JP5314790B1 - オキサリプラチン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】安定性の改善されたオキサリプラチン含有非経口投与用医薬組成物を提供すること。
【解決手段】オキサリプラチンと，炭素数３個のポリオールの少なくとも１種とを水に溶解させてなる非経口投与用医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は，オキサリプラチン含有医薬組成物に関し，より詳しくは，安定性を改善したオキサリプラチン含有水溶液である医薬組成物に関する。

オキサリプラチン〔オキサリプラティヌム，（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−シクロヘキサンジアミン−Ｎ，Ｎ’）（オキサラト（２−）−Ｏ，Ｏ’）プラティヌム〕（下記式Ｉ）は，

非経口投与用の抗癌薬であり，結腸，卵巣，上気道の癌，及び類表皮癌および胚芽細胞（精巣，縦隔，松果体など）の癌，更にはピリミジン抵抗性結腸癌，非小細胞性肺癌，非ホジキンリンパ種，乳癌，消化管の癌，悪性黒色種，肝臓癌，尿路上皮癌，前立腺癌その他，種々の癌の治療に有効であるとされており（特許文献１），既に一部の癌の治療に臨床上用いられている。

オキサリプラチンは，水溶液中での保存安定性が種々の添加物の共存による悪影響を受け，特に塩化ナトリウムの共存下では，沈殿して急速に分解する。このため，オキサリプラチン含有の非経口投与用製剤は，当初，投与直前にその乾燥物を復元用溶解液（注射用水又は等張な５％ブドウ糖液）に溶解させて注射液へと復元する形式である用時溶解型の製剤として供給されていた。しかしながら，そのような形態の場合，復元に際し却って生理食塩水のような塩化ナトリウムを含んだ水溶液が正規の復元用溶解液の代わりに誤用され得る，というリスクが後に認識されるようになり，また凍結乾燥工程による高いコストも考慮された結果，オキサリプラティンを注射用水で溶解させた状態の，そのまま静脈内投与において使用することが可能な製剤が開発されている（特許文献１）。この製剤は，加温した注射用水にオキサリプラチンを加えて撹拌して完全に溶解させ（例えば２ｍｇ／ｍｌ），得られた溶液をガラスバイアルに充填して密栓したものである。この製剤については，オキサリプラチン単独の水溶液であって他の成分を含まず（特許文献１，第３頁第２〜３行），特に，「酸性またはアルカリ性薬剤，緩衝剤もしくはその他の添加剤を含まないオキサリプラティヌム水溶液を用いることにより」安定化が達成できたものであることが開示されている（同第２頁第４３〜４７行）。

しかしながら，他の成分を添加することなく注射用水にオキサリプラチンのみを溶解させて得た水溶液中でも，保存中にオキサリプラチンの分解が徐々に進行して，類縁物質であるジアクオＤＡＣＨプラチンやその二量体であるジアクオＤＡＣＨプラチン二量体
を主とした種々の不純物が生成すること，そして，オキサリプラチンの水溶液にシュウ酸を添加しておくとそのような分解が抑制されることが，報告されている（特許文献２）。

しかしながら，シュウ酸は，腎毒性を含む種々の毒性のため，日本国の毒物及び劇物取締法により医薬用外劇物に指定されており，ヒトに用いる注射剤等の医薬品の添加物としては承認されていない。従って，非経口投与用の医薬組成物としてのオキサリプラチン水溶液の安定化のためにシュウ酸を用いようとすることは，その安全性の面でもまた法的制約の面からも，不適切であり，実用性に乏しい。

特許第３５４７７５５号公報 特許第４４３０２２９号公報

本発明は，水溶液中におけるオキサリプラチンを，シュウ酸を添加することなく安定化させることにより，安定性の改善されたオキサリプラチン含有非経口投与用医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者は，オキサリプラチンと共に種々の添加剤を水に溶解させて水溶液を調製し，オキサリプラチン量に対するジアクオＤＡＣＨプラチン二量体（次式II）

の生成比率及び総類縁物質の生成比率を指標として，保存中におけるオキサリプラチンの安定性を調べた。その結果，予想外にも，オキサリプラチン単独の水溶液に特定のポリオールを添加することにより水溶液中でのオキサリプラチンの安定性が向上することを見出した。本発明は，この発見に基づき完成されたものである。すなわち，本発明は以下を提供する。

１．オキサリプラチンと，炭素数３個のポリオールの少なくとも１種とを水に溶解させてなる非経口投与用医薬組成物。
２．該炭素数３個のポリオールが，ビシナルジオールを有するものである，上記１の非経口投与用医薬組成物。
３．該炭素数３個のポリオールが，グリセリン及びプロピレングリコールから選ばれるものである，上記２の非経口投与用医薬組成物。
４．オキサリプラチンの濃度が０．１〜１．０ｗ／ｖ％である，上記１〜３の何れかの非経口投与用医薬組成物。
５．ポリオールの濃度が０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％である，上記１〜４の何れかの非経口投与用医薬組成物。
６．容器としてのガラスバイアル中に入れられ，栓により密封された状態のものである，上記１〜５の何れかの非経口投与用医薬組成物。
７．該栓が，フッ素樹脂によるコーティングの施されたものである，上記６の非経口投与用医薬組成物。
８．該ガラスバイアルの内表面にＳｉＯ_２ガラスよりなる被覆層が形成されているものである，上記６又は７の非経口投与用医薬組成物。
９．該ガラスバイアル内の空気が窒素置換されているものである，上記６〜８の何れかの非経口投与用医薬組成物。

本発明によれば，オキサリプラチンのみを水に溶解させた水溶液である従来のオキサリプラチン製剤に比べ，水溶液でありながらも保存安定性を高めたオキサリプラチン製剤を得ることができる。また，安定化のために用いられる特定のポリオールは，シュウ酸のような毒性を有しないことから，製剤の安全性に悪影響を及ぼさず，実用性を損なうこともない。

本発明において，オキサリプラチン含有の非経口投与用医薬組成物に配合される「ポリオール」は，炭素数３個のポリオールから選ばれる。ここに，炭素数３個のポリオールは，好ましくはビシナル（vicinal）ジオールを有するものであり，３個の炭素原子全てがヒドロキシル基を有するものも含む。また，本発明において「ポリオール」は，好ましくは，ヒドロキシル基以外の官能基を含まない。

上記ポリオールの特に好ましい例としては，グリセリン及びプロピレングリコールが挙げられる。

本発明の非経口投与用医薬組成物中のオキサリプラチンの濃度は，治療を必要とする疾患状態に応じて適宜変更することができるが，一般には，好ましくは０．１〜１．０ｗ／ｖ％，より好ましくは０．２〜０．８ｗ／ｖ％，更に好ましくは０．４〜０．６ｗ／ｖ％であり，特に好ましくは約０．５ｗ／ｖ％である。

また，本発明の医薬組成物中におけるポリオールの濃度は，好ましくは０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％，より好ましくは０．１〜１．０ｗ／ｖ％，更に好ましくは０．２〜１．０ｗ／ｖ％であり，尚も更に好ましくは，０．４〜０．７ｗ／ｖ％，特に好ましくは約０．５ｗ／ｖ％である。

本発明において，オキサリプラチン含有医薬組成物の調製は，例えば次のようにして行うことができる。すなわち，オキサリプラチン及び使用するポリオールをそれぞれ秤量し，それらを混合容器中において注射用水と混合，撹拌して溶液とし，液量を調整した後，濾過滅菌する。

上記で得られたオキサリプラチン含有水溶液は，ガラスバイアル中に充填され，オキサリプラチンに対して不活性な栓により密封される。ガラスバイアルとしては，内表面にＳｉＯ_２ガラスよりなる被覆層が形成されたもの（シリコートガラス）を用いることが好ましい。ガラスバイアルからのＮａイオン等の溶出の懸念がなくなるからである。

密封のための不活性な栓は，材質としては，少なくともオキサリプラチン含有水溶液と接する表面が不活性であればよく，例えばゴム栓（ブチルゴム栓等）の表面をオキサリプラチンに対し不活性な素材でコーティングしたものを用いることができる。そのような不活性な素材の例としてはフッ素樹脂が挙げられ，より具体的には，テフロン（登録商標）が挙げられる。

また，ガラスバイアルに充填されたオキサリプラチン含有水溶液と栓との間の空間を占める空気を，オキサリプラチンに対し不活性なガス（例えば，窒素ガス）で置換しておくことが，必須ではないが，更に好ましい。

上記医薬組成物中のオキサリプラチン，ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体，及び総類縁物質の検出及び定量は，ＨＰＬＣ（ＵＰＬＣも含む）により行うのが便利である。

以下，実施例を参照して本発明を更に具体的に説明するが，本発明が実施例に限定されることは意図しない。

〔実施例１〕
１．製剤の調製
注射用水の適量を混合タンクにとり，オキサリプラチン及びグリセリンを表１に示した量比で加え，撹拌して溶解させ，溶解後に注射用水を加えて最終容量とした。溶液を０．２２μｍのフィルターで濾過し，滅菌済みのガラスバイアルに充填し，テフロン（登録商標）コーティングされたブチルゴム栓を打栓した。

２．安定性試験
上記で調製した対照製剤及び製剤１〜５を，７０℃にて９日間保存し，各製剤中の総類縁物質量，及びそのうち特にジアクオＤＡＣＨプラチン二量体含有量を測定して製剤間で比較した。
各製剤中の成分のオキサリプラチン及びこれが分解して生じる類縁物質の測定は，次の条件によるＨＰＬＣにて行った。なお，ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体の同定には，当該物質の欧州薬局方標準品を用いた。

＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計検出器（測定波長：215 nm）
カラム：内径4.6 mm，長さ250 mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：30℃付近の一定温度
移動相流量：1.2 mL/分
サンプル注入量：20μL
移動相：下記溶液Ａ及びＢから構成される，表２に示す混合液
溶液Ａ：リン酸二水素カリウム2.72 gと１−ペンタンスルホン酸ナトリウム1.8 gを水2000 mLに溶かし，トリエチルアミン0.5 mLを加え，リン酸でpH 4.3に調整した溶液
溶液Ｂ：メタノール

分析時間は38分であり，オキサリプラチンとジアクオＤＡＣＨプラチン二量体の保持時間は，次のとおりである。
オキサリプラチン：約5.6分
ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体：約29分

各製剤中のジアクオＤＡＣＨプラチン二量体及び総類縁物質の含有量を，各測定時におけるオキサリプラチンのピーク面積に対する，(i) ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体のピーク面積の比率（％），及び(ii) 複数の類縁物質（ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体も含む）全てのピークの合計面積の比率（％）として，それぞれ求めた。結果を次の表に示す。なお，上記の各製剤において，製剤調製直後のジアクオＤＡＣＨプラチン二量体比率及び総類縁物質比率は，オキサリプラチンのピーク面積に対し，それぞれ，０．０４％及び０．３０％であった。

表３から明らかなように，対照製剤に比して，製剤１〜５の何れにおいてもジアクオＤＡＣＨプラチン二量体及び総類縁物質の生成割合が顕著に小さく，オキサリプラチン水溶液の安定化性が改善されている。また，安定性の改善とグリセリンの濃度との間に相関が見られる。

〔実施例２〕
実施例１で調製した対照製剤及び製剤１〜５を，同様にガラスバイアルに充填し，バイアル内の空気を窒素ガスで置換した上で，テフロン（登録商標）コーティングされたブチルゴム栓を打栓し，同実施例と同じ条件で保存した後，同様にして各製剤中の総類縁物質比率，及びそのうち特にジアクオＤＡＣＨプラチン二量体含有比率を測定して製剤間で比較した。結果を次の表に示す。

表４に見られるとおり，対照製剤に比して，製剤１〜５の何れにおいてもジアクオＤＡＣＨプラチン二量体及び総類縁物質の生成割合が顕著に小さく，オキサリプラチン水溶液の安定化性が改善されていた。また，対照製剤及び製剤１〜５における総類縁物質量が何れも，実施例１の場合（表３）と比べて減少しており，窒素ガス置換が，オキサリプラチンの安定性を高めるのに有効であることが確認された。

〔実施例３〕
１．製剤の調製
添加剤としてグリセリンの代わりにプロピレングリコールを表５に示した量比で用いた以外は，実施例１と同様にして製剤を調製し，ガラスバイアルに充填し，打栓した。

２．安定性試験
上記で調製した製剤６を７０℃にて９日間保存し，各製剤中の総類縁物質量，及びそのうち特に２量体含有量を測定して製剤間で比較した。
各製剤中の成分のオキサリプラチン及びこれが分解して生じる類縁物質の測定は，次の条件によるＵＰＬＣにて行った。
＜ＵＰＬＣ条件＞
検出器：紫外吸光光度計検出器（測定波長：215 nm）
カラム：内径2.1 mm，長さ100 mmのステンレス管に1.8μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度：25℃付近の一定温度
移動相流量：0.3 mL/分
サンプル注入量：5μL
移動相：水800 mLにトリエチルアミン2 mLを加え，リン酸でpH3.0に調整し，水を加えて1 Lとした溶液

分析時間は，約6分であり，オキサリプラチン及びジアクオＤＡＣＨプラチン二量体の保持時間は，次のとおりである。
オキサリプラチン：約6分
ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体：約1分

結果を次の表に示す。なお，製剤６において，調製直後のジアクオＤＡＣＨプラチン二量体比率及び総類縁物質比率は，オキサリプラチンのピーク面積に対し，それぞれ０．０４％及び０．３０％であった。

表６に見られるように，プロピレングリコールを含有する製剤６においても，ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体及び総類縁物質の生成割合は，表３に示した対照製剤の場合に比べて顕著に小さかった。

〔実施例４〕
実施例１で調製した製剤３のオキサリプラチン水溶液を，同様に，ガラスバイアルに充填し，テフロン（登録商標）コーティングされた塩素化ブチルゴム栓を打栓して製剤７とした。また，内表面がシリコートされたガラスバイアルを用いた以外は，製剤７と同様にして製剤８を調製した。これらの製剤について，実施例１と同じ条件で保存した後，同様にして各製剤中の総類縁物質比率，及びそのうち特にジアクオＤＡＣＨプラチン二量体比率を測定して製剤間で比較した。結果を次の表に示す。

表７に見られるとおり，製剤７に比べて，内表面がシリコートされたガラスバイアルを用いた製剤８の方が，ジアクオＤＡＣＨプラチン二量体及び総類縁物質の生成割合が顕著に小さかった。

本発明は，水溶液でありながら，シュウ酸のような毒性化合物を使用せずに保存安定性を高めたオキサリプラチン含有の非経口投与用医薬組成物として有用である。

Claims (17)

1. オキサリプラチンと，炭素数３個のポリオールの少なくとも１種とを水に溶解させてなる非経口投与用医薬組成物であって，オキサリプラチンの濃度が０．４〜０．６ｗ／ｖ％であり，且つ該ポリオールの濃度が０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％である，組成物。
2. 該炭素数３個のポリオールが，ビシナルジオールを有するものである，請求項１の非経口投与用医薬組成物。
3. 該炭素数３個のポリオールが，グリセリン及びプロピレングリコールから選ばれるものである，請求項２の非経口投与用医薬組成物。
4. 容器としてのガラスバイアル中に入れられ，栓により密封された状態のものである，請求項１〜３の何れかの非経口投与用医薬組成物。
5. 該栓が，フッ素樹脂によるコーティングの施されたものである，請求項４の非経口投与用医薬組成物。
6. 該ガラスバイアルの内表面にＳｉＯ_２ガラスよりなる被覆層が形成されているものである，請求項４又は５の非経口投与用医薬組成物。
7. 該ガラスバイアル内の空気が窒素置換されているものである，請求項４〜６の何れかの非経口投与用医薬組成物。
8. 保存安定性を高めた，オキサリプラチン含有水溶液である非経口投与用医薬組成物の製造方法であって，オキサリプラチンを濃度０．４〜０．６ｗ／ｖ％となる量で，濃度が０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％となる量の炭素数３個のポリオールの少なくとも１種と共に水に溶解させることを特徴とする，製造方法。
9. 該ポリオールが，ビシナルジオールを有するものである，請求項８の製造方法。
10. 該ポリオールが，グリセリン及びプロピレングリコールから選ばれるものである，請求項９の製造方法。
11. 容器としてのガラスバイアル中に入れ，栓により密封することを更に特徴とする，請求項８〜１０の何れかの製造方法。
12. 該栓が，フッ素樹脂によるコーティングの施されたものである，請求項１１の製造方法。
13. 該ガラスバイアルの内表面にＳｉＯ _２ ガラスよりなる被覆層が形成されているものである，請求項１１又は１２の製造方法。
14. 該栓による密封を，該ガラスバイアル内の空気を窒素置換した上で行うものであることを更に特徴とする，請求項１１〜１３の何れかの製造方法。
15. オキサリプラチン含有水溶液である非経口投与用医薬組成物における類縁物質の生成を抑制するための方法であって，オキサリプラチンと炭素数３個のポリオールの少なくとも１種とを水に溶解させ，オキサリプラチンの濃度を０．４〜０．６ｗ／ｖ％とし，該ポリオールの濃度を０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％とすることを特徴とするものである，方法。
16. 該ポリオールが，グリセリン又はプロピレングリコールであってよいビシナルジオールである，請求項１５の方法。
17. 該類縁物質がジアクオＤＡＣＨプラチン二量体である，請求項１５又は１６の方法。