のｐＨでは水溶性が乏しいため、より容易に溶解させるためである。通常は、活性成分の分解が起こらない、あるいは医薬として不適当でない範囲で塩酸の過剰量を加えればよい。使用する塩酸は希塩酸でよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の塩酸を使用すればよい。なお、加える酸は塩酸に限定されることはなく、医薬として使用することができ、シタフロキサシンをより容易に溶解させるような酸であればいかなるものも使用できる。
水酸化ナトリウムまたはその水溶液は、活性成分化合物を溶解した酸性水溶液のｐＨ（液性）を調整するために加えるものである。これも希薄水溶液を使用すればよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の水溶液を使用すればよい。ｐＨを調整するためであるから、加える塩基は水酸化ナトリウムには限定されず、これ以外の塩基が使用できることは言うまでもない。もちろん水溶液ではなく、固形や粉末状の水酸化ナトリウムを使用してもよいが、水溶液の状態で加えるほうが操作上簡便である。
酸と塩基との組み合わせは、塩酸と水酸化ナトリウムの組み合わせを採用するのが最も一般的である。ｐＨの到達点は、３．５から４．５の範囲であればよく、好ましくは３．７から４．２の範囲であり、約４程度とすることが好ましい。
さらに、塩化ナトリウムを添加して調製する本願の光安定化製剤はより高いｐＨであってもその効果が確認されている。すなわち、約ｐＨ８の塩化ナトリウム含有水溶液中であっても、光照射によって生ずる類縁物質の生成あるいは溶液ｐＨの低下が塩化ナトリウム無添加の水溶液よりも抑制されることが確認されたのである。したがって本願の塩化ナトリウム添加水性製剤はのｐＨの範囲は、上記の範囲に限定されることはなく、ｐＨの上限値はおよそ８である。
最終段階において加える水は、設定された活性成分濃度や塩化ナトリウムの濃度に応じ、最終的に液状製剤として濃度を調整するためであり、通常行われる方法である。液状製剤を調製するために使用する溶媒である水は、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。注射用水やこれと同等の規格の水を使用すればよい。
以上のようにして調製した塩化ナトリウム含有シタフロキサシン水溶液は、単回分ずつ小分けして容器に充填してもよいし、複数回分をまとめて１個の容器に充填してもよい。充填容器としては、アンプル、バイアル、プラスティックバッグ、シリンジ等の各種の容器に充填することができる。
上記のようにして調製したシタフロキサシン含有液状製剤は、ろ過や加熱等の通常の方法によって滅菌することができる。なお、水溶液は滅菌後に容器に充填してもよいし、容器に充填後に滅菌操作を行ってもいずれでもよい。
また、本願発明の液状製剤にはさらに溶解補助剤や、緩衝液としての成分、安定剤等を加えてもよい。
本願発明の液状製剤は、注射や点滴などの全身投与用としてだけでなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本願発明を、具体例を挙げて詳細に説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。
使用したシタフロキサシン原末は出願人の社内にて製造されたものであり、塩酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムおよびＤ−ソルビトールは試薬特級を用い、水は注射用水を用いた。
１）光安定性評価用サンプル：
シタフロキサシン２１３．２ｍｇ（活性成分として２００ｍｇ）を注射用水１６０ｍｌに添加し、塩化ナトリウム０、２０、１００、２００ｍｇ、１、２、４、６、１０ｇ、またはＤ−ソルビトール１０ｇを添加し、さらに０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸５ｍｌを徐々に加えて、シタフロキサシンおよび塩化ナトリウムを溶解させた（撹拌３０分）。これらの９種類の溶液は、各々に０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４．０に調整し、さらに注射用水を加えて全量を２００ｍｌに調整した。このようにして調製した水溶液を無色アンプルに１０ｍｌずつ封入した。
２）試験方法
ａ）光安定性に関する評価項目／方法
▲１▼ｐＨ：検体をｐＨ計（ＨＯＲＩＢＡ社製；Ｆ−１６）を用いて測定した。
▲２▼浸透圧：検体を浸透圧計（ＡＤＶＡＮＣＥＤ社製；３Ｃ２型）を用いて測定した。
▲３▼（光）透過率：検体を分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ社製；ＤＵ−６４０型）を用いて、４３０ｎｍでの透過率を測定した。
▲４▼含量：検体２ｍｌを正確に量り、内標準溶液４ｍｌを正確に加えた後、移動相を加えて２０ｍｌとし、さらにこの液５ｍｌに移動相を加えて２０ｍｌとし、試料溶液とした。
シタフロキサシンの定量方法は以下の通りである。定量用シタフロキサシン（あらかじめ水分を測定しておく）約０．１ｇを精密に量り、下記の移動相を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとした。この溶液５ｍｌを正確に量り、下記の内標準溶液５ｍｌを正確に加えた後、移動相を加えて１００ｍｌとし、よく混ぜた後、メンブランフィルターでろ過し、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液１０μｌにつき、次の条件でクロマトグラフ法により試験を行い、試料溶液または標準溶液の各々における内標準物質のピーク面積に対するシタフロキサシンのピーク面積の比ＱＴおよびＱＳを求め、以下の式により、定量を行った。
シタフロキサシン（Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３）の量（対表示量％）
＝脱水物換算した定量用シタフロキサシンの量（ｍｇ）×（ＱＴ／ＱＳ）×
（１／４）×（１／２５）×１００
４：製剤２ｍｌ中のシタフロキサシンの量（ｍｇ）
１／２５：希釈換算係数
内標準溶液：パラオキシ安息香酸エチルのメタノール溶液（１→４０００）
操作条件；
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＴＲ ＯＤＳ−ＩＩ，４．６ｍｍφ×１５
０ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）・アセトニトリル混液（４：１）
流量：シタフロキサシンの保持時間が約１３分になるように調整
▲５▼類縁物質：定量用シタフロキサシン（あらかじめ水分を測定しておく）０．１００ｇを量り、移動相を加えて正確に１００ｍｌとした。さらにこの液１ｍｌを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍｌとし、標準溶液とした。
検体および標準溶液１０μｌにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。各々の溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
操作条件；
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９５ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＴＲ ＯＤＳ−ＩＩ，４．６ｍｍφ×２５０
ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）・アセトニトリル混液（４：１）
流量：シタフロキサシンの保持時間が約２０分になるように調整
３）シタフロキサシン水溶液の光安定性評価方法
シタフロキサシン水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を白色蛍光灯下（２５００Ｌｘ，５日：３０万Ｌｘ・ｈｒ）で光照射を行った後、上記各項目について評価した。
４）結果および考察
ａ）水溶液中でシタフロキサシンの光安定性
シタフロキサシン水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）の塩化ナトリウム添加量に対する光安定性への効果を表１に示す。また比較として、５％Ｄ−ソルビトールを添加した水溶液についても示す。
すなわち、塩化ナトリウムを添加しない、またはＤ−ソルビトールを添加したシタフロキサシン水溶液では、光照射により、ｐＨ、光透過率および含量が低下し、類縁物質が増加した。
しかしながら、塩化ナトリウムの添加によって上記の特性値の変化傾向は明らかに抑制されて減少しており、光照射下でのシタフロキサシンの安定性の向上が確認された。
また、塩化ナトリウムの添加量については、０．０１％の低濃度でも光安定性の向上が認められ、濃度の上昇に伴って安定化効果も高まり、０．５％の濃度まで顕著な光安定化効果の増加が認められた。そしてこの安定化効果はこれ以上の濃度でも継続して認められた。
さらにレボフロキサシンを用いて塩化ナトリウムを含有する水性製剤を調製し、塩化ナトリウムを含まない製剤との光照射によるレボフロキサシンへの影響の違いを検討した。レボフロキサシンは出願人の社内において製造されたものである。
５）レボフロキサシンの光安定性評価サンプルの調製
約８００ｍｌの注射用水中に、レボフロキサシンおよび塩酸を混合して完全に溶解した。塩化ナトリウムを含有する製剤は同様にしてレボフロキサシン、塩化ナトリウムおよび塩酸を混合して溶解し、調製した。各々の塩酸酸性溶液に、水酸化ナトリウムを加えて液性をｐＨ４に調整した。この後、レボフロキサシン濃度（規定値：２ｍｇ／ｍｌ）および塩化ナトリウム濃度（規定値：０．９％）が各々規定値となるように注射用水を加え、液量を１リットルとした。この水溶液をアンプルに充填して密封後、蒸気滅菌した。
６）レボフロキサシン水溶液の光安定性評価方法
レボフロキサシン水溶液（２ｍｇ／ｍｌ）を白色蛍光燈下（２５００Ｌｘ，１０日：６０万Ｌｘ・ｈｒ）で光照射を行った。分析等は上記の方法を準用した。
７）結果および考察
光照射後の溶液ｐＨの低下度、および類縁物質の生成割合のいずれについても塩化ナトリウム含有製剤において程度が小さいことが判明した。これを次の表２に示す。すなわち、塩化ナトリウムを含有する水性製剤での光照射に対する主薬の安定化効果は、主薬がレボフロキサシンであっても変わらず有効であり、主薬が安定に保たれることが明らかである。
産業上の利用可能性
シタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤は、塩化ナトリムを共存させることによって光安定性が向上することが確認された。塩化ナトリウムの添加量は、０．１％程度までは濃度とともに光安定化効果も増すことが認められ、この濃度以上でこの光安定性は持続されており、液状製剤として有用である。
本願発明は光安定性を改善した抗菌薬性の水溶液からなる液状製剤、そしてその生産方法に関するものである。
背景技術
シタフロキサシン［本明細書においては、国際一般名（ＩＮＮ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅｓ）に基づく名称を使用する。］は、次の化学構造
シタフロキサシンは抗菌活性が強力であり、特に重症感染症の治療に優れた効果を発揮する抗菌薬として期待される。このため非経口的にも投与できることが望ましく、発明者らはシタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤の調製について検討を行った。その結果、シタフロキサシンは水溶液中では光に対する安定性が不足することが判明した。すなわち、シタフロキサシンの水溶液に光照射を行うとシタフロキサシンの分解が起こって含量の低下を来すことや、水溶液のｐＨや光透過率が低下することが判明した。また、シタフロキサシンに由来する類縁物質の生成も確認された。すなわち、シタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤を供給するためには光に対する安定性を向上させることが必要であることが判明した。
発明の開示
この様な状況のもとで本願発明者は鋭意研究を行った結果、塩化ナトリウムを添加したシタフロキサシンの水溶液であれば、光照射を行ってもシタフロキサシンの分解が抑制されることを見出した。すなわち、水溶液中に塩化ナトリウムが共存する環境であれば、含量の低下、そして溶液のｐＨや光透過率の低下が抑制され、さらには類縁物質の生成も抑制されることを見出し、本願発明を完成させたのである。
すなわち本願発明は、シタフロキサシンおよび塩化ナトリウムを含有する水溶液からなることを特徴とする（抗菌性の）液状製剤に関するものである。
また本願発明は、次の式
そして本願発明は、（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および塩化ナトリウムを含有する水溶液からなることを特徴とする液状製剤にも関する。さらに本願発明は以下の各々にも関する。
すなわち、塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から１０重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から５重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０５重量％から３重量％の範囲である上記の液状製剤；
塩化ナトリウムの含有量が、０．５０重量％から１重量％の範囲である上記の液状製剤；
水溶液のｐＨが３．５から４．５の範囲である上記の液状製剤；
水溶液のｐＨが３．８から４．２の範囲である上記の液状製剤；
さらに本願発明は、上記の水性製剤の次に示す生産方法に関するものでもある。
すなわち、下記の工程：
▲１▼シタフロキサシンもしくはその水和物および塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
下記の工程：
次の式
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もしくはその水和物および塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
酸性水溶液が塩酸酸性水溶液である上記の液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼シタフロキサシンの塩もしくはその水和物および塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製する工程
▲２▼上記水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
シタフロキサシンの塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である上記の液状製剤の生産方法；
下記の工程：
▲１▼次の式
▲２▼上記水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
式
下記の工程：
▲１▼（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩もしくはその水和物および塩化ナトリウムを含有する水溶液を調製する工程
▲２▼上記酸性水溶液のｐＨを調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法；
（−）−７−［（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である上記の液状製剤の生産方法；
（ｐＨの調整工程が、）水酸化ナトリウムまたはその水溶液を添加するｐＨの調整工程である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０１重量％から５重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．０５重量％から３重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
塩化ナトリウムの含有量が、０．５０重量％から１重量％の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
水溶液のｐＨが３．５から４．５の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
水溶液のｐＨが３．８から４．２の範囲である上記の液状製剤の生産方法；
等である。
以下に本願発明について詳細に説明する。
本願発明に関わるシタフロキサシンの安定化水溶液からなる液状製剤の調製法であるが、例えば以下の手順に従って行うことができる。
すなわち、シタフロキサシン（またはその水和物）を注射用水に加えてさらに塩化ナトリウムを加えた後、塩酸を加え、攪拌するなどしてシタフロキサシン（またはその水和物）や塩化ナトリウムを溶解させる。この後、水酸化ナトリウム、あるいはその水溶液を加えて溶液のｐＨを調整した後に、注射用水を加えて全液量を予め定めた量に調整すればよい。
シタフロキサシンは、日本の医薬品の一般的名称（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ａｃｃｅｐｔｅｄ Ｎａｍｅ；ＪＡＮ）ではシタフロキサシン・水和物として登録され、酸もしくは塩基の付加物のない遊離体であって、かつ３／２水和物として登録されている。本願発明の液状製剤を調製するための原料としてはこの遊離体の、水和物を持った化合物を使用してもよいが、他の、例えば、医薬として使用できる酸の付加塩、さらにはこれらの水和物を使用してもよい。例えば、塩酸塩、硝酸塩等の無機酸塩や、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩を水に溶解し、さらに塩化ナトリウムを溶解させ、この後に必要に応じて水溶液のｐＨ（液性）を調整することによっても本願の製剤を調製することができる。
以上のようにして調製した水溶液は、滅菌操作および小分け操作（順序はいずれが先であってもよい。）を行って容器に充填して提供すればよい。
水溶液中のシタフロキサシンの含量は特に限定されることはなく、シタフロキサシンの水に対する溶解度（あるいは特定のｐＨの水に対する溶解度）の範囲で、使用目的、使用方法に応じた含量を設定することができる。含量としては例えば、０．１ｍｇ／ｍｌから２０ｍｇ／ｍｌの範囲を挙げることができる。
塩化ナトリウムの量は、０．０１重量％から１０重量％の範囲となるように設定すればよい。本願発明のシタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤は、水溶液中に塩化ナトリウムを共存させることによって活性成分であるシタフロキサシンの光に対する安定化を達成するものである。この光安定化効果は、０．０１％の塩化ナトリウム濃度でも確認される。また、この光安定化効果は塩化ナトリウム濃度が上昇するに伴って効果が高まることが認められた。光安定化効果は塩化ナトリウム濃度が０．０５％以上で効果がより高まり、さらに塩化ナトリウム濃度を高めても安定化効果が持続することが判明した。光安定化効果は０．１％以上の塩化ナトリウム濃度で特に高い効果が得られる。
塩酸を加えるのは活性成分である遊離体のシタフロキサシンが中性付近のｐＨでは水溶性が乏しいため、より容易に溶解させるためである。通常は、活性成分の分解が起こらない、あるいは医薬として不適当でない範囲で塩酸の過剰量を加えればよい。使用する塩酸は希塩酸でよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の塩酸を使用すればよい。なお、加える酸は塩酸に限定されることはなく、医薬として使用することができ、シタフロキサシンをより容易に溶解させるような酸であればいかなるものも使用できる。
水酸化ナトリウムまたはその水溶液は、活性成分化合物を溶解した酸性水溶液のｐＨ（液性）を調整するために加えるものである。これも希薄水溶液を使用すればよく、０．１ｍｏｌ／ｌ程度の水溶液を使用すればよい。ｐＨを調整するためであるから、加える塩基は水酸化ナトリウムには限定されず、これ以外の塩基が使用できることは言うまでもない。もちろん水溶液ではなく、固形や粉末状の水酸化ナトリウムを使用してもよいが、水溶液の状態で加えるほうが操作上簡便である。
酸と塩基との組み合わせは、塩酸と水酸化ナトリウムの組み合わせを採用するのが最も一般的である。ｐＨの到達点は、３．５から４．５の範囲であればよく、好ましくは３．７から４．２の範囲であり、約４程度とすることが好ましい。
さらに、塩化ナトリウムを添加して調製する本願の光安定化製剤はより高いｐＨであってもその効果が確認されている。すなわち、約ｐＨ８の塩化ナトリウム含有水溶液中であっても、光照射によって生ずる類縁物質の生成あるいは溶液ｐＨの低下が塩化ナトリウム無添加の水溶液よりも抑制されることが確認されたのである。したがって本願の塩化ナトリウム添加水性製剤はのｐＨの範囲は、上記の範囲に限定されることはなく、ｐＨの上限値はおよそ８である。
最終段階において加える水は、設定された活性成分濃度や塩化ナトリウムの濃度に応じ、最終的に液状製剤として濃度を調整するためであり、通常行われる方法である。液状製剤を調製するために使用する溶媒である水は、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。注射用水やこれと同等の規格の水を使用すればよい。
以上のようにして調製した塩化ナトリウム含有シタフロキサシン水溶液は、単回分ずつ小分けして容器に充填してもよいし、複数回分をまとめて１個の容器に充填してもよい。充填容器としては、アンプル、バイアル、プラスティックバッグ、シリンジ等の各種の容器に充填することができる。
上記のようにして調製したシタフロキサシン含有液状製剤は、ろ過や加熱等の通常の方法によって滅菌することができる。なお、水溶液は滅菌後に容器に充填してもよいし、容器に充填後に滅菌操作を行ってもいずれでもよい。
また、本願発明の液状製剤にはさらに溶解補助剤や、緩衝液としての成分、安定剤等を加えてもよい。
本願発明の液状製剤は、注射や点滴などの全身投与用としてだけでなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本願発明を、具体例を挙げて詳細に説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。
使用したシタフロキサシン原末は出願人の社内にて製造されたものであり、塩酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムおよびＤ−ソルビトールは試薬特級を用い、水は注射用水を用いた。
１）光安定性評価用サンプル：
シタフロキサシン２１３．２ｍｇ（活性成分として２００ｍｇ）を注射用水１６０ｍｌに添加し、塩化ナトリウム０、２０、１００、２００ｍｇ、１、２、４、６、１０ｇ、またはＤ−ソルビトール１０ｇを添加し、さらに０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸５ｍｌを徐々に加えて、シタフロキサシンおよび塩化ナトリウムを溶解させた（撹拌３０分）。これらの９種類の溶液は、各々に０．１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４．０に調整し、さらに注射用水を加えて全量を２００ｍｌに調整した。このようにして調製した水溶液を無色アンプルに１０ｍｌずつ封入した。
２）試験方法
ａ）光安定性に関する評価項目／方法
▲１▼ｐＨ：検体をｐＨ計（ＨＯＲＩＢＡ社製；Ｆ−１６）を用いて測定した。
▲２▼浸透圧：検体を浸透圧計（ＡＤＶＡＮＣＥＤ社製；３Ｃ２型）を用いて測定した。
▲３▼（光）透過率：検体を分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ社製；ＤＵ−６４０型）を用いて、４３０ｎｍでの透過率を測定した。
▲４▼含量：検体２ｍｌを正確に量り、内標準溶液４ｍｌを正確に加えた後、移動相を加えて２０ｍｌとし、さらにこの液５ｍｌに移動相を加えて２０ｍｌとし、試料溶液とした。
シタフロキサシンの定量方法は以下の通りである。定量用シタフロキサシン（あらかじめ水分を測定しておく）約０．１ｇを精密に量り、下記の移動相を加えて溶かし、正確に１００ｍｌとした。この溶液５ｍｌを正確に量り、下記の内標準溶液５ｍｌを正確に加えた後、移動相を加えて１００ｍｌとし、よく混ぜた後、メンブランフィルターでろ過し、標準溶液とした。試料溶液および標準溶液１０μｌにつき、次の条件でクロマトグラフ法により試験を行い、試料溶液または標準溶液の各々における内標準物質のピーク面積に対するシタフロキサシンのピーク面積の比ＱＴおよびＱＳを求め、以下の式により、定量を行った。
シタフロキサシン（Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３）の量（対表示量％）
＝脱水物換算した定量用シタフロキサシンの量（ｍｇ）×（ＱＴ／ＱＳ）×
（１／４）×（１／２５）×１００
４：製剤２ｍｌ中のシタフロキサシンの量（ｍｇ）
１／２５：希釈換算係数
内標準溶液：パラオキシ安息香酸エチルのメタノール溶液（１→４０００）
操作条件；
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＴＲ ＯＤＳ−ＩＩ，４．６ｍｍφ×１５
０ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）・アセトニトリル混液（４：１）
流量：シタフロキサシンの保持時間が約１３分になるように調整
▲５▼類縁物質：定量用シタフロキサシン（あらかじめ水分を測定しておく）０．１００ｇを量り、移動相を加えて正確に１００ｍｌとした。さらにこの液１ｍｌを正確に量り、移動相を加えて正確に１００ｍｌとし、標準溶液とした。
検体および標準溶液１０μｌにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。各々の溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。
操作条件；
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９５ｎｍ）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ，ＳＴＲ ＯＤＳ−ＩＩ，４．６ｍｍφ×２５０
ｍｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸塩緩衝液（ｐＨ２．４）・アセトニトリル混液（４：１）
流量：シタフロキサシンの保持時間が約２０分になるように調整
３）シタフロキサシン水溶液の光安定性評価方法
シタフロキサシン水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を白色蛍光灯下（２５００Ｌｘ，５日：３０万Ｌｘ・ｈｒ）で光照射を行った後、上記各項目について評価した。
４）結果および考察
ａ）水溶液中でシタフロキサシンの光安定性
シタフロキサシン水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）の塩化ナトリウム添加量に対する光安定性への効果を表１に示す。また比較として、５％Ｄ−ソルビトールを添加した水溶液についても示す。
しかしながら、塩化ナトリウムの添加によって上記の特性値の変化傾向は明らかに抑制されて減少しており、光照射下でのシタフロキサシンの安定性の向上が確認された。
また、塩化ナトリウムの添加量については、０．０１％の低濃度でも光安定性の向上が認められ、濃度の上昇に伴って安定化効果も高まり、０．５％の濃度まで顕著な光安定化効果の増加が認められた。そしてこの安定化効果はこれ以上の濃度でも継続して認められた。
さらにレボフロキサシンを用いて塩化ナトリウムを含有する水性製剤を調製し、塩化ナトリウムを含まない製剤との光照射によるレボフロキサシンへの影響の違いを検討した。レボフロキサシンは出願人の社内において製造されたものである。
５）レボフロキサシンの光安定性評価サンプルの調製
約８００ｍｌの注射用水中に、レボフロキサシンおよび塩酸を混合して完全に溶解した。塩化ナトリウムを含有する製剤は同様にしてレボフロキサシン、塩化ナトリウムおよび塩酸を混合して溶解し、調製した。各々の塩酸酸性溶液に、水酸化ナトリウムを加えて液性をｐＨ４に調整した。この後、レボフロキサシン濃度（規定値：２ｍｇ／ｍｌ）および塩化ナトリウム濃度（規定値：０．９％）が各々規定値となるように注射用水を加え、液量を１リットルとした。この水溶液をアンプルに充填して密封後、蒸気滅菌した。
６）レボフロキサシン水溶液の光安定性評価方法
レボフロキサシン水溶液（２ｍｇ／ｍｌ）を白色蛍光燈下（２５００Ｌｘ，１０日：６０万Ｌｘ・ｈｒ）で光照射を行った。分析等は上記の方法を準用した。
７）結果および考察
光照射後の溶液ｐＨの低下度、および類縁物質の生成割合のいずれについても塩化ナトリウム含有製剤において程度が小さいことが判明した。これを次の表２に示す。すなわち、塩化ナトリウムを含有する水性製剤での光照射に対する主薬の安定化効果は、主薬がレボフロキサシンであっても変わらず有効であり、主薬が安定に保たれることが明らかである。
シタフロキサシンの水溶液からなる液状製剤は、塩化ナトリムを共存させることによって光安定性が向上することが確認された。塩化ナトリウムの添加量は、０．１％程度までは濃度とともに光安定化効果も増すことが認められ、この濃度以上でこの光安定性は持続されており、液状製剤として有用である。
Claims (14)
- １ｍｇ／ｍｌのシタフロキサシンおよび０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを含有する水溶液からなり、ｐＨが４．２〜４．４である液状製剤。
- １ｍｇ／ｍｌの次の式
- １ｍｇ／ｍｌの（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを含有する水溶液からなり、ｐＨが４．２〜４．４である液状製剤。
- 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌのシタフロキサシンもしくはその水和物および０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを溶解させた酸性水溶液を調製する工程
（２）上記酸性水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法。 - 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌの次の式
（２）上記酸性水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法。 - 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌの（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もしくはその水和物および０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを溶解させた水溶液を調製する工程
（２）上記酸性水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程 - 酸性水溶液が塩酸酸性水溶液である請求項４〜６のいずれか１項に記載の液状製剤の生産方法。
- 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌのシタフロキサシンの塩もしくはその水和物および０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを溶解させた水溶液を調製する工程
（２）上記水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法。 - シタフロキサシンの塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である請求項８に記載の液状製剤の生産方法。
- 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌの次の式
（２）上記水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法。 - 式
- 下記の工程：
（１）１ｍｇ／ｍｌの（−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩もしくはその水和物および０．０１〜５．０重量％の塩化ナトリウムを溶解させた水溶液を調製する工程
（２）上記水溶液のｐＨを４．２〜４．４に調整する工程
を含む、液状製剤の生産方法。 - （−）−７−［（７Ｓ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩が、塩酸塩、硝酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはトルエンスルホン酸塩である請求項１２に記載の液状製剤の生産方法。
- 水酸化ナトリウムまたはその水溶液を添加するｐＨの調整工程である請求項４〜１３のいずれか１項に記載の液状製剤の生産方法。
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