JPWO2018056336A1

JPWO2018056336A1 - ペメトレキセド製剤

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Publication number: JPWO2018056336A1
Application number: JP2018540279A
Authority: JP
Inventors: 智治竹田; 貴世吉岡; 優介深谷; 伸也高木
Original assignee: Nagase Medicals Co Ltd
Current assignee: Nagase Medicals Co Ltd
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2017-09-20
Publication date: 2019-07-11
Anticipated expiration: 2037-09-20
Also published as: JP6980665B2; WO2018056336A1

Abstract

安定性に優れ、着色が抑制されたペメトレキセド製剤を提供する。ペメトレキセド類に対して、アスコルビン酸類とチオグリセロール類とを組み合わせて製剤を形成する。このような製剤において、アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合は、例えば、前者／後者（重量比）＝１／０．１〜１／１０程度であってもよい。

Description

本発明は、ペメトレキセドを含有する組成物（医薬組成物）に関するものである。

ペメトレキセドは、葉酸代謝拮抗物質であり、医薬品としては、凍結乾燥製剤として、日本イーライリリー株式会社から、抗癌剤用途等として「アリムタ注射用製剤」（１００ｍｇ及び５００ｍｇ製剤）が市販されている。
アリムタ注射用製剤は、使用に際して溶解操作を必要とするが、このような溶解操作は、医療従事者への抗癌剤暴露のリスクを高めることとなる。そのため、ペメトレキセドの液剤化が望まれる。

しかしながら、ペメトレキセドを含む等張生理食塩水溶液は、ペメトレキセドの分解により、ペメトレキセドに由来する類縁物質を形成するため、医薬的に許容され得ない問題を引き起こすことが問題となっている。また、ペメトレキセドが溶解した水溶液では、着色による性状の変化についても問題となっている。

このような中、水溶液中で安定なペメトレキセド製剤の開発が望まれており、いくつかの処方が報告されている。
例えば、特表２００３−５２１５１８号公報（特許文献１）には、ペメトレクストと、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸からなるグループから選ばれる少なくとも１種の抗酸化剤、及び医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物が開示されている。

また、特表２０１３−５４０１０４号公報（特許文献２）には、ａ）ペメトレキセド又は薬学的に許容できるその塩、ｂ）リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン及びそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤、ｃ）ラクトビオン酸、三塩基性クエン酸ナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されるキレート化剤、並びにｄ）薬学的に許容できる流動体を含み、特定のｐＨを有する医薬組成物が開示されている。

さらに、特開２０１４−２３７６０７号公報（特許文献３）には、ペメトレキセドと抗酸化剤とを含有する、注射用液体組成物であって、該抗酸化剤が、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム、クエン酸、およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、組成物が開示されている。この文献には、該抗酸化剤が、さらに、塩酸システイン、チオグリコール酸、アルファチオグリセリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含んでいてもよいこと記載され、実施例ではクエン酸と塩酸システインを含む処方が開示されている。

しかしながら、これらの文献に記載の処方でも、十分な安定性を得ることが出来ない場合等があり、さらなる優れた処方の開発が望まれている。

特表２００３−５２１５１８号公報（特許請求の範囲）特表２０１３−５４０１０４号公報（特許請求の範囲）特開２０１４−２３７６０７号公報（特許請求の範囲、実施例）

本発明の目的は、安定性に優れた新規なペメトレキセド組成物（ペメトレキセド製剤）を提供することにある。
本発明の他の目的は、着色の抑制と優れた安定性とを両立できるペメトレキセド組成物を提供することにある。

本発明者等は、鋭意研究を重ねた結果、ペメトレキセド類に対し、少なくとも特定の２成分（すなわち、アスコルビン酸類及びチオグリセロール類）を組み合わせることで、優れた安定性を有するペメトレキセド製剤が得られること、また、このようなペメトレキセド製剤は、着色しやすいペメトレキセド類を有効成分としているにもかかわらず、極端な着色がなく、着色の抑制と優れた安定性とを両立できることを見出し、さらに検討を重ね、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明の組成物（又は製剤又は医薬組成物）は、ペメトレキセド類、アスコルビン酸類及びチオグリセロール類を含む。

このような組成物において、アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合は、例えば、前者／後者（重量比）＝１／０．１〜１／１０程度であってもよい。

また、本発明の組成物において、ペメトレキセド類１００重量部に対して、アスコルビン酸類の割合は０．１〜１０重量部程度、チオグリセロール類の割合は０．３〜２０重量部程度であってもよい。

本発明の組成物は、ｐＨが５〜９程度の液剤であってもよい。

代表的な本発明の組成物には、ペメトレキセド類を５〜８０ｍｇ／ｍＬ、アスコルビン酸類を０．１５〜３ｍｇ／ｍＬ、チオグリセロール類を０．２〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合が前者／後者（重量比）＝１／０．３〜１／５（例えば、１／１〜１／５）であり、ｐＨが６〜８の液剤などが含まれる。

本発明の組成物は、特に、水性溶媒を溶媒成分とする注射剤であってもよい。

本発明の組成物は、安定性に優れており、例えば、６０℃で１週間保存したときの類縁物質の割合が１％以下であってもよい。

本発明には、前記組成物を封入（又は密閉）した容器（又は製剤）が含まれる。このような容器において、容器内の空隙は不活性ガスで充填されていてもよい。また、本発明の容器において、容器内体積全体に対する酸素濃度は２．５体積％以下であってもよい。
また、本発明には、前記組成物を投与する方法や、前記組成物を用いた（前記組成物を投与して）癌（悪性胸膜中皮腫、非小細胞肺癌など）を治療（又は改善）する方法も含まれる。投与の形態は注射（点滴静注）であってもよい。

本発明によれば、ペメトレキセド類と特定の成分とを組み合わせることで、類縁物質の生成（副生）が少なく、安定化されたペメトレキセド製剤が得られる。また、本発明のペメトレキセド製剤は、着色の抑制と優れた安定性とを両立できる。

そのため、本発明によれば、長期保存によっても、外観や品質を損なわない安定なペメトレキセド製剤を効率よく得ることができる。

本発明の組成物（ペメトレキセド組成物、ペメトレキセド製剤、医薬組成物）は、ペメトレキセド類、アスコルビン酸類及びチオグリセロール類を含む。

［ペメトレキセド類］
ペメトレキセド類としては、ペメトレキセド、ペメトレキセドの塩（特に、薬理学的に許容可能な塩）、これらの水和物などが含まれる。
なお、ペメトレキセドは、下記式

で表される構造を有し、化学名は、Ｎ−｛４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸である。

また、ペメトレキセドは、酸又は塩基が遊離した形態であってもよい。

塩としては、特に限定されず、例えば、金属塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、周期表第１３族金属塩（例えば、アルミニウム塩）、遷移金属塩（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅などの塩）など］、アンモニウム塩、アミン塩［例えば、アルキルアミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩のトリアルキルアミン塩）、アルカノールアミン塩（例えば、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩）、環式アミン塩（例えば、ピリジン塩、置換ピリジン塩）］、アミノ酸塩（例えば、ヒスチジン、アルギニンなどとの塩）などが挙げられる。なお、塩は、単塩であってもよく、複塩であってもよい。また、同一の又は異なる酸又は塩基と塩を形成していてもよい。

代表的なペメトレキセド類には、ペメトレキセド、ペメトレキセドのアルカリ金属塩［ペメトレキセドのナトリウム塩（ペメトレキセド２ナトリウムなど）、ペメトレキセドのカリウム塩］、これらの水和物［例えば、ペメトレキセド２ナトリウムの水和物（２．５水和物、７水和物など）など］などが挙げられる。

ペメトレキセド類は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。

［アスコルビン酸類］
アスコルビン酸類としては、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸など）の他、アスコルビン酸誘導体、これらの塩（特に薬理学的に許容可能な塩）やこれらの水和物などが含まれる。

アスコルビン酸誘導体としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸エステル｛例えば、アスコルビン酸とカルボン酸とのエステル［例えば、脂肪酸エステル（例えば、モノ又はジステアリン酸アスコルビル、モノ又はジパルミチン酸アスコルビル、モノ又はジオレイン酸アスコルビルなどの飽和又は不飽和Ｃ_１−４０カルボン酸エステル、さらに好ましくは飽和又は不飽和Ｃ_１−２０カルボン酸エステル）など］、アスコルビン酸とリン酸とのエステル（アスコルビン酸モノ乃至トリリン酸エステルなど）｝、アスコルビン酸エーテル｛例えば、アスコルビン酸アルキルエーテル（例えば、アスコルビン酸メチルエーテル、アスコルビン酸エチルエーテルなどのアスコルビン酸Ｃ_１−１０アルキルエーテル）など｝、アスコルビン酸の配糖体（例えば、アスコルビン酸グルコシドなど）などが挙げられる。

アスコルビン酸又はアスコルビン酸誘導体の塩において、塩としては、例えば、金属塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、周期表第１３族金属塩（例えば、アルミニウム塩）、遷移金属塩（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅などの塩）など］、アンモニウム塩、アミン塩［例えば、アルキルアミン塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩のトリアルキルアミン塩）、アルカノールアミン塩（例えば、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩）、環式アミン塩（例えば、ピリジン塩、置換ピリジン塩）］、アミノ酸塩（例えば、ヒスチジン、アルギニンなどとの塩）などが挙げられる。なお、塩は、単塩であってもよく、複塩であってもよい。また、同一の又は異なる酸又は塩基と塩を形成していてもよい。

代表的なアスコルビン酸類には、アスコルビン酸、アスコルビン酸金属塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウムなどのアスコルビン酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩）、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸リン酸エステル金属塩（例えば、アスコルビン酸リン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸マグネシウムなどのアスコルビン酸リン酸エステルのアルカリ又はアルカリ土類金属塩）などが挙げられる。

アスコルビン酸類は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。

［チオグリセロール類］
チオグリセロール類としては、例えば、チオグリセロール［例えば、モノチオグリセロール（α−モノチオグリセロール、チオグリセリン）など］が挙げられる。チオグリセロールは、塩を形成していてもよく、誘導体化されていてもよい。
チオグリセロール類としては、通常、チオグリセロール（モノチオグリセロール）を好適に使用できる。

チオグリセロール類は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。

［各成分の割合］
本発明の組成物において、アスコルビン酸類の割合は、ペメトレキセド類１００重量部に対して、例えば、０．０１〜１００重量部（例えば、０．０３〜８０重量部）、好ましくは０．０５〜５０重量部（例えば、０．０７〜２０重量部）、さらに好ましくは０．１〜１０重量部（例えば、０．１５〜８重量部）、特に０．２〜７重量部（例えば、０．５〜５重量部）程度であってもよく、通常１〜５重量部（例えば、１〜３重量部）程度であってもよく、２重量部以上（例えば、２．３〜５重量部、２．５重量部以上、２．８重量部以上、２．８〜３．５重量部など）であってもよい。

なお、ペメトレキセド類が、ペメトレキセドの塩や水和物などである場合、上記割合は、ペメトレキセド換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。また、同様に、アスコルビン酸類が、アスコルビン酸の誘導体や塩などである場合、上記割合は、アスコルビン酸換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。

チオグリセロール類の割合は、ペメトレキセド類１００重量部に対して、例えば、０．０１〜２００重量部（例えば、０．０３〜１２０重量部）、好ましくは０．１〜１００重量部（例えば、０．２〜５０重量部）、さらに好ましくは０．３〜２０重量部（例えば、０．５〜１５重量部）、特に１〜１２重量部（例えば、１．５〜１０重量部）程度であってもよく、通常２〜５重量部（例えば、２〜４重量部、２〜３．５重量部、２〜３重量部など）程度であってもよい。

なお、チオグリセロール類が、チオグリセロールの塩などである場合、上記割合は、チオグリセロール換算の割合であってもよい（以下、割合の記載において同じ）。

アスコルビン酸類及びチオグリセロール類の総量の割合は、ペメトレキセド類１００重量部に対して、例えば、０．０２〜３００重量部（例えば、０．０５〜２００重量部）、好ましくは０．１５〜１５０重量部（例えば、０．３〜８０重量部）、さらに好ましくは０．５〜３０重量部（例えば、１〜２５重量部）、特に１．５〜２０重量部（例えば、２〜１５重量部）程度であってもよく、通常２．５〜８重量部（例えば、３〜７重量部）程度であってもよく、４重量部以上（例えば、４．２〜１０重量部、４．５〜８重量部、５重量部以上、５〜７重量部など）であってもよい。

本発明において、アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合は、前者／後者（重量比）＝１／０．０１〜１／１００（例えば、１／０．０３〜１／８０）、好ましくは１／０．０５〜１／５０（例えば、１／０．０７〜１／３０）、さらに好ましくは１／０．１〜１／１０（例えば、１／０．２〜１／８）、特に１／０．３〜１／７（例えば、１／０．５〜１／６）程度であってもよく、通常１／０．３〜１／５［好ましくは１／１〜１／５（例えば、１／１．２〜３）］程度であってもよく、１／０．３〜１／１．５（例えば、１／０．４〜１／１．２、１／０．５〜１／１、１／０．６〜１／０．９など）であってもよい。

本発明の組成物（液剤など）において、ペメトレキセド類の濃度は、例えば、０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜５００ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．５〜３００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．７〜２００ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは１〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、３〜９０ｍｇ／ｍＬ）、特に５〜８０ｍｇ／ｍＬ（例えば、７〜６０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常１０〜５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、１５〜４０ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。

また、アスコルビン酸類の濃度は、例えば、０．００１〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．００５〜８０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０３〜３０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１〜５ｍｇ／ｍＬ）、特に０．１５〜３ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．２〜３ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常０．２５〜２ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜１．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．３〜１ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．５５〜１．３ｍｇ／ｍＬ、０．６〜１．２ｍｇ／ｍＬ、０．６５〜１．１ｍｇ／ｍＬ、０．７〜１ｍｇ／ｍＬなど）であってもよい。

さらに、チオグリセロール類の濃度は、例えば、０．００１〜２００ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．００５〜８０ｍｇ／ｍＬ）、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．０３〜４０ｍｇ／ｍＬ）、さらに好ましくは０．０５〜２０ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．１〜１０ｍｇ／ｍＬ）、特に０．２〜５ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．３〜４ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよく、通常０．４〜３ｍｇ／ｍＬ（例えば、０．５〜１．５ｍｇ／ｍＬ）程度であってもよい。

［ｐＨ調整剤］
本発明の組成物は、ｐＨ調整剤を含んでいてもよい。

ｐＨ調整剤としては、所望のｐＨに応じて適宜選択でき、特に限定されない。なお、ｐＨ調整剤は、緩衝作用を有して（又は緩衝剤として機能して）いてもよい。
ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸など）、有機酸［例えば、カルボン酸（クエン酸、酒石酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、アジピン酸、グルコン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸など）など］、水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属塩など）、アミン類［例えば、アルカノールアミン（例えば、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンなど）］、アミノ酸（例えば、グリシンなど）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸など）、これらの塩などが挙げられる。

塩としては、前記例示の塩などが挙げられる。具体的な塩としては、例えば、無機酸塩［例えば、リン酸塩（リン酸二水素二ナトリウムなど）など］、カルボン酸塩［例えば、クエン酸塩（クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウムなど）］、エチレンジアミン四酢酸塩（例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）などが挙げられる。
なお、これらの化合物は、水和物や無水物であってもよい。

ｐＨ調整剤は、単独で又は２種以上組み合わせてもよい。

ｐＨ調整剤の割合は、所望のｐＨに応じて適宜選択できる。

［他の成分］
本発明の組成物は、必要に応じて、さらに、他の成分（アスコルビン酸類及びチオグリセロール類の範疇に属さない他の成分）を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。他の成分としては、特に限定されず、例えば、等張化剤｛例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウムなどのハロゲン化アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩）、糖類（例えば、ブドウ糖、フルクトース、乳糖、ショ糖）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、ピロリン酸塩（ピロリン酸ナトリウムなど）、炭酸又は炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウムなど）など｝、可溶化剤、安定化剤、界面活性剤、消泡剤、溶解剤、溶解補助剤、分散剤、防腐剤などが挙げられる。

また、本発明の組成物は、本発明の効果を害しない範囲であれば、アスコルビン酸類及びチオグリセロール類の範疇に属さない抗酸化剤（他の抗酸化剤）を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。このような抗酸化剤としては、例えば、アミノ酸（システイン、メチオニンなど）、チオグリコール酸、リポ酸、ジヒドロリポ酸、キレート形成性化合物（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ラクトビオン酸など）、亜硫酸、亜硫酸水素、ピロ亜硫酸、チオ硫酸、亜硝酸、二酸化硫黄、これらの塩（例えば、塩酸システイン、クエン酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、亜硝酸塩、チオ硫酸塩など）が含まれる。

本発明の組成物は、このような他の成分（例えば、マンニトールなどの糖アルコール）や他の抗酸化剤［例えば、システイン又はその塩(塩酸システインなど)、クエン酸又はその塩(クエン酸三ナトリウムなど)など］を含んでいなくても、優れた安定性や着色の抑制を実現できる。

これらの成分は単独で又は２種以上組み合わせてもよい。

［組成物の態様・性状］
本発明の組成物は、通常、溶媒を含む組成物（液剤）であってもよい。なお、溶媒としては、通常、水性溶媒［例えば、水、水に混和する溶媒（アルコールなど）、これらの混合溶媒］が挙げられ、溶媒は、特に水であってもよい。

液剤において、溶媒（水性溶媒）の割合は、例えば、７０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、さらに好ましくは９０重量％以上であってもよい。

溶媒を含む組成物（液剤）のｐＨは、酸性、中性及びアルカリ性のいずれからも選択できるが、例えば、４〜１０（例えば、５〜９）、好ましくは５．５〜８．５、さらに好ましくは６〜８（例えば、６．５〜７．５）程度であってもよい。

本発明の液剤は、弱酸〜弱アルカリ領域、特に、中性領域においても、優れた安定性や着色抑制効果を実現できる。

液剤の粘度は、例えば、５００ｍＰａ・ｓ以下の範囲から選択でき、例えば、３００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは２００ｍＰａ・ｓ以下、さらに好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下であってもよい。

組成物（液剤）における酸素濃度は、可能な限り、低濃度（例えば、１０体積％以下）であるのが好ましく、例えば、５体積％以下（例えば、３体積％以下）、好ましくは２．５体積％以下、さらに好ましくは２体積％以下（例えば、１．５体積％以下）、特に１体積％以下であってもよい。

なお、組成物における酸素濃度（溶存酸素濃度）は、慣用の方法（不活性ガスによるバブリングなど）などにより調整（低減）できる。

本発明の組成物は、投与方法に応じて選択できるが、特に、注射剤（又は点滴静注）の形態であってもよい。具体的な投与方法としては、静注（静脈注射）、筋肉注射、または皮下注射等が挙げられる。さらに具体的には、静注で動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内等に投与してもよく、点滴静注により投与してもよい。

なお、液剤における各成分の濃度は、前記と同様の範囲から選択できるが、特に、点滴静注で投与する場合、前記組成物を輸液に混合し溶解させることで点滴静注液を調製してもよい。本態様において、前記組成物を輸液に混合させるときの比率は、該静注液を投与される患者等の対象の体表面積、年齢、性別、適用箇所、病状の程度等に応じて適宜選択してよく、特に限定されない。

輸液としては、特に限定されないが、例えば、生理食塩液、糖水溶液（ブドウ糖水溶液、果糖水溶液など）、糖アルコール水溶液（Ｄ−ソルビトール水溶液、キシリトール水溶液など）、アミノ酸水溶液、リンゲル液などが挙げられる。

本発明の組成物は、保存等に際し、通常、容器に封入されていてもよい。
そのため、本発明には、前記組成物を内部に含む容器も含まれる。このような容器は、通常、前記組成物が封入又は密閉されていてもよい。

容器としては、投与態様等に応じて適宜選択でき、例えば、瓶（バイアル瓶）、アンプル、注射器などが挙げられる。

なお、容器は、外部に包装（例えば、プラスチックフィルムによる包装）が施されていてもよい。

容器の内部は、前記組成物（液剤）のみで構成してもよく、空隙（空間）を有していてもよい。このような空隙は、特に、不活性ガス（窒素ガスなど）で充填されている（又は置換されている）のが好ましい。

さらに、容器内部に含まれる組成物（液剤）に含まれる溶存酸素も可能な限り、少ないのが好ましい。

代表的には、容器内体積全体に対する酸素濃度は、例えば、１０体積％以下であるのが好ましく、例えば、５体積％以下（例えば、３体積％以下）、好ましくは２．５体積％以下、さらに好ましくは２体積％以下（例えば、１．５体積％以下）、特に１体積％以下であってもよい。

なお、酸素は、容器内に空隙を有しない場合には、組成物に含まれる溶存酸素、容器内に空隙を有する場合には、組成物に含まれる溶存酸素と空隙に含まれる酸素との総量である。

酸素濃度は、慣用の方法、例えば、前記組成物及び／又は容器内部に不活性ガスをバブリングする方法、前記組成物及び／又は容器内部を脱気する方法、これらを組み合わせた方法などにより調整できる。

本発明の組成物（又は容器内の組成物）は、安定性に優れており、例えば、６０℃で１週間保存したときの類縁物質の割合（生成率）は、３％以下、好ましくは２％以下（例えば、１．５％以下）、さらに好ましくは１％以下（例えば、０．８％以下）、特に０．７％以下（例えば、０．６％以下）であってもよい。

また、本発明の組成物（又は容器内の組成物）は、着色が少なく、例えば、無色澄明の液、淡黄色（又は微黄色）澄明の液などであってもよい。

次に、実験例、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。

［純度試験・定量］
試料２ｍＬを正確に量り、水を加えて、正確に２５０ｍＬとし、試料溶液とした。
別に、ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物約２４ｍｇ（ペメトレキセドとして２０ｍｇ）を精密に量り、水を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、下記の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による測定を実施した。

（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したものを用いた。
カラム温度：３０℃付近の一定温度
流量：毎分１．０ｍＬ
移動相Ａ：ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（１９：１）
移動相Ｂ：ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ３．５）／アセトニトリル混液（７：３）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように替えて濃度勾配を制御した。

（計算式）
定量：
含量（％）＝ＭＳ×４２７．４１／４７１．３７×ＡＴ／ＡＳ×５

類縁物質：
類縁物質の量（％）＝ＭＳ×４２７．４１／４７１．３７×ＡＴ／ＡＳ×１／２００

ｉｍｐｕｒｉｔｙＡ〜Ｄ：
ｉｍｐｕｒｉｔｙＡ〜Ｄの量（％）
＝ＭＳ×４２７．４１／４７１．３７×ＡＴ／ＡＳ×１／２００
（上記の類縁物質の分析方法と同じ）
特定方法：
ｉｍｐｕｒｉｔｙＡ保持時間０．８１
ｉｍｐｕｒｉｔｙＢ保持時間０．８７
ｉｍｐｕｒｉｔｙＣ保持時間０．８８
ｉｍｐｕｒｉｔｙＤ保持時間０．９１

ＭＳ：脱水物に換算した定量用ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物の秤取量（ｍｇ）
４２７．４１：ペメトレキセドの分子量
４７１．３７：ペメトレキセド２ナトリウムの分子量
ＡＴ：試料溶液中の測定対象物質のピーク面積
ＡＳ：標準溶液中のペメトレキセドのピーク面積

（酸素濃度の測定方法）
残存酸素計で容器空間部の酸素濃度を測定した。

（苛酷試験方法）
６０℃／なりゆき湿度で保存し、１週間後に各種試験項目を分析した。

（実施例１）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）１．５ｍｇ、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（実施例２）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）３．０ｍｇ、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（実施例３）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）４．５ｍｇ、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例１）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）０．１２ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例２）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例３）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）７ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例４）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）１４ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例５）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（ナカライテスク（株）製）８ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例６）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（ナカライテスク（株）製）１６ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例７）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（ナカライテスク（株）製）３２ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例８）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、チオグリコール酸（ナカライテスク（株）製）９．６ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例９）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、Ｌ−システイン（ナカライテスク（株）製）０．１２ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例１０）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、クエン酸１水和物（ナカライテスク（株）製）２ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例１１）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、クエン酸１水和物（ナカライテスク（株）製）２ｍｇ、モノチオグリセロール（ナカライテスク（株）製）２．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

実施例１〜３、比較例１〜１１で得られた各試料溶液について、過酷試験前後における、性状、ｐＨ、残留酸素濃度、成分全体の割合、及び類縁物質の割合を観察又は測定した。結果を下記表に示す。
なお、性状は、目視にて評価した。

上記表から明らかなように、ペメトレキセドに対して、アスコルビン酸とモノチオグリセロールとを組み合わせた実施例１〜３では、苛酷試験後においても、高い安定性を有しており、着色も、極端なものではなく、澄明を維持した淡黄褐色や淡黄色程度に抑えられていた。

これに対して、種々の抗酸化剤を用いた比較例では、類縁物質が多く生成しており、安定性に劣るものであった。

しかも、本発明で使用する抗酸化剤のうち、モノチオグリセロールを使用した場合には、あまり着色がない（比較例２、１１など）のに対して、アスコルビン酸を使用した場合には、褐色になるほど強く着色した（比較例３及び４）。

そのため、アスコルビン酸の量を低減したり、アスコルビン酸とモノチオグリセロールでない他の抗酸化剤と組み合わせることで着色を抑制できるかを確認すべく、下記の２つの試料溶液（比較例１２及び１３）を調製して、苛酷試験に供し、性状（着色）を確認した。

（比較例１２）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１３０．５ｍｇ（ペメトレキセド換算で１０８．５ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）３．５ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４．２ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

（比較例１３）
ペメトレキセド２ナトリウム２．５水和物（Chongqing Taihao Pharmaceutical Co. Ltd）１２１．４ｍｇ（ペメトレキセド換算で１００．０ｍｇ）、アスコルビン酸（ナカライテスク（株）製）１．５ｍｇ、クエン酸１水和物（ナカライテスク（株）製）２ｍｇ、適量の水酸化ナトリウム、適量の塩酸を水に溶解して４ｍＬとし、溶液を得た。
得られた溶液をガラスバイアルに充填し、窒素置換により酸素濃度が２％以下の空間内で密閉して試料溶液を得た。

しかし、アスコルビン酸の量を３．５ｍｇまで低減した処方（比較例１２）でも、苛酷試験後の性状は、依然として褐色であり、着色に改善は見られなかった。
また、実施例１との対比として、アスコルビン酸１．５ｍｇと組み合わせる抗酸化剤として、クエン酸１水和物を選択した処方（比較例１３）では、苛酷試験後の性状は、黒色となり、より着色がひどくなった。

以上のように、本発明では、ペメトレキセド製剤において、着色を抑えつつ、優れた安定性を実現できることがわかる。

本発明により、安定なペメトレキセド組成物を得ることができる。

Claims

ペメトレキセド類、アスコルビン酸類及びチオグリセロール類を含む組成物。
アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合が、前者／後者（重量比）＝１／０．１〜１／１０である請求項１記載の組成物。
ペメトレキセド類１００重量部に対して、アスコルビン酸類の割合が０．１〜１０重量部、チオグリセロール類の割合が０．３〜２０重量部である請求項１又は２記載の組成物。
ｐＨが５〜９の液剤である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
ペメトレキセド類を５〜８０ｍｇ／ｍＬ、アスコルビン酸類を０．１５〜３ｍｇ／ｍＬ、チオグリセロール類を０．２〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で含み、アスコルビン酸類とチオグリセロール類との割合が前者／後者（重量比）＝１／０．３〜１／５であり、ｐＨが６〜８の液剤である請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
水性溶媒を溶媒成分とする注射剤である請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
６０℃で１週間保存したときの類縁物質の割合が１％以下である請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
請求項１〜７のいずれかに記載の組成物を封入した容器であって、容器内の空隙が不活性ガスで充填されている容器。
容器内体積全体に対する酸素濃度が２．５体積％以下である請求項８記載の容器。